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CAPÍTULO 167 Anemias megaloblásticas 1079 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. LECTURAS RECOMENDADAS Bauer DE, Orkin SH. Update on fetal hemoglobin gene regulation in hemoglobinopathies. Curr Opin Pediatr. 2011;23:1-8. Revisión. Brousseau DC, Owens PL, Mosso AL, et al. Acute care utilization and rehospitalizations for sickle cell disease. JAMA. 2010;303:1288-1294. Las consultas para una asistencia médica aguda y las hospitaliza- ciones son muy ecuentes. Hsieh MM, Kang EM, Fitzhugh CD, et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for sickle cell disease. N Engl J Med. 2009;361:2309-2317. El trasplante de células madre de un donante con un HLA idéntico puede «curar» la anemia drepanocítica en adultos. Rees DC, Williams TN, Gladwin MT. Sickle-cell disease. Lancet. 2010;376:2018-2031. Revisión. Tsaras G, Owusu-Ansah A, Boateng FO, et al. Complications associated with sickle cell trait: a brief narrative review. Am J Med. 2009;122:507-512. El rasgo drepanocítico es benigno, pero puede asociarse con ciertas complicaciones. Wolfson JA, Schrager SM, Coates TD, et al. Sickle-cell disease in California: a population-based description of emergency department utilization. Pediatr Blood Cancer. 2011;56:413-419. Casi un 66% de los pacientes acudieron a urgencias cada año y casi un 50% estaba cubierto por Medicaid. 167 ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS AśOK C. ANTONY DEFINICIóN Las anemias megaloblásticas son un grupo de trastornos que se caracterizan por un patrón morfológico definido de las células hematopoyéticas. Se suelen deber a una deficiencia de vitamina B 12 (cobalamina) o folatos. Estas anemias son prevalentes de forma global y conllevan una carga significativa de morbilidad. Los folatos y la coba- lamina son necesarios para mantener el metabolismo monocarbonado, que implica la transferencia de grupos de un solo carbono, como metilo, formilo, metileno, metenilo y formimino en las reacciones enzimáticas fundamentales para la biosíntesis de pirimidina y purina, que incluyen la síntesis de tres de los cuatro nucleótidos del ADN. Por tanto, una deficiencia de cobalamina o folato se traduce en un rasgo bioquímico común de un defecto de la síntesis del ADN, con menos alteraciones en la síntesis de ARN y proteínas, que condiciona una situación de crecimiento celular desequilibrado y alteraciones en la división celular. La mayoría de las células megaloblásticas presentan valores entre 2n y 4n de ADN por el retraso de la división celular. Esto se traduce desde un punto de vista morfológico por la presencia de núcleos «inmaduros» mayores de lo normal con cromatina fina particulada, mientras que la relativa falta de alteraciones de la síntesis de ARN y proteínas determina que las células sean grandes con un citoplasma y volumen celular mayores, de aspecto «maduro». El aspecto microscópico de esta asincronía (o disociación) núcleo-citoplasma se describe morfológicamente como megaloblástico. La hematopoyesis megaloblástica se suele manifestar con anemia, que es la presentación más fácil de reconocer de un defecto más global en la síntesis de ADN que afecta a todas las células que proliferan (sobre todo las de los aparatos digestivo y reproductor). Como la reposición de vitamina es curativa, es fundamental el diagnóstico exacto de la vitamina deficitaria. En el caso de la cobalamina, la causa de la deficiencia (tabla 167-1) determina la dosis y la duración del tratamiento de sustitución. EPIDEMIOLOGíA Cobalamina Nutrición La cobalamina es una vitamina hidrosoluble roja de estructura compleja, que se parece en general a la molécula de hemo, pero con sustitución del hierro por cobalto en el anillo central pirrólico. La dosis diaria recomendada de cobalamina es de 2,4 mg en varones y mujeres no gestantes, 2,6 mg en mujeres gestantes, 2,8 mg en mujeres lactantes y entre 1,5 y 2 mg en niños de 9-18 años. La cobalamina es producida en la naturaleza sólo por microorganismos, y los humanos reciben este aporte ex- clusivamente a través de la dieta. La carne de órganos parenquimatosos tiene el máximo contenido en cobalamina (>10 mg/100 g de peso en fresco); el músculo animal y del pescado, los productos lácteos y la yema de huevo tienen 1-10 mg/100 g de peso en fresco. Una dieta occidental no vegetariana promedio con abundancia de carne, leche y derivados y huevos aporta 5-7 mg/día de cobalamina, lo que permite mantener el equilibrio normal de este compuesto. En los vegetarianos, el consumo de huevos, leche y derivados suele aportar menos de 0,5 mg/día de cobalamina y no puede mantener el balance de esta vitamina. Otros alimentos, como el nori (algas desecadas) y el tempeh (pastel de semilla de soja fermentada) no son fuentes fiables de cobalamina. Las personas casi vegetarianas que consumen carne de forma esporádica (por lo general debido a pobreza) tienen un nivel de cobalamina sólo un poco mejor que el de los lacto-ovovegetarianos. La cobalamina se almacena excepcionalmente bien en los tejidos. Del contenido corporal total de 2-5 mg en adultos, la mitad se encuentra en el hígado. Con unas pérdi- das de 1 mg/día, la deficiencia de cobalamina en la dieta puede tardar hasta 5-10 años en manifestarse. Sin embargo, se tardan unos 3-4 años en agotar las reservas de cobalamina si de repente se produce una malabsorción de la cobalamina (por ejemplo, por una resección ileal), lo que interfiere con una circulación enterohepática eficiente, responsable del recambio de 5-10 mg de cobalamina diarios y de la reabsorción del 75% de la cobalamina que se secreta hacia la bilis. Aunque la cobalamina resiste altas temperaturas durante la cocción de los alimentos, es inestable cuando se expone a la luz y puede convertirse en análogos inactivos. Folatos Nutrición Los folatos son sintetizados por microorganismos y plantas. Las fuentes de alimentos ricas en este compuesto incluyen las verduras de hoja verde (espinacas, brócoli, lechu- ga), las legumbres, la fruta (plátanos, melones, limones), las levaduras, los champiño- nes y las proteínas animales (hígado, riñones). La dosis diaria recomendada de folato es de 400 mg para varones adultos y mujeres no gestantes, 600 mg para las mujeres gestantes, 500 mg para las mujeres lactantes y 300-400 mg para niños de 9-18 años. Una dieta occidental equilibrada permite prevenir la deficiencia de folato, pero la ingesta diaria neta de folato en muchos países en vías de desarrollo puede ser insuficiente para mantener un equilibrio de este compuesto y suele aportar menos de la mitad de la cantidad óptima. Los folatos son susceptibles de degradarse durante la cocción prolongada (>15 minutos), lo que puede destruir el 50-95% de la vitamina. BIOPATOLOGíA Cobalamina Fisiología normal Absorción y transporte La cobalamina de los alimentos se suele encontrar en forma de coenzima (como desoxiadenosilcobalamina y metilcobalamina) y unida a proteínas (fig. 167-1). En el estómago, la digestión péptica con pH bajo es un requisito previo para la liberación de cobalamina de las proteínas de los alimentos. Tras ser liberada mediante proteólisis, la cobalamina se une de forma preferente a la proteína de unión de cobalamina de alta afinidad, denominada proteína R, que se secreta en la saliva y el jugo gástrico. Estos complejos cobalamina-proteína R junto con el factor intrínseco libre, que es producido por las células parietales gástricas, llegan a la segunda región del duodeno, donde las proteasas pancreáticas degradan la proteína R, lo que permite la trans- ferencia de esta sustancia al factor intrínseco. A continuación el complejo factor intrínseco-cobalamina estable pasa por el ye- yuno hacia el íleon, donde se une a receptores asociados a la membrana para el factor intrínseco-cobalamina (denominados también receptores cubam, porque están com- puestos por un complejo de dos proteínas, la cubulina y amnionless) presentes en las microvellosidades de las células de la mucosa ileal. Dentro de los enterocitos, la cobalamina se transfiere a la transcobalamina II, que la une de forma eficaz y al final la entrega a los receptores de transcobalamina II presentes en las superficies celulares. Otra proteína, la transcobalamina I, que se une a alrededor del 75% de la cobalamina sérica pero no participa en su transporte, parece ser una proteína de almacenamiento para la cobalamina en la sangre. Una tercera proteína menos importante a nivel cuanti- tativo, la transcobalamina III, se une a un amplio espectro de análogos de la cobalamina que se eliminan con rapidez en el hígado hacia la bilis para su excreción fecal eficaz. Procesamiento celular Más del 95% de la cobalamina intracelular se une a dos enzimas intracelulares: metilmalonil coenzima A (CoA) mutasa y metionina sintasa. En las mitocondrias, la desoxiadenosilcobalamina es una coenzima para la metilmalonil-CoA mutasa, que convierte el producto del metabolismo del propionato (el metilmalonil-CoA) en succinil-CoA, una forma que se metaboliza con facilidad. En el citoplasma, la metilcobalamina es una coenzima de la metionina sintasa, que cataliza la transferencia de grupos metilo desde la metilcobalamina a la homocisteína para formar metionina. El grupo metilo de 5-metiltetrahidrofolato (metil-THF) se dona para regenerar la metilcobalamina, lo que permite formar el THF fundamental para mantener el metabolismo monocarbonado. La metionina que se forma de esta manera puede ser adenilada a S-adenosilmetionina, que dona su grupo metilo en una serie de re- acciones de metilación biológicas fundamentales que implican a más de 80 proteínas, fosfolípidos, neurotransmisores, ARN y ADN. Una elevación del ácido metilmalónico y la homocisteína en la sangre puede indicar una deficiencia de cobalamina. Patogenia de la deficiencia de cobalamina Deficiencia nutricional de cobalamina El vegetarianismo y la situación de casi vegetarianismo obligado por la pobreza son las causas más frecuentes de insuficiencia nutricional de cobalamina en todo el mundo y en todos los grupos de edad. En estas poblaciones de pacientes, un déficit de cobalamina materno se asocia con pronósticos adversos del embarazo (parto prematuro, crecimiento intrauterino retardado, aborto muy precoz recidivante), © 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

Anemias megaloblasticas (Cecil)

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Capitulo de anemias megaloblasticas del libro de Medicina Interna de Cecil

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Capítulo 167 anemias megaloblásticas 1079©

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o.LecturaS recoMenDaDaS

Bauer DE, Orkin SH. Update on fetal hemoglobin gene regulation in hemoglobinopathies. Curr Opin Pediatr. 2011;23:1-8. Revisión.

Brousseau DC, Owens PL, Mosso AL, et al. Acute care utilization and rehospitalizations for sickle cell disease. JAMA. 2010;303:1288-1294. Las consultas para una asistencia médica aguda y las hospitaliza-ciones son muy frecuentes.

Hsieh MM, Kang EM, Fitzhugh CD, et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for sickle cell disease. N Engl J Med. 2009;361:2309-2317. El trasplante de células madre de un donante con un HLA idéntico puede «curar» la anemia drepanocítica en adultos.

