ALTERACIONES METABÓLICAS EN DP Juan J. Díez Servicio de Endocrinología Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid

ALGUNAS ALTERACIONES METABÓLICAS EN DP Juan J. Díez Servicio de Endocrinología Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid

Resistencia a la insulina

Defectos post-

receptor

Estilo de vida

Acidosis metabólica

Inflamación

Estrés oxidativo

Déficit de vitamina D

Anemia

Toxinas urémicas

Uremia y resistencia a la insulina

Xu & Carrero. Nephrology 2017;22 Suppl 4:31

Uremia , disfunción adipocitaria e inflamación

Hung & Ikizler. Contrib Nephrol 2011;171:127

Exceso grasa visceral

Inflamación

RESISTENCIA A LA INSULINA

Disregulación adipocitoquinas

Uremia y enfermedad cardiovascular

Resistencia a la insulina

Disbalance adipokinas

Desnutrición

Alter. metab. mineral

Hpertrofia VI

Hipertensión

Dislipemia

Inflamación crónica

Disfunción endotelial

Enfermedad CV

Mortalidad

Glucosa intraperitoneal

Efectos locales IP

Glucotoxicidad Hiperosmolaridad Productos degradac. glucosa

Cambios membrana peritoneal

Sobrecarga fluidos

Inflamación

Efectos sistémicos

Control Glucémico

AGEs

Sobrecarga calórica CH

Incremento grasa visceral

Dislipemia

Aumento riesgo CV J  Diabetes  Sci  Technol.  2009  Nov  1;  3  (6)  

Metabolismo glucídico en DP

l  Hospital La Paz, Madrid u  A. Aguilar Rodríguez u  A. Aguilera u  P. Álvarez-Fidalgo u  M.A. Bajo u  R. Codoceo u  C. Díaz u  M. Díaz-Almirón u  P. Estrada u  E. González u  C. Grande u  A. Pérez Torres u  G. del Peso u  O. Rodríguez u  S. Romero u  R. Sánchez-Villanueva u  R. Selgas

l  Hospital Ramón y Cajal, Madrid u  P. Iglesias

l  Hospital General, Segovia u  M.J. Fernández-Reyes u  M. Heras u  A. Molina u  A. Rodríguez

l  Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma u  M. Bossola u  G. Luciani u  E. di Stasio u  L. Tazza

Agradecimientos

Resistencia a la insulina

Kharitonenkov & DiMarchi. JIM 2016;7;281:233

Factores reguladores: FGF21

Axelsson. Blood Pur 2008;26:23

Adipocitoquinas

Masa grasa

Auwerx & Bart. Lancet 1998;351:737 Considine et al. NEJM 1996;334:292 Mak et al. KI 2006;69:794 Ahima et al. Front Neuroend 2000;21:263

Leptina ▷  Proteína de 167 aa (16 kDa), producto del gen ob ▷  Miembro de la superfamilia de citoquinas proinflamatorias ▷  Expresada en el tejido adiposo ▷  Eliminada por FG y degradación tubular

Flier JS. Cell 2004;116:337

PROPIEDADES

RELACIÓN CON ENFERMEDAD CV

Leptina

Considine et al. NEJM 1996;334:292 Bodary et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25:e119 Donahue et al. Diabetes Care 1999; 22:1092 Zimmet et al. Int J Obes Relat Metab Disord 1998;22:171 Soderberg et al. J Int Med 1999;245:533 Singhal et al. Circulation 2002;106:1919

Bodary et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25:e119 Donahue et al. Diabetes Care 1999; 22:1092 Zimmet et al. Int J Obes Relat Metab Disord 1998;22:171 Soderberg et al. J Int Med 1999;245:533 Singhal et al. Circulation 2002;106:1919 Reilly et al. JCEM 2004;89:3872 Axelsson et al. Contrib Nephrol 2006;150:166 Singh et al. Int J Cardiol 2010;140:266 Park et al. PDI 2013;33:67 Jiang et al. Exp Ther Med 2015;10:300

▷  Mayores niveles en mujeres ▷  Se correlaciona con BMI, %

grasa corporal e insulinemia ▷  Obesidad: hiperleptinemia y

disminución de la sensibilidad a la leptina (transporte, receptor)

▷  Actividad aterogénica y trombótica

▷  DM2: calcificación arterias coronarias

▷  Correlación con factores de riesgo CV y marcadores de disfunción vascular e inflamación

▷  Marcador de riesgo CV en ERC(?)

