QUIMICA MEDICINAL

Page 1

ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS

MSc. Gloria María HerreraMayo 2013

DOLOR

Experiencia sensorial y emocional

Page 2

desagradable asociada a un daño

actual o potencial de los tejidos,

o descrita en términos de ese daño.”

(International Association for the Study of Pain, 1986)

Umbral del dolor

Conducta dolorosa

Sufrimiento

Page 3

Percepción

Nocicepción

Mediadores que pueden causar dolor después del daño tisular

Evento Nocivo

Daño en tejido

Liberación de:H+ (pH < 6)

Formación de Quininas(Bradiquininas)

Page 4

H+ (pH < 6)K+ (< 20 mmol/L)AcetilcolinaSerotoninaHistamina

(Bradiquininas)

Prostaglandinas

Estímulo receptor

Dolor Crónico

Dolor Inicial

Duración• Agudo• Crónico

Patogenia• Neuropático• Nociceptivo• Psicógeno

Localización • Somático• Visceral

Page 5

La inflamación es una respuesta de carácter protector

Cuyo objetivo final es liberar al organismo de la causa inicial de la lesión celular y de sus consecuencias

La respuesta inflamatoria está muy relacionada Con el proceso de

reparación

La inflamación

Destruir

AtenuarCadena

de

Page 6

inflamación es útil

Atenuar

Mantener localizado el agente patógeno

de eventos

Curan y reconstruyen el tejido lesionado

Agresión Tisular

Daño Tisular

Liberación de Mediadores

Emigración Linfocitarias

Proliferación

Page 7

Liberación de Mediadores

Exudación Estimulo receptores - Dolor

Disfunción Vascular local

Enrojecimiento

Hipotermia

SudoraciónDisfunción Dolor

Proliferación Celular

Reacción en cadena de la termorregulación

Pirógeno Exógeno

Fagocitos

Interleucina - 1

Page 8

Centro Regulatorio

Prostaglandina

AMPc

Fiebre

Producción de Calor Liberación de Calor

Page 9

OPIOACEOS CLA

SIF

ICA

CIO

N

Page 10

ANALGÉSICOS

AINESCOADYUVANTES

CLA

SIF

ICA

CIO

N

I. Derivados Fenantrénico

(grupo de la morfina)

Morfina, Codeína, Tebaína, Heroína,

Diacetilmorfina (derivado sintético de la

morfina

II. Derivados

Bencilisoquinolínicos

Pavaverina, Noscapina

III. Grupo de la Mepiridina Meperidina, (Demerol), Fentanilo,

Difenoxilato, Loperamida

Page 11

Difenoxilato, Loperamida

IV. Grupo de la Metadona Metadona, Dextropropoxifeno,

Dextrometorfano

V. Grupo de los Agonistas –

Antagonistas

Pentazocina, Nalbufina, Butorfanol,

Buprenorfina, Tramadol, Levalorfan

VI. Antagonistas de los opiáceos Nalorfina, Naloxona, Naltrexona.

VII. Agonistas Morfina, codeína, metadona, oxicodona,

meperidina, fentanil, sufentanil, alfentanil

Page 12

Principales estructuras de los analgésicos opioidesPrincipales estructuras de los analgésicos opioidesPrincipales estructuras de los analgésicos opioidesPrincipales estructuras de los analgésicos opioides

N CH3 N CH2

OH

CH CH2N

C C

CH3

CH3

CH3

CH3

OH

Page 13

OOH OH

(-) Morfina

OOH O

Naloxona

OOH OCH3CH3OH

Buprenorfina

El prototipo de los analgésicos opioides es la Morfina,principal alcaloide obtenido de la amapola del opio(Papaver somniferum). La Morfina se aisló comoalcaloide puro por un farmacéutico alemán en 1803. Elisómero Levorotatorio de la morfina es el que presentaactividad, el isómero dextrorotatorio es inactivo

Page 14

OOH OH

NCH3

OOH OH

N CH3

AB

C

D

E

(+) Morfina (-) Morfina

1

2

3 4 5 6

7

8

910

1114

17

actividad, el isómero dextrorotatorio es inactivo

OOH OH

N CH3

AB

C

D

E

(-) Morfina

1

2

3 4 5 6

7

8

910

1114

17

• La estructura de la Morfina es un pentaciclíco rígido, que consta de un anillo de benceno (A); dos anillos de ciclohexano parcialmente insaturado (B Y C); un anillo piperidina (D); y un anillo dihidrofurano (E).

