Algoritmi di trattamento nell'immunoterapia del melanoma

a Journal of Experimental and Clinical Oncology

OFFICIAL JOURNAL OFSOCIETÀ ITALIANA DI CANCEROLOGIA

ASSOCIAZIONE ITALIANA DI ONCOLOGIA MEDICASOCIETÀ ITALIANA DI CHIRURGIA ONCOLOGICA AND

ASSOCIAZIONE ITALIANA DI RADIOTERAPIA ONCOLOGICA

ALGORITMI DI TRATTAMENTO NELL'IMMUNOTERAPIA DEL MELANOMAReprint from Tumori, Volume 100, Number 6, November-December 2014

Michele Maio e Riccardo DanielliUOC Immunoterapia Oncologica, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Istituto Toscano Tumori, Siena

ALGORITMI DI TRATTAMENTONELL’IMMUNOTERAPIA DEL MELANOMA

ANTICORPI IMMUNOMODULANTI

Attraverso il blocco di segnali regolatori in-tracellulari negativi inviati dal legame di CTLA-4al suo controrecettore B7, Ipi determina l’attiva-zione dei linfociti T che possono anche svolgereun’attività anti-tumorale. Ipi è stato il primo agen-te immunoterapico che ha dimostrato di incre-mentare la sopravvivenza nei pazienti affetti damelanoma metastatico. Lo studio di fase III cheha portato alla registrazione del farmaco ha di-mostrato che il trattamento con Ipi, somministra-to con la schedula 3 mg/kg ogni 21 giorni per 4cicli induce un vantaggio in termini di sopravvi-venza globale in pazienti affetti da melanomametastatico rispetto ad un vaccino peptidicogp100. La mediana di sopravvivenza (OS) è statadi 10,1 mesi per il braccio con Ipi vs 6,4 mesi peril braccio con il vaccino peptidico1. L’effetto diIpi è risultato indipendente da età, sesso, livellodi LDH iniziale e precedenti trattamenti. Inoltre,la sopravvivenza a due anni è stata rispettiva-mente del 25% con Ipi e 13,7% con il vaccino1.Eventi avversi immunocorrelati (IrAEs) di grado3-4 sono stati riportati nel 10-15% dei pazientitrattati con Ipi.

In seguito ai risultati di tale studio, nel marzo2011 Ipi è stato approvato con questo dosaggio eschedula dalla Food and Drug Administration(FDA) - e nel luglio 2011 anche dall’European Me-dicines Agency (EMA) e quindi dalla Agenzia Ita-liana del Farmaco (AIFA) - per il trattamento delmelanoma metastatico o localmente avanzato non

INTRODUZIONE

Negli ultimi anni il trattamento del melanoma

metastatico è stato caratterizzato dall’introduzione

di molti nuovi farmaci. In particolare, la sempre

più approfondita conoscenza dei meccanismi fi-

siologici che regolano l’attività del sistema immu-

nitario ha portato allo sviluppo clinico e alla suc-

cessiva approvazione da parte delle Agenzie rego-

latorie dell’anticorpo monoclonale ipilimumab

(Ipi), diretto contro la molecola “cytotoxic T

lymphocyte antigen-4” (CTLA-4) espressa sui lin-

fociti T attivati. Ipi ha infatti dimostrato di aumen-

tare significativamente la sopravvivenza dei pa-

zienti affetti da melanoma metastatico in studi di

fase III. Inoltre, durante l’ultimo meeting ASCO

2014, almeno due anticorpi monoclonali diretti

contro “programmed-death-receptor-1” (PD-1), ni-

volumab (NIVO) e pembrolizumab (PEMBRO)

hanno dimostrato un’importante attività clinica in

pazienti affetti da melanoma avanzato. In aggiun-

ta, l’avanzamento delle conoscenze sui meccani-

smi molecolari che regolano la proliferazione del-

le cellule di melanoma con particolare riguardo al

pathway delle MAP kinasi, e l’identificazione dello

status mutazionale di BRAF quale driver della pro-

liferazione delle cellule neoplastiche del lineage

melanocitario, ha determinato un ulteriore radica-

le cambiamento nella gestione del paziente affetto

da melanoma metastatico con l’avvento di nuovi

farmaci inibitori di BRAF ed inibitori di MEK.

