Améliorer le diagnostic et la prise en charge de la pré ... marqueurs... · La pré-éclampsie Une cause majeure de morbi-mortalité materno-fœtale l La pré-éclampsie (PE) est

Améliorer le diagnosticet la prise en charge de la pré-éclampsie

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Apport des dosages de PAPP-A, PlGF et sFlt-1

La pré-éclampsieUne cause majeure de morbi-mortalité materno-fœtale

lLa pré-éclampsie (PE) est définie comme une hypertension de novo (PA ≥ 140 / 90 mmHg sur 2 mesures à 4h d’intervalle) et une protéinurie ( ≥ 300 mg / 24h) après 20 semaines de gestation chez des femmes normo-tendues 1 à priori.

lUne apparition précoce (à 20-32 semaines) est associée à un moins bon pronostic avec des risques fœto-maternels plus importants. La PE est une cause majeure de retard de croissance intra-utérin responsable d’un tiers des naissances de grands prématurés en France.

lElle est la 4e cause de décès maternels d'origine obstétricale en France, après les hémorragies, les embolies amniotiques et les throm-bo-embolies 2, et touche environ 5 % des grossesses dont 65 % des cas sont considérés comme évitables. Ainsi, chaque année en France, 40 000 femmes sont touchées par une PE. 3

lL’accouchement est la seule véritable solution thérapeutique pour mettre fin à la PE. 4

lDans les formes sévères, les complications maternelles, fœtales et / ou néonatales évoluent de manière rapide et imprévisible. Ces PE sévères peuvent aboutir aux affections suivantes : 5, 6, 7

1. Duley L. Pre-eclampsia and the hypertensive disorders in pregnancy. British Medical Bulletin, 2003;67:161-1762. M.Saucedo et al. Épidémiologie des morts maternelles en France 2001-2006, Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire, 19 Janvier

2010/n°02-03.3. INSERM, La Pré-éclampsie, Dossier réalisé en collaboration avec Daniel Vaiman, Janvier 2013. Manuel Merck, 4e édition.

http://www.inserm.fr/thematiques/biologie-cellulaire-developpement-et-evolution/dossiers-d-information/la-pre-eclampsie4. Verlohren S et al. Angiogenic growth factors in the diagnosis and prediction of preeclampsia. Clin Sci, 2012;122(2):43-52.

5. Nankali A. et al. Maternal complications associated with severe preeclampsia. The Journal of Obstetrics and Gynaecology of India, 2013;63(2):112-115.

6. Uzan J et al. Preeclampsia: pathophysiology, diagnosis and management. Vasc Health Risk Manag, 2011;7:467-74.

7. Milne, F. et al. The pre-eclampsia community guideline (PRECOG): how to screen for and detect onset of pre-eclampsia in thecommunity. Br Med J, 2005;30, 576-580.

CompLiCations materneLLes CompLiCations fœtaLes et néonataLes

• Syndrome HELLP (Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelets) défini par une atteinte hépatique avec micro-angiopathie thrombotique, élévation des enzymes hépatiques, anémie hémolytique et thrombopénie

• Cardio-respiratoires• Neurologiques (convulsions)• Hémorragiques (hémorragies cérébrales)• Rénales, Hépatiques• Thrombo-emboliques (post-partum)

• Petit pour l’âge gestationnel et/ou retard de croissance in utero (RCIU)

• Encéphalopathie anoxo-ischémique• Défaillances rénales• Prématurité• Mort fœtale in utéro

Stratégies et orientations diagnostiques

lLa PE est difficile à dépister précocement et à diagnostiquer en raison d’un tableau clinique souvent incomplet et évolutif 4 avec signes cliniques tardifs.

lActuellement, les éléments de diagnostic (critères cliniques) 1, 8 et de dépistage (facteurs de risque) 9, 10 ne sont pas suffisamment sensibles ni spécifiques pour évaluer la sévérité et prédire l’évo-lution de la PE. 4, 11

lDans ce contexte, il faudrait pouvoir identifier de façon fiable et précoce les patientes à risque afin de les orienter rapide-ment vers le bon circuit de soins pour une meilleure prise en charge. 4, 6, 12, 13, 14

lLe dosage des facteurs impliqués dans le développement de la PE pourrait ainsi apporter une aide précieuse afin de répondre à ces enjeux, grâce à leur précocité. 15

lUtilisés aux différentes étapes de la grossesse en complément des outils échographiques et des signes cliniques, les biomarqueurs pourraient permettre de guider les choix du clinicien tout au long de la grossesse et de prédire les complications. 15

1. Duley L. Pre-eclampsia and the hypertensive disorders of pregnancy. British Medical Bulletin, 2003;67:161-176.

4. Verlohren S et al. Angiogenic growth factors in the diagnosis and prediction of preeclampsia. Clin Sci, 2012;122(2):43-52.

