Andere adjuvante chemotherapie bij jonge patientes met

mammaca?

Symposium

28-6-2006

Is chemotherapie voor jonge patiëntes effectiever dan voor

oudere ?

En zo ja, komt dat geheel of gedeeltelijk door ovarium toxiciteit ?

Polychemotherapy per Age Group

EBCTCG, Overview. Lancet 2005; 365: 1687–1717

Age and the effectof adjuvantchemotherapy in theDanish population-basedstudy(N= 10,356)

N. Kroman et al,BMJ 2000, 320: 474

Ovarian Ablation in Addition to Chemotherapy ?

EBCTCG, Overview. Lancet 2005; 365: 1687–1717

EBCTCG, Overview. Lancet 2005; 365: 1687–1717

IBCSG VIII: DFS for ER+ by Age

Hoge Dosis Chemotherapie

Effectiever bij jonge vrouwen ?

Study Design Dutch Randomized Study

R

FEC

FEC

FEC

FEC

FEC

FEC

FEC

FEC

FEC

G-CSF PBPCs

CTC+ PBPC-Tx

RT TamoxifenN=885

N=442

N=443

Start: August 1993Closed: July 1999(10 Dutch Centers)

CTC:cyclophosphamide 6 g/m2

thiotepa 480 mg/m2

carboplatin 1600 mg/m2

0 12 24 36 48 60 72 84 96

months from randomization

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Sur

viva

l Pro

babi

lity

301 275 243 207 195 169 124 80 47 CONV320 305 273 249 235 211 177 122 77 HD

CONV

HD

Dutch National Study of HD-CT in High-Risk Breast CancerRecurrence-Free Survival – 621 HER2/neu-negatives

HR = 0.68, p=0.002

57.7%

70.7%

March 2005

0 12 24 36 48 60 72 84 96

months from randomization

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Surv

ival

Pro

babi

lity

301 290 272 254 234 204 153 106 62 CONV320 313 294 281 263 232 198 137 85 HD

CONV

HD

Dutch National Study of HD-CT in High-Risk Breast CancerOverall Survival – 621 HER2/neu-negatives

78.2%

71.0%

HR = 0.72, p=0.02

March 2005

Dutch National Study of HD-CT in High-Risk Breast CancerRecurrence-Free Survival – 621 HER2/neu-negative Patients

0.5 1 2

0.68 ( 0.53 , 0.87 )

Subgroup

< 40 yrs

40-55 yrs

Pre menopausal status

Post menopausal status

Mastectomy

Breast Conserving Surgery

T1

T2

T3

4 - 10

>= 10

Overall result

HDevents/N

24/71

93/249

95/266

18/46

85/245

32/75

26/72

68/199

22/47

75/208

42/112

117/320

Convevents/N

43/68

101/233

121/248

21/49

117/238

27/63

33/78

85/177

26/46

83/196

61/105

144/301

Age

Menopausal Status

Surgery

T-classification

Lymph nodes

HD better Conv better

Subgroup estimates 99%, Overall 95% confidence intervals

March 2005

W.P. Peters et al, J Clin Oncol 2005

P=0.02 for interaction

Nitz UA, et al.Lancet 2005, 366: 1935

N=403

Conv:4 x EC => 4 x CMF

HD:2 x EC => 2 x E90C3000T400

Subgroup Analysis German Study

Hypothese:Jonge mammacarcinoom patiëntes

hebben vaker een tumor die door een genetisch defect geen dubbelstrengs

DNA breuken kan repareren

Omdat alkylerende chemotherapie dubbelstrengs DNA breuken induceert zijn tumoren van jonge patiënten hier

vaker hypergevoelig voor.

Determinants of Chemotherapy-Sensitivity: DNA-repair

Some 30% of Sporadic Breast Cancers May Lack Homologous Recombination

Turner N, et al. Nature Reviews Cancer 4: 1-6, 2004

“BRCAness”Tumor die door een genetisch defect

geen dubbelstrengs DNA breuken kan repareren (althans door HR)

Omdat alkylerende chemotherapie dubbelstrengs DNA breuken induceert zijn tumoren BRCA 1,2 patiënten hier

vaker hypergevoelig voor.

Tailored Chemotherapy

• Anthracyclines are only useful in tumors with TOP2A amplification or deletion

• Taxanes only useful in tumors that are either HER2/neu amplified or basal-like (triple-negative)

Deense studieCMF vs FEC

TOP2A Deleted/Normal/Amplifiedand Benefit of CEF over CMF

Knoop AS, et al. J Clin Oncol 23: 4783, 2005

Canadese FECvs. CMF

Canadese FECvs. CMF

Jonge patiëntes met mammacarcinoom (< 40 jaar)

• Meer profijt van chemotherapie i.h.a.– Ovariële ablatie is confounding factor

• Meer profijt van intensieve chemotherapie– Tests voor BRCAness dringend noodzakelijk

• Minder cardiotoxiciteit van trastuzumab-chemotherapie combinaties

Conclusie I

Jonge patiëntes met mammacarcinoom (< 40 jaar)

Belangrijkste criterium voor selectie chemotherapie blijven/worden de biologische karakteristieken van de tumor (ER, PR, HER2, TOP2A):

1. HER2: combinatie met Trastuzumab; gebruik taxaan2. TOP2A amplificatie/deletie: anthracycline3. Triple-negative: overweeg taxaan, tenzij BRCA1-draagster4. ER+ HER-: alkylator dosis belangrijk; taxaan draagt weinig

bij, geen anthracycline tenzij TOP2A amplificatie/deletie5. BRCA1, BRCA2 of BRCAness: carboplatin en/of klassieke

bifunctionele alkylatoren

Conclusie II