OSSERVATORIOReport congressuali e notizie

dalla ricerca aziendale

avevano ricevuto una prima linea di terapia per lamalattia avanzata8. È stato riportato che la OS era si-gnificativamente superiore nei pazienti trattati conl’associazione Ipi e DTIC (11,2 vs 9,1 mesi). Inoltre,il vantaggio in OS nei soggetti che hanno ricevutoIpi e DTIC si è mantenuto a 1 anno (47,3% vs36,3%), 2 anni (28,5% vs 17,9%) e 3 anni (20,8% vs12,2%). Eventi avversi di grado 3-4 relati al tratta-mento si sono verificati nel 56,3% dei pazienti tratta-ti con Ipi/DTIC vs 27,5% dei pazienti trattati conDTIC/placebo8. I risultati di questo studio, in asso-ciazione ad altri, hanno recentemente portato all’e-stensione dell’indicazione di Ipi anche nei pazientiaffetti da melanoma metastatico “treatment naive”.

Gli anticorpi monoclonali diretti contro il re-cettore PD-1, rappresentano anticorpi di tipo im-munomodulante di “2a generazione”. PEMBRO èun anticorpo monoclonale umanizzato di tipoIgG4-kappa recentemente approvato da FDA per iltrattamento del melanoma metastatico in progres-sione di malattia dopo Ipi e/o BRAF-MEK inibitorinel caso dei BRAF mutati. Lo studio che ha portatoall’approvazione del farmaco ha analizzato la som-ministrazione di PEMBRO al dosaggio di 2 mg/kgo 10 mg/kg ogni 3 settimane9. Sono stati trattati173 pazienti e il tasso di risposte osservato è statodel 26% in entrambi i gruppi di pazienti. Il tempomediano alla risposta è stato di 12 settimane siacon 2 mg/kg che con 10 mg/kg. La sopravvivenzalibera da progressione (PFS) mediana è stata di 22settimane per il dosaggio 2 mg/kg e 14 settimaneper il gruppo a 10 mg/kg. Le risposte osservate nelsottogruppo BRAF wild type (WT) sono state su-periori rispetto a quelle osservate nel sottogruppoBRAF mutati: 28% vs 19% rispettivamente. Il tratta-mento è stato ben tollerato, gli effetti collaterali piùcomuni osservati sono stati astenia (33-37%), pruri-to (26-19%), rash (18-18%). È stata riportata unatossicità di grado 3 (astenia) relata al farmaco9.

NIVO è un anticorpo monoclonale di tipoIgG4 diretto anch’esso contro PD-1. Uno studio difase III in pazienti affetti da melanoma metastaticoin progressione dopo Ipi e BRAF inibitori nei BRAFmutati ha comparato NIVO vs chemioterapia

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resecabile resistente ad un precedente trattamen-to1. Al meeting ESMO 2012 sono stati presentati irisultati relativi ai pazienti trattati in Italia all’inter-no di un programma di “expanded access” (EAP)che prevedeva la somministrazione di Ipi al do-saggio di 3 mg/kg con schedula classica. È statoriportato un tasso di risposte, valutato secondo cri-teri “immunocorrelati” (irRC), del 12,3% e un con-trollo di malattia secondo irRC del 38%, confer-mando l’attività di Ipi anche in questo setting dipazienti che certamente identifica più fedelmente,rispetto agli studi registrativi, i soggetti trattati nel-la pratica clinica2. In tale casistica circa il 33,5%dei pazienti ha sviluppato un evento avverso rela-to al trattamento, il 6,5% di grado ≥32. Inoltre èstato riportato un “disease control rate” (DCR) va-lutato con irRC del 26,5% in pazienti con metasta-si cerebrali3. In tale sottogruppo di soggetti Mar-golin et al. hanno riportato un DCR del 18% e 5%in pazienti che necessitavano o meno di terapiasteroidea al basale, e che erano stati sottoposti atrattamento con Ipi4. In aggiunta, risultati interes-santi sono emersi da uno studio condotto in Italiadal Network Italiano per la Bio-Immunoterapia deiTumori (NIBIT), che prevedeva l’associazione diIpi e fotemustina in pazienti affetti da melanomametastatico (NIBIT-M1); 20/86 dei pazienti arruo-lati presentavano anche metastasi cerebrali al ba-sale. In questo sottogruppo è stato riportato untasso di DCR del 50% e un tasso di sopravvivenzaa 3 anni del 28,5%5,6.