6. Uzan J et al. Preeclampsia: pathophysiology, diagnosis and management. Vasc Health Risk Manag, 2011;7:467-74.

8. NICE Clinical Guidelines n°107. Hypertension in pregnancy: the management of hypertensive disorders during pregnancy. Royal College of Obstreticians and

Gynaecologists, 2010. N°213280.9. Wagner, L.K. Diagnosis and management of preeclampsia. Am Fam Physician,

2004;70:2317-24 AAFP guidelines.10. F. Milne et al. The preeclampsia community guideline (PRECOG): How to screen

for and detect onset of preeclampsia in the community. BMJ, 2005;330:576.11. Brown MA et al. The classification and diagnosis of the hypertensive disorders

of pregnancy: ISSHP. Hypertens Pregnancy, 2001;20(1):IX-XIV.12. Rana S et al. Angiogenic factors and the risk of adverse outcomes in the women

with supected preeclampsia.Circulation, 2012;125(7):911-9.13. Verlohren S et al. The sFlt-1/PlGF ratio in the different types of hypertensive

pregnancy disorders and its prognostic potential in preeclamptic patients. Am J Obstet Gynecol, 2012;206:58.e1-8.

14. WHO recommendations for Prevention and treatment of pre-eclampsia and eclamp-sia, 2011 http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241548335_eng.pdf

15. Hagmann H. et al. The promise of Angiogénique Markers for the Early Diagnosis and Prediction of Preeclampsia, Clin Chem, 2012;58 (5):837-45.

Quels Biomarqueurs

Les biomarqueurs de la pré-éclampsie sont des caractéristiques informatives évaluées comme indicateurs de ce processus pathologique, avant l’apparition des premières manifestations cliniques.

Ils permettent ainsi d’anticiper l’évolution des grossesses à risque et d’orienter les patientes vers la bonne prise en charge thérapeutique.

Les biomarqueurs peuvent être utilisés tout au long du circuit de soins comme outils de dépistage, de prédictivité des complications, de diagnostic et de suivi.

16. Leona C. et al. Hypertensive disorders in pregnancy: combined screening by uterine artery Doppler, blood pressure and serum PAPP-A at 11–13 weeks; Prenat Diagn, 2010;30:216–223.

17. B.Mikat et al. Early Detection of Maternal Risk for Preeclampsia; ISRN Obstetrics and Gynecology Vo-lume, 19 juin 2012, Article ID 17280.

18. Kita, N., & Mitsushita, J. A possible placental factor for preeclampsia: sFlt-1. Curr Med Chem, 2008;15, 711-715.

19. Levine, R. et al. Urinary placental growth factor and risk of preeclampsia. JAMA, 2005;293, 77-85.

20. Levine, R. et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med, 2004;350, 672-683.

21. Shibata, E. et al. Soluble fms-like tyrosine kinase 1 is increased in preeclampsia but not in normotensive pregnancies with small-for-gestational-age neonates: relationship to circulating placental growth factor. J Clin Endocrinol Metab, 2005;90, 4895-4903.

22. Wang, A., et al. Preeclampsia: the role of angiogenic factors in its pathogenesis. Physiology, 2009;24, 147-158.

23. Buhimschi et al. Urinary angiogenic factors cluster hypertensive disorders and identify women with severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol, 2005;192, 734-741.

plGf : facteur de croissance placentaire (Placental Growth Factor)

lFacteur de croissance pro-angiogénique de la famille du facteur VEGF (Vascular Epidemial Growth Factor). lSa concentration augmente au cours de la grossesse jusque vers 32 SA puis diminue.lEn se liant à son récepteur membranaire VEGF-R1, le PlGF joue un rôle essentiel dans le développement vasculaire

fœto-placentaire par ses propriétés pro-angiogéniques, prolifératives, et de survie cellulaire.lMarqueur princeps dans la prise en charge de la PE, il est informatif à lui seul tout au long de la grossesse :

dépistage, prédictivité des complications et diagnostic.22

lSes performances prédictives et diagnostiques sont significativement améliorées en le combinant à d’autres marqueurs : PAPP-A (en dépistage précoce) et sFlt-1 (en prédictif et diagnostic).22, 23

papp-a : protéine plasmatique placentaire a

lProtéase produite par le trophoblaste et sécrétée dans le sang maternel.lSa concentration augmente au cours de la grossesse.lMarqueur précoce de défaut d’implantation et de développement placentaire.lDéjà bien connue pour son intérêt dans le dépistage de la trisomie 21 (T21) au 1er trimestre,

la PAPP-A a été identifiée comme marqueur de dépistage de la PE avant la 16e semaine d'aménorrhée (SA). 16

sflt-1 : Fraction soluble du récepteur au VEGF de type 1 (VEGF-R1) - (fms-like Tyrosine kinase-1)

lFacteur anti-angiogénique associé à un écourtement de la grossesse. lFraction extracellulaire du récepteur type 1 au VEGF. lElle est dite soluble car elle circule dans le sang maternel, en quantité croissante dès la seconde partie de la grossesse.lLe sFlt-1 capte le PlGF circulant et module ainsi sa fraction libre active en l’empêchant de se lier aux récepteurs VEGF-R1

membranaires.

