Alterações Citogenéticas

Hevelly HashimotoJéssica FrançaLuiz Geraldo Neto

“The study of the morphology and behavior of the chromossomes”.(Bartalos e

Baramki)

A citogenética é a área da biologia que estuda os cromossomos e suas implicações na genética, sendo uma união da biologia celular com a genética.

Hansemann foi o primeiro cientista a tentar determinar o número de cromossomos na célula humana.

1917- Wieman – descoberta do X e do Y

1918- Evans descreve 48 cromossomos na célula somática humana.

1921- Painter vê 46 cromossomos em uma placa de metáfase clara, mas publica que o número normal seria 48.

1956- Tjio e Levan reportam ter encontrado 46 cromossomos em cada célula somática humana.

Cientistas provam que são 46 estudando: medula óssea, túbulo seminífero, sangue periférico e células do músculo e da pele.

Agora é sabido que são 46 cromossomos, sendo o 23º par XX na mulher e XY no homem.

Até pouco tempo não era possível a aplicação da citogenética na medicina.

Houve então descobertas de técnicas que facilitavam a visualização dos cromossomos.

Em 1928, Kemp sugere a cultura de células in vitro para obter mais células em metáfase.

Em 1960, Nowell descobre que a fitohemaglutinina promove a divisão celular de algumas células humanas.

Possibilitou a obtenção de preparações cromossômicas de sangue periférico após cultua por três dias.

Adicionando colchicina no meio de cultura, o número de células em metáfase contabilizadas cresce.

A adição das células à um meio hipotônico mostrou-se útil por separar melhor os cromossomos.

Marshall descreveu que há uma melhor separação dos cromossomos após digestão com hialuronidase, sem romper a membrana plasmática.

O breve aquecimento dos cromossomos na lâmina promove um melhor espalhamento.

Esse aquecimento é feito após a fixação.

Em seguida é feita a coloração das lâminas com diferentes técnicas.

Giemsa

Bandeamento:› Q› G› C

Os cromossomos em metáfase tem o formato aproximado de um X

A constrição central é chamada de centrômero.

Quanto a posição do centrômero o cromossomo pode ser:› Metacêntrico› Submetacêntrico› Acrocêntrico

MetacêntricoSubmetacêntrico

Acrocêntrico

Uma segunda constrição pode ser encontrada algumas vezes nos braços dos cromossomos.

O tamanho do cromossomo, a posição do centrômero e a constrição secundária servem para identificar cromossomos humanos normais

O fim dos cromossomos – telômero – têm a propriedade de não aderir.

Em 1960 foi criado o sistema Denver. Numerou os cromossomos de 1 a 22 e os

separou em sete grupos distintos. Patau então nomeou cada grupo com

uma letra (A, B, C, D, E, F e G). Incluiu o X no grupo C e o Y no grupo G. Mais tarde, constrições secundárias

foram usadas para distinção mais detalhada.

Fotomicrografias de metáfases são tiradas e os cromossomos identificados.

O primeiro padrão é o tamanho e a posição do centrômero.

O padrão de bandas característico de cada cromossomo ajuda na distinção.

Pré-requisitos para cultura:1. Disponibilidade de células em divisão;2. Acumulação de metáfases suficientes;3. Turgência da célula por sol. Hipotônica;4. Preparação de uma solução celular e sua

fixação;5. Preparação de lâmina com ruptura das

células para espalhar os cromossomos.

Definição:Desvio do número normal de cromossomos

de uma célula humana.

Pode ser dividido em:› Euploidia› Aneuploidia

Poliploidia: acontece quando há duplicação dos cromossomos sem ocorrer citocinese.

› Tumores malignos e abortos espontâneos.

› Células: 3n, 4n, 8n...

Número irregular de cromossomos devido a mudanças que envolvem cromossomos individualmente e não o conjunto todo.› Hipoploidia – 2n – 1 – monossomia

› Hiperploidia – 2n+1 – trissomia

Trissomia

Monossomia

A estrutura dos cromossomos pode ser alterada de diversas maneiras:› Translocação› Deleção› Inversão › Duplicação› Formação de isocromossomos› Formação de Cromossomos em anel

Quando ocorre fragmentação em um cromossomo e este se liga a outro cromossomo (não homólogo)

Na translocação recíproca há uma troca mútua

Tipo de translocação na qual um cromossomo se quebra em 3 e o pedaço central se funde a outro.

Ocorre quando dois cromossomos acrocêntricos se fundem próximos à região do centrômero com perda dos braços curtos.

Se um cromossomo perde uma parte do seu material original.

Pode ocorrer na ponta ou no centro.

Quando o cromossomo se quebra em três e a parte central se liga ao contrário.

Pode envolver ou não o centrômero.

Pode levar a um mal pareamento durante a meiose, levando à não-disjunção.

Ocorre quando há separação errada das cromátides

Cromossomos com o telômero danificado podem se unir formando um anel

O mosaicismo descreve a ocorrência de células que diferem em seu componente genético de outras células do corpo.

O mosaicismo é causado quando a mutação eleva-se precocemente no desenvolvimento.

O indivíduo resultante será uma mistura de células.

Doenças advindas de Alterações estruturais

nos cromossomos

•Deleção

•Duplicação

•Cromossomo em anel

•Isocromossomo

•Translocação

Depende da quantidade e tipo de material genético perdido

Microdeleções do cromossomo y podem ser uma das causas da infertilidade masculina

Microdeleções podem estar relacionadas ao retardo mental inexplicável em crianças

Dr. Lejeune na França, em 1963 Malformação da laringe choro muito

similar ao de um pequeno gato em sofrimento

Deleção parcial do braço curto do cromossomo 5 ( Síndrome do 5p-)

Nascimento de 1 em 50.000 crianças no mundo

Somente em 20% dos casos é herdada dos pais

Translocação equilibrada nos cromossomos de um dos pais (material genético de um cromossomo que se uniu a outro)

Não há um efeito de idade dos genitores

Diagnóstico: culturas de células do liquido amniótico por volta da 16ª semana de gestação

Microcefalia Cara redonda em

forma de lua Epicanto Orelhas mais baixas

que a linha do nariz Hipotonia (tônus

muscular deficiente) Atraso nos

desenvolvimentos cognitivo e motor

Alguns nascem com problemas cardíacos e/ou renais

Prega única na palma da mão e dedos longos.

Quando crianças são magros e baixos.

Têm como características faciais: queixo pequeno, nariz longo, alguns são estrábicos

Atrasados em relação ao desenvolvimento motor, da fala e do controle fisiológicos

Algumas crianças mais velhas têm freqüentemente os dentes projetados para frente apesar dos tamanhos normais, porque tem cabeça e maxilar pequeno

Alguns desenvolvem escoliose

Repetição de um segmento cromossômico, causando um aumento do número de genes

As microduplicações, em geral, não são danosas uma vez que o excesso de genes é menos prejudicial que a falta deles

Fenotipicamente, esta síndrome inclui um grupo de sintomas mórbidos:

› natimortos;› mortes neonatais; › abortos espontâneos

cabeça torta; sobrancelhas baixas; cílios grandes; veias dilatadas no couro

cabeludo; fendas palpebrais oblíquas; um nariz muito curto com

uma base larga rebaixada e narinas antevertidas;

maxila protusa; lábio superior fino implantação baixa das

orelhas; pescoço curto e alado. Ocorrem freqüentemente

manchas marrom glaucoma congênito córneas opacas palato fendido lábio leporino.

Extremidades cromossômicas sem telômeros se unem formando um anel

XXr 46 Cariótipo: um dos cromossomos X está

em forma de anel Fenótipo semelhante ao da Síndrome

de Turner

Alto grau de retardo mental

Divisão do centrômero é transversal e não longitudinal

46,X,i(Xq) Cariótipo: um dos cromossomos X

proveio da duplicação do seu braço longo (q) com monossomia do seu braço curto

Fenótipo semelhante ao da Síndrome de Turner

fácies grotesco crânio de aspecto

dolicocefálico com bossa frontal

cabelos esparsos na região têmporo-parietal

fendas palpebrais de inclinação para cima

epicanto nariz pequeno com

narinas antevertidas

Cromossomo Filadélfia : translocação não recíproca Entre cromossomos 9 e 22 Braço q do 22 é translocado para o cromossomo

9 Cromossomo 22 (Filadélfia) fica com uma

deleção em seu braço longo Encontrado em leucócitos de indivíduos com

leucemia mielóide crônica A experiência com os transplantes de medula-

óssea, nos anos 1990, mudou o prognóstico da doença

Troca de braços cromossômicos inteiros entre dois cromossomos acrocêntricos

No zigoto a partir de um gameta normal › 45 cromossomos: sem alterações fenotípicas

detectáveis clinicamente ( balanceada)› 46 cromossomos: normal› 46 cromossomos: Síndrome de Down ( dois

cromossomos 21 livres mais um segmento 21 no cromossomo translocado)

