Antiaggregazione nel diabetico:Credenze ed evidenze

Department of Clinical Pharmacology and EpidemiologyConsorzio Mario Negri SudS. Maria Imbaro (CH)Italy

Antonio Nicolucci

L’aspirina è efficace nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare

L’aspirina è efficace nei pazienti con DM

I pazienti con DM presentano un alto rischio cardiovascolare

EVIDENCE BASED MEDICINE

o

EMINENCE BASED MEDICINE?

Studio attivato agli inizi degli anni ‘80

Pazienti con diabete: 2,4%

Number of myocardial infarctions

Aspirin Group Placebo group

11/275 (4.0%) 26/258 (10.1%)

p=0.22

N Engl J Med 1989

Dato presente solo nella discussione dell’articolo!

Studio condotto fra il 1980 e il 1985

3711 pazienti con diabete, di cui quasi la metà con storia pregressa di CVD

CV death, MI, RR=0.90 (0.74-1.09)Stroke

Fatal and non-fatal MI RR=0.82 (0.65-1.03)

JAMA 1992

Pazienti con diabete: 8% (previous MI? Previous stroke?)

“The relative benefit of ASA on major cardiovascular events and all myocardial infarction was about the same in the group of patients with diabetes mellitus as in the whole HOT population”.

Lancet. 1998;351(9118):1755-62

I risultati non si riferiscono ai pazienti con diabete

LO STUDIO PPP

0.90

0.91

0.92

0.93

0.94

0.95

0.96

0.97

0.98

0.99

1.00

Time0 1 2 3 4 5

Aspirin No Diabetes

Log-Rank Test No Diabetes 2=4.98 p-value=0.03

No Aspirin No Diabetes

Aspirin Diabetes

No Aspirin DiabetesLog-Rank Test Diabetes 2=0.13 p-value=0.71

Pro

babi

lityMain end point (cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, and nonfatal stroke) according to aspirin and diabetes status

Diabetes Care 2003; 26:3264-3272.

Diabetes yes ( )

ASA Ctr.

Diabetes no ( )

ASA Ctr.

20 (3.9%) 22 (4.3%) 30 (1.6%) 51 (2.7%)

53 (10.2%) 59 (11.5%) 98 (5.3%) 142 (7.5%)

25 (4.8%) 20 (3.9%) 42 (2.3%) 61 (3.2%)

10 (1.9%) 8 (1.6%) 8 (0.4%) 25 (1.3%)

Non-cardiovascular 15 (2.9%) 12 (2.3%) 34 (1.9%) 36 (1.9%)

5 (1.0%) 10 (2.0%) 15 (0.8%) 22 (1.2%)

9 (1.7%) 10 (2.0%) 11 (0.6%) 19 (0.1%)

Angina pectoris 13 (3.1%) 16 (3.9%) 42 (2.7%) 51 (3.1%)

TIA 7 (1.7%) 10 (2.4%) 22 (1.4%) 32 (2.0%)

Peripheral artery disease 11 (2.6%) 13 (3.2%) 6 (0.4%) 16 (1.0%)

Revasculatisation proced. 8 (1.9%) 10 (2.4%) 15 (1.0%) 22 (1.4%)

RR (95%CI)

1.00

. .

.

Aspirin worseAspirin better1.00

Main combined end-point

Total CV events

All deaths

Cardiovascular

All myocardial infarction

All stroke

0.10 10.00

0.59 (0.37-0.94)0.90 (0.50-1.62)

0.69 (0.53-0.90)0.89 (0.62-1.26)

0.70 (0.47-1.04)1.23 (0.69-2.19)

0.32 (0.14-0.72)1.23 (0.49-3.10)

0.97 (0.60-1.56)1.23 (0.58-2.61)

0.69 (0.36-1.35)0.49 (0.17-1.40)

0.59 (0.28-1.25)0.89 (0.36-2.17)

0.85 (0.56-1.28)0.80 (0.39-1.64)

0.71 (0.41-1.22)0.69 (0.27-1.79)

0.38 (0.15-0.99)0.83 (0.38-1.84)

0.70 (0.36-1.36)0.79 (0.31-1.97)

Diabetes Care 2003; 26:3264-3272.