Page 15

(-) Morfinaun anillo dihidrofurano (E).

• Posee dos grupos funcionales OH; un OH fenólico en el C3

(pKa 9.9) y un OH alílico en el C6

• Un enlace éter entre el C4 y el C5

• Una insaturación entre el C7 y C8

• Una función básica de una amina terciaria en la posición 17

• Posee 5 centros quirales (C5, C6, C9, C13 y C14),

N CH3

AB

C

D

E

1

2

3

7

8

910

1114

17

Page 16

(C5, C6, C9, C13 y C14), exhibiendo la Morfina un alto grado de estéreo selectividaden la acción analgésica. Solamente la (-) Morfina, es activa

OOH OH

CE

(-) Morfina

3 4 5 6

N CH3

AB

C

D

E

1

2

3 4 5 6

7

8

910

1114

17Nitrogeno, Amina terciaria

Enlace insaturado aliciclico

Grupo Hidroxilo, alcoholico

Page 17

OOH OH

E

(-) Morfina

3 4 5 6 Grupo Hidroxilo, alcoholico

Grupo Hidroxilo, fenólico

Puente eter

OH

NOxidación Eterificación

Aumento de

Saturación Aumenta la potencia

Relación estructura - actividad analgesica de la Morfina

Page 18

O

OH

N EterificaciónAumento de la potencia

Eterificación Disminuye la potencia

Grupo Voluminoso Antagonosta

Desmetilación Disminuye la potencia

Las drogas analgésicas antipiréticas antiinflamatorias

no esteroides (AINEs) son un grupo de agentes de

estructura química diferenteque tienen como efecto

primario inhibir la síntesis de prostaglandinas, a

AINES

Page 19

primario inhibir la síntesis de prostaglandinas, a

través de la inhibición de la enzima cicloxigenasa.

Estas drogas comparten Acciones Farmacológicas y

efectos indeseables semejantes.

La aspirina es el prototipo del grupo y es la droga

con la cual los distintos agentes son comparados.

Debido a esto también son llamadas drogas ”tipo

aspirina”; otra denominación común para este

grupo de agentes es el de “AINEs” o drogas

Page 20

“anticicloxigenasa” debido a que inhiben esta

enzima, responsable de la síntesis de

prostaglandinas, las cuales son mediadoras de la

producción de fiebre, dolor e inflamación.

COX 1 COX 2

Ulcera gástrica Reduce inflamación

Page 21

Sangrado

Insuficiencia renal aguda

inflamación

Reduce el dolor

Reduce la Fiebre

AINES: ANTIPLAQUETARIOS. Disminuye la capacidad de coagulación de la sangre

Page 22

Page 23

Page 24

CLASIFICACIÓN

Page 25

CLASIFICACIÓN

Pueden dividirse en 8 grupos en base a su grupo químico:1. Pirazolonas: fenilbutazona, uno de los AINEs más

tóxicos, oxifenbutazona, propifenazona y dipirona(metamizol).

2. Fenamatos (derivados del ácido antranílico): ácido mefenámico y meclofenamato, ácido flufenámico,

CLASIFICACION DE LOS AINEs

Page 26

Niflúmico, Flufenamato de aluminio, Talniflumato, Floctafenina, Glafenina, Ácido tolfenámico, Ácido meclofenámico, Tolfenámico (Flocur)

3. Derivados del ácido acético:a) Indolacético: indometacina, sulindaco y etodolaco.b) Arilacético: tolmetín, diclofenaco y ketorolaco.

4. Derivados del ácido arilpropiónico: ibuprofeno, naproxeno, indoprofeno, procetofeno, piroprofeno, ketoprofeno.

5. Derivados del ácido enólico (Oxicames): piroxicam, meloxicam. etc.

6. Derivados del ácido salicilíco (Salicilatos): Aspirina, salicilato sodico, trisalicilato de colina magnesio, Salsalato, Diflunisal, Acido salicil salicílico, Sulfasalazina, Olsalazina.

7. Derivados del para-aminofenol: paracetamol

Page 27

7. Derivados del para-aminofenol: paracetamol (acetaminofén), analgésico y antipirético, pero con poca actividad antiinflamatoria

8. Otros: alcanonas (nabumetona), nimesulida; Coxibs(Celecoxib, Rofecoxib y el Parecoxib).

Nota: El Paracetamol y la Dipirona no son AINEs, son analgésicos-antipiréticos pero no antiinflamatorios.

Grupo Farmacológico Fármaco prototipo

ACIDOS Salicílico Ácido acetilsalicílico

Enólicos

Pirazolonas Metamizol

Pirazolidindionas Fenilbutazona

Oxicams Piroxicam y meloxicam

Acético

Indolacético Indometacina

Pirrolacético Ketorolaco

Fenilacético Diclofenaco

Page 28

Piranoindolacético Etodolaco

Propiónico Naproxeno

Antranílico Ácido mefenámico

Nicotínico Clonixina

NO ACIDOS Sulfoanilidas Nimesulida

Alcalonas Nabumetona

Paraaminofenoles Paracetamol

COOH

OCOCH 3

Necesario para la act. antiinflamatoria

Parte activa de la molécula que se une al COX

Aspirina

RELACIÓN ESTRUCTURA - ACTIVIDAD

Page 29

OH

COOH

F F

Parte activa de la molécula

Aumenta la t 1/2

Aspirina

Diflunisal

H3CO

N

CO Cl

CH3

CH3COOH

En la indometacina, el carboxilo es necesario para la actividad antiinflamatoria. Es uno de los aines de mayor potencia.El grupo arilacilo es clave para el incremento de su actividad, y es mucho mayor con la presencia del cloro en posición para.

NH

COOH

Cl Cl

En el –acido meclofenámico, el Nitrógeno potencia la actividad antiinflamatoria, y así mismo el cloro y el metilo adyacente le da mayor

Page 30

Cl Cl

CH3

mismo el cloro y el metilo adyacente le da mayor actividad general a la molécula

CHCOOH(CH)3CHCH2

CH3 El Ibuprofeno, además del grupo carboxilo presenta un metilo en posición alfa, lo cual eleva considerablemente su potencia antiinflamatoria

En el Naproxeno, el grupo metoxi incrementa su actividad antiinflamatoria y el tiempo de vida media

OH

NHCOCH3

No es considerado AINEs propiamente dichos, porque su acción antiinflamatoria es mínima o nula, Solo presentan acción analgésica y antipirética.El Paracetamol, el grupo acetilo es el sitio de acción farmacológica y el oxhidrilo es importante para la

CHCOOH

CH3

H3CO

Page 31

CH3 N

CH2

SO3Na

C C

C NH

CH3

N

O

NHCOCH3 farmacológica y el oxhidrilo es importante para la solubilidad.

En el Metamizol, se postula que el átomo de Nitrógeno terciario que está unido al fenil, es el lugar de acción farmacológica.Por ser insoluble, se asocia a sales como el sodio a través del grupo sulfato, para aumentar la solubilidad y de esta manera ser utilizado por vía parenteral

Page 32

SALICILATOS:

Page 33

ASPIRINA:

SINTESIS

COOH

OH

+ (CH 3CO) 2O-CH 3COOH

COOH

OCOCH 3

Acido SalicílicoAnhidrido acético

Aspirina

SALSALATE:

Page 34

SALSALATE:

SINTESIS

COOH

OH HOOC

OH

+SOCl2

Cloruro de tionilo

-H2O

O C

OCOOH OH

SalsalateAcido Salicílico 2 moles

SALICILATO DE SODIO:

SINTESIS

2

COOH

OH

+ Na2CO3 2

COONa

OH

+ H2O + CO2

Page 35

Acido Saliciílico Salicilato de Sodio

DERIVADOS DEL PARA-AMINOFENOL:

PARACETAMOL (ACETAMINOFEN):

SINTESIS

OH O H O H

(CH 3CO) 2O

Page 36

NO 2 NH2 NHCOCH 3

3 2

Anhidrido acético

+CH 3COOH

Acido acético glacial

Paracetam olp-Nitrofenol p-am inofenol

Reducción

DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO

•INDOLACETICO: SINTESIS DE LA INDOMETACINA

N H 2

H 3CO

N+

H 3CO

N.Cl NHNH 2

H 3CO

H 3CO

NHN

C CH 3

CH 2H 3CO

NH 2

NH 2

CH 3

NaNO 2 /HCl

0 - 5º

Na 2SO 3

Sulfito de Sodio (R educc ión)

M etil levulinato

S intes is Indol-F isher

Reorganizar

p-m etoxi-fen il-h idracina

p-m etoxi-fen il-c loruro de d iazonop-anisid ina

Page 37

CH 2

CH 2

COOH

H 3CO CH 3

CH 2

COOCH 3

H 3CO

N

CO C l

CH 3

CH 3COOH

NH

H 3CO

CH 3

CH 3COOH

( i) H id ro lis is

( ii) Esterificación para el ester t-bu til

( iii) Acic lación con c loru ro de benzoilo

(iv) D esbutilación

p-c loru ros derivados

Indometacina

C ic lación

-NH 3

A H idrazonaA Exam ina

•ARILACETICO:

O

CH2NaOC

NH

Cl

C

O

NCH COOH

CH3

CH3 N

O

Page 38

NH

Cl

Diclofenac Sodico

C NCH2COOHCH3

Tolmetin

N

COOH

Ketorolac

NH

Cl Cl

NCOCOCl

Cl ClN

Cl Cl

O

O

ClCOCOCl

Et3N, CH2Cl2

AlCl3

1, 2 - dicloroetano

Sintesis del Diclofenac Sódico

Page 39

N

Cl Cl

O

CH2COO-Na

+

NH

Cl Cl

1) NH2NH2/KOH

Etilenglicol / ∆

2) H3O+

NaOH

H2O / ∆

Diclofenac Sódico

NH2

ClCl

NHAc

Cl Cl

NAc

ClCl

H O

Ac2O

Bromobenceno

NaOH

H2O / ∆

ClCH COCl

K2CO3 / ∆

SNRAr, Cu

Sintesis del Diclofenac Sódico

Page 40

NH

ClClN

ClCl

COCH 2ClN

Cl Cl

O

CH2COO-Na

+

NH

Cl Cl

ClCH2COCl

Et3N, CH2ClAlCl3

160 °C 2h

NaOH

H2O / ∆Diclofenac Sódico

DERIVADOS DEL ACIDO ARILPROPIONICO

CHCOOH(CH)3CHCH2

CH3

CH3O

CHCOOH

CH3

O

CHCOOH

CH3

Ibuprofeno Naproxeno Fenoprofeno

Page 41

C

CHCOOH

CH3

O

N

O

CH2CH2COOH

O CH COOH

CH3

F

Ketoprofeno

Oxaprozina Flurbiprofeno

SINTESIS DEL NAPROXENO

H3CO H3CO

C CH3

O

(CH3CO)2O

6-Metoxinaftaleno

Acilación

2-Acetil-6-metoxi-naftaleno

(i) Reacción Kindler Wilgerodt

(ii) Esterificación

(iii) Alquilación

(iv) Hidrolisis

Page 42

CHCOOH

CH3

H3CO

(iv) Hidrolisis

(+-)-Naproxeno

CH 2COOHCH3

CH3 CH3

CH3

CH 2COOEt

CH3

CH3 COOEt

H

COOEt

CH3

COOEt

CH3

COOH

COO3Et2

EtO; EtOH

EtOH

H2SO4

Ibufenac

Sintesis del Ibuprofeno

Page 43

CH3

CH3 COOEt3

CH3

CH3 H

CH3

H3O+ / ∆

- CO2

EtO- , EtOH

Metil

Ibuprofeno

PIRAZOLONAS:

NN

CH3O HOCH2SO2NaN

NCH3O N

NCH3O

H C

(CH3)2SO4

SINTESIS DIPIRONA

Page 44

NH2 CH3

Bisulfito de Sodio y formaldehido NaSO2CH2NH CH3 N CH3

NaSO2CH2

H3C

DipironaMelubrin

Dimetilsulfato

DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANÍLICO:

CO2H

NH

CH3

CO2H

NH

CH3

Page 45

CH3

CH3

CH3

CF3

Acido Mefenámico Acido Flufenámico

COOH

Cl +NH2

CH3 CH3

Condensación

K2CO3

-HCl

NH

COOK

CH3 CH3

Sal potásica del ácido mefenámicoo-cloro-acido benzoico 2,3-Xyledina

SINTESIS DEL ACIDO MEFENÁMICO

Page 46

NH

COOH

CH3 CH3

HCl

Acido Mefenámico

2,3-Xyledina