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Anemias Macrocític
as
Martha Mariana Arruda
Volume Corpuscular Médio
VCM = média do volume dos eritrócitos
Unidade: 1 fentolitro (fL) = L-15 = 1 µm³.
Hematócrito x 10 Número de hemácias Média do volume de cada eritrócito
VCM
Microcitose: VCM menor que 80 fL;
Normal: VCM entre 80 e 100 fL;
Macrocitose: VCM maior que 100 fL.
Maturação Erirocítica
Eritroblasto OrtoVCM 120-150 fL
ReticulócitoVCM 103-126 fLHCM 26-30 pg(perde água e membrana)
Eritrócito maduroVCM 83-97 fLHCM 28-32 pg
Reticulocitose
Término da maturação no sangue periférico
Reticulocitose
Eritropoetina:
Supressão das divisões celulares dos eritroblastos
Estresse medular: programação fetal
HbF, antígenos eritrocitários fetais
Reticulócitos “de estresse”: maiores, com maior meia vida na circulação
Houwen B. Blood Cells 18:167; 1992
Etiologias
Anormalidades genéticas ou adquiridas no/na:
Metabolismo de ácidos nucleicos nos precursores eritróides;
Estrutura da membrana plasmática;
Vias que organizam o conteúdo de água do eritrócito.
Desconhecidas.Hoffbrand et al: BMJ 314:430; 1997
Colon-Otero G et al: Med Clin North Am 76:581; 1992d'Onofrio et al: Blood 85:818; 1995
Álcool
90% dos etilistas: 80 g álcool/dia = 1 garrafa de vinhoAbstinência normaliza o VCM em 2-4 meses;Na ausência de anemia, carências ou doença hepática.
Hoffbrand et al: BMJ 314:430; 1997 Seppä et al: Alcohol 10:343; 1993
Savage & Lindenbaum: Medicine (Baltimore) 65:322; 1986Girard et al: Hematol Oncol Clin North Am 1:321; 1987
Mecanismo desconhecido. Acetaldeído?
Induz mudanças na membrana e interfere na divisão celular.
Latvala J et al: Mol Med 7:401; 2001Wickramasinghe & Malik: Alcohol Clin Exp Res 10:350; 1986
Hashimoto et al: Blood 99:3487; 2002
Doença Hepática
Com ou sem abuso de álcool;
Formação de hemácias em alvo (codócitos);
Mecanismo desconhecido:
Alteração da proporção de lipídios nas membranas?
Hoffbrand et al: BMJ 314:430; 1997
Carências Nutricionais
Interferência na síntese de DNA: B12, ácido fólico
SP: Macroovalócitos com VCM até > 120 fL
Macrocitose vista em 60-70%, anemia em 30%
Ferropenia, talassemia: redução do VCM. Ver RDW e SP.
Pruthi & Tefferi: Mayo Clin Proc 69:144; 1994
MO: Hiperplasia eritróide + megaloblastose.
Conversão inadequada da desoxiuridato a timidilato retardo na síntese de DNA retardo na maturação nuclear.
Carências Nutricionais
Braza & Bhargava: NEJM 359:1941; 2008
Deficiência de B12Anormalidades gástricas Anormalidades intestinais
Anemia perniciosa Doença inflamatória intestinalGastrectomia Síndromes disabsortivas
Cirurgia bariátrica Ressecção ou bypass ilealGastrite crônica Doença de Crohn
Gastrite atrófica imune + metaplasia Síndrome da alça cega
Anormalidades pancreáticas DietaPancreatite crônica Vegetarianos estritos (“vegan")
Insuficiência pancreática Vegetarianas grávidas
Drogas que impedem absorção HereditáriasNeomicina Deficiência de transcobalamina IIBiguanidas (Metformina)Inibidores de bombas de prótons (Omeprazol)Anestesia inalatória com N2O (inibe metionina-sintase)
Deficiência de Folato
Deficiências nutricionais Má absorçãoAbuso de álcool Doença celíacaAbuso de drogas Doença inflamatória intestinal
Baixa ingesta Doença intestinal infiltrativaAlimentos muito cozidos Síndrome do intestino curto
DepressãoDistúrbios alimentares
Institucionalização
Drogas Aumento da demandaMetotrexato, Trimetroprim Anemias hemolíticas crônicas
Etanol Gravidez e lactaçãoFenitoína Dermatite exfoliativa
Drogas
Mecanismo principal: prejuízo ao DNA
Redução da absorção de folato ou cobalamina
Interferência direta com outras enzimas necessárias para a síntese de DNA
AntimetabólitosKarvellas et al: Am J Clin Oncol 27:364; 2004Snower & Weil: Am J Clin Pathol 99:57; 1993
Burns et al: Am J Clin Pathol 85:337; 1986Engström & Löfvenberg: Blood 91:3986; 1998
Steele et al: Int J STD AIDS 13:748; 2002Woodson et al: J Pharmacol Exp Ther 222:174; 1982
Drogas
Hidroxiuréia
Inibição da ribonucleotídeo-redutase
Alquilantes
Folato: Metotrexato, Pirimetamina, Trimetoprim
Inibição da diidrofolato-redutase
Pirimidinas: 5-Fluoracil, Capecitabina, Floxuridina
Citidinas: Ara-c, 5-Azacitidina, Gencitabina
Drogas
Purinas: Azatioprina, Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Aciclovir, Ganciclovir, Zidovudina (AZT), Cladribina, Pentostatina, Fludarabina
Deficiência de tiopurina metil-transferase : 0,3%
Inibição da absorção de folato: anticonvulsivantes.