Physiopathologie de la pré-éclampsie

* Hypothèse selon laquelle l’activation du Récepteur type 1 à l’Angiotensine II, par ces Auto-Anticorps agonistes, serait impliquée dans la physiopa-thologie de la PE contribuant notamment à l’hypertension et la protéinurie de par la vasoconstriction qui résulte de l’activation du récepteur et par l’hypothétique élévation de sFlt-1 qui découlerait de cette auto-immunité. (K.Kanasaki. Kidney International, 2009;76,831-837)

15. Hagmann H, Thadhani R, et al. The promise of angiogenic markers for the early diagnosis and prediction of preeclampsia. Clin Chem, 2012;58(5), 837-45.18. Kita, N., & Mitsushita, J. A possible placental factor for preeclampsia: sFlt-1. Curr Med Chem, 2008;15, 711-715.22. Wang, A., et al. Preeclampsia: the role of angiogenic factors in its pathogenesis. Physiology, 2009;24, 147-158.24. Lam, C. et al. Circulating angiogenic factors in the pathogenesis and prediction of preeclampsia. Hypertension, 2005;46:1077–85.25. Jean Guibourdenche et al. Biologie des marqueurs de la pré-éclampsie; Ann Biol Clin, 2013 ; 71 (special 1) : 79-87.

MANIFESTATIONS CLINIQUES ET COMPLICATIONS

Dysfonctionnement hépatique

Œdème cérébralProtéinurie Hypertension

Extension de la maladie à l’organisme maternel :- réponse de l’endothélium vasculaire maternel - réponse inflammatoire et métabolique

Retentissement fœtal

Hypotrophie, retard de croissance

Adapté de la source 22

Biomarqueurs Détectables avant la symptomatologie

Déséquilibres biologiques

Déséquilibre entre sFlt-1 et PlGFRatio sFlt-1/PIGF : augmenté

Diminution de la fraction biodisponible du PlGF

ANOMALIE DU FLUX SANGUIN PLACENTAIRE HYPOXIE ET STRESS OXYDANT DYSFONCTIONNEMENT ET SOUFFRANCE PLACENTAIRE

Facteurs angiogéniques

PlGF

hCG, Cytokines, Radicaux libres...

Particules et débris placentairesProtéase PAPP-A

sFIt-1

Adapté de la source 22

DÉFAUT D’INVASION TROPHOBLASTIQUE ET DE REMODELAGE VASCULAIRE UTÉRIN

Invasion des artères spiraléespar les cytotrophoblastes

CÔTÉ EMBRYONNAIRE

CÔTÉ MATERNEL

Villosité Choriale (vascularisation fœtale)

Cytotrophoblaste

Artère uréto-placentaire

Cellules endothéliales

Artère spiralée (vascularisation maternelle)

Cytotrophoblaste endovasculaire

DÉCIDUE

MYOMÈTRE

UTÉRIN

PLACENTA

Résistance vasculaire

Adapté de Moffett et al. Immunology of placentation in eutherian mammals; Nature Reviews Imunology; 2006;6, 584-594

GROSSESSE PHYSIOLOGIQUE PRÉ-ÉCLAMPSIE

Facteurs génétiques, périconceptionnels,environnementaux...

Déséquilibre d’activité des protéases

Anomalies de la réponse immune maternelle à l’implantation

AT1-AAs (Auto-Anticorps Anti-Récepteur AT1 Angiotensine II) *

Cellules NK (Natural Killer)

Stratégie d’utilisation des biomarqueurs

* SSD6 : Logiciel de calcul de risque pour la T21 et la PE. (SSD6 = Screening du Syndrome de Down; version 6, Ref 05126193, logiciel SsdwLab).** Signes d'appel : cephalées, troubles visuels, œdèmes, douleurs abdominales, hypertension…(1) Utilisation actuellement hors Fiche Technique Cobas®.(2) Fiche technique Elecsys PLGF et Elecsys sFlt-1 ref 05144671190 et ref 05109523190. Étude Roche n°CIM RD000817.

PlGF

PAPP-A

DEPISTAGE (1)

1er Trimestre < 16 SA PRÉDICTIF (2)

20 – 37 SADIAGNOSTIC20 – 40 SA

accouchementSA 1610

Pré-éclampsie tardive

20 24 30 37

RISQUE DE DÉVELOPPER UNE PRÉ-ÉCLAMPSIE

CLINIQUECLI

NIQ

UE

BIO

LOG

IEPA

RC

OU

RS

DE

SO

IN

CLINIQUE

Apparition des 1ers

signes d’appel**

BIOLOGIE BIOLOGIE BIOLOGIE

PARCOURS DE SOIN : DÉCISION THÉRAPEUTIQUE PARCOURS DE SOIN : DÉCISION THÉRAPEUTIQUE PARCOURS DE SOIN : DÉCISION THÉRAPEUTIQUE

Au moment du dépistage de la T21 :Echo + PlGF + PAPP-A + FdR + SSD6*

Prédiction de HDP/PE

Identification des HDP/PE imminentes (2)

Ratio sFlt-1 / PlGFRatio prédictif à 1-4 semaines (2)

VPN 99,1%à 1 semaine

Suivi rapprochéen ambulatoire

Hospitalisationpour suivi

ratio < 38 ratio > 38

Patiente à haut risqueFacteurs de risques (FdR)

Ratio sFlt-1 / PlGFDiagnostic / Pronostic

CLINIQUE

Aide au diagnosticSymptômes

VPP 38,6%à 4 semaines

Prise en charge

34

Pré-éclampsie précoce (sévère)