Rees DC, Williams TN, Gladwin MT. Sickle-cell disease. Lancet. 2010;376:2018-2031. Revisión.Tsaras G, Owusu-Ansah A, Boateng FO, et al. Complications associated with sickle cell trait: a brief

narrative review. Am J Med. 2009;122:507-512. El rasgo drepanocítico es benigno, pero puede asociarse con ciertas complicaciones.

Wolfson JA, Schrager SM, Coates TD, et al. Sickle-cell disease in California: a population-based description of emergency department utilization. Pediatr Blood Cancer. 2011;56:413-419. Casi un 66% de los pacientes acudieron a urgencias cada año y casi un 50% estaba cubierto por Medicaid.

167anemias megaloblásticasaśoK c. antony

DefiniciónLas anemias megaloblásticas son un grupo de trastornos que se caracterizan por un patrón morfológico definido de las células hematopoyéticas. Se suelen deber a una deficiencia de vitamina B12 (cobalamina) o folatos. Estas anemias son prevalentes de forma global y conllevan una carga significativa de morbilidad. Los folatos y la coba-lamina son necesarios para mantener el metabolismo monocarbonado, que implica la transferencia de grupos de un solo carbono, como metilo, formilo, metileno, metenilo y formimino en las reacciones enzimáticas fundamentales para la biosíntesis de pirimidina y purina, que incluyen la síntesis de tres de los cuatro nucleótidos del ADN. Por tanto, una deficiencia de cobalamina o folato se traduce en un rasgo bioquímico común de un defecto de la síntesis del ADN, con menos alteraciones en la síntesis de ARN y proteínas, que condiciona una situación de crecimiento celular desequilibrado y alteraciones en la división celular. La mayoría de las células megaloblásticas presentan valores entre 2n y 4n de ADN por el retraso de la división celular. Esto se traduce desde un punto de vista morfológico por la presencia de núcleos «inmaduros» mayores de lo normal con cromatina fina particulada, mientras que la relativa falta de alteraciones de la síntesis de ARN y proteínas determina que las células sean grandes con un citoplasma y volumen celular mayores, de aspecto «maduro». El aspecto microscópico de esta asincronía (o disociación) núcleo-citoplasma se describe morfológicamente como megaloblástico. La hematopoyesis megaloblástica se suele manifestar con anemia, que es la presentación más fácil de reconocer de un defecto más global en la síntesis de ADN que afecta a todas las células que proliferan (sobre todo las de los aparatos digestivo y reproductor). Como la reposición de vitamina es curativa, es fundamental el diagnóstico exacto de la vitamina deficitaria. En el caso de la cobalamina, la causa de la deficiencia (tabla 167-1) determina la dosis y la duración del tratamiento de sustitución.

epiDeMiologíA CobalaminaNutriciónLa cobalamina es una vitamina hidrosoluble roja de estructura compleja, que se parece en general a la molécula de hemo, pero con sustitución del hierro por cobalto en el anillo central pirrólico. La dosis diaria recomendada de cobalamina es de 2,4 mg en varones y mujeres no gestantes, 2,6 mg en mujeres gestantes, 2,8 mg en mujeres lactantes y entre 1,5 y 2 mg en niños de 9-18 años. La cobalamina es producida en la naturaleza sólo por microorganismos, y los humanos reciben este aporte ex-clusivamente a través de la dieta. La carne de órganos parenquimatosos tiene el máximo contenido en cobalamina (>10 mg/100 g de peso en fresco); el músculo animal y del pescado, los productos lácteos y la yema de huevo tienen 1-10 mg/100 g de peso en fresco. Una dieta occidental no vegetariana promedio con abundancia de carne, leche y derivados y huevos aporta 5-7 mg/día de cobalamina, lo que permite mantener el equilibrio normal de este compuesto. En los vegetarianos, el consumo de huevos, leche y derivados suele aportar menos de 0,5 mg/día de cobalamina y no puede mantener el balance de esta vitamina. Otros alimentos, como el nori (algas desecadas) y el tempeh (pastel de semilla de soja fermentada) no son fuentes fiables de cobalamina. Las personas casi vegetarianas que consumen carne de forma esporádica (por lo general debido a pobreza) tienen un nivel de cobalamina sólo un poco mejor que el de los lacto-ovovegetarianos.

La cobalamina se almacena excepcionalmente bien en los tejidos. Del contenido corporal total de 2-5 mg en adultos, la mitad se encuentra en el hígado. Con unas pérdi-

das de 1 mg/día, la deficiencia de cobalamina en la dieta puede tardar hasta 5-10 años en manifestarse. Sin embargo, se tardan unos 3-4 años en agotar las reservas de cobalamina si de repente se produce una malabsorción de la cobalamina (por ejemplo, por una resección ileal), lo que interfiere con una circulación enterohepática eficiente, responsable del recambio de 5-10 mg de cobalamina diarios y de la reabsorción del 75% de la cobalamina que se secreta hacia la bilis. Aunque la cobalamina resiste altas temperaturas durante la cocción de los alimentos, es inestable cuando se expone a la luz y puede convertirse en análogos inactivos.

FolatosNutriciónLos folatos son sintetizados por microorganismos y plantas. Las fuentes de alimentos ricas en este compuesto incluyen las verduras de hoja verde (espinacas, brócoli, lechu-ga), las legumbres, la fruta (plátanos, melones, limones), las levaduras, los champiño-nes y las proteínas animales (hígado, riñones). La dosis diaria recomendada de folato es de 400 mg para varones adultos y mujeres no gestantes, 600 mg para las mujeres gestantes, 500 mg para las mujeres lactantes y 300-400 mg para niños de 9-18 años. Una dieta occidental equilibrada permite prevenir la deficiencia de folato, pero la ingesta diaria neta de folato en muchos países en vías de desarrollo puede ser insuficiente para mantener un equilibrio de este compuesto y suele aportar menos de la mitad de la cantidad óptima. Los folatos son susceptibles de degradarse durante la cocción prolongada (>15 minutos), lo que puede destruir el 50-95% de la vitamina.

BiopAtologíA CobalaminaFisiología normalAbsorción y transporteLa cobalamina de los alimentos se suele encontrar en forma de coenzima (como desoxiadenosilcobalamina y metilcobalamina) y unida a proteínas (fig. 167-1). En el estómago, la digestión péptica con pH bajo es un requisito previo para la liberación de cobalamina de las proteínas de los alimentos. Tras ser liberada mediante proteólisis, la cobalamina se une de forma preferente a la proteína de unión de cobalamina de alta afinidad, denominada proteína R, que se secreta en la saliva y el jugo gástrico. Estos complejos cobalamina-proteína R junto con el factor intrínseco libre, que es producido por las células parietales gástricas, llegan a la segunda región del duodeno, donde las proteasas pancreáticas degradan la proteína R, lo que permite la trans-ferencia de esta sustancia al factor intrínseco.

A continuación el complejo factor intrínseco-cobalamina estable pasa por el ye-yuno hacia el íleon, donde se une a receptores asociados a la membrana para el factor intrínseco-cobalamina (denominados también receptores cubam, porque están com-puestos por un complejo de dos proteínas, la cubulina y amnionless) presentes en las microvellosidades de las células de la mucosa ileal. Dentro de los enterocitos, la cobalamina se transfiere a la transcobalamina II, que la une de forma eficaz y al final la entrega a los receptores de transcobalamina II presentes en las superficies celulares. Otra proteína, la transcobalamina I, que se une a alrededor del 75% de la cobalamina sérica pero no participa en su transporte, parece ser una proteína de almacenamiento para la cobalamina en la sangre. Una tercera proteína menos importante a nivel cuanti-tativo, la transcobalamina III, se une a un amplio espectro de análogos de la cobalamina que se eliminan con rapidez en el hígado hacia la bilis para su excreción fecal eficaz.

Procesamiento celularMás del 95% de la cobalamina intracelular se une a dos enzimas intracelulares: metilmalonil coenzima A (CoA) mutasa y metionina sintasa. En las mitocondrias, la desoxiadenosilcobalamina es una coenzima para la metilmalonil-CoA mutasa, que convierte el producto del metabolismo del propionato (el metilmalonil-CoA) en succinil-CoA, una forma que se metaboliza con facilidad. En el citoplasma, la metilcobalamina es una coenzima de la metionina sintasa, que cataliza la transferencia de grupos metilo desde la metilcobalamina a la homocisteína para formar metionina. El grupo metilo de 5-metiltetrahidrofolato (metil-THF) se dona para regenerar la metilcobalamina, lo que permite formar el THF fundamental para mantener el metabolismo monocarbonado. La metionina que se forma de esta manera puede ser adenilada a S-adenosilmetionina, que dona su grupo metilo en una serie de re-acciones de metilación biológicas fundamentales que implican a más de 80 proteínas, fosfolípidos, neurotransmisores, ARN y ADN. Una elevación del ácido metilmalónico y la homocisteína en la sangre puede indicar una deficiencia de cobalamina.

Patogenia de la deficiencia de cobalaminaDeficiencia nutricional de cobalaminaEl vegetarianismo y la situación de casi vegetarianismo obligado por la pobreza son las causas más frecuentes de insuficiencia nutricional de cobalamina en todo el mundo y en todos los grupos de edad. En estas poblaciones de pacientes, un déficit de cobalamina materno se asocia con pronósticos adversos del embarazo (parto prematuro, crecimiento intrauterino retardado, aborto muy precoz recidivante),

© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

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defectos del tubo neural, bajo rendimiento neurocognitivo en los niños, recambio óseo acelerado y baja densidad mineral ósea con fracturas.

Disociación inadecuada de la cobalamina de las proteínas alimentariasLa incapacidad de liberar la cobalamina de las proteínas alimentarias puede causar una deficiencia de cobalamina, incluso en presencia del factor intrínseco. Ésta es una causa frecuente de la deficiencia de cobalamina en países desarrollados y se produce en el 30-50% de los ancianos con deficiencia de cobalamina. Es unas 10 veces más frecuente que la anemia perniciosa o que la pérdida de receptores cubam funcionales.

Ausencia de secreción de ácido y de factor intrínsecoLa deficiencia de factor intrínseco como consecuencia de una atrofia de las células parietales gástricas se asocia a una secreción insuficiente de HCl y puede deberse a una gastrectomía total o parcial, a destrucción autoinmunitaria (gastritis crónica atrófica) como la que se encuentra en la anemia perniciosa clásica o a destrucción de la mucosa gástrica por ingesta de cáusticos (lejía).

La gastrectomía total produce una deficiencia de cobalamina de forma constante en 2-10 años, lo que obliga a reponer la cobalamina (y el hierro) de forma profiláctica. Tras una gastrectomía parcial, hasta un 33% de los pacientes pueden tener una deficiencia de cobalamina multifactorial por menor secreción de factor intrínseco, hipoclorhidria

o sobrecrecimiento de bacterias intestinales que consumen cobalamina. Los obesos mórbidos sometidos a una cirugía de derivación gástrica bariátrica (cap. 227) también sufren una malabsorción de cobalamina de los alimentos, al igual que los pacientes tratados a largo plazo con bloqueantes H2 o inhibidores de la bomba de protones.