Inibidores de TKI: Imatinib, Sunitinib
Inibição do c-kit?Gillessen et al: N Engl J Med 356:2330; 2007
Billemond et al: NEMJ 357:1351; 2007Schallier et al: Anticancer Res 29:5225; 2009
Rajaraman et al: Genetics 162:341; 2002
Hipotireoidismo
Mecanismo desconhecido:
Metabolismo lipídico?
SP: Macrócitos redondos com VCM até 110 fL;
10% concomitância de anemia perniciosa associada.
Colon-Otero G et al: Med Clin North Am 76:581; 1992
Síndromes de Falência Medular
Anemias aplásicas:
Idiopática, Fanconi, Anemia diseritropoética congênita;
Geralmente com outra citopenia associada;
Aplasia pura de série vermelha:
Idiopática,
Auto-imune;
Associada a outras doenças medulares (notadamente LGL)...
Síndromes de Falência Medular
Síndromes Mielodisplásicas:
Virtualmente todos os pacientes terão anemia, notadamente macrocítica
Neutropenia, trombocitopenia, reticulocitopenia, monocitose, e blastos no SP...: variável
Eventualmente sem critérios morfológicos para SMD, com alteração molecular/citogenética compatível.
Anttila et al: Br J Haematol 90:797; 1995
Mieloma Múltiplo.
Crianças
Valores normais de VCM diferentes:
Cordão: 106 ± 4 fL (termo), 119 ± 7 fL (pré-termo)
6 meses: 77 fL
Até 12 anos: macrocitose = VCM > 90 fL (> p97)
Christensen et al: J Perinatol 28:24; 2008Dallman & Siimes: J Pediatr 94:26; 1979
Pappo et al: Pediatrics 89:1063; 1992
Crianças
Causas:
Doenças cardíacas congênitas;
Síndrome de Down;
Anemia de Fanconi e outras falências medulares hereditárias;
Anemia diseritropoética congênita;
Síndrome megaloblástica responsiva a tiamina...
Pappo et al: Pediatrics 89:1063; 1992David et al: Pediatr Hematol Oncol 13:271; 1996
Borgna-Pignatti et al: J Pediatr 155:295; 2009
Espúria
Causas:
Altas concentrações de EDTA na amostra coletada;
Edema osmótico celular (hiperglicemia);
Aglutininas a quente e a frio no paciente.
Hiperleucocitose
Solução: avaliação morfológica do SP e do histograma do contador (“duplets, triplets”).
Hinchliffe et al: Clin Lab Haematol 14:268; 1992Holt et al: Am J Clin Pathol 77:561; 1982
Weiss & Bessman: Am J Hematol 17:433; 1984Bessman & Banks: Am J Clin Pathol 74:797; 1980
Avaliação Clínica
História:
Ingesta alimentar, estado nutricional,
Emagrecimento e diarréia;
Anemia e icterícia flutuante, anemias na família;
Cirurgias abdominais;
Exposição a medicamentos;
Abuso de álcool, doença hepática;
Sintomas de hipotireoidismo.
Avaliação Clínica
Laboratório:
Avaliação do sangue periférico;
Contagem de reticulócitos e provas de hemólise;
Dosagem de cobalamina e ácido fólico;
Ácido metilmalônico e homocisteína;
TSH + T4livre;
Provas de função e lesão hepática;
Eletroforese de proteínas ou imunofixação sérica e urinária;
Punção e biópsia e citogenética e/ou FISH de medula óssea.
VCM > 100. Pedir reticulócitos e avaliação do sangue periférico
Sangue periférico anormal ou com características megaloblásticas
Álcool
Codócitos
Hepatopatia
Hipotireoidismo
DrogasHemólise e
sangramentos Avaliar B12 sérica Drogas
B12 baixa
Deficiência de B12
B12 normal ou alta
Prova terapêutica Avaliar folato Avaliar Hy+MMA
Baixo Normal
Avaliar causas medulares
Deficiência de folato
NegativaPositivaNão contribuiu
Sangue periférico normal
Reticulócitos altos
Reticulócitos baixos
Modific. de Kaferle & Stroza: Am Fam Phis, 79(3); 2009