Ankyrin-B mutation causes type 4long-QT cardiac arrhythmia and

sudden cardiac death

Peter J. Mohler, Jean-Jacques Schott, Anthony O. Gramolini,Keith W. Dilly, Silvia Guatimosim, William H. duBellk,

Long-Sheng Song, Karine Haurogne´, Florence Kyndt, Mervat E. Terry B. Rogersk, W. J. Lederer, Denis Escande, Herve Le Marec & Vann

Bennett.

NATURE VOL421 6 FEV 2003.

ANDREA, HUGO e REMOANDREA, HUGO e REMO

IntroduçãoIntrodução

Arritmias cardíacas:Arritmias cardíacas:

BradicardiasBradicardias

TaquicardiasTaquicardias

mortalidademortalidade

Mutações podem Mutações podem levar a maior levar a maior suceptibilidade à suceptibilidade à arritmias arritmias LQT4 LQT4

AnkirinasAnkirinas

Proteínas expressas de modo ubíquoProteínas expressas de modo ubíquo

Ankirina - R (eritrócitos, neurônios, músculo Ankirina - R (eritrócitos, neurônios, músculo estriado)estriado)

Ankirina - G Ankirina - G

Ankirina – B Ankirina – B Ank2 Ank2

Família francesa com um histórico de de Família francesa com um histórico de de síndrome do QT-longo associado com síndrome do QT-longo associado com disfunção no nodo sinoatrial e episódios de disfunção no nodo sinoatrial e episódios de fibrilação atrial.fibrilação atrial.

25 pacientes afetados (21 adultos e 4 25 pacientes afetados (21 adultos e 4 crianças) com um intervalo médio QT:crianças) com um intervalo médio QT:

490490±30ms – normal 380±30ms (adultos); e ±30ms – normal 380±30ms (adultos); e 465±38ms – normal 403±36ms (crianças).465±38ms – normal 403±36ms (crianças).

Haplotipo LQT4.Haplotipo LQT4.

±±

Heredograma da família francesa com o haplótipo LQT4.

Mutação de transição de A para G na Mutação de transição de A para G na posição 4274 no exon 36 da proteína posição 4274 no exon 36 da proteína ankirina –B ankirina –B resulta na substituição de um resulta na substituição de um aa glicina por um ácido glutâmico. aa glicina por um ácido glutâmico.

Avaliação funcional dos mutantes E1425G Avaliação funcional dos mutantes E1425G em relação à atividade da ank-B na dinâmica em relação à atividade da ank-B na dinâmica do do CaCa2+2+..

Duas cópias normais do gene de ank-B são Duas cópias normais do gene de ank-B são requiridas para a dinâmica normal do requiridas para a dinâmica normal do CaCa2+ 2+ e e a mutação E1425G conduz a uma perda de a mutação E1425G conduz a uma perda de função.função.

A ank-B é a primeira proteína implicada em A ank-B é a primeira proteína implicada em uma síndrome congênita QT-longo não uma síndrome congênita QT-longo não sendo um canal iônico ou uma subunidade sendo um canal iônico ou uma subunidade de um canal. de um canal.