LO STUDIO PPP

Sanderson, S. et. al. Ann Intern Med 2005;142:370-380

Presenza di un ambiente pro-infiammatorio e pro-

trombotico con attivazione piastrinica attraverso vie

alternative che non richiedono il coinvolgimento del TXA2

Sintesi di TXA2 non sensibile all’azione dell’ASA

Cause genetiche: polimorfismi del gene del COX-1, del

recettore della Glicoproteina IIb/IIIa (PIA2) o di altri geni.

RIDOTTA EFFICACIA DELL’ASPIRINA: POSSIBILI MECCANISMI

Evangelista V. Thromb Haemost. 2005;93:8-16

cytokines

CD40L

Inflammatory reaction

MMP

TF

COX-1TxA2

Thrombin

ASA-insensitiveplatelet activation

ASA-sensitive TxA2 synthesis

ASA-insensitiveTxA2 synthesis Platelets

AGEs

ROS

Hyperglycemia

Hyperinsulinemia Insulin Resistance

Dyslipidemia

Hypertension

DIA

BE

TE

S

Platelet reactivity Leukocyte adhesion TF expression TF expressing microparticles ROS production

Endothelial dysfunctions Adhesive molecules Chemokines COX-2 TxA2

PgI2

NO PAI-1

Circulating cells dysfunctions

Atheroscleroticplaque

Plaque instability

COX-2

REAZIONE INFIAMMATORIA NELLA PLACCA E EFFICACIA ANTI-TROMBOTICA DELL’ASPIRINA

Curves of the inhibition by ASA of the collagen (a) or arachidonic acid-induced aggregation in platelet-rich plasma from diabetic patients ( ) and control healthy subjects ( ).

Reduced sensitivity of platelets from type 2 diabetic patients to acetylsalicylic acid (aspirin) – its relation to metabolic control

Watala C. Thrombosis Research 2004; 113: 101-113

The reduced response of platelets from diabetic subjects to aspirin was associated with a higher level of HbA1c, lower concentration of HDL-cholesterol and a higher total cholesterol concentration.

ASPIRINO RESISTENZA: ASPETTI CLINICI

AGEs

ROS

Hyperglycemia

HyperinsulinemiaInsulin Resistance

Dyslipidemia

Hypertension

DIA

BE

TE

S

INFLAMMATION

THROMBOSIS

Asp

irin

Re

sis

tan

ce

ACE-I

TZDs

STATINS

x

x

x

Endothelium Adhesive molecules

Chemokines

COX-2 TxA2

PgI2

NO

PAI-1

Circulating cellsLeukocyte adhesion TF expression

TF expressing microparticles

Atheroscleroticplaque TF

MMPs TxA2

Evangelista V. Thromb Haemost. 2005;93:8-16

RIDUZIONE DEL POTENZIALE INFIAMMATORIO NELLA PLACCA E MIGLIORAMENTO DELLA EFFICACIA ANTI-

TROMBOTICA DELL’ASPIRINA

La terapia antiaggregante con ASA potrebbe essere meno efficace nei soggetti con DM per la presenza di un contesto trombogenico poco influenzabile dall’inibizione della COX-1 piastrinica

Non è chiaro se il DM possa rappresentare un caso particolare di “aspirino-resistenza”

A tutt’oggi esistono controversie riguardo il fenomeno dell’aspirino resistenza:

Mancanza di una definizione standard

Prevalenza del fenomeno non chiara

Assenza di un meccanismo biologico chiaramente definito

Incertezza riguardo la sua rilevanza per la prevenzione CV

Assenza di provate strategie terapeutiche per le persone affette

Gli studi in corso, che coinvolgono numeri importanti di pazienti con DM, potranno contribuire a chiarire il ruolo dell’ASA nella prevenzione degli eventi CV

CONCLUSIONI