Un’analisi retrospettiva, condotta sullo studiodi fase II CA184004 in pazienti affetti da melano-ma metastatico che ricevevano Ipi al dosaggio di 3o 10 mg/kg ogni 3 settimane, seguito dalla fase dimantenimento, ha verificato il ruolo dello statusmutazionale di BRAF. In questa casistica la presen-za o meno della mutazione di BRAF non ha deter-minato una differenza statisticamente significativatra i due gruppi di pazienti in termini di controllodella malattia a lungo termine (DDC)6,7.

Ipi è stato inoltre testato in uno studio di faseIII randomizzato, in combinazione o meno a DTIC,in pazienti affetti da melanoma metastatico che non

(DTIC o carboplatino e paclitaxel)10. Sono stati trat-tati 268 pazienti. Obiettivi co-primari dello studiosono stati la percentuale di risposte obiettive(ORR) e la sopravvivenza globale (OS). Un’analisiprepianificata di ORR su 120 pazienti ha mostratoun tasso di risposte del 32% vs 11% per NIVO echemioterapia rispettivamente. Il tempo medianoalla risposta è stato di 2,1 vs 3,5 mesi rispettiva-mente per NIVO e chemioterapia10. Il tempo me-diano della durata della risposta in corso di NIVOnon era ancora stato raggiunto al momento dell’a-nalisi, mentre è stato di 3,6 mesi per il braccio che-mioterapia. Le risposte cliniche osservate sono sta-te indipendenti rispetto all’espressione di PD-L1 daparte delle cellule neoplastiche, dallo stato muta-zionale di BRAF, e dal beneficio dal precedentetrattamento con Ipi. La tossicità osservata di grado3-4 relata al farmaco è stata del 9% e del 31% nelbraccio NIVO e chemioterapia rispettivamente10.

Recentemente sono stati inoltre riportati i risul-tati di uno studio di fase III randomizzato in dop-pio cieco che ha confrontato la somministrazionein prima linea di NIVO vs DTIC in pazienti BRAFnon mutati. Obiettivo primario dello studio era laOS11. L’analisi ad un anno ha mostrato una OS del72,9% e 42,1% con NIVO e DTIC, rispettivamente,con un tasso di risposte del 40% con NIVO vs13,9% con DTIC. Anche in questo caso il beneficioclinico ottenuto con NIVO si è dimostrato indipen-dente dall’espressione di PD-L1 sul tumore11. In ag-giunta a quanto sopra detto, nell’ambito delle tera-pie di combinazione Sznol et al hanno riportato du-rante l’ultimo congresso ASCO 2014 i risultati preli-minari di uno studio di fase I di combinazioneIPI/NIVO, dove emergono entusiasmanti tassi di so-pravvivenza del 94% ed 88% rispettivamente ad 1 e2 anni, con profili di tossicità sostenibili12.

TERAPIE TARGET

La presenza delle mutazioni del gene di BRAFnelle cellule neoplastiche ha ulteriormente rivolu-

zionato il trattamento del melanoma. Sono state ri-portate inizialmente nel 2002, ed oggi sono dispo-nibili farmaci che inibiscono selettivamente l’atti-vità della proteina BRAF mutata. In particolare ve-murafenib (Vemu) inibisce il “pathway” di prolife-razione cellulare B-RAF/MEK/ERK nei pazienti re-canti la mutazione V600 di BRAF. Lo studio BRIM-3, che ha portato alla registrazione del farmaco,ha comparato la somministrazione di Vemu al do-saggio di 960 mg due volte al giorno per os vsDTIC al dosaggio di 1000 mg/m2 ev ogni 21 giorniin pazienti affetti da melanoma metastatico recantila mutazione V600E di BRAF, non precedentemen-te trattati13. Il tasso di risposte è stato del 48% nelbraccio con Vemu vs 5% nel braccio con DTIC,con una mediana di PFS di 5,3 e 1,6 mesi rispetti-vamente. Un recente aggiornamento ad un follow-up mediano di 12,5 mesi per i pazienti in tratta-mento con Vemu e 9,5 mesi per pazienti in tratta-mento con DTIC ha mostrato una sopravvivenzamediana di 13,6 mesi vs 9,7 nei pazienti trattaticon Vemu e DTIC13. Un’analisi “post hoc” ha inol-tre dimostrato che il beneficio relativo di Vemu vsDTIC era maggiore nei pazienti in stadio M1c conelevati livelli di LDH. I più comuni effetti collate-rali di grado II riportati con il trattamento sono sta-ti artralgia (21%), rash (18%), astenia (13%), alope-cia (8%), fotosensibilità (12%), nausea (8%) e diar-rea (8%). Inoltre nel 18% dei pazienti sono com-parse lesioni cutanee di tipo squamoso che hannorichiesto l’escissione chirurgica13.

L’attività di Vemu in pazienti affetti da mela-noma metastatico con localizzazioni cerebrali èstata analizzata inizialmente in uno studio mono-centrico. Sono stati trattati 24 pazienti con Vemu aldosaggio di 960 mg due volte al giorno per os. LaPFS mediana è stata di 3,9 mesi, con una OS di 5,3mesi. È stata riportata una regressione >30% neipazienti con lesioni misurabili. Ulteriori segnali diattività sono stati la riduzione del dosaggio di ste-roidi a scopo antiedemigeno e il miglioramentodel PS14.

Un altro farmaco recentemente approvato peril trattamento dei pazienti affetti da melanoma me-

3ALGORITMI DI TRATTAMENTO NELL’IMMUNOTERAPIA DEL MELANOMA

M Maio e R Danielli

tastatico anche dall’AIFA è il dabrafenib (Dabra),un inibitore selettivo reversibile del “pathway” del-la MAP chinasi. Lo studio registrativo BREAK-3 haportato alla commercializzazione di Dabra15. Talestudio ha analizzato la somministrazione in sog-getti recanti la mutazione V600E di Dabra al do-saggio di 150 mg per os due volte al giorno vsDTIC al dosaggio di 1000 mg/m2 ev ogni 21 gior-ni, in pazienti affetti da melanoma in stadio III oIV non operabile, non precedentemente trattati.Dabra ha dimostrato un incremento della PFS ri-spetto a DTIC (5,1 vs 2,7 mesi)15. Le percentuali dirisposte obiettive sono state del 53% vs 19% conDabra e DTIC rispettivamente. Gli effetti collatera-li di grado 2 più osservati con Dabra sono statiipercheratosi (12%), cefalea (5%), febbre (11%),artralgie ( 5%) e papillomi cutanei (24%)15.

Uno studio di fase II ha verificato l’attività diDabra in pazienti con localizzazioni cerebrali, incui è stato riportato un tasso di risposte del 31%nei pazienti che avevano ricevuto un precedentetrattamento per la malattia cerebrale, mentre neipazienti “treatment naive” il tasso di risposte è sta-to del 39%16.

Trametinib (Trame) è un inibitore selettivo diMEK1-2. Lo studio registrativo che ne ha portatoall’approvazione da parte di FDA è una sperimen-tazione di fase III in pazienti affetti da melanomametastatico recanti la mutazione di BRAF17. I pa-zienti sono stati randomizzati in rapporto 2 : 1 aricevere Trame al dosaggio di 2 mg per os oppureDTIC al dosaggio di 1000 mg/m2 ev ogni 21 gior-ni. La PFS mediana è stata di 4,8 mesi nel gruppoche ha ricevuto Trame vs 1,5 mesi nel gruppoDTIC. OS a 6 mesi è stato di 81% vs 67% nel grup-po Trame e DTIC rispettivamente. Gli effetti colla-terali di grado 2 maggiormente riportati sono statirash (27%), astenia (9%), diarrea (6%) ed edemaperiferico. È stata anche riportata tossicità ocularenel 9% dei pazienti e una riduzione della frazionedi eiezione cardiaca nel 7% dei pazienti17.

Recentemente sono stati presentati i risultati diuno studio di fase III in doppio cieco, che compa-rava, in pazienti affetti da melanoma metastatico

non pretrattati e recanti la mutazione V600, il tratta-mento con Vemu e un inibitore di MEK (cobimeti-nib) vs Vemu e placebo. Sono stati randomizzati495 pazienti, l’endpoint primario dello studio era laPFS18. È stata riportata una PFS mediana di 9,9 me-si nel braccio di combinazione vs 6,2 mesi nelgruppo in monoterapia con Vemu. Inoltre, il tassodi risposte obiettive è risultato del 68% nel gruppodi combinazione vs 45% nel gruppo di controllo. Iltrattamento di combinazione è risultato associatoad una maggiore incidenza di eventi di grado 3, pe-raltro non statisticamente significativa, con riduzio-ne di tumori secondari squamosi cutanei18.

Un altro studio di fase III ha analizzato l’effica-cia della combinazione di Dabra e Trame vs Dabrain pazienti affetti da melanoma metastatico non pre-trattati19. Obiettivo primario dello studio era la PFS.Sono stati randomizzati 423 pazienti a ricevere Da-bra al dosaggio di 150 mg per os due volte al giornoin associazione a Trame 2 mg per os una volta algiorno oppure Dabra in monoterapia. La PFS media-na è stata di 9,3 mesi nel gruppo di combinazionevs 8,8 mesi nel braccio con Dabra in monoterapia19.Il tasso di risposte è stato del 67% vs 51% nel brac-cio di combinazione e monoterapia rispettivamente.Il tasso di eventi avversi è stato simile nei due grup-pi di pazienti, anche se nel gruppo di soggetti cheha ricevuto il trattamento di associazione si è assisti-to ad un maggior numero di riduzioni di dose. L’in-sorgenza di tumori squamosi cutanei è stata minorenel braccio di combinazione, mentre l’iperpiressia siè dimostrata di grado più elevato (grado 3: 6% vs2%) e più comune (51% vs 28%) nel braccio di com-binazione19. La combinazione di Dabra e Trame èattualmente approvata da FDA, come trattamento diI linea in pazienti affetti da melanoma metastatico.

QUALI EVIDENZE SULLE SEQUENZE

Al momento non esistono evidenze prospetti-che su questo argomento, ma solamente piccole ca-sistiche retrospettive. Un primo studio ha analizzato

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pazienti BRAF mutati trattati in modo sequenzialecon Vemu ed immunoterapia. Sono stati valutaticomplessivamente 47 pazienti di cui 16 avevano ri-cevuto immunoterapia prima di Vemu20. Il 75% diquesto sottogruppo ha risposto al trattamento conVemu e la mediana di sopravvivenza è stata di 31,2mesi. Dieci pazienti, invece, hanno ricevuto Ipi aprogressione dopo Vemu. Di questi, 5/10 sono de-ceduti entro 3 mesi dall’ultima dose di Vemu, e co-munque tutti hanno avuto una progressione di ma-lattia entro 6 mesi20. Un ulteriore studio retrospetti-vo ha riportato l’analisi di 34 pazienti, che hanno ri-cevuto in maniera sequenziale immunoterapia e te-rapia target. Fra questi, 6 hanno ricevuto Ipi seguitoda inibitore di BRAF a progressione e 28 inibitoredi BRAF e quindi Ipi. Di questi 28 pazienti, il 43%non ha completato il trattamento con Ipi per rapidaprogressione di malattia, mentre nessuno dei 6 cheavevano ricevuto Ipi “first” ha avuto rapida progres-sione della malattia21.

Recentemente è stata riportata un’ulteriore evi-denza retrospettiva riguardante l’argomento che de-riva dall’analisi di un sottogruppo di pazienti chehanno ricevuto Ipi all’interno del programma “ex-panded access” (EAP) in Italia22. In particolare sonostati analizzati 93 pazienti che hanno ricevuto inmaniera sequenziale Ipi/BRAF inibitore o BRAF ini-bitore/Ipi; i pazienti trattati con Ipi e poi inibitori diBRAF hanno avuto una OS mediana di 14,5 mesi, ipazienti trattati con la sequenza inversa 9,9 mesi; èstata osservata una sopravvivenza mediana di 1,2mesi nei pazienti trattati prima con inibitore diBRAF che non hanno completato il trattamento conIpi. Al contrario, i pazienti che hanno completato iltrattamento con Ipi hanno avuto una sopravvivenzamediana di 12,7 mesi22.

OTTIMIZZARE LA SEQUENZA NEI BRAF MUTATIE NON MUTATI

Per i pazienti BRAF mutati sono al momentodisponibili due categorie di farmaci (immunotera-

pia e BRAF inhibitor) molto efficaci, ma con carat-teristiche diverse. La scelta di una sequenza otti-male permetterebbe al paziente di ottenere il mas-simo beneficio in termini di sopravvivenza. L’uti-lizzo nei pazienti affetti da melanoma metastaticodi un inibitore di BRAF ha il chiaro vantaggio del-l’alto tasso di risposte obiettive di malattia, circa il50% sia con Vemu che con Dabra13,15. In entrambii casi, gli studi registrativi riportano una PFS di 6,9mesi e le risposte cliniche si ottengono in tempimolto rapidi13,15. Nello studio BRIM-3 la sopravvi-venza mediana di 13,6 mesi ottenuta con Vemu èstata significativamente superiore rispetto a quellaottenuta con DTIC. Lo studio BREAK-3 ha riporta-to una mediana di 18,2 mesi di sopravvivenza neipazienti trattati con Dabra, anche se il campionedi pazienti per questo studio non era stato previ-sto per la valutazione della sopravvivenza13,15. Ri-sulta quindi difficile la comparazione tra i due far-maci e la scelta clinica, basata solamente sugliendpoint degli studi clinici sopra-citati, ma il di-verso profilo di tossicità può essere un dato su cuiriflettere sulla base delle caratteristiche del pazien-te in esame. Lo studio BRIM-2 ha riportato una so-pravvivenza mediana di 15,9 mesi in pazienti af-fetti da melanoma metastatico precedentementetrattati e sottoposti a terapia con Vemu con laschedula e dosaggio classici13. In tale studio si èsottolineata l’attività del farmaco non solo in pri-ma linea, ma anche nei pazienti precedentementetrattati. Nell’ambito quindi della scelta terapeuticadeve essere considerato che gli inibitori di BRAFpossono essere attivi in qualsiasi linea terapeuticavengano utilizzati23. L’insorgenza di tumori cuta-nei squamosi in corso di terapia con inibitore diBRAF e l’insorgenza di resistenza in corso di trat-tamento con inibitori di BRAF rappresentano peròfattori da considerare nel caso di tali trattamenti.Risultati derivanti dagli studi con Vemu in pazientipretrattati e non mostrano che circa il 50% dei pa-zienti in progressione dopo BRAF inibitore ha undecorso sfavorevole in tempi molto rapidi13,21,23.

Al contrario della somministrazione di BRAFinibitore “upfront”, il vantaggio del trattamento con


M Maio e R Danielli

Ipi “upfront” è rappresentato dalla durata della ri-sposta, anche se il tasso di risposte obiettive, rispet-to al trattamento con “target therapies”, sia notevol-mente inferiore, attestandosi intorno al 10-15%. Inuna recente “pooled analysis” di 12 studi è stata ri-portata una sopravvivenza a 3 anni del 64% quan-do Ipi veniva utilizzato “upfront”24. Dalla medesimaanalisi erano presenti anche dei pazienti con un fol-low-up fino a 10 anni. Tra gli aspetti da valutarenell’utilizzo in prima linea di Ipi bisogna considera-re il tempo necessario al farmaco per attivare il si-stema immunitario, che sembrerebbe di circa 3 me-si. Per tale motivo sembrerebbe preferibile utilizza-re Ipi ‘upfront’ in pazienti con aspettativa di vitaadeguata e con una cinetica di progressione dellamalattia non troppo veