An Update on Tardive

Dyskinesia: From

Phenomenology to Treatment

Olga Waln & Joseph Jankovic

Parkinson’s Disease Center and Movement Disorders Clinic, Department of

Neurology, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, United States of America

Dr. Cristian Cerfogli Flores

Definiciones

• DT es un grupo de trastornos del movimiento, iatrogénicos y de aparición tardía.

• Se pueden manifestar como acatisia, distonía, tics, temblor, corea, o en combinación.

• Pueden añadirse fenómenos sensoriales como parestesias, dolor y un impulso imperioso de moverse.

• Causados por bloqueadores de receptores de dopamina.

• ‘‘tardive syndrome’’.

DSM IV

• DT requiere la exposición a un DRBA durante al menos 3 meses.

• 1 mes en los pacientes mayores de 60 años.

• O presentarse dentro de 4 semanas post retirada de un medicamento (8 semanas en deposito).

• Debe persistir durante 1 mes después de la interrupción del fármaco.

Etiología

• Exposición crónica a DRBAs (D2 y posiblemente

D3).

– Neurolépticos típicos presentan un mayor riesgo de

provocar DT que neurolépticos atípicos.

– AA tendrían un menor riesgo por su menor grado de

antagonismo D2 y su rápida disociación (12-24

horas).

– Una alta actividad de bloqueo 5-HT2, combinadas

con su baja ocupación D2, se ha planteado como

mecanismo protector contra DT.

Etiología

• Antidepresivos, ISRS, tricíclicos.

– El aumento de los niveles de serotonina

puede inhibir las neuronas del cuerpo

estriado y producir un efecto similar al

antidopaminérgico.

• Antieméticos y otros medicamentos

usados para trastornos gastrointestinales.

• Raros casos asociados a litio.

Etiología

Fisiopatología

• Una de las teorías más aceptadas sobre patogénesis DT refiere que la exposición crónica a neurolépticos provocaría (mediante fenómenos de upregulation), una hipersensibilidad de los receptores de dopamina postsinápticos.– El aumento de dosis DRBA puede aliviar

temporalmente los síntomas de la DT.

– La retirada brusca del medicamento puede agravar o incluso provocar la DT.

Fisiopatología

• Esta hipersensibilidad puede resultar en la desinhibición del globo pálido interno y el núcleo subtalámico.– Lo que Daria cuenta de la producción de los

trastornos del movimiento hipercinéticos.

• Esta teoría no puede explicar por qué la DT a menudo persiste durante años o incluso décadas después de la suspensión del fármaco responsable.– Se esperaría (mediante fenómenos de

downregulation) que los receptores de dopamina libres del bloqueo continuo, disminuyeran en número.

Fisiopatología

• Otra teoría propone que la disfunción

estriatal del ácido c-aminobutírico (GABA)

conduce a la disminución en la función

GABAérgica y la degeneración de las

interneuronas estriatales fast-spiking

GABAergicas, que regulan el equilibrio

entre las vías directas e indirectas de los

ganglios basales.

Fisiopatología

• Teoria de ‘‘Maladaptive synaptic plasticity’’.

• Hipersensibilidad del receptor D2 y cambios

degenerativos neuronales causados por

aumento del estrés oxidativo, pueden provocar

alteraciones sobre la plasticidad sináptica en

interneuronas glutamatérgicas estriatales,

causando desequilibrio entre

las vías directas e indirectas de los ganglios

basales.

Fisiopatología

• Hipótesis neurodegenerativa

• Apoyada por la mantención de los síntomas después de la interrupción de la droga.

• Sugiere que los neurolépticos podrían aumentar la peroxidación lipídica y la formación de radicales libres, lo que lleva a daño neuronal y por lo tanto la degeneración de los diferentes sistemas de neurotransmisores.

• Cambios estructurales en el cerebro, incluyendo pérdida neuronal y gliosis en los ganglios basales después de la exposición prolongada neurolépticos, se han identificado en estudios con animales y en exámenes post mortem.

Fisiopatología

• La hipótesis neurodegenerativa finalmente se fusionó con la hipótesis del estrés oxidación.

• El bloqueo de receptores de dopamina conduciría a un aumento del recambio de dopamina que se asociaría con aumento de radicales libres (por acción de la monoaminooxidasa) y también con auto-oxidación de dopamina a radicales libres y quininas.

• Este aumento del estrés oxidativo ha sido reportado ante el uso crónico de neurolépticos.– La actividad plasmática de la superóxido dismutasa de

manganeso, se encuentra elevada en DT.

– El nivel de actividad de esta enzima en pacientes con DTse correlaciona con la gravedad de los síntomas.

– Un polimorfismo en el gen de la superóxido dismutasa también se ha asociado con DT.

Fisiopatología

• La diversidad en las formas de

presentación podría explicarse por

susceptibilidades genéticas individuales.

– Se han implicado diversos genes como los

del receptor D3, D2 y 5-HT2A, además de la

manganeso superóxido dismutasa, y la

catecol-O-metiltransferasa (COMT).

Epidemiología

• Hasta un 30% de todos los pacientes tratados

con neurolépticos.

– La prevalencia aumenta con la edad.

– Mayor incidencia en mujeres post menopáusicas.

• 0,8% en pacientes menores de 50 años a 5.3%

en los mayores de 50 con AA.

• Hombres jóvenes presentan mayor riesgo de

desarrollar DT “clásica”.

• Menos de 1% a 10% con metoclopramida.

Epidemiología

• Otros factores de riesgo.

– Raza afroamericana.

– Trastornos del movimiento preexistentes.

– Daño cerebral.

– Deterioro cognitivo.

– Carga total de DRBA.

– Trastorno del ánimo.

– Síntomas negativos de esquizofrenia.

– Abuso de drogas y alcohol.

– Diabetes mellitus.

Epidemiología

• Un estudio de 100 pacientes con síndromes tardíos informó:

• Discinesia oro-buco-lingual; 72%.

• Temblor; 30%.

• Acatisia; 22%.

• Distonía; 16%.

• Tics 4%.

• Mioclonía y 1%.

• 35% de los pacientes tenían una combinación de dos o más síndromes tardíos.

Clínica

• Inicio insidioso en días o semanas con posterior estabilización.

• Después de 1 a 2 años de exposición continua a un DRBA.– Rara vez antes de los 3 meses.

• Los síntomas iniciales suelen pasar desapercibidos en pacientes discapacitados.

• Pueden ser precipitados por una reducción o suspensión repentina del neuroléptico (especialmente en los niños).

Clínica

• Tiende a persistir durante años o décadas, incluso después de la suspensión del fármaco responsable.– Puede remitir total o parcialmente algunos años

después de la interrupción del medicamento causal o incluso mientras continúa tratamiento DRBA.

– 12% a 30% de remisión a dos años post suspensión y hasta 2,5% manteniendo tratamiento DRBA.

• A mayor tiempo de exposición, menor probabilidad de remisión.

• El síndrome de retirada emergente en niños suele ser autolimitado.

DT clásica

• Es la forma más común de estereotipia tardía.

• Movimientos estereotipados oro-buco-linguales, como chasquido de labios, mascar, muecas, movimientos linguales dentro de la boca o protrución lingual.

• Pacientes con DT clásica también pueden presentar movimientos estereotipados.– Golpecitos con el pie repetitivos.

– Estereotipias complejas.

– Balanceo repetitivo.

– Jadeo y estridor asociado a disnea de esfuerzo (desregulación respiratoria distónica).

• También pueden presentar respiración irregular, con hipoventilación hiperventilación, que suele no causar ningún problema médico.

Acatisia Tardía

• Sentimiento de inquietud interior que implica,

por lo general incómodo para el

pacientes.

• Los pacientes a menudo presentan movimientos

estereotipados como forma de aliviar la

sensación de inquietud.

• Vocalizaciones, como gemidos y gruñidos son

también características comunes de acatisia.

Distonía Tardía

• Puede ser focal (por lo general craneal afectando la mandíbula, la lengua y los músculos faciales), segmentaria o generalizada.

• Se asemeja estrechamente a la distonía idiopática.

• DT axial se manifiesta típicamente por la postura opistótono, escoliosis y retrocolis.

• DT de extremidades suele presentarse comoaducción y pronación de los brazos en los hombros, codos en extensión y flexión de muñecas.

Corea Tardía

• Suele acompañar DT oro-buco-lingual en

pacientes adultos.

• Se puede ver en niños después de la

retirada repentina de un

DRBA.

Tics tardíos

• Muy similar a tics motores y fónicos

típicamente asociados con el síndrome de

Tourette.

• La edad de inicio suele ser mucho mayor.

Temblor Tardío

• Se manifiesta como postural, cinético y

descanso.

• Movimiento oscilatorio de extremidades

con una frecuencia de 3 a 5 Hz y

típicamente de alta amplitud.

• Sensible a medicamentos que depletan

dopamina, como tetrabenazina.

Mioclonía Tardía

• Generalmente se presenta como

prominencia postural espontánea.

• O también como, movimiento jerk-like,

estímulo sensible en extremidades

superiores.

Parkinsonismo Tardío

• Entidad controvertida.

• Parkinsonismo que persiste varios meses, años, o indefinidamente después del cese de la terapia DRBA..

• Algunos pacientes no mejoran después de la interrupción DRBA (evidencia de déficit dopaminérgico presináptico).

• Hay tres posibles escenarios.– Parkinsonismo cede en cuestión de semanas después de la

interrupción del DRBA (parkinsonismo inducido por fármacos).

– Parkinsonismo persiste durante años después de la suspensión del fármaco (parkinsonismo tardío).

– Parkinsonismo persiste indefinidamente, con DAT SPECT anormal (PD subyacente desenmascarado por la exposición a DRBA).

Marcha Tardía

• Cambios en la forma de caminar pueden

ser variados.

– Baile

– Marcha como pato.

– Marcha alterada por distonía axial y de brazo.

Dolor Tardío

• Descrito por Ford et al en 1994 como una

enfermedad crónica.

• Sensación dolorosa oral y genital en

pacientes expuestos a DRBAs.

• Medicamentos que depletan dopamina

son eficaces en este síndrome.

Síndrome Neuroléptico Maligno

• Complicación poco frecuente

• Puede iniciarse en cuestión de días a meses después de la exposición inicial al DRBA (cualquiera) o ante su brusca suspensión.

• Por lo general se manifiesta como.– Fiebre.

– Rigidez.

– Niveles séricos elevados de creatina quinasa y leucocitosis.

– Alteraciones del estado mental.

– Disfunción autonómica.

Síndrome Tardío

Diagnóstico

• Se basa en la historia de exposición al

DRBAs.

• Presentación clínica característica.

• Exclusión de otras condiciones de

fenomenología similar.

Diagnóstico

• Diagnóstico diferencial debe incluir condiciones neurológicas primarias.– Enfermedad de Huntington.

– Enfermedad de Wilson.

– Neuroacantocitosis.

– Enfermedades priónicas.

– Neurodegeneración con acumulación de hierro.

– Corea de Sydenham.

– Lupus eritematoso sistémico.

– Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos.

– Anti-N-metil-D-aspartato receptor de la encefalitis.

– Otras enfermedades autoinmunes.

– Discinesia del desdentado.

– Uso de L Dopa.

– Temblor esencial.

– Parkinson idiopático.

– Otros temblores inducidos por drogas (antidepresivos, neurolépticos, litio, antiepilépticos, amiodarona, agonistas b, y estimulantes SNC).

Diagnóstico

• Pruebas adicionales.

– Neuroimagen.

• DAT SPECT.

– Genética.

– Exámenes metabólicos e inmunológicos.

Manejo

• Prevención.

– Estricta selección de pacientes a tratar con DRBAs

– DRBAs deben evitarse siempre que sea posible.

– El tratamiento a largo plazo con DRBAs, si es

necesario, debe mantener reevaluaciones frecuentes

y control de los síntomas y signos tempranos de DT.

– AA en dosis altas actúen como DRBAs típicos.

Manejo

• Lo principal en el tratamiento es la eliminación del fármaco causal.– Suspensión lenta.

• Cuanto antes se interrumpe más probable es la resolucion de la DT.

• Si un paciente requiere tratamiento continuo con antipsicóticos, preferir AA (clozapina, quetiapina).

• Reiniciar o aumentar la dosis de DRBA puede reducir la DT, pero esta estrategia debe reservarse como solución de emergencia.

• Clozapina y quetiapina se han reportado como útiles para aliviar síntomas de DT. – No se deben usar para el tratamiento a largo plazo de DT.

Manejo

• Reserpina y TBZ inhiben el transporte vesicular de monoamina (VMAT) en la membrana presináptica lo que expone a las monoaminas a la monoaminooxidasa.

• Tetrabenazina.– Inicio rápido y duración corta.

– Inhibe selectivamente VMAT2.

– Primera línea en tratamiento de DT con eficacia hasta del 95%.

– Generalmente bien tolerado, sin embargo, con dosis altas puede provocar.

• Depresión, letargo, acatisia, parkinsonismo, DT TBZ-inducida.

– Los efectos secundarios graves son raros.

• Hipertermia severa, NMS reacción distónica aguda, suicidio.

Manejo

• La reserpina – Inicio lento y duración de acción prolongada.

– Bloquea ambos VMAT• VMAT1 periférico.

• VMAT2 presente en el SNC.

• Alfa-methylparatyrosine (AMPT).– Es un inhibidor competitivo de tirosina hidroxilasa,

(enzima importante en la síntesis de dopamina).

– No muy eficaz como monoterapia.

– Puede mejorar el efecto antidopaminérgico de los fármacos bloqueadores dopamina, cuando se

– Rara vez se utiliza en el tratamiento de la TD.

Manejo

• Otros fármacos menos estudiados pueden presentar mejoría de los síntomas en DT.

• Amantadina.

• Agonistas de GABA. – Benzodiazepinas, baclofeno, ácido valproico.

• Donepezil.

• Litio.

• Antioxidantes.

• Zonisamida.

• Vitamina B6.

• Melatonina.

• Zolpidem y propanolol (acatisia tardía).

• Anticolinérgicos, pueden ser eficaces en DT pero pueden exacerbar formas clásicas.

– Trihexifenidilo o Etopropazina.

• Agonistas dopaminérgicos y levodopa no son eficaces en DT, a excepcion de parkinsonismo tardío y NMS.

Manejo

• Quimiodenervación con toxina botulínica– Se utiliza a menudo en el tratamiento de la DT, en particular distonia

tardía.

• El tratamiento quirúrgico, incluyendo palidotomía y la estimulación cerebral profunda palidal, se reserva para los casos más graves y resistentes.

• El síndrome emergente por retiro es una condición autolimitada.– Para una recuperación rápida, se puede reestablecer paulatinamente el

DRBA.

• En NMS – La retirada inmediata y progresiva de los neurolépticos ante los

primeros signos es la principal intervención terapéutica.

– En casos leves, suspender el fármaco, mas apoyo sintomático.

– En casos más graves, el tratamiento con levodopa, agonistas de la dopamina, dantroleno, esteroides y benzodiacepinas se pueden utilizar en paralelo con la hidratación intravenosa.

– TEC puede utilizarse en algunos casos refractarios de NMS.

Manejo

Gracias