Resistina

Holcomb et al. EMBO J 2000;19:4046 Steppan et al. Nature 2001;409:307 Yang et al. BBRC 2003;310:927 Dolinkiva et al. Mol Cell Endocrinol 2008;291:63 Rea & Donnely. DOM 2004;6:163

▷  Proteína dimérica de 12.5 kDa sintetizada por adipocito murino ▷  Familia de proteínas ricas en cisteína, FIZZ o RELM ▷  Sintetizada como un propéptido de 108 aas, circula como un dímero

con dos cadenas de 92 aas ▷  En humanos expresada en células inflamatorias (macrófagos) ▷  Niveles elevados en DM2 y CKD ▷  Sus niveles plasmáticos se relacionan más con la inflamación que

con la RI en pacientes con sobrepeso y en pacientes con ERC

Resistina

Osawa et al. BBRC 2005;335:596 Banerjee & Lazar. J Biol Chem 2001;276:25970 Bagaev et al. BBRC 2001;285:561 Kielstein et al. AJKD 2003;42:62 Axelsson et al. KI 2006;69:604

Fontana et al. PLoS One 2015;10(3):e0120419

Existe asociación entre los niveles circulantes de resistina y la mortalidad global y CV en pacientes de alto riesgo

Adiponectina ▷  Proteína de 244 aa, producto del gen apM1 (3q27) ▷  Se expresa específicamente en tejido adiposo ▷  Abundante en el plasma humano (0,01% proteínas

plasm.) ▷  Relación inversa con la masa adiposa (esp. visceral) ▷  Varias formas circulantes

Scherer et al. J Biol Chem 1995;270:26746 Saito et al. Gene 1999;229:67 Cnop et al. Diabetologia 2003;46:459 Maeda et al. Diabetes 2001;50:2094 Halleux et al. BBRC 2001;288:1102 Ryo et al. Circ J 2004;68:975 Hu et al. J Biol Chem 1996;271:10697 Takahashi et al. Int J Obes 2000;24:861 Kishore & Reid. Immunopharmacol 2000;49:159 Shapiro & Scherer. Curr Biol 1998;8:335 Adamczak et al. Sem Dial 2009;22:391

Acciones de la adiponectina

Acciones metabólicas

Acciones anti-inflamatorias

Acciones vasculares

â peso â TNFα Inh. prolif FMLV

â glucosa y AGL â NF-κB Est. producción

NO á acción insulina

â moléculas adhesión

Inh. aterosclerosis

Activación AMPK

Inh. monocitos y “foam cells”

Inh. formación trombos

Díez & Iglesias. EJE 2003;148:293 Díez & Iglesias MRMC 2010;10:856

Adiponectina en la especie humana

Obesidad Resistencia a la insulina

Diabetes tipo 2

Hiperlipemia

Niveles â Niveles â Niveles â

Corr. negativa con BMI, grasa corporal e intraabdominal

Corr negativa con insulina e índices de RI

Hipoadipo-nectinemia predice diabetes tipo 2

Cor. negativa con colesterol, LDL-c, TG y apo-B

Pérdida de pesoà á niveles

Niveles bajos preciden RI y SM

Cor. positiva con HDL-c y Apo-AI

Díez & Iglesias. EJE 2003;148:293 Díez & Iglesias MRMC 2010;10:856

Zoccali et al. JASN 2002;13:134

l  Reducción de morbilidad CV futura sin efecto sobre la mortalidad en HD (Zoccali et al. JASN 2002;13:134)

l  Niveles bajos de adiponectina predicen mortalidad en HD (Ignacy et al. Nephron Clin Pract 2005;101:c18; Rao et al. NDT 2008) y evento CV en DP (Yu et al. Blood Pur 2008;26:386)

l  ¿Qué pasó después?

Adiponectina, enfermedad CV y mortalidad en pacientes renales (estudios longitudinales)

FGF-21

FGF-21 FGF-21

FGF Re c

FGF-21

FGF Re c

Tyr

ß KLOTHO

ERK 1/2

Tyr

Tyr

Tyr

•  Mejoría de la sensibilidad a la

insulina y del aclaramiento de

glucosa.

•  Reducción de los TG plasmáticos

•  Aumento gasto energético basal y

cetogénesis.

Extracelular

Intracelular

Kinasas y otros factores de

transcripción

FGF-21

ERK 1/2: Kinasa de regulación extracelular; Tyr: tirosina; FGF-21: factor de crecimiento fibroblástico 21; FGF Rec: Receptor del factor de crecimiento fibroblástico.

FGF-21

Kharitonenkov & DiMarchi. JIM 2016;7;281:233

Clinical significance of FGF-21 in human disease Insulin resistance and diabetes -  Association between elevated circulating FGF-21 levels and insulin resistance, impaired

glucose tolerance and T2D (but not to T1D and LADA) -  Relationship between FGF-21 and diabetes complications in T2D: Diabetic nephropathy: positive correlation with urinary albumin excretion Diabetic macroangiopathy: ↑ FGF-21 in T2D with carotid artery plaques -  FGD21 is an independent biomarker in diabetes prediction (Woo et al., 2017) Obesity -  Increased serum FGF21 levels in children and adults with obesity -  Positive correlation between FGF-21 and BMI, leptin, and FFA in children -  Independent marker for the presence of MetS in obesity in adults -  Independent predictor of liver steatosis -  FGF-21 increases after weight loss induced by short-term VLCD

Coronary heart disease -  FGF-21 levels are increased in CHD -  Higher FGF-21 in CHD patients with metabolic comorbidities (T2D, hypertension)

Chronic renal disease -  Independent association of FGF-21 with renal function -  Progressive increment of FGF-21 from the early- to end-stage CKD

Modificado de Iglesias et al. EJE 2012;167:301

Leptina, adiponectina y resistina en DP y HD Relación con enfermedad cardiovascular prevalente

Objetivos ▷ Cuantificar los niveles séricos de leptina, adiponectina y resistina en pacientes en DP y HD ▷ Estudiar la relación de adipocitoquinas con enfermedad aterosclerótica prevalente

Pacientes ▷ 44 pacientes en DP ▷ 38 pacientes en HD ▷ 19 controles prediálisis

Diseño ▷ Observacional ▷ Transversal

Leptina, adiponectina y resistina en DP y HD

PD HD PreD PD HD PreD PD HD PreD

These results do not support the presence of a clinically relevant relationship between adipocytokines and previous episodes of vascular disease in the whole population or in patients classified in subgroups

A significant relationship between resistin and heart disease [odds ratio (OR) 1·80 (1·03–3·15),P= 0·039] was found when analysing subgroups of patients

Spoto et al. NDT 2013;28(suppl 4):iv181

o  Resistin predicts death and fatal CV events depending on plasma ADPN levels

o  There was a consistent excess risk for all-cause (P=0.002) and CV mortality (P=0.003) by plasma resistin (20 ng/mL) in patients in the first ADPN tertile, but no risk excess for these outcomes was apparent in patients in the third tertile

Relación entre resistina y mortalidad en HD l  231 HD patients l  Follow-up 57±44 mo l  Resistin, adiponectin and mortality

Leptina y enfermedad cardiovascular en diálisis La leptina como factor de riesgo de mortalidad

Objetivos ▷ Evaluar la relación entre leptina y con ECV prevalente ▷ Analizar la influencia de leptina sobre mortalidad global y CV en pacientes en diálisis

Pacientes ▷  118 pacientes en HD ▷  Tres cohortes

Diseño ▷ Observacional, longitudinal ▷ Cohortes prospectivas ▷ Leptina y leptina/BMI ▷ ECV incidente y mortalidad

Supervivencia según concentraciones de leptina

No hubo relación significativa entre los los niveles de leptina o el cociente leptina/IMC y la mortalidad global o por causa de ECV.

Supervivencia según concentraciones de leptina

Park et al. PDI 2013;33:67 Scholze et al. Obesity 2007;15:1717

Niveles bajos de leptina predicen mortalidad en pacientes en HD

En pacientes en DP los niveles altos de leptina predicen mortalidad (pero no en modelos ajustados por BMI)

▷  71 pacientes en HD ▷  Seguimiento 83 meses

▷  131 pacientes en DP ▷  Seguimiento 5 años

L/A ratio as a predictor of CV events

Bernardo et al. Ther Apher Dial 2015;19:144

o  Patients who develop CV events had a higher L/A ratio compared with patients free of events (NS)

o  It was only after excluding patients who exhibited protein wasting that the significant association between L/A and CV event was confirmed

l  Prospective observational study

l  66 non-diabetic patients on PD

l  Mean follow-up 47.0±28.2 mo

l  Impact of L/A ratio as a predictor of CV events

Adiponectina en pacientes en DP Los pacientes con niveles elevados de adiponectina tienen mejor supervivencia

Objetivos ▷ Evaluar el valor pronóstico de dos medidas de adiponectina en la mortalidad en pacientes en diálisis

Pacientes ▷ 184 pacientes (PD 86, HD 98)

Diseño ▷ Dos medidas de adiponectina separadas 1 año ▷ Análisis de mortalidad CV y por todas las causas

Niveles de adiponectina según la mortalidad y morbilidad

Los pacientes que fallecen (por todas las causas o por causa CV) muestran menores concentraciones de adiponectina basal (n.s.), al año (p<0.05) y media (p<0.05) que las halladas en pacientes que sobreviven

Supervivencia según niveles de adiponectina

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

10 20 30 40 50 60 70 80 90

10 20 30 40 50 60 70 80 90 0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

10 20 30 40 50 60 70 80 90 0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

10 20 30 40 50 60 70 80 90 0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

10 20 30 40 50 60 70 80 90 0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

10 20 30 40 50 60 70 80 90

All cause mortality Cardiovascular mortality Fatal and nonfatal cardiovascular event

Prop

ortio

n of

pat

ient

s al

ive

or n

ot d

evel

opin

g ca

rdio

vasc

ular

eve

nt

P<0.05

P<0.05

Mean adiponectin ≥ median < median

1 year adiponectin Upper tertile Middle tertile Lower tertile

Análisis multivariante

HR (con IC 95%) multivariante ajustado por cambio en SD de concentración de adiponectina para mortalidad global, CV y evento CV en todos los pacientes y en pacientes clasificados por tipo de diálisis

“ ▷  En pacientes en diálisis la media de dos valores de

adiponectina separados un año se relaciona negativamente con la mortalidad global, CV y la presentación de eventos CV

▷  Esta relación fue independiente de la FRR y la presencia de factores de riesgo CV

▷  En pacientes en DP la adiponectina basal y media se relacionaba negativa e independientemente con la mortalidad global, CV y los eventos CV

Zoccali et al. JASN 2002;13:134

l  Reducción de morbilidad CV futura sin efecto sobre la mortalidad en HD (Zoccali et al. JASN 2002;13:134)

l  Niveles bajos de adiponectina predicen mortalidad en HD (Ignacy et al. Nephron Clin Pract 2005;101:c18; Rao et al. NDT 2008) y evento CV en DP (Yu et al. Blood Pur 2008;26:386)

l  Relación entre adiponectina y mortalidad global en pacientes con ERC 3-4 (Menon et al. JASN 2006;17:2599)

l  Relación entre adiponectina y mortalidad en pacientes en HD (Ohashi et al. Intern Med 2008;47:485)

Adiponectina, enfermedad CV y mortalidad en pacientes renales (estudios longitudinales)

Adiponectina y mortalidad en HD (4D study: Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie)

l  1255 pac. diabéticos en HD l  Adiponectina basal alta se

asoció con aumento del riesgo de evento cardiovascular (MS, ACV, pero no IM)

l  El aumento de adiponectina durante el seguimiento se asoció al riesgo de resultados adversos

Drechsler et al. KI 2009;76:567

Adiponectina y mortalidad en HD

l  MADRAD Study l  501 HD patients l  Follow-up 631.1 person-years l  Adjustment for case-mix and

laboratory tests, body composition surrogates, and serum lipid levels

l  All-cause mortality

Rhee et al. Am J Kidney Dis 2015;66:313

Higher adiponectin is associated with a 3-fold higher death risk in HD patients

Tung et al. PLoS ONE 2015;10(10):e0141058

78 PD patients 3.5-year follow-up

o  Kaplan-Meier survival analysis demonstrated less CV events and better survival in high ADPN group.

o  On multivariate Cox regression analysis, only ADPN level (HR: 0.93, 95% CI: 0.88–0.98, p = 0.02), age and history of CV diseases were independent risk factors for future CV events

Adiponectina y mortalidad en DP

Masa grasa y RI en pacientes en diálisis ¿Los pacientes en HD ganan grasa grasa abdominal? ¿La DP reduce la sensibilidad a la insulina?

IR as a predictor of CV disease in PD l  66 non-diabetic patients on PD l  IR evaluated by HOMA-IR l  Median follow-up 41.3

Li et al. PDI 2013;33:411

Insulin resistance assessed using HOMA-IR was an independent predictor of CV morbidity and mortality in a cohort of nondiabetic patients on PD

Evolución del % masa grasa estimada por DXA

-­‐0,15

-­‐0,1

-­‐0,05

0

0,05

0,1

0,15

0,2

Diferencia  al  año  en  el  ratio  de  tej  ido  

A/G

 medido  por  Dxa  

Los pacientes en HD experimentan una ganancia de grasa con el tiempo, especialmente de localización abdominal

Objetivos ▷ Evaluar la RI en pacientes incidentes y prevalentes en DP ▷ Analizar la evolución de la RI tras un año en DP ▷ Efecto de la RI sobre la morbimortalidad CV

Pacientes ▷ 69 pacientes no diabéticos en DP (35 incidentes y 34 prevalentes) ▷ Excl.: neoplasia, infección, enfermedad inflamtoria no controlada, GB >140 mg/dl

Diseño ▷ Prospectivo, observcional ▷ Dos medidas de RI estimada por HOMA-IR ▷ 12 meses

Los pacientes no diabéticos en DP no presentan elevación significativa de los niveles de HOMA-IR, ni modificación de dicho índice tras un año en DP

Evolución de parámetros analíticos y de resistencia a la insulina en pacientes en DP

Relación entre mortalidad y HOMA-IR en pacientes en DP

La resistencia a la insulina no se asoció a mortalidad global ni por enfermedad CV

“ ▷ Existe una ganancia de grasa en general, y de

localización abdominal en particular, según aumenta el tiempo en HD

▷ Los pacientes no diabéticos en DP no presentan elevación significativa del HOMA-IR tras un año de tratamiento

▷ El hecho de que los índices de RI no se asocien a morbilidad o mortalidad CV sugiere un menor peso de este factor en el ámbito de la DP

La resistencia a la insulina en pacientes no diabéticos en PD se asocia a obesidad y al índice LAR, independientemente de la absorción de glucosa y del transporte de pequeños solutos Bernardo et al. CJASN 2015;10:2205

IR in nondiabetic PD patients

FGF21 y diálisis peritoneal Evolución en el tiempo y relación con el metabolismo glucídico

Objetivos ▷ Definir la historia natural del FGF21 en DP ▷ Relación con el metabolismo glucídico ▷ Influencia de FRR y PPP

Métodos ▷ Observacional, prospectivo ▷ 48 pacientes incidentes ▷ 11 con DM ▷ DP durante al menos 3 años ▷ Muestras anuales

Los niveles de FGF21 se incrementan sustancialmente durante el primer año en DP

  Baseline 1st year 2nd year 3rd year BMI (kg/m2) 26.5±3.3 26.8±3.7 27.0 ±3.9 27.8.3±3.9 RRF (ml/min) 7.4±2.8 5.7±3.4** 4.3±3.4** 3.6±3.6** Blood glucose (mg/dl) 88.1±14.8 94.6±20.7 89.1±11.3 91±14.8 Albumin (g/dl) 3.4±0.4   3.3±0.4   3.3±0.4   3.6±0.5  NEFAs (mg/dl) 146 (88-177.5) 127 (75-144) 130 (114-175.5) 114 (79-190) Insulin (µUI/ml) 11 (6.5-17) 10 (5.5-17.5) 9 (4-13) 8 (4-12) HOMA-IR 1.96(1.23-4.15) 2.32 (1.25-4.39) 1.65 (0.79-2.86)** 1.45 (0.81-3.4) FGF-21 (pg/ml) 253 (59-685) 582 (60.5-949) 447 (200-1306.5)** 647 (120.5-1116.5)** PPL, g/24h 5.8±1.7 5.9±1.9 6±2.3 5.5±2.4 Urea MTC (ml/min) 23.9±4.9 24.4±7.1 24.2±6 22±6 Creatinine MTC (ml/min) 8.6±2.1 8.7±3.8 9±2.5 9.6±5.8

No hubo cambios significativos en glucemia, insulina e índice HOMA-IR

Parámetros clínicos y analíticos en 37 pacientes no diabéticos

El aumento de niveles de FGF21 se relaciona con la FRR y con las PPP Ø  Mayores niveles de FGF21 en

pacientes con menor FRR Ø  Mayores niveles de FGF21 en

pacientes con mayores PPP

Relación con función renal residual y pérdidas proteicas peritoneales

Iglesias et al. EJE 2012;167:301

“ ▷ El FGF-21 podría ser un importante factor

endocrino en los pacientes de DP y actuar como señal hormonal para mantener la homeostasis de la glucosa y evitar el desarrollo de RI

▷ El FGF-21 puede jugar un papel protector en contra de la aparición de RI en el tiempo en los pacientes sometidos a una sobrecarga intraperitoneal mantenida de glucosa

Ye et al. J Diabet Complic 2017;in press

En ratas db/db, un análogo de FGF21 redujo la gucemia y la GHb a largo plazo Sus efectos fueron superiores a los de liraglutide e insulina glargina

o  En un grupo de 90 pacientes en HD los mayores niveles circulantes de FGF21 se asociaron a una mayor tasa de mortalidad (HR 3.98, IC95% 1,39-14,27, P=0.009)

o  No hubo asociación entre niveles elevados de FGF21 y eventos CV

Grialt et al. Mol Cel Endocrinol 2015;418:66

Ø  Es posible que los niveles más elevados de FGF21 reflejen la presencia de mayor estrés, enfermedad más grave y, por tanto, una menor capacidad de supervivencia

Ø  Pero también es posible una resistencia al FGF21 mediada por una disminución de la disponibilidad de FGFR o b-klotho

Kohara et al. PLoS One 2017;12:e0178971

HOMAIR medio 8,4

42% diabéticos

Adiponectin and PEW in CKD

Huyn et al. Nutrition 2017;33:245

▷ High adiponectin is independently associated with PEW ▷ Among PEW indicators, UCE as a muscle mass indicator was

strongly associated with adiponectin

Citoquinas proinflamatorias

• TNFα, IL-6 • Resistina • RBP4

Adipocitoquinas “protectoras”

• SFRP5 • Adiponectina

Glucosa IP

Infección Comorbilidad

Uremia Malnutrición

é  Riesgo CV é Mortalidad

ê Riesgo CV êMortalidad

Estado nutricional Fase de la enfermedad

Receptores Formas moleculares circulantes

AdipoR1

AdipoR2

Localización Afinidad Mecanismo de acción

Adipo R1 Músculo esquelético Globular AMP-kinasa

Adipo R2 Hígado Globular Integra Vía PPARα

T-Cadherina (H-cadherina, cadherina 13)

Corazón Aorta

Hexámeros HMW

Receptor truncado

Receptores de adiponectina

Yamauchi et al. Nature 2003;423:762 Kadowaki et al. JCI 2006;116:1784 Hug et al. PNAS USA 2004;101:10308

Bouskila et al. Int J Obes 2005;29(suppl 1):S17

Yamauchi et al.Nature 2003;423:762 Kadowaki et al. JCI 2006;116:1784

Formas moleculares de la adiponectina

▷ Los multímeros son biológicamente más activos que los oligómeros ▷ La proporción o cantidad absoluta de adiponectina HMW puede ser clave en la producción de un efecto

▷ The bivalent LMW form

of adiponectin could act as an antagonist to adiponectin activity

Adipocitoquinas Sus valores deben interpretare con cautela. Sus efectos y su significado clínico son dependientes de múltiples factores biológicos y patológicos

Resistencia a la insulina y FGF21 En los pacientes en DP el FGF21 se puede comportar como un factor de protección frente a la RI

Distribución de grasa corporal La distribución de la grasa corporal puede ser un factor determinante en la asociación entre factores de riesgo y morbi-mortalidad

l  Hospital La Paz, Madrid u  A. Aguilar Rodríguez u  A. Aguilera u  P. Álvarez-Fidalgo u  M.A. Bajo u  R. Codoceo u  C. Díaz u  M. Díaz-Almirón u  P. Estrada u  E. González u  C. Grande u  A. Pérez Torres u  G. del Peso u  O. Rodríguez u  S. Romero u  R. Sánchez-Villanueva u  R. Selgas

l  Hospital Ramón y Cajal, Madrid u  P. Iglesias

l  Hospital General, Segovia u  M.J. Fernández-Reyes u  M. Heras u  A. Molina u  A. Rodríguez

l  Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma u  M. Bossola u  G. Luciani u  E. di Stasio u  L. Tazza

Agradecimientos