1ers déséquilibres Mise en place physiopathologique

Déséquilibre entre sFlt-1 et PlGF impliqué dans la physiopathologie

sFlt-1

Diagnostic PE

Suivi évolution

Exclusion PE

ratio > 85ratio < 33

Suivi rapproché en ambulatoire :mesures préventives

— +

Suivistandard

PlGF

sFIt-1

PlGF

PAPP-A

DEPISTAGE (1)

1er Trimestre < 16 SA PRÉDICTIF (2)

20 – 37 SADIAGNOSTIC20 – 40 SA

accouchementSA 1610

Pré-éclampsie tardive

20 24 30 37

RISQUE DE DÉVELOPPER UNE PRÉ-ÉCLAMPSIE

CLINIQUECLI

NIQ

UE

BIO

LOG

IEPA

RC

OU

RS

DE

SO

IN

CLINIQUE

Apparition des 1ers

signes d’appel**

BIOLOGIE BIOLOGIE BIOLOGIE

PARCOURS DE SOIN : DÉCISION THÉRAPEUTIQUE PARCOURS DE SOIN : DÉCISION THÉRAPEUTIQUE PARCOURS DE SOIN : DÉCISION THÉRAPEUTIQUE

Au moment du dépistage de la T21 :Echo + PlGF + PAPP-A + FdR + SSD6*


Identification des HDP/PE imminentes (2)

Ratio sFlt-1 / PlGFRatio prédictif à 1-4 semaines (2)

VPN 99,1%à 1 semaine

Suivi rapprochéen ambulatoire





CLINIQUE


VPP 38,6%à 4 semaines

Prise en charge

34

Pré-éclampsie précoce (sévère)

1ers déséquilibres Mise en place physiopathologique

Déséquilibre entre sFlt-1 et PlGF impliqué dans la physiopathologie

sFlt-1

Diagnostic PE

Suivi évolution

Exclusion PE


Suivi rapproché en ambulatoire :mesures préventives

— +

Suivistandard

PlGF

sFIt-1

HDP = Hypertensive Disorders in PregnancyX, Y et Z sont des valeurs à paraître dans la publication des résultats de l'étude ROCHE PROGNOSIS : Prediction of short-term outcome in pregnant women.VPN = Valeur Prédictive Négative VPP = Valeur Prédictive Positive

Dépistage Identifier les patientes à risque pour un suivi adapté et précoce

Dépistage (1)

Suivi rapprochéen ambulatoire :

mesures préventives

Suivistandard

Au moment du dépistage de la T21 :Echo + PLGF + PAPP-A + FdR + SSD6*


— +


1610SA

DEPISTAGE : 1er Trimestre < 16 SA

CLINIQUE

BIOLOGIE

PARCOURS DE SOIN : DÉCISION THÉRAPEUTIQUE

lL’objectif d’un dépistage avant la 16e sa est d’identifier les patientes qui pourraient bénéficier de mesures préventives et / ou d’un suivi rapproché en ambulatoire.

lLes patientes « à risque de PE » peuvent être dépistées sur l’étude des facteurs de risques, la mesure de l’index de pulsatilité de l’artère utérine, la pression artérielle moyenne, et le dosage des biomarqueurs PAPP-A et PIGF.

* Ssd6 = Screening du Syndrome de Down, version 6, Ref 05126193, logiciel SsdwLab.

(1) Utilisation actuellement hors Fiche Technique Cobas®.HDP = Hypertensive disorders in pregnancy.

6. Uzan J et al. Pre-eclampsia: pathophysiology, diagnosis, and management. Vasc Health Risk Manag, 2011;7:467-74. 26. Roberge S, et al. Early Administration of Low-Dose Aspirin for the Prevention of Preterm and Term Preeclampsia: A Systematic Review and Meta-Analysis; Fetal

Diagn Ther, 2012;31: 141–146.27. Akolekar al. Competing Risks Model in Early Screening for Preeclampsia by Biophysical and Biochemical Markers. Fetal Diagn Ther, 2013;33:8-15.

Principaux facteurs de risques de PE 6 :

lSyndrome des Ac Anti-phospholipides

lMaladies auto-immunes : ex. : Lupus Systémique Erythémateux

lAtteinte rénale et / ou hépatique (anomalies du bilan biologique)

lAntécédents de PE

lNulliparité

lGrossesse multiple

lIMC > 30

lDiabète type 2

lâge < 18 ans ou > 40 ans

lHypertension arterielle chronique

lDoppler artères utérines pathologique

lRCIU vasculaire

lAntécédents de maladies cardio-vasculaires

lProfil anormal du dépistage T21: PAPP-A basse < 0,4 MoM (1er T), β-hCG libre > 5 MoM (1er T)

facteurs mesurés pour dépister la PE avant 16 SA 26, 27

Histoire Clinique et Facteurs de risque

Index de pulsatilité de l’artère utérine

(utérine PI)

Biomarqueurs : papp-a et plGf

Pression Artérielle Moyenne (MAP)

inDiCation en DépistaGe De pe 1er trimestre

Quand ? < 16 SA

Quels marqueurs sont dosés ? PAPP-A et PlGF

EN PRATIqUE g

Le logiciel de dépistage de la trisomie 21 pro-posé par Roche Diagnostics France (SSD6) * permet également de réaliser le dépistage de la PE au 1er trimestre en intégrant l’ensemble des critères cliniques et biologiques maternels. Il calcul un risque de PE précoce et de PE tardive.

Le dosage de la papp-a étant déjà réalisé dans le cadre du dépistage de la trisomie 21, seul le dosage du plGf est à ajouter afin d’obtenir le calcul de risque de PE.

LogicieL de caLcuL de risque : dépistage

X

risque

dé

pis

tag

e

prédictifAnticiper la survenue de pré-éclampsie afin de prévenir les complications materno-fœtaleset adapter la prise en charge

Prédictif

3720 34SA

PRÉDICTIF : 2e Trimestre

Identification des PE imminentes

Ratio sFlt-1 / PlGFRatio prédictif à 1-4 semaines


Suiviambulatoire


VPP 38,6 %à 4 semaines

Apparition des 1ers signes d’appel

VPN 99,1 %à 1 semaine

CLINIQUE

BIOLOGIE


lL’objectif d’une stratégie prédictive est d’anti-ciper la prise en charge des patientes avec suspicion de PE, dès les premiers signes (céphalées, troubles visuels, œdèmes, douleurs abdominales…) et d’orienter ces patientes vers le bon circuit de soins.

lCe management du risque à court terme (1 à 4 semaines), en amont du diagnostic, a pour but d’anticiper les complications materno-fœ-tales et d’optimiser les ressources, en mainte-nant à domicile un grand nombre de patientes ayant un risque très faible à court terme.

lLes biomarqueurs sFlt-1 / PlGF dont les concen-trations sont modifiées avant les premiers signes d’alerte, reflètent le niveau de risque des pa-tientes. Ils sont un outil fiable sur lequel le clini-cien peut s’appuyer pour prendre une décision (suivi ambulatoire ou hospitalisation). 15, 18, 24, 28

* Étude ROCHE PROGNOSIS Prediction of short-term outcome in pregnant women, Étude Roche n°CIM RD000817.

15. Hagmann H, Thadhani R, et al. The promise of angiogenic markers for the early diagnosis and prediction of preeclampsia. Clin Chem, 2012;58(5), 837-45.18. Kita, N., & Mitsushita, J. A possible placental factor for preeclampsia: sFlt-1. Curr Med Chem, 2008;15, 711-715.24. Lam, C. et al. Circulating angiogenic factors in the pathogenesis and prediction of preeclampsia. Hypertension, 2005;46:1077–85.28. Rana S et al. Clinical Characterization and Outcomes of Preeclampsia with Normal Angiogenic Profile; Hypertens Pregnancy, 2013 May;32(2): 189–201.29. Levine et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med, 2004;350, 672-683.

• La concentration de sFlt-1 augmente environ 5 semaines avant la survenue de la pe.

• La concentration de PlGF diminue 9 à 11 semaines avant le survenue de PE, avec une diminution importante 5 semaines avant la survenue de la pe.

Le déséquilibre des concentrations de sflt-1 et de plGf est détectable plusieurs semaines avant la survenue clinique de la pré-éclampsie 29 :

inDiCation en préDiCtivité Des CompLiCations De pe

Quand ? 20 – 37 SA (répétition toutes les 1 à 2 semaines si négatif)

Quels marqueurs sont dosés ? ratio sflt-1 / plGf

EN PRATIqUE g

L’étude PROGNOSIS (Prediction of short-term outcome in pregnant women with suspected preeclampsia study)*L'étude montre que des ratios faibles de SFLT-1 / PLGF permettent de prédire l’absence de pré-éclampsie / éclampsie / HELLP syndrome (Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelets) à une semaine.Et inversement, des ratios SFLT-1 / PLGF élevés prédisent une survenue de pré-éclampsie / éclampsie / HELLP syndrome à 4 semaines.

Parmi les patientes incluses dans l’étude, une prévalence de PE d'environ 20 % a été observée.

1100

1000

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0

PIG

F C

once

ntra

tion

moy

enne

(pg

/ml)

Âge gestationnel (SA)

8-12 13-16 17-20 21-24 25-28 29-32 33-36 37-41

p = 0.01

p = 0.01p = 0.01p < 0.01p < 0.01

p = 0.02

p = 0.02

p = 0.03p = 0.03

adapté de la source 29

Contrôles Patientes qui vont développer une PE Patientes avec PE clinique

5000

4000

3000

2000

1000

8-12 13-16 17-20 21-24 25-28 29-32 33-36 37-41

sFlt

-1 C

once

ntra

tion

moy

enne

(pg

/ml)

Âge gestationnel (SA)

0

p = 0.08

p = 0.04

p < 0.01

p < 0.01

p < 0.01

adapté de la source 29

pr

éd

icti

f

�Un ratio < 38 permet d’orienter les patientes vers un suivi ambulatoire avec une valeur prédictive négative de 99,1 % à une semaine.

Un ratio > 38 permet d’orienter les patientes à haut risque vers une hospitalisation, avec une valeur prédic-tive positive de 38,6 % à 4 semaines.

CO

ÛTS

TO

TAU

X (

US

D)

50000

40000

30000

20000

10000

0

FAUX VRAI FAUX TOTALVRAIPositif Négatif

Approche standard(Pression artérielle,protéinurie, décompteplaquettaire et alanineamino-transférase)

Nouvelle approche

Diagnostic Aider au diagnostic et faciliter la prise de décisionen urgence

20 34SA

DIAGNOSTIC



Prise en charge

Diagnostic PE

Suivi évolution

Exclusion PE


accouchement

CLINIQUE

BIOLOGIE


10000

1000

100

1

10 15 20 25 30 35 40

Grossesse (SA)

10

Elec

sys

log

sFlt

-1/P

IGF

rati

o

sFlt-1/PIGF de patientes PEsFlt-1/PIGF du gpe contrôle

Diagnostic

L’enjeu est de poser un diagnostic fiable pour une pathologie dont le tableau clinique est variable, peu sensible, et peu spécifique.

Les critères cliniques de diagnostic d’une PE sont : (après 20 semaines de gestation) 30

lPression : - diastolique ≥ 90 mmHg - systolique ≥ 140 mmHg

lProtéinurie ≥ 0,3 g / 24h

Une PE sévère est caractérisée par : 30, 31

lPression : - diastolique ≥ 110 mmHg / 2 mesures à 6h d’intervalle

- systolique ≥ 160 mmHg

lProtéinurie ≥ 5 g / 24h

lOligurie < 500 mL / 24h

lAutres signes cliniques : perturbations visuelles ou cérébrales, œdèmes

pulmonaires, douleurs épigastriques, dysfonc-tions hépatiques, thrombocytopénie, retard de croissance in utero.

11. Brown MA et al. The classification and diagnosis of the hypertensive disorders of pregnancy: ISSHP. Hypertens Pregnancy, 2001;20(1):IX-XIV.27. Akolekar al. Competing Risks Model in Early Screening for Preeclampsia by Biophysical and Biochemical Markers. Fetal Diagn Ther, 2013;33:8-15.28. Rana S et al. Clinical Characterization and Outcomes of Preeclampsia with Normal Angiogenic Profile; Hypertens Pregnancy, 2013 May;32(2): 189–201.30. SOGC. Clinical practice guideline: diagnosis, evaluation,and management of the hypertensive disorders of pregnancy.J Obstet Gynecol Canada, 2008;30, S1-S48. 31. R. Landau. Données récentes sur la physopathogénie de la pré-éclampsie et recommandations pour la prise en charge. Revue Médicale Suisse, N° 3004, 2005.32. Fiche technique Roche : Elecsys PLGF (2014.02.V6.0; ref 05144671190), Elecsys sFlt-1 (2014.04.V6.0; ref 05109523190).33. Verlohren S et al. An automated method for the determination of the sFlt-1/PlGF ratio in assessment of preeclampsia. Am J Obstes Gynecol, 2010;202 (2):161.e1-161.e11.

inDiCation en DiaGnostiC De pe

Quand ? > 20 sa

Quels marqueurs sont dosés ? plGf ou ratio sFlt-1/PlGF

EN PRATIqUE g

Performances diagnostiques du ratio sFlt-1 / PlGF :

Le ratio sFLt-1/pLgF présente deux valeurs seuils afin d’optimiser la fiabilité du dosage.

phase Gestationnelle précoce (semaines 20+0 à 33+6) 32

Ratios sFlt-1 / PlGF : PE vs. contrôle par âge gestationnel 33

RATIO SFLT-1 / PLGF

SENSIBILITÉ SPÉCIFICITÉ

Seuil d’exclusion < 33 95 % 94 %

Seuil d’inclusion : diagnostic de pe précoce (à haut risque) confirmé

> 85 88 % 99,5 %

Dans ce contexte, les biomarqueurs peuvent aider à prendre des décisions thérapeutiques adaptées à la gravité pathologique de chaque patiente. 11, 32

Le dosage offre de très bonnes performances diagnostiques de PE. 27, 28 Le ratio sFlt-1 / PlGF permet d’établir un diagnostic différentiel de PE et particulièrement de PE précoces (avant 34 SA) correspondant aux formes les plus sévères. 11, 32, 33

À ce stade également, un ratio élevé est significativement prédictif d’un risque accru d’accouchement imminent.11

dia

gn

os

tic

aspects médico-économiques Personnalisation de la filière de soins pouvant réduire les dépenses de santé

Aspects médico-économiques

13. Verlohren, et al. The sFlt-1/PlGF ratio in different types of hypertensive pregnancy disorders and its prognostic potential in preeclamptic patients. Am J Obstet Gynecol, 2012;206(1):58.e1-8.34. Schaarschmidt, W. et al. Sind sFlt-1/PlGF-Werte bei; hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen homogen und spezifisch? Z Geburtshilfe Neonatol, 2011;215.35. Schnettler, W. et al. Cost and resource implications with serum angiogenic factor estimation in the triage of pre-eclampsia, 2013 Sep;120(10):1224-32.

lLes biomarqueurs de pré-éclampsie (PAPP-A, SFLT-1, PLGF) permettent :

g��d’optimiser les ressources, en identifiant précoce-ment les patientes à risque de manière à anticiper les risques de complications 13, 34, 35

�g��d’orienter les patientes vers le circuit de soins appro-prié évitant des hospitalisations non nécessaires ou au contraire motivant des hospitalisations sur des critères objectifs (indication prédictive)

lUn monitoring à l’aide des biomarqueurs aux différentes étapes de la grossesse, offrant un suivi précis et fiable des patientes à risque de PE, permet un ajustement de la prise en charge.

lLa spécificité améliorée de cette nouvelle approche par le ratio SFLT-1 / PLGF (95 % versus 35,7 %) pour stratifier de manière fiable le risque de PE, diminue la proportion de faux positifs ce qui induit une économie non négligeable.

lLes biomarqueurs permettent de limiter les complica-tions et diminuer les situations d’urgence qui génèrent des coûts de santé élevés.

lAinsi, ils peuvent contribuer à une réduction des coûts et à une meilleure allocation des ressources.

Impact budgétaire potentiel par implémentation de la nouvelle approche du dosage du ratio des biomarqueurs SFLT-1 / PLGF 35

une réduction des coûts hospitaliers et des ressources

optimisation des ressources ambulatoires et hospitalières permettant une potentielle économie de santé

Le dosage sfLt-1 / PLGF comporte deux valeurs seuils pour un maximum de fiabilité et un usage optimal : 35

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X (

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D)

50000

40000

30000

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10000

0



Nouvelle approche

55,70 %

44,70 %

APPROCHE STANDARD*

* Pression artérielle, protéinurie, plaquettes, transaminases

Vrais Positifs et Négatifs Bons diagnostics

12 %

NOUVELLE APPROCHE BIOMARQUEURS

Faux Positifs et Négatifs

88 %

Afin d'identifier les patientes à haut risque de PE, la priorité est de minimiser le taux de faux négatifs en privilégiant la sensibilité du dosage. Un seuil bas a été défini en dessous duquel la pathologie est exclue.

Le seuil haut permet d’avoir une bonne spécificité et ainsi minimiser le taux de faux positifs. Ceci permet d’orienter de manière fiable les patientes à haut risque vers une prise en charge hospitalière, ou un suivi adapté en ambulatoire.

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Nouvelle approche

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Nouvelle approche

source 35

source 35

En résumé

patientes à risque < 16 SA patientes à risque > 20 sa patientes symptomatiques > 20 sa

inDiCations Présence de facteurs de risque

Facteurs de risque

+ / - dépistage

+ / - signes d’alerte

Signes cliniques

Facteurs de risques

Tableau douteux

EN PRATIqUE qUE dEMANdER

Marqueurs de Dépistage de PE 1er trimestre

Marqueurs Prédictifs de PE

Marqueurs Diagnostiques de PE

BIOMARqUEURS • papp-a (dosage déjà fait pour le dépistage de la T21)

• pLGf

• ratio SFLT-1/PLGF • pLGf • ou ratio SFLT-1/PLGF

lVariations des concentrations de PAPP-A, PLGF et SFLT-1 : reflet de l’altération placentaire dès le premier trimestre et de l’ischémie qui en découle.

lscreening des patientes à risque de PE avant l’installation des manifestations cliniques :

g��identification des patientes à risque qui pourraient béné-ficier d’une orientation de manière anticipée vers le bon circuit de soins : suivi rapproché en ambulatoire versus une hospitalisation.

laspect prédictif : outil performant pour identifier les formes précoces de PE et agir en amont du diagnostic pour préve-nir les complications.

lOutil d’aide au diagnostic qui permet de soutenir le clinicien dans sa prise de décision.

laspect médico-économique : réduction envisageable des coûts de santé de par une meilleure prise en charge anticipée des patientes pré-éclamptiques.

apports des biomarqueurs :

accouchementSA 10 16 20 24 30 34

PLGF

PAPP-A SFLT-1

Document réalisé avec la collaboration de :

• pr Jean Guibourdenche, Pharmacien Biologiste – Professeur des Universités – Praticien Hospitalier. Département de biologie hormonale et métabolique, Groupe hospitalier CHU Cochin-Port-Royal AP-HP, Paris. Membre de l’Unité INSERM 1139-Physiologie, Faculté de pharmacie. Université Paris Descartes.

• Pr Franck Perrotin, Professeur des Universités – Praticien Hospitalier. Chef de Service Gynécologie Obstétrique. Centre Olympe de Gouges. Hôpital Bretonneau, CHU Tours - UMR INSERM U930. Université François Rabelais, Tours.

Références

Glossaire

1. Duley L. Pre-eclampsia and the hypertensive disorders in pregnancy. British Medical Bulletin, 2003;67:161-176.2. M. Saucedo et al. Épidémiologie des morts maternelles en France 2001-2006, Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire, 19 Janvier 2010/

n°02-03.3. INSERM, La Pré-éclampsie, Dossier réalisé en collaboration avec Daniel Vaiman - Janvier 2013. Manuel Merck, 4e édition. http://www.inserm.fr/thematiques/biologie-cellulaire-developpement-et-evolution/dossiers-d-information/la-pre-eclampsie4. Verlohren S. et al. Angiogenic growth factors in the diagnosis and prediction of preeclampsia. Clin Sci, 2012;122(2):43-52.5. Nankali A. et al. Maternal complications associated with severe preeclampsia. The Journal of Obstetrics and Gynaecology of India, 2013;63

(2):112-115.6. Uzan J. et al. Preeclampsia: pathophysiology, diagnosis and management. Vasc Health Risk Manag, 2011;7:467-74.7. Milne, F. et al. The pre-eclampsia community guideline (PRECOG): how to screen for and detect onset of pre-eclampsia in thecommunity. Br