› 45 cromossomos: monossomia do 21 e 14 inviável

› 46 cromossomos : trissomia do 14 abortos espontâneos

Autossômicas: Trissomia do 21 Trissomia do 13 Trissomia do 18 Sexuais Turner Klinefelter Triplo X DuploY

Cariótipo: 47,XX ou XY, +21 Descoberta por John Langdon Down em

1866 95% dos casos é por não disjunção e

outros 5% por translocação Correlação com a idade materna (não

disjunção)

Fendas Palpebrais Bochechas

redondas Palato pequeno e

em arco Língua Grande e

enrugada Anomalias dentais Mãos curtas com

dedos longos

Linha Simiesca- dobra de flexão profunda na palma da mão

Manchas de Brushfield na íris (Manchas redondas e pontilhadas na íris aspecto pontilhado

Retardo mental de grau variável

Hipotonia tônus muscular diminuído

Pescoço curto e grosso Baixa estatura

Doenças cardíacas congênitas Leucemia aguda

› Taxa de sobrevida é diminuída Homens: são quase sempre estéreis Mulheres: podem se reproduzir (40%)

Conclusão: Casos de Trissomia do 21podem ser vistos como novas mutações.

Cariótipo: 47, XX ou XY, +18 Segunda trissomia mais comum Acontecem por trissomia livre e por

translocações Maior freqüência no sexo feminino

(3F:1M) Ligado a idade materna (não disjunção)

Deficiência de crescimento pré-natal (peso baixo para idade gestacional)

Orelhas pequenas com hélices pouco distintas

Boca pequena Esterno curto Dedo grande em um

pé curto

Retardo mental Defeitos cardíacos

congênitos defeito no septo ventricular (mais comum)

Onfalocele protrusão do intestino no cordão umbilical

Hérnia diafragmática Espinha bífida

50% das crianças morrem no primeiro mês de vida

10% das crianças ficam viva aos 12 meses

90% dos casos resultam de um cromossmo extra vindo da mãe

Cariótipo: 47,XX ou XY, +13 80% dos casos é por trissomia 20% dos casos é por translocação Leve preferência pelo sexo feminino Aumento de incidência com o aumento

da idade materna (não disjunção)

Fendas orofaciais, microftalmia (olhos pequenos e mau formados)

Orelha dismórfica e de baixa implantação

Coloboma (fissura congênita da íris)

Retardo mental e motor

Malformação do sistema nervoso central

Aplasia de Cútis (um defeito do escalpo no ocipúcio posterior)

90% dos casos não sobrevivem durante a primeira semana de vida

Cariótipo: 45, XO Descoberto por Henry Turner em 1938 77% por não disjunção da meiose

paternal geralmente é X paterno que está ausente

23% por não disjunção da meiose maternal

Afeta pessoas do sexo feminino

Estatura baixa proporcional

Face triangular, pescoço largo em forma de escudo

Tórax largo, mamas pouco desenvolvidas

Boca de tubarão (maxila estreita e mandíbula pequena)

Infantilismo Sexual Disgenesia ovariana ovários em

forma de fitas, não se detecta células germinativas

Imaturidade Emocional Bom desenvolvimento intelectual Defeitos Cardíacos Congênitos as

mais graves devem ser reparadas com cirurgia

Cariótipo: 47, XXY Descrita por Harry Kleinefelter 60% dos casos origina-se da não

disjunção da meiose materna 40% dos casos origina-se da não

disjunção da meiose paterna Afeta o sexo masculino

Mais altos do que a média

Braços e pernas longos

Ginecomastia (desenvolvimento da mama)

Ausência de pelos no corpo

Ausência de barba

Testículos pequenos, estéreis atrofia dos túbulos seminíferos

Infertilidade Características Sexuais Secundárias pouco

desenvolvidas Distúrbios de aprendizagem e inteligência

abaixo da média

Cariótipo: 47, XXX Jacobs e col. descreveram pela

primeira vez em 1959 Não disjunção meiótica paterna ou

materna Afeta o sexo feminino

Esterilidade Irregularidades

menstruais Retardo mental

leve Pregas Epicânticas Anomalias são

raramente vistasJá foram vistos mulheres com mais de 4 X cada vez que se aumenta o numero de X aumentam o retardo mental e anomalias físicas.

Cariótipo: 47,XYY Descoberta por Sandeberg em 1961 Não disjunção da meiose II paterna Afeta o sexo masculino Acreditava-se que essa síndrome

gerava um comportamento criminal, violento ou agressivo, mas a teoria foi rechaçada

Tendem a ser altos Apresentam

dificuldades com a linguagem

QI ligeiramente abaixo do normal

Anomalias nas genitais Dentes grandes