En la anemia perniciosa, la alteración primaria es una destrucción autoinmunitaria con atrofia de las células parietales de la mucosa gástrica, lo que se traduce en una ausencia de factor intrínseco y HCl, que determina una malabsorción intensa de cobalamina con deficiencia de la misma. La gastritis autoinmunitaria que al final provoca una gastritis crónica atrófica afecta al fondo y al cuerpo gástricos. Se encuen-tran anticuerpos frente al factor intrínseco en el suero del 60% y en el jugo gástrico del 75% de los enfermos con anemia perniciosa. La incidencia de la anemia perniciosa es de alrededor de 25 casos anuales por cada 100.000 personas mayores de 40 años. El promedio de edad al inicio es de unos 60 años. Casi el 2% de las personas autónomas mayores de 60 años en el sur de California tenían una anemia perniciosa no diagnosti-cada, con manifestaciones clínicas mínimas de deficiencia de cobalamina; como dato destacable, en esta cohorte, el 4% de las mujeres de raza blanca y afroamericanas tenían anemia perniciosa. Sin embargo, esta anemia puede aparecer en personas de cualquier edad, raza y origen étnico. Alrededor del 30% de los pacientes tienen antecedentes familiares y existe una asociación con otras enfermedades autoinmunitarias (síndrome autoinmunitario poliglandular, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto,

clasificación etiofisiopatológica de las deficiencias de cobalamina y folatoI. Deficiencia de cobalamina

A. Deficiencia nutricional de cobalamina (ingesta insuficiente de cobalamina): vegetarianos, dietas casi vegetarianas por falta de recursos, lactantes con lactancia materna de madres con anemia perniciosa

B. Alteraciones intragástricas (proteólisis inadecuada de la cobalamina de la dieta): gastritis atrófica, hipoclorhidria, inhibidores de la bomba de protones, bloqueantes H2

C. Pérdida/atrofia de la mucosa oxíntica gástrica (deficiencia de moléculas de factor intrínseco): gastrectomía total o parcial, anemia perniciosa del adulto o juvenil, destrucción por cáusticos (lejía)

D. Acontecimientos anómalos en la luz del intestino delgado1. Proteasa pancreática inadecuada (ausencia de degradación del complejo factor R-cobalamina, la cobalamina no se transfiere al factor intrínseco)

a. Insuficiencia de proteasa pancreática: insuficiencia pancreáticab. Inactivación de la proteasa pancreática: síndrome de Zollinger-Ellison

2. Usurpación de la cobalamina luminal (unión inadecuada de cobalamina al factor intrínseco)a. Por bacterias: síndromes de estasis (asas ciegas, bolsas de diverticulosis, estenosis, fístulas, anastomosis), alteraciones de la movilidad intestinal (esclerodermia),

hipogammaglobulinemiab. Por Diphyllobothrium latum (gusano del pescado)

E. Trastornos de los receptores para el factor intrínseco-cobalamina en la mucosa ileal (el complejo factor intrínseco-cobalamina no se une a los receptores para el mismo [receptores cubam])1. Disminución o ausencia de receptores cubam: derivación/resección/fístula ileal2. Alteraciones de la arquitectura o función de la mucosa: esprúe tropical/no tropical, enfermedad de Crohn, ileítis tuberculosa, amiloidosis3. Defectos del receptor cubam: síndrome de Imerslund-Gräsbeck, anemia megaloblástica hereditaria4. Efectos de fármacos: metformina, colestiramina, colchicina, neomicina

F. Trastornos del transporte de cobalamina en el plasma (TCII-cobalamina no llega a los receptores para TCII): deficiencia congénita de TCII, defecto de la unión entre TCII-cobalamina y los receptores para TCII (infrecuente)

G. Trastornos metabólicos (la cobalamina no es utilizada por la célula)1. Errores enzimáticos congénitos (infrecuentes)2. Trastornos adquiridos (la cobalamina se inactiva a nivel funcional mediante oxidación irreversible): inhalación de óxido nitroso

II. Deficiencia de folatoA. Causas nutricionales

1. Reducción de la ingesta en la dieta: pobreza y hambre, pacientes institucionalizados (psiquiátricos, residencias de ancianos), enfermedades crónicas debilitantes, alimentación prolongada de los lactantes con leche de cabra, dietas adelgazantes especiales o restricción alimentaria (no se consumen alimentos ricos en folatos), técnicas de cocinado culturales/étnicas (se destruye el folato de los alimentos)

2. Reducción de la ingesta en la dieta y aumento de las necesidadesa. Fisiológicas: embarazo y lactancia, prematuridad, hiperemesis gravídica, lactanciab. Patológicas

(1) Enfermedades hematológicas intrínsecas que cursan con hemólisis y eritropoyesis compensadora, hematopoyesis anómala o infiltración medular por un proceso maligno(2) Enfermedades dermatológicas: psoriasis

B. Malabsorción de folatos1. Con una mucosa intestinal normal

a. Fármacos: sulfasalazina, pirimetamina, inhibidores de la bomba de protones (por inhibición de los transportadores de folato acoplados a protón)b. Malabsorción hereditaria de folatos (mutaciones de los transportadores de folato acoplados a protón) (rara)

2. Con alteraciones de la mucosa: esprúe tropical y no tropical, enteritis regionalC. Defecto del transporte de folato en el LCR: deficiencia cerebral de folatos (autoanticuerpos frente al receptor de folato) (raro)D. Utilización celular inadecuada

1. Antagonistas del folato (metotrexato)2. Deficiencias hereditarias de enzimas que afectan al folato

E. Fármacos (múltiples efectos sobre el metabolismo del folato): alcohol, sulfasalazina, triamtereno, pirimetamina, trimetoprima-sulfametoxazol, difenilhidantoína, barbitúricosIII. Otras anemias megaloblásticas no debidas a deficiencia de cobalamina o folato

A. Trastornos congénitos de la síntesis del ADN1. Aciduria orótica2. Síndrome de Lesch-Nyhan3. Anemia diseritropoyética congénita

B. Trastornos adquiridos de la síntesis de ADN1. Deficiencia: anemia megaloblástica que responde a la tiamina (mutación del transportador de tiamina 1)2. Eritroleucemia; anemias sideroblásticas refractarias (¿sensibles a piridoxina?)

LCR = líquido cefalorraquídeo; TCII = transcobalamina II.

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vitíligo, enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo idiopático, insuficiencia ovárica primaria, miastenia grave, diabetes tipo 1, hipogammaglobulinemia del adulto).

Fenómenos anómalos que impiden la absorción de cobalaminaLa insuficiencia pancreática (cap. 142) con deficiencia de proteasa pancreática impide degradar las proteínas R a las que va unida la cobalamina de forma preferente en el estómago y esto impide que se transfiera la cobalamina al factor intrínseco. Sin embar-go, con la administración precoz generalizada de sustitutos de proteasa pancreática, la deficiencia franca de cobalamina es poco frecuente. Las proteasas pancreáticas endógenas se pueden inactivar por una hipersecreción gástrica masiva originada por un gastrinoma en el síndrome de Zollinger-Ellison (cap. 201). Además, si el pH del contenido luminal ileal es menor de 5,4, se impedirá la unión del complejo factor intrínseco-cobalamina a sus receptores cubam.

El sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado (secundario a estasis, altera-ciones de la motilidad e hipogammaglobulinemia; cap. 144) favorece la colonización por bacterias, que pueden usurpar la cobalamina libre antes de que se pueda unir al factor intrínseco; este problema se puede revertir con un ciclo corto de antibióticos. Los pacientes con una infestación intensa por el gusano del pescado Diphyllobothrium latum (que se adquiere por la ingesta de pescado de agua dulce crudo o poco cocinado procedente de lagos de Rusia, Japón, Suiza, Alemania y EE.UU.) pueden desarrollar una deficiencia de cobalamina cuando los adultos del gusano de 10 m de longitud capturan con gran avidez la cobalamina en el yeyuno. Cuando se consigue eliminar los gusanos (con prazicuantel, 10-20 mg/kg en dosis oral única), la reposición de la cobalamina consigue curar a los pacientes.

Trastornos de los receptores para el factor intrínseco o de la mucosaDado que el íleon distal presenta la máxima densidad de receptores cubam, la resec-ción, derivación o disfunción de sólo 30-60 cm del íleon terminal puede ocasionar

una malabsorción de cobalamina. Dentro de los fármacos, las biguanidas (p. ej., metformina) reducen la secreción de factor intrínseco y ácido y pueden inhibir el transporte transenterocítico de cobalamina hasta en un 33% de los pacientes, algo que se puede evitar mediante la ingesta de calcio (1,2 g/día). Otros fármacos (cloruro potásico de liberación prolongada, colestiramina, colchicina y neomicina) también pueden alterar el transporte transepitelial de cobalamina.

Deficiencia adquirida de cobalaminaEl óxido nitroso (N2O) inactiva de forma irreversible la cobalamina y provoca un estado de deficiencia funcional de cobalamina intracelular que se puede evitar me-diante la administración de 5-formil-THF (leucovorina). Aunque la exposición a N2O durante una cirugía prolongada puede ocasionar megaloblastosis, sobre todo en pacientes con unos depósitos de cobalamina marginales o bajos, la exposición crónica intermitente (oculta, accidental o profesional) es la causa más frecuente de manifestaciones neuromielopáticas, en las que la resonancia magnética muestra una hiperintensidad en las secuencias potenciadas en T2 en las áreas afectadas de la médula espinal. Las cápsulas usadas para realizar nata montada son una fuente barata y sencilla de N2O, y en una universidad, alrededor del 3% de los estudiantes las inhalaban mensualmente en «fiestas del óxido nitroso».

FolatosFisiología normalAbsorción y transporteEn general, sólo la mitad del folato de los alimentos, que se encuentra sobre todo en la forma poliglutamilada, está disponible a nivel nutricional (biodisponible), lo que contrasta con la biodisponibilidad del 85% del ácido fólico que se añade al alimento o se ingiere en suplementos. El intestino delgado absorbe el ácido fólico sin modificaciones, pero los poliglutamatos folato del alimento deben ser hidrolizados a

Figura 167-1. componentes y mecanismo de la absorción de cobalamina indicando el lugar de la malabsorción. cbl = cobalamina; fi = factor intrínseco; tcii = transcobalamina ii. (de antony ac: megaloblastic anemias. en Hoffman r, benz eJ Jr, shattil sJ y cols., eds. Hematology: Basic Principles and Practice, 4.ª ed. filadelfia: churchill livingstone; 2005:519-556.)

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monoglutamato mediante la poliglutamato folato hidrolasa del borde en cepillo antes de su transporte a los enterocitos. Una proteína transportadora de folato acoplada a protón en la superficie luminal y con un pH bajo óptimo por el microclima ácido del duodeno y el yeyuno, facilita el transporte eficaz de los folatos a los enterocitos, donde se reducen a THF y se metilan antes de ser liberados al plasma como metil-THF. La concentración normal de folato sérico se mantiene gracias a la ingesta de folato en la dieta y una circulación enterohepática eficiente.

Desde el plasma, se produce una captación rápida de folato (metil-THF y ácido fólico) por los tejidos mediante dos procesos de transporte fisiológicos para la entrada celular. Los receptores de folato de la membrana se unen y captan sustancias con relevancia fisiológica como metil-THF, ácido fólico y algunos antifolatos más nuevos, con elevada afinidad en concentraciones como las presentes en el suero. Después de la endocitosis de folato mediada por receptor, un transportador de folato acoplado a protón ayuda a exportar el folato desde los endosomas acidificados hacia el citoplasma celular y también hacia el líquido cefalorraquídeo (LCR). Otro transportador (trans-portador de folato reducido) es un sistema de baja afinidad, pero de alta capacidad, que también interviene en la captación de metil-THF y de folatos farmacológicos (metotrexato y ácido folínico, pero escasamente el ácido fólico) al interior de diversas células. La difusión pasiva también actúa para transportar el folato a través de las membranas biológicas a concentraciones suprafisiológicas de folato.

Retención y excreción celularesLa poliglutamilación del folato es el principal factor para su retención intracelular. Tras la filtración glomerular, los receptores para el folato de las membranas del borde en cepillo de las células tubulares renales proximales se unen al folato luminal y lo devuelven a la sangre.

Metabolismo intracelular e interacciones cobalamina-folatoTras la captación celular, el metil-THF se debe convertir en primer lugar en THF mediante la metionina sintasa. Sólo en este momento será posible añadir poligluta-matos por la folato poliglutamato sintasa, para poder desempeñar su papel esencial en el metabolismo monocarbonado. El THF se puede convertir en 10-formil-THF, que se puede emplear para la síntesis de novo de las purinas, o a metileno-THF, que se usa en la síntesis de timidilato.

El papel central del metileno-THF es que se puede utilizar para el ciclo del timidi-lato a través de la timidilato sintasa para la síntesis de timidina y ADN o en el ciclo de metilación mediante la metionina sintasa, pero sólo tras la conversión a metil-THF por la metileno-THF reductasa. La inactivación de la metionina sintasa durante la deficiencia de cobalamina determina la acumulación del sustrato metil-THF, al que no se pueden añadir poliglutamatos y que se sale de la célula, con la consiguiente deficiencia intracelular de THF y la reducción del metabolismo monocarbonado. Este proceso explica por qué la deficiencia de cobalamina responde al aporte de ácido fólico, que se puede convertir en THF por la dihidrofolato reductasa, o al aporte de 5-formil-THF (ácido folínico), que evita la metionina sintasa y se puede convertir en metileno-THF o 10-formil-THF a través de productos intermedios.

Patogenia de la deficiencia de folatoLa deficiencia de folato puede deberse a una reducción de los aportes (disminución de la ingesta, la absorción, el transporte o la utilización) o a un aumento de los reque-rimientos (por consumo metabólico, destrucción o excreción). Una misma persona puede tener múltiples causas de deficiencia de folato, pero no se dispone de pruebas clínicas específicas para definir cada mecanismo. La deficiencia de folato varía entre las distintas poblaciones, y la insuficiencia nutricional de folato es la causa más frecuente en todo el mundo en todos los grupos de edad. Las mujeres y los niños de los países en vías de desarrollo son los que tienen el mayor riesgo. Aunque la fortificación de los alimentos con folato ha reducido drásticamente la prevalencia de la deficiencia de folato en Estados Unidos, aún puede observarse en algunos ancianos, enfermos o personas con aislamiento social que tienen dietas inadecuadas.

Causas nutricionales (menor ingesta o aumento de las necesidades)Cuando se reduce de forma súbita la ingesta de folato, los depósitos corporales de este compuesto son adecuados para unos 4 meses; sin embargo, estas reservas se agotan más rápido en pacientes con un balance crónico negativo de folato, que suelen presentar múltiples deficiencias nutricionales (y enfermedades) que les empujan a una deficiencia franca de folato. Entre las múltiples causas de la deficiencia de folato, especialmente en los países en vías de desarrollo, se encuentran la reducción estacional de los alimentos ricos en folatos, la pobreza, las dietas que contienen pocos de estos compuestos por motivos culturales o étnicos, las técnicas de cocinado que destruyen el folato y la anorexia asociada a las enfermedades crónicas.

Los pacientes con enfermedades hematológicas que implican una mayor prolifera-ción intrínseca de células o con una mayor eritropoyesis compensadora en respuesta a la destrucción periférica crónica de eritrocitos también tienen un riesgo aumentado. La deficiencia de folato en la hemólisis crónica puede ocasionar una crisis aplásica con reticulocitopenia aguda, un aumento inesperado de las necesidades transfusionales

o una reducción de las plaquetas. Las enfermedades cutáneas exfoliativas (cap. 446) también provocan una deficiencia de folato cuando se combinan con un aumento de las necesidades por una pérdida aumentada de las células cutáneas.

Gestación y lactanciaLa ingesta deficitaria de folato durante la gestación es una causa muy frecuente de anemia megaloblástica en los países en vías de desarrollo porque la gestación y la lactancia requieren una cantidad adicional de folato para el crecimiento de los tejidos fetales y maternos. El transporte transplacentario fisiológico de folato se basa en un aporte adecuado de folato en la dieta materna, e implica la captación del folato materno por receptores placentarios de folato, seguida del desplazamiento de estas reservas por los folatos de la dieta. Sin embargo, las madres que dejan pasar poco tiempo de un embarazo a otro, las gestaciones gemelares o la hiperemesis gravídica no consiguen mantener unas reservas de folato adecuadas, lo que se traduce en lactantes prematuros de bajo peso y otras alteraciones en el desarrollo fetal, sobre todo de la línea media. La deficiencia materna de folato también se ha asociado con anomalías conductuales (hiperactividad-inatención y problemas con los compañeros) infantiles durante la primera infancia. La presencia de autoanticuerpos contra los receptores de folato en las madres se ha relacionado con defectos recidivantes del tubo neural en estas poblaciones.

La deficiencia cerebral de folato puede estar causada por una mutación de los receptores de folato que alteran su transporte al LCR, lo que causa una regresión grave del desarrollo en la primera infancia, asociada a alteraciones del movimiento, epilepsia y leucodistrofia, que se revierten con ácido folínico. Como alternativa, la deficiencia cerebral de folato puede ser adquirida, cuando los autoanticuerpos contra los receptores del folato (que se desarrollan contra las proteínas de unión al folato ingeridas con la leche de vaca que comparten epítopos con los receptores humanos del folato) se unen a los receptores del folato en los plexos coroideos, lo que reduce el transporte de folato al sistema nervioso central. El título de autoanticuerpos contra el receptor del folato se reduce al restringir la ingesta de leche de vaca, pero aumenta en-seguida al volver a tomarla. La deficiencia cerebral de folato responde a las dosis altas de ácido folínico y a una dieta sin leche de vaca. La reducción del transporte de folato al sistema nervioso central asociada con los autoanticuerpos contra el receptor del folato también se producen en dos trastornos del espectro del autismo: el síndrome de Rett y el autismo infantil con bajo funcionamiento con anomalías neurológicas. Las dosis altas de ácido folínico oral pueden normalizar el folato del LCR y permitir una recuperación clínica parcial o completa en 12 meses.

La malabsorción hereditaria de folato es un síndrome autosómico recesivo que se debe a una mutación en el transportador de folato acoplado a protón y cuya consecuencia es un defecto del transporte de folatos a través del intestino delgado y de los plexos coroideos hacia el LCR. El transportador de folato acoplado a protón actúa a un nivel distal a los receptores del folato en los plexos coroideos para facilitar la transferencia de folato al LCR, y una mutación con pérdida de función de dicho transportador puede interrumpir de forma independiente el aporte fisiológico de folato al cerebro, a pesar de que los receptores de folato estén intactos. La proporción de folato en LCR/sangre en personas sanas es de 3:1, pero en las que tienen una malabsorción hereditaria de folato, su nivel en el LCR es muy bajo o indetectable. Los pacientes presentan anemia por deficiencia de folato, hipoinmunoglobulinemia con infecciones recidivantes, diarrea crónica y anomalías neurológicas (crisis comiciales o retraso mental) que son irreversibles si no se tratan. Las dosis parenterales altas de ácido folínico pueden asegurar su difusión pasiva al LCR y permiten una mejoría clínica significativa en estos niños.

Esprúe tropical y no tropical (celíaco)Con el desarrollo de alteraciones en la mucosa intestinal, los pacientes tienen un riesgo mayor de malabsorción de folato. En el esprúe tropical (cap. 142), una respuesta espectacular a un ciclo de 4-6 meses de ácido fólico oral (5 mg/día) más tetracicli-na (250 mg/6 h) permite curar al 60% o más de los pacientes. A corto plazo la malab-sorción determina una deficiencia de folato, pero en las fases crónicas posteriores de la enfermedad (más de 3 años), también aparece una malabsorción de cobalamina. Además, en estos enfermos puede coexistir una deficiencia de hierro (cap. 162), pelagra y beriberi (cap. 225).

Fármacos y drogasEl consumo excesivo de alcohol a expensas de una dieta equilibrada puede ser la causa más frecuente de deficiencia de folato en EE.UU. La inhibición de la dihidrofolato reductasa por trimetoprima y pirimetamina o metotrexato puede revertirse de forma aguda mediante la administración de 5-formil-THF (ácido folínico). La sulfasalazina induce megaloblastosis en alrededor del 66% de los pacientes que reciben dosis completas (>2 g/día) al reducir la degradación de los folato poliglutamatos a mono-glutamatos antes de la absorción o mediante la inducción de una anemia hemolítica con cuerpos de Heinz, que aumenta las demandas. La sulfasalazina, la pirimetamina y los inhibidores de la bomba de protones también inhiben el transportador de folato acoplado a protón del ser humano, lo que reduce la absorción de folato. Los

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o.anticonceptivos orales pueden incrementar el catabolismo del folato, mientras que los anticomiciales pueden reducir la absorción e inducir las enzimas microsómicas hepáticas. Los antineoplásicos y antinucleósidos antirretrovirales (azidotimidina) inducen megaloblastosis al alterar la síntesis de ADN.

MAnifestAciones clínicAsLa presencia de macrocitosis (aumento del volumen corpuscular medio [VCM]) en un hemograma de rutina puede ser la primera manifestación clínica. En otros pacientes, predominan los hallazgos del trastorno que ocasionó la deficiencia de cobalamina o folato, como la malabsorción, el alcoholismo o la malnutri-ción (v. tabla 167-1).

Las manifestaciones clínicas de la deficiencia de folato pueden incluir síntomas hematológicos (pancitopenia con médula ósea megaloblástica), cardiopulmonares (secundarios a la anemia), digestivos (megaloblastosis con o sin malabsorción), dermatológicos (hiperpigmentación cutánea y encanecimiento prematuro), genitales (megaloblastosis del epitelio cervical), de infertilidad (esterilidad) y psiquiátricos (sobre todo afecto plano). Si los pacientes sufren síntomas neurológicos adicionales, se deben plantear otros trastornos que predisponen al desarrollo de una deficiencia de folato (alcoholismo con deficiencia de tiamina) o cobalamina. Como la me-galoblastosis secundaria a una deficiencia de folato o cobalamina determina una deficiencia de folato funcional, las manifestaciones hematológicas de ambas deficien-cias, incluida la pancitopenia con médula ósea megaloblástica, son indistinguibles (v. más adelante). Sin embargo, sólo la deficiencia de cobalamina provoca un proceso de desmielinización parcheada, que desde el punto de vista clínico se traduce en alteraciones cerebrales y una degeneración combinada subaguda de la médula espinal (cap. 425). Esta desmielinización generalizada se inicia en las columnas dorsales de los segmentos torácicos de la médula espinal y se extiende después por contigüidad para afectar a las vías corticoespinales y, más adelante, a las vías espinotalámicas y espinocerebelosas. Las manifestaciones hematológicas, neurológicas o ambas pueden dominar la clínica.

En la hiperhomocisteinemia crónica asociada a una deficiencia grave de cobalamina o folato (o ambos) pueden aparecer manifestaciones clínicas adicionales debidas a que la homocisteína es un factor de riesgo de enfermedad vascular oclusiva, como la arterio-patía coronaria, el ictus y la arteriopatía periférica (cap. 51), así como de la tromboembolia arterial y venosa (caps. 81 y 179). La hiperhomocisteinemia también se asocia con complicaciones significativas del embarazo (preeclampsia, desprendimiento prema-turo o infarto de placenta, abortos recidivantes) y resultados adversos del embarazo (parto prematuro, defectos del tubo neural, malformaciones cardíacas congénitas, crecimiento intrauterino retardado). Además, existe una menor densidad mineral ósea, con un aumento del riesgo de fracturas, así como una mayor probabilidad de

ictus relacionado con enfermedad cerebrovascular de vasos de pequeño calibre. A pesar del fracaso del tratamiento destinado a reducir la homocisteinemia para la pre-vención secundaria de la enfermedad aterosclerótica, el riesgo no desaparece. Varias afecciones clínicas mejoran con la suplementación de folato o con el tratamiento de reducción de la homocisteína mediante la combinación de ácido fólico, cobalamina y piridoxina1-7. Puede deducirse que los pacientes pueden presentar síntomas clínicos de cualquiera de estos trastornos adicionales cuando tienen una hiperhomocisteinemia de larga duración no tratada.

DiAgnóstico enfoque diagnóstico del pacienteEl enfoque general del paciente con anemia megaloblástica comienza reconociendo que existe una anemia megaloblástica; después se debe diferenciar si se trata de una deficiencia de folato, cobalamina o combinada de ambos compuestos; y por último se debe diagnosticar la enfermedad de base y el mecanismo responsables de la deficien-cia (v. tabla 167-1).

Las deficiencias de cobalamina y folato son sólo dos de las causas posibles de ma-crocitosis, aunque son más probables cuanto mayor es el VCM (v. fig 167-2). Debido a que la alteración de la síntesis de ADN por cualquier causa (incluida la deficiencia de folato y de cobalamina) se traduce en megaloblastosis de las células precursoras de médula ósea, los eritrocitos liberados a la circulación tienen un VCM que suele ser superior a 110 fl; en el frotis de sangre periférica, estas células grandes tienen forma oval (macroovalocitos). Cuando se comparan con eritrocitos maduros, que suelen tener un área central de palidez que ocupa aproximadamente un tercio del diámetro de la célula, la palidez central de los macroovalocitos está significativamente reducida. La evaluación del recuento de reticulocitos corregido es un buen punto de partida para distinguir las afecciones en las que los macrocitos no se acompañen de megalo-blastosis en la médula ósea (fig. 167-2). En el frotis de sangre periférica teñido con hematoxilina-eosina, los reticulocitos, que normalmente son un 20% más grandes que los eritrocitos maduros, se reconocen por su tinción policromatófila; cuando se liberan prematuramente de la médula ósea durante el estrés debido a la pérdida aguda de sangre o a hemólisis, estos reticulocitos son aún mayores. En la hepatopatía, una composición lipídica alterada de la membrana de los eritrocitos provoca un aumento de la superficie celular, sin un incremento proporcional del volumen; estos denominados macrocitos delgados se identifican en el frotis de sangre periférica por su mayor área de palidez central (mucho mayor que un tercio del diámetro celular). Los macrocitos delgados también se encuentran en el estado de postesplenectomía (porque los reticulocitos, que normalmente sufren una especie de «remodelación», con una pérdida de lípidos de la membrana durante su maduración en el bazo, escapan de este proceso en personas esplenectomizadas).

Figura 167-2. algoritmo para la valoración de un paciente con macrocitosis.

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La frecuencia con que se encuentra un VCM alto depende de la población de pacientes estudiada. Por ejemplo, en un hospital de EE.UU., hasta un 66% de los casos de macrocitosis (VCM ≥100) puede deberse al tratamiento farmacológico (quimioterapia, terapia antirretroviral) o el alcoholismo y la hepatopatía. Pero en un país en vías de desarrollo, donde un porcentaje considerable de la población es vegetariana o casi vegetariana, sería habitual una ingesta insuficiente de cobalamina, ácido fólico, o ambos, con una deficiencia de hierro asociada que provoca una anemia dimórfica (con un ancho de distribución eritrocitaria elevado, debido a una mezcla de células macrocíticas y microcíticas).

El trastorno de base que predispone al paciente al desarrollo de una deficiencia de folato suele debutar en los 6 meses previos y con frecuencia domina el cuadro clínico global. Es posible identificar el alcoholismo como la base de la deficiencia de folato a partir de la anamnesis y la exploración física, pero la deficiencia asociada de tia-mina puede complicar más el cuadro (p. ej., insuficiencia cardíaca por enfermedad cardiovascular [«beriberi húmedo»] y neuropatía periférica [«beriberi seco»] con síndrome de Wernicke-Korsakoff [caps. 225 y 425]). Por el contrario, la deficiencia de cobalamina tarda varios años en manifestarse en la clínica. Por tanto, el trastorno de base será más crónico y el desarrollo de los síntomas será más insidioso, de forma que definir la causa plantea dificultades clínicas.

anamnesis y exploración físicaLos antecedentes dietéticos pueden aportar muchos datos (manías alimentarias, ve-getarianismo), mientras que los antecedentes médicos o familiares pueden identificar enfermedades hematológicas, sensibilidad al gluten, enfermedades autoinmunitarias, epilepsia tratada con anticomiciales, uso de fármacos responsables, antecedentes de anemia hemolítica, antecedentes quirúrgicos (p. ej., gastrectomía, fístula o resección intestinal), inhalación accidental o voluntaria de N2O o antecedentes de viajes que sugieran un posible esprúe tropical.

La exploración física de los pacientes vegetarianos con deficiencia de cobalamina o que sufren una anemia perniciosa puede mostrar personas con una buena nutrición. Por el contrario, los pacientes con deficiencia de folato están mal nutridos y pueden tener otras manifestaciones de deficiencias múltiples por malabsorción (cap. 142). Las deficiencias asociadas de vitaminas A, D y K o la malnutrición proteicocalórica, o ambas, ocasionan queilosis angular, hemorragias mucosas, dermatitis, osteomalacia e infecciones crónicas. Es frecuente encontrar un grado variable de palidez con una ictericia de color amarillo limón (combinación de palidez e ictericia, que se observa mejor en personas de piel clara) en la megaloblastosis. La piel puede mos-trar una pigmentación parda de forma difusa o un bronceado parcheado anómalo. El encanecimiento prematuro se observa en los pacientes de pelo claro u oscuro.

La exploración de la boca muestra glositis con una lengua roja lisa (depapilada) de aspecto carnoso y ocasionales ulceraciones de la superficie lateral. Se puede encontrar una tiromegalia en la anemia perniciosa con enfermedad tiroidea autoinmunitaria asociada, pero también se debe sospechar una macrocitosis (no megaloblástica) rela-cionada con hipotiroidismo. La identificación característica de insuficiencia cardíaca por una anemia grave se puede asociar a una esplenomegalia leve con hematopoyesis extramedular.

En la deficiencia prolongada de cobalamina, la exploración neurológica mostrará datos de afectación de las columnas posteriores, así como de las vías piramidal, espi-nocerebelosa y espinotalámica. La disfunción de la columna posterior condiciona una pérdida de sentido de la posición en el segundo dedo del pie (antes de afectar al primer dedo) (cap. 425) y también una pérdida de la capacidad de distinguir la vibración generada con un diapasón de alta frecuencia (256 Hz). Los signos objetivos precoces más frecuentes son la reducción de la sensibilidad vibratoria y la propiocepción en las extremidades inferiores. La afectación neuropática de las piernas aparece antes que la de los brazos. Los signos de la motoneurona superior se pueden modular por la afectación subsiguiente de los nervios periféricos. Se encuentran signos de Romberg y Lhermitte positivos. La pérdida del control de los esfínteres intestinal y urinario o la afectación de los pares craneales, como la neuritis óptica, se pueden asociar a otras disfunciones de la corteza cerebral, como demencia, psicosis y alteraciones del estado de ánimo. La deficiencia de folato en adultos no ocasiona alteraciones neurológicas relevantes. Por tanto, cuando una deficiencia de folato coexiste con alteraciones neurológicas, se debe descartar una deficiencia de cobalamina y otros nutrientes por falta en la dieta o malabsorción.

La deficiencia de cobalamina en la dieta en los países en vías de desarrollo puede provocar pancitopenia florida, hepatoesplenomegalia leve, fiebre y trombocitopenia, con un desarrollo más tardío del síndrome neuropsiquiátrico. Sin embargo, la en-fermedad neurológica por cobalamina se ha descrito también en pacientes con una anemia leve o moderada secundaria a la deficiencia de cobalamina en países desa-rrollados o en vías de desarrollo. Entre un 25-50% de los pacientes con alteraciones neuropsiquiátricas atribuibles a la deficiencia de cobalamina tienen un hematocrito y un VCM normales si cuentan con unas reservas de folato adecuadas para protegerse de las alteraciones hematológicas. De hecho, en EE.UU. suele existir una correlación inversa entre el hematocrito y la enfermedad neurológica en la deficiencia de cobala-mina, de forma que la mayoría de las personas sufren deficiencias neurológicas leves

y el 25% tiene deficiencias sólo moderadas con parestesias o ataxia como síntomas iniciales.

pruebas de laboratorioMegaloblastosisPara establecer el diagnóstico de megaloblastosis, la valoración se inicia con un hemo-grama completo, VCM (que suele mostrar un aumento progresivo durante varios meses o años), un frotis de sangre periférica y un recuento de reticulocitos; si este último es bajo y existen macroovalocitos, se sospechará una anemia megaloblástica subyacente (v. fig. 167-2). La megaloblastosis clásica por deficiencia de cobalamina o folato se puede asociar a una hemoglobina menor de 5 g/dl. La neutropenia y la trom-bocitopenia son menos frecuentes que la anemia y no suelen ser graves. Sin embargo, en algunos casos se pueden encontrar recuentos de neutrófilos menores de 1.000/ml y de plaquetas menores de 50.000/ml. Otras alteraciones que indican una hemólisis intramedular son el aumento de las concentraciones séricas de lactato deshidrogenasa y bilirrubina, así como una reducción de las concentraciones de haptoglobina.

Frotis de sangre periféricaEn la sangre periférica, la manifestación más precoz de la megaloblastosis es un aumento del VCM con macroovalocitos (hasta 14 mm). La hipersegmentación nuclear de los neutrófilos, que se diagnostica si más del 5% de los leucocitos poli-morfonucleares tiene cinco lóbulos o si más de un 1% tiene 6 lóbulos en el frotis (fig. 167-3), es muy sugestiva de megaloblastosis, sobre todo cuando se asocia a macroovalocitosis. Sin embargo, la hipersegmentación de los neutrófilos no resulta sensible para diagnosticar una deficiencia leve de cobalamina y la macrocitosis está ausente en cerca del 50% de los casos. Como datos asociados, puede haber eritrocitos en forma de lágrima y anisocitosis con leucopenia y trombocitopenia leves.

La anemia megaloblástica puede quedar enmascarada cuando hay una enfermedad coexistente que neutraliza la tendencia a generar células grandes, tales como la deficiencia de hierro (cap. 162) o la talasemia (cap. 165). En estas situaciones, la pre-sencia de mielocitos gigantes y metamielocitos en la médula ósea y de neutrófilos hipersegmentados en la médula ósea y la sangre periférica (v. fig. 167-3) son pistas relevantes de una megaloblastosis enmascarada. Este problema tiene relevancia clínica, porque el reemplazo apropiado con cobalamina o ácido fólico provoca una respuesta hematológica máxima sólo cuando se corrige cualquier deficiencia de hie-rro asociada. Por el contrario, si una deficiencia combinada de hierro y cobalamina (después de la gastrectomía) o de hierro y folato (con el embarazo) se trata sólo con hierro, la megaloblastosis quedará desenmascarada.

Concentraciones de cobalamina y folatoLa valoración de laboratorio de una posible deficiencia de cobalamina o folato se inicia con la determinación de las concentraciones séricas de estas vitaminas y después se realizan pruebas de confirmación (tabla 167-2). El uso de la información clínica mejorará la probabilidad preprueba de las concentraciones séricas de cobalamina y folato. Además, si no se dispone de información clínica detallada, la combinación de los resultados de cobalamina, folato y pruebas para medir metabolitos en suero no será lo bastante inequívoca para poder diagnosticar y diferenciar una deficiencia de cobalamina de la deficiencia combinada de cobalamina y folato.

Concentraciones séricas de cobalaminaUna concentración sérica baja de cobalamina (<200 pg/ml) es un indicador útil (aunque relativamente insensible) de deficiencia de cobalamina en comparación con las concentraciones de metabolitos. La cobalamina sérica es inferior a 300 pg/ml en el 99% de los pacientes con manifestaciones hematológicas o neurológicas clínicas de deficiencia de cobalamina, mientras que unas concentraciones superiores a 300 pg/ml indican deficiencia de folato u otra causa de macrocitosis o enfermedad neurológica.

Alrededor del 90% de los pacientes mayores con concentraciones de cobalamina séricas inferiores a 200 pg/ml muestran signos de una verdadera deficiencia de

Figura 167-3. anemia megaloblástica. la sangre periférica muestra macrocitos ovales (eritrocitos grandes) y una marcada hipersegmentación de los neutrófilos.

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cobalamina tisular, pero las personas con trastornos neuropsiquiátricos atribuidos a la deficiencia de cobalamina pueden no presentar anemia y mostrar unas concen-traciones de cobalamina normales o mínimamente reducidas. Las concentraciones séricas de cobalamina son falsamente bajas en ausencia de una deficiencia real de cobalamina en pacientes con deficiencia de folato (en alrededor de un 33% de los pacientes) y en el embarazo, el mieloma múltiple, la deficiencia de transcobalamina I o cuando se recibe tratamiento con megadosis de vitamina C o si el suero contiene otros radioisótopos (p. ej., 99mTc, 67Ga o 125I) por gammagrafía de ciertos órganos.

Una concentración falsamente elevada de cobalamina en presencia de una deficien-cia de cobalamina real podría ocasionar manifestaciones clínicas si no se corrigiera. Algunos ejemplos son un aumento artificial de transcobalamina I y II, que se puede encontrar en síndromes mieloproliferativos, en hepatomas y en tumores hepáticos de tipo fibrolaminar; cuando se activan los macrófagos productores de transcobalamina II en las enfermedades autoinmunitarias, las leucemias monoblásticas y los linfomas; y cuando se libera cobalamina de los hepatocitos durante una hepatopatía activa en pacientes con deficiencia de cobalamina. Los estudios indican que alrededor del 10% de la población de EE.UU., sobre todo ancianos, sufre una deficiencia real de cobalamina que se manifiesta en unas concentraciones de este compuesto bajas o en el límite bajo de la normalidad, además de elevaciones de las concentraciones séricas de ácido metilmalónico (AMM) y homocisteína, que se normalizan al administrar tratamiento con cobalamina.

Concentraciones séricas de folatoCuando se combina con un cuadro clínico de anemia megaloblástica y la determina-ción de las concentraciones de cobalamina, el folato sérico es la prueba bioquímica inicial más barata y mejor para diagnosticar la deficiencia de folato. Aunque las concentraciones de folato en los eritrocitos medidas en estudios microbiológicos se correlacionan bien con las reservas hepáticas de este compuesto, no están disponibles de forma generalizada y las nuevas pruebas radioisotópicas o colorimétricas son muy poco fiables para el uso clínico habitual.

La concentración de folato sérico es muy sensible a la ingesta de una sola comida rica en folatos. La deficiencia nutricional de folatos provoca en primer lugar una dis-minución de la concentración sérica de folato por debajo de la normal (<2 ng/ml) en unas 3 semanas; por tanto, es un indicador sensible de un balance de folato negativo. La reducción aislada del folato sérico en ausencia de megaloblastosis (es decir, un resultado falso positivo) se encuentra en alrededor de un 33% de los pacientes in-gresados en el hospital con anorexia y se observa también en el consumo agudo de alcohol, durante el embarazo normal y en el consumo de anticomiciales; dado que estos grupos también tienen un riesgo elevado de sufrir una deficiencia de folato, pueden ser necesarios estudios adicionales con metabolitos o tratamientos de prueba modificados. Por el contrario, en el 25-50% de los alcohólicos (cap. 32) con deficiencia de folato, las concentraciones de folato sérico pueden estar en el límite bajo de la normalidad o sólo un poco bajas.

Concentraciones de metabolitos: homocisteína y ácido metilmalónicoLas concentraciones séricas de homocisteína y de AMM aumentan en proporción a la gravedad de la deficiencia (v. tabla 167-2). Aunque las pruebas para medir el AMM y la homocisteína séricas son el «patrón oro» para confirmar el diagnóstico de una deficiencia de cobalamina, son demasiado caras para usarlas como método de cribado. Las concentraciones séricas de AMM están elevadas en más del 95% de los pacientes con una deficiencia de cobalamina confirmada clínicamente (con medianas de concentraciones de 3.500 nM). Las concentraciones séricas de homocisteína están elevadas en la deficiencia de cobalamina (medianas de valores de 70 mM) y de folato (medianas de valores de 50 mM). La homocisteína y el AMM aumentan en la deshi-dratación y en la insuficiencia renal. El ácido propiónico, derivado del metabolismo bacteriano anaerobio en las heces, puede contribuir también a la concentración de AMM, que se puede reducir con metronidazol. Por tanto, aunque estos metabolitos resultan útiles para distinguir las deficiencias aisladas de cobalamina o folato, un in-cremento de estos dos metabolitos no permite distinguir entre la deficiencia aislada de cobalamina y la combinada de cobalamina y folato. Los metabolitos aumentados se normalizan en una semana cuando se aporta la vitamina adecuada (deficiente).

Los médicos pueden emplear las concentraciones séricas de AMM y homocisteína para facilitar el diagnóstico en pacientes con: 1) una concentración de cobalamina y folato límites; 2) existencia de trastornos que alteran de forma conocida los resultados de las pruebas de folato/cobalamina, lo que dificulta la interpretación de las pruebas; 3) concentraciones bajas de cobalamina y folato, situación en la que un aumento de AMM permite confirmar la deficiencia de cobalamina (en lugar de atribuir el trastorno a la deficiencia exclusiva de folato), y 4) bajas concentraciones séricas de cobalamina cuando existe una explicación alternativa para el síndrome que justificó la realización de la prueba (p. ej., un paciente diabético o alcohólico con una neuropatía periférica o un alcohólico con un VCM elevado y cobalamina baja sin anemia). Cuando se trata de diagnosticar una deficiencia subclínica de cobalamina (o folato) basada en el aumento de AMM, homocisteína o ambas en el suero a pesar de que la cobalamina sérica (o el folato) sea normal, el diagnóstico sólo puede establecerse tras la normalización de los resultados de laboratorio después del tratamiento con cobalamina (asociada o no a folato).

Estudio de la médula óseaEn la enfermedad hematológica florida asociada o no a una enfermedad neurológica sugestiva de deficiencia de cobalamina o folato, la identificación de eritrocitos nu-cleados con cambios megaloblásticos en el frotis de sangre periférica, que refleja la morfología de la médula ósea, puede confirmar el diagnóstico de megaloblastosis. Si no se encuentran, un aspirado medular puede resultar extremadamente útil para ayudar al diagnóstico rápido de megaloblastosis. Sin embargo, en pacientes ambula-torios, en los que existe una menor urgencia por establecer el diagnóstico porque la anemia es leve o moderada y el paciente tiene un frotis de sangre periférica sugestivo o manifestaciones principalmente neuropsiquiátricas, se podría iniciar la secuencia de pruebas diagnósticas sin un aspirado medular, midiendo las concentraciones séricas de vitaminas y metabolitos (v. tabla 167-2 y fig. 167-2).

En el aspirado medular (fig. 167-4), que es mejor que la biopsia para ver la megalo-blastosis, las células en realidad proliferan muy lentamente a pesar de que parezca una proliferación celular exuberante con numerosas imágenes de mitosis. En las fases precoces de la deficiencia de cobalamina o folato, pueden predominar los normo-blastos en la médula y sólo se identificarán unos pocos megaloblastos, pero el espectro completo de la hematopoyesis megaloblástica se observa en las deficiencias floridas y se asocia a pancitopenia de intensidad variable. En comparación con la cromatina normalmente densa de los normoblastos, los precursores eritroides megaloblásticos tienen una cromatina reticular, finamente moteada y abierta, de aspecto cribiforme. El megaloblasto ortocromático, con su citoplasma lleno de hemoglobina, conserva el núcleo grande e inmaduro con patrón cribiforme, lo que contrasta notablemente con la cromatina grumosa de los normoblastos ortocromáticos. La mayor parte de las células megaloblásticas (80-90%) mueren en la médula ósea y son eliminadas por los macrófagos en un proceso denominado eritropoyesis ineficaz o hemólisis in-tramedular. Se produce un incremento absoluto de la leucopoyesis y las células

enfoque secuencial del diagnóstico de la deficiencia de cobalamina y folato

aneMia MeGaLoBLÁStica o ManiFeStacioneS neuroLÓGicaS-pSiQuiÁtricaS coMpatiBLeS

con DeFiciencia De coBaLaMina MÁS reSuLtaDoS De LaS prueBaS SoBre coBaLaMina SÉrica Y FoLato SÉrico

Cobalamina* (pg/ml)

Folato† (ng/ml) Diagnóstico provisional

¿Solicitar los metabolitos?‡

>300 >4 La deficiencia de cobalamina/folato es poco probable

No

<200 >4 Compatible con deficiencia de cobalamina No

200-300 >4 Descartar deficiencia de cobalamina Sí

>300 <2 Compatible con deficiencia de folato No

<200 <2 Compatible con deficiencia combinada de cobalamina más folato o con deficiencia aislada de folato

Sí

>300 2-4 Compatible con deficiencia de folato o con anemia sin relación con deficiencia de vitaminas

Sí

reSuLtaDoS De LaS prueBaS De LoS MetaBoLitoS: ÁciDo MetiLMaLÓnico SÉrico Y HoMociSteÍna SÉrica totaL

Ácido metilmalónico (normal = 70-270 nM)

Homocisteína total (normal = 5-14 mM) Diagnóstico

Aumentado Aumentada Confirma la deficiencia de cobalamina; la deficiencia de folato sigue siendo posible (es decir, deficiencia combinada de folato más cobalamina posible)

Normal Aumentada Deficiencia de folato probable; <5% tiene una deficiencia de cobalamina

Normal Normal Se descartan las deficiencias de folato y cobalamina

*Concentraciones de cobalamina sérica: anormalmente bajas, menos de 200 pg/ml; valores normales bajos con repercusión clínica: 200-300 pg/ml. †Concentraciones de folato sérico: anormalmente bajas, menos de 2 ng/ml; valores normales bajos con repercusión clínica: 2-4 ng/ml. ‡Cualquier muestra congelada para determinar la concentración de folato o cobalamina puede someterse a pruebas metabólicas.

tabla 167-2

Page 8: Anemias megaloblasticas (Cecil)

Capítulo 167 anemias megaloblásticas1086

megaloblásticas también muestran una cromatina cribiforme. Los metamielocitos y los «cayados» gigantes (20-30 mm) son patognomónicos de la megaloblastosis. Los leucocitos polimorfonucleares hipersegmentados se identifican en la médula y la sangre periférica. El número de megacariocitos puede ser normal o estar aumentado y puede encontrarse una hipersegmentación compleja con liberación de fragmentos de citoplasma y plaquetas gigantes hacia la circulación. La producción neta de plaquetas está reducida en la megaloblastosis grave.

determinación de la causa de deficiencia vitamínicaCuando se establece una situación megaloblástica, la causa de la deficiencia de folato suele quedar clara por la anamnesis, la exploración física y el contexto clínico. Con raras excepciones, los adultos con una deficiencia de cobalamina tienen una malabsorción de cobalamina o una insuficiencia dietética de la misma. Todos es-tos trastornos se pueden tratar de forma parecida mediante cobalamina parenteral mensual o cobalamina oral diaria. Sin embargo, la identificación del mecanismo probable de la malabsorción puede apuntar la necesidad de pruebas diagnósticas adicionales (p. ej., biopsia intestinal, estudios en heces para descartar una malabsor-ción o infestación por D. latum) y el tratamiento específico (dieta sin gluten, folato, antibióticos, antihelmínticos). A su vez, esta valoración indica si se debe mantener el aporte de cobalamina toda la vida. En este punto de la evaluación diagnóstica, la prueba de Schilling, que dejó de realizarse en 2003, proporcionaba en su momento una información de incalculable valor sobre la localización y el mecanismo de la malabsorción de cobalamina. En la actualidad, la determinación de los anticuerpos antifactor intrínseco sólo permite identificar de forma fiable al 60% de los pacientes con anemia perniciosa. Sin embargo, debido a que la mayoría de los trastornos que predisponen a la deficiencia de cobalamina (v. tabla 167-1) deberían ser evidentes desde el punto de vista clínico cuando la deficiencia de cobalamina se manifieste, es posible identificar varias afecciones mediante una anamnesis dietética detallada o gracias a los antecedentes médicos sugestivos de una enfermedad esofagogastroduo-denal, una insuficiencia pancreática, una alteración de la motilidad intestinal u otras enfermedades autoinmunitarias. La exploración física puede aportar pistas adicionales y sugerir la realización de pruebas dirigidas para evaluar afecciones menos frecuentes (estudio de heces para buscar huevos, anticuerpos antitransglutaminasa tisular, lipasa, gastrina, biopsia intestinal o estudios radiográficos con contraste en busca de estasis, estenosis o fístulas). En los pacientes más jóvenes con anemia megaloblástica, la anemia perniciosa juvenil y la deficiencia congénita de factor intrínseco requieren determinaciones del jugo gástrico para detectar la presencia de factor intrínseco y de aclorhidria, así como estudios de ADN para buscar mutaciones de los receptores cubam (genes de cubulina y amnionless) para la anemia megaloblástica hereditaria y el síndrome de Immerslund-Gräsbeck.

La medición de un incremento de la concentración de holotranscobalamina sanguínea (transcobalamina II unida a cobalamina) después de la administración de cobalamina oral puede indicar la absorción de las dosis de cobalamina adminis-tradas por vía oral en personas por lo demás sanas o vegetarianas; sin embargo, esta prueba aún requiere validación clínica entre las diversas cohortes de pacientes con malabsorción de cobalamina (v. tabla 167-1).

pronósticoLa respuesta general al aporte de cobalamina es una mejora espectacular del bienestar, de forma que el paciente está alerta, tiene buen apetito y se resuelven las úlceras de la lengua. La hematopoyesis megaloblástica se normaliza en 12 horas y se resuelve en 48 horas; los únicos hallazgos que persisten son la presencia de metamielocitos gigantes en la médula ósea y neutrófilos hipersegmentados en la sangre hasta 14 días.

tratamientoen primer lugar, se extrae sangre para determinar las concentraciones séricas

de folato y cobalamina (debe ser una cantidad suficiente para poder medir también los niveles de metabolitos si está indicado más adelante) y se realiza un aspirado medular en caso necesario para confirmar la megaloblastosis. si el paciente está descompensado o si la descompensación es inminente, debería recibir una transfusión lenta de 1 concentrado de hematíes; diuréticos en caso necesario, y se debe empezar la administración de cobalamina y folato a dosis

plenas. si el paciente muestra síntomas moderados, se deberían evitar las trans-fusiones, porque los pacientes pueden mejorar de forma espectacular a los 2-3 días de administrar el tratamiento de reposición adecuado con vitaminas, incluso antes de la mejoría hematológica. si el paciente está bien compensado o se trata de forma ambulatoria, se debe realizar la secuencia ordenada de pruebas diagnósticas (v. fig. 167-2 y tabla 167-2) antes del tratamiento.

posología de los fármacosel tratamiento con dosis plenas de cobalamina parenteral (1 mg/día) y folato

oral (ácido fólico, 1-5 mg) antes de saber el tipo de deficiencia de vitamina existente se debería reservar para los pacientes muy enfermos. un esquema enérgico de reposición de cobalamina con rapidez consiste en 1 mg diario de cianocobalamina intramuscular o subcutánea (semana 1), 1 mg dos veces a la semana (semana 2), 1 mg/semana durante 4 semanas y posteriormente 1 mg/mes durante el resto de la vida. como el 1-2% de la dosis oral se absorbe mediante difusión pasiva, incluso en los pacientes con una malabsorción de la cobalamina fisiológica por cualquier motivo, una alternativa igual de buena para el tratamiento de mantenimiento parenteral con inyecciones mensuales de cobalamina es administrar comprimidos diarios de 2 mg de cobalamina oral tras realizar una reposición rápida de cobalamina por vía parenteral. en enfermos con malabsorción de la cobalamina ligada a los alimentos, se necesitan dosis de 1 mg/día de este compuesto. en pacientes con deficiencia nutricional de cobalamina (vegetarianos) sin problemas de absorción, tras conseguir una repo-sición adecuada de los depósitos de cobalamina mediante dosis de 2 mg/día de cobalamina oral durante al menos 3 meses, basta con administrar dosis menores de la vitamina (5-10 mg), mediante comprimidos o alimentos fortificados con cobalamina en cantidad equivalente, que se tomarán de por vida.

la deficiencia subclínica de cobalamina no siempre progresa a una deficiencia clínica de la misma; de hecho, unas anomalías leves o límite de los resultados bioquímicos tienden a mantenerse sin cambios, a fluctuar por encima o por debajo de los valores normales, o incluso se resuelven de forma espontánea. algunos mé-dicos siguen a estos pacientes y les tratan con cobalamina sólo cuando presentan síntomas o signos de deficiencia franca de cobalamina. otros prefieren pecar de precavidos al reponer de forma anticipatoria las reservas agotadas de cobalamina; estos pacientes reciben tratamiento durante 6 meses con dosis altas de cobalamina oral (1 mg), tras lo que se monitorizan sus concentraciones séricas.

el folato oral (ácido fólico) en dosis de 1-5 mg/día consigue una absorción adecuada a pesar de la malabsorción intestinal del folato fisiológico de la dieta. el tratamiento se debería mantener hasta conseguir una recuperación hemato-lógica completa y la duración posterior del mismo dependerá de la etiología. el ácido folínico evita cualquier bloqueo del metabolismo monocarbonado inducido por metotrexato, trimetoprima-sulfametoxazol, o n2o.

profilaxis con cobalamina o folatola cobalamina se debe administrar a los lactantes cuyas madres sufren

una deficiencia de este compuesto y a pacientes que se han sometido a una gastrectomía total. en los vegetarianos, la ingesta de alimentos fortificados con cobalamina (bebidas de soja o arroz, cereales fortificados, levadura nu-tricional) o de comprimidos orales de 5-10 mg/día de cobalamina debería ser suficiente. en los cuadros de malabsorción de cobalamina debidos a cualquier otro mecanismo (v. tabla 167-1), la reposición de esta sustancia se logra con comprimidos orales de 1-2 mg/día.

los suplementos periconcepcionales de folato para todas las mujeres sanas (400 mg/día de ácido fólico) y para las mujeres que han tenido previamente un hijo con un defecto del tubo neural (4 mg/día de ácido fólico) son una práctica habitual en la actualidad y previenen casi el 75% de los defectos del tubo neural. las mujeres en edad fértil que reciben anticomiciales (fenitoína, fenobarbital, car-bamazepina) también tienen un mayor riesgo de tener hijos con defectos del tubo neural y deberían recibir de rutina 1 mg diario de ácido fólico. los suplementos de folato durante todo el embarazo también ayudan a prevenir el parto prematuro de lactantes de bajo peso y se recomiendan para los niños prematuros y las ma-dres lactantes. los suplementos de ácido fólico (1 mg oral diario) se administran a pacientes con hemólisis o síndromes mieloproliferativos y reducen la toxicidad por metotrexato en pacientes con artritis reumatoide y psoriasis. las personas que desarrollan una deficiencia de cobalamina mientras reciben tratamiento de reposición a largo plazo con folato sufrirán un síndrome neurológico puro.

en ee.uu. y canadá, el refuerzo obligatorio de los alimentos (harina, pasta enriquecida, maíz, cereales) con 140 y 150 mg, respectivamente, de ácido fólico por cada 100 g ha logrado varios efectos beneficiosos (tabla 167-3). de hecho, el 94% de los adultos estadounidenses que no consumen suplementos o que ingieren menos de 400 mg/día de ácido fólico por suplementos no superan el límite superior de ingesta de ácido fólico (>1 mg/día), que puede enmascarar la deficiencia de cobalamina.

Figura 167-4. anemia megaloblástica. el aspirado medular muestra precursores de los eritrocitos que corresponden a megaloblastos gigantes con disociación entre el núcleo y el citoplasma (maduración nuclear retrasada en comparación con la citoplasmática). los cambios megaloblásticos de la serie leucocitaria se traducen en un «metamielocito gigante».

Page 9: Anemias megaloblasticas (Cecil)

Capítulo 168 anemia aplásica y estados relacionados de insuficiencia de la médula ósea 1087©

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El recuento de reticulocitos llega al máximo en los días 5-8, momento tras el cual se produce un aumento de los eritrocitos, la hemoglobina y el hematocrito. Al final de la primera semana, el recuento de leucocitos aumenta, en ocasiones con una desviación izquierda transitoria, y también aumentan las plaquetas, aunque ambos parámetros se normalizan en unos 2 meses.

Cuando se repone la cobalamina, el grado de reversión de las lesiones neurológicas suele mostrar una relación inversa con la extensión de la enfermedad y la duración de los signos y síntomas. La mayor parte de las alteraciones neurológicas mejoran hasta en un 90% de los pacientes con una degeneración combinada subaguda demostrada, y la mayor parte de los signos y síntomas de menos de 3 meses de evolución pueden revertirse. Cuando los síntomas y signos son de mayor duración, se produce siempre cierto grado de disfunción neurológica residual. Se tarda unos 6 meses en conseguir la respuesta máxima, pero es raro que se recupere la función pasados 12 meses.

Un tratamiento incorrecto de la deficiencia de cobalamina con folato no mejora las alteraciones neuropsiquiátricas, que seguirán progresando; sin embargo, suelen produ-cirse mejorías hematológicas. Otra alternativa es que exista una deficiencia de hierro o un hipotiroidismo asociado que requiera tratamiento u otra hemoglobinopatía (como la drepanocitosis o la talasemia), que limite la normalización de la hemoglobina.

En los pacientes con anemia perniciosa, se puede desarrollar después una anemia por deficiencia de hierro (cap. 162), una osteoporosis (cap. 251) con fracturas del tercio proximal del fémur o las vértebras, un cáncer gástrico (cap. 198), un cáncer de la cavidad oral o de la faringe. Algunos expertos recomiendan la vigilancia endoscópica periódica.

Grado a

1. Sato Y, Honda Y, Iwamoto J, et al. Effect of folate and mecobalamin on hip fractures in patients with stroke: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;293:1082-1088.

2. Hodis HN, Mack WJ, Dustin L, et al. High-dose B vitamin supplementation and progression of sub-clinical atherosclerosis: a randomized controlled trial. Stroke. 2009;40:730-736.

3. Christen WG, Glynn RJ, Chew EY, et al. Folic acid, pyridoxine, and cyanocobalamin combination treatment and age-related macular degeneration in women: the Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study. Arch Intern Med. 2009;169:335-341.

4. Wang X, Qin X, Demirtas H, et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet. 2007;369:1876-1882.

5. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet. 2007;369:208-216.

6. Durga J, Verhoef P, Anteunis LJ, et al. Effects of folic acid supplementation on hearing in older adults: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2007;146:1-9.

7. Grosse SD, Collins JS. Folic acid supplementation and neural tube defect recurrence prevention. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2007;79:737-742.

LecturaS recoMenDaDaS

Andrès E, Fothergill H, Mecili M. Efficacy of oral cobalamin (vitamin B12) therapy. Expert Opin Pharmacot-her. 2010;11:249-256. Apoya el uso rutinario del tratamiento con cobalamina oral en la práctica clínica.

Bukowski R, Malone FD, Porter FT, et al. Preconceptional folate supplementation and the risk of spon-taneous preterm birth: a cohort study. PLoS Med. 2009;6:e1000061. Este artículo reciente sugiere que los suplementos de folato intervienen en la prevención de los partos prematuros espontáneos en los países desarrollados.

Carmel R. Mandatory fortification of the food supply with cobalamin: an idea whose time has not yet come. J Inherit Metab Dis. 2011;34:67-73. Sugiere la necesidad de realizar ensayos clínicos aleatorizados antes de llevar a cabo esta intervención potencialmente beneficiosa de salud pública.

Clarke R, Halsey J, Lewington S, et al. Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardio-vascular disease, cancer, and cause-specific mortality: meta-analysis of 8 randomized trials involving 37,485 individuals. Arch Intern Med. 2010;170:1622-1631. No existe un beneficio sobre el cáncer tanto incidental como mortal, las enfermedades cardiovasculares ni la mortalidad global.

Schlotz W, Jones A, Phillips DI, et al. Lower maternal folate status in early pregnancy is associated with childhood hyperactivity and peer problems in offspring. J Child Psychol Psychiatry. 2010;51:594-602. La nutrición materna durante la primera etapa del embarazo contribuye al neurodesarrollo del feto, con consecuencias potenciales sobre la conducta en fases posteriores de la vida, a semejanza de los estudios experimentales realizados con ratones.

168anemia aplásica y estados relacionados de insuficiencia de la médula óseaGrover c. BaGBy

DefiniciónLa anemia aplásica es un síndrome potencialmente mortal caracterizado por la insuficiencia de la médula ósea para producir células de la sangre periférica y sus progenitores. Varias enfermedades y factores ambientales pueden causar este sín-drome, pero su característica distintiva es la hipocelularidad de la médula ósea y la hipoplasia de las series eritroide, mieloide y megacariocítica (fig. 168-1).

epiDeMiologíAEn Europa y Norteamérica, la incidencia anual es de 2 casos por millón de personas, y en Asia, de 4-7 por millón. Ningún grupo de edad está exento, y aunque el síndrome es más frecuente en adultos jóvenes, la distribución por edades de los pacientes recién diagnosticados es bimodal, con un pico a los 15-25 años y otro a los 60-65 años.

BiopAtologíA anatomía patológicaLa pancitopenia en la sangre periférica aparece en todos los pacientes con anemia aplásica, pero se necesita una biopsia de médula ósea para establecer el diagnóstico, que será claro si la muestra de biopsia es de tamaño suficiente y se ha obtenido de un sitio anatómico que nunca ha sido expuesto a un traumatismo grave o radiación. Como se muestra en la figura 168-1B, se pueden observar algunas poblaciones residuales de células linfoides en las muestras de médula ósea. Aunque estas células linfoides pueden tener relevancia fisiopatológica, el elemento relevante para establecer el diagnóstico de este síndrome es la ausencia de células hematopoyéticas no linfoides. Sin embargo, si la médula hematopoyética se ha suprimido (o «sustituido») por la infiltración de células neoplásicas o fibroblastos, el diagnóstico de la anemia aplásica no se puede establecer. Por tanto, el diagnóstico requiere no sólo una escasez de células hematopoyéticas en la médula, sino también una médula ósea vacía.

Algunos síndromes de insuficiencia de la médula ósea afectan a una única estirpe. En esos casos, sólo faltan los precursores medulares de dicha estirpe. En pacientes con agranulocitosis, por ejemplo, hay pocos neutrófilos y precursores de neutrófilos, y la proporción entre células eritroides y mieloides es muy alta. Asimismo, en pa-cientes con la enfermedad denominada aplasia eritrocitaria pura, se observan pocas células eritroides en la médula, pero las otras estirpes están bien representadas y son funcionales. Estos dos trastornos son ejemplos de los síndromes de insuficiencia de la médula ósea, pero no son ejemplos de anemia aplásica, que implica la supresión global de todas las estirpes hematopoyéticas.

FisiopatologíaLa aplasia de la médula ósea en algunos pacientes (10%) puede atribuirse a un sín-drome de insuficiencia hereditaria de la médula ósea, pero la mayoría de los casos son adquiridos y se deben a factores distintos de una mutación genética hereditaria. En todos los casos, es evidente que los factores causales, genéticos o ambienta-les lesionan las células madre hematopoyéticas pluripotentes. Esto contrasta con los trastornos restringidos a una determinada estirpe, en los que los agentes y factores causales suprimen el crecimiento y el desarrollo de células progenitoras unipotentes

© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

efectos beneficiosos del tratamiento de reducción de la Homocisteína en los sistemas no Hematopoyéticos

suPlEmEntación con ácido fólico, coBalamina y PiridoXina

Reducción de fracturas de cadera1

Reducción de la progresión del engrosamiento de la íntima y media de la carótida (marcador sustituto de la arteriosclerosis subclínica precoz)2

Reducción de la degeneración macular relacionada con la edad3

suPlEmEntación con ácido fólico

Reducción de los ictus4

Reducción de la velocidad de deterioro cognitivo en ancianos sanos5

Reducción de la presbiacusia (neurosensorial)6

Reducción de la recidiva de defectos del tubo neural7

fortificación dE los alimEntos con ácido fólico (Estudios PoBlacionalEs)

Reducción de defectos del tubo neural (anencefalia, espina bífida, encefalocele, meningocele, iniencefalia)

Reducción de labio leporino con o sin paladar hendidoReducción de cardiopatías congénitas graves (defectos de los cojinetes endocárdicos,

defectos del troncocono)Reducción de la estenosis pilórica congénita, estenosis de la unión pieloureteral,

defectos de reducción de las extremidades, onfaloceleReducción de la mortalidad por ictusMenor riesgo de tener hijos de bajo peso al nacer y de pequeño tamaño para la edad

gestacional

tabla 167-3


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