Med J, 2005;30, 576-58.8. Nice Clinical Guidelines n°107. Hypertension in pregnancy: the management of hypertensive disorders during pregnancy. Royal College of

Obstreticians and Gynaecologists, 2010. N°213280.9. Wagner, L.K. Diagnosis and management of preeclampsia. Am Fam Physician, 2004;70:2317-24 AAFP guidelines.10. F. Milne et al. The preeclampsia community guideline (PRECOG): How to screen for and detect onset of preeclampsia in the community. BMJ,

2005;330:576.11. Brown MA et al. The classification and diagnosis of the hypertensive disorders of pregnancy: ISSHP. Hypertens Pregnancy, 2001;20(1):IX-XIV.12. Rana S. et al. Angiogenic factors and the risk of adverse outcomes in the women with supected preeclampsia.Circulation, 2012;125(7):911-9.13. Verlohren S et al. The sFlt-1/PlGF ratio in the different types of hypertensive pregnancy disorders and its prognostic potential in preeclamptic

patients. Am J Obstet Gynecol, 2012;206:58.e1-8.14. WHO recommendations for Prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia, 2011. http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241548335_eng.pdf15. Hagmann H. et al. The promise of Angiogénique Markers for the Early Diagnosis and Prediction of Preeclampsia, Clin Chem, 2012;58(5):837-45 16. Leona C. et al. Hypertensive disorders in pregnancy: combined screening by uterine artery Doppler, blood pressure and serum PAPP-A at

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tional-age neonates: relationship to circulating placental growth factor. J Clin Endocrinol Metab, 2005;90, 4895-4903.22. Wang, A., et al. Preeclampsia: the role of angiogenic factors in its pathogenesis. Physiology, 2009;24, 147-158.23. Buhimschi et al. Urinary angiogenic factors cluster hypertensive disorders and identify women with severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol,

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Meta-Analysis; Fetal Diagn Ther, 2012;31: 141–146.27. Akolekar et al. Competing Risks Model in Early Screening for Preeclampsia by Biophysical and Biochemical Markers. Fetal Diagn

Ther, 2013;33:8-15.28. Rana S et al. Clinical Characterization and Outcomes of Preeclampsia with Normal Angiogenic Profile; Hypertens Pregnancy, 2013 May;32(2):

189–201.29. Levine et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med, 2004;350, 672-683.30. SOGC. Clinical practice guideline: diagnosis, evaluation,and management of the hypertensive disorders of pregnancy. J Obstet Gynecol

Canada, 2008;30, S1-S48.31. R. Landau. Données récentes sur la physopathogénie de la pré-éclampsie et recommandations pour la prise en charge. Revue Médicale

Suisse, N° 3004 - 2005.32. Fiche technique Roche : Elecsys PLGF (2014.02.V6.0; ref 05144671190), Elecsys sFlt-1 (2014.04.V6.0; ref 05109523190).33. Verlohren S et al. An automated method for the determination of the sFlt-1/PlGF ratio in assessment of preeclampsia. Am J Obstes Gynecol,

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Neonatol, 2011;215.35. Schnettler, W. et al. Cost and resource implications with serum angiogenic factor estimation in the triage of pre-eclampsia,

2013 Sep;120(10):1224-32.

PE = Pré-éclampsiePlGF = Facteur de croissance placentaire (Placental Growth Factor)PAPP-A = Protéine Plasmatique Placentaire AsFlt-1 = Fraction soluble du récepteur au VEGF de type 1 (VEGF-R1)VEGF = Facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (Vascular Epidemial Growth Factor)SA = Semaine d'aménorrhée VPP = Valeur Prédictive PositiveVPN = Valeur Prédictive NégativeHDP = Hypertensive Disorders in Pregnancy

Les tests Elecsys PAPP-A, Elecsys PlGF, Elecsys sFlt-1 sont des tests immunologiques pour la détermination quantitative de la protéine plasmatique placentaire A (PAPP-A), du facteur de croissance placentaire (PlGF) et de la fms-like tyrosine kinase -1 soluble (sFlt-1) dans le sérum humain. Ces tests par électrochimilumi-nescence « ECLIA » s’utilisent sur les analyseurs Elecsys et cobas e. Les tests Elecsys sFlt-1 et PlGF s’uti-lisent en association dans le diagnostic de prééclampsie et d’autres informations cliniques et diagnostiques. Le test Elecsys PAPP-A s’utilise en association avec d’autres paramètres pour évaluer le risque de trisomie 21 (Syndrome de Down) au cours du premier trimestre de la grossesse. Pour le diagnostic d’aberrations chromosomiques, le recours à d’autres analyses est nécessaire.Dispositifs médicaux de diagnostic in vitro.Le test Elecsys PAPP-A figue à l’annexe II liste B – CE 0123 (TÜV SÜD)Fabricant : Roche Diagnostics GmbH (Allemagne) – Distributeur : Roche Diagnostics FranceLire attentivement les instructions figurant dans les fiches techniques09/2014 – PA-176-14

COBAS, MAGNA PURE, MODLAR, LIGHTCYCLER, LIFE NEEDS ANSWERS sont des marques commerciales de Roche.Les autres marques commerciales citées appartiennent à leurs propriétaires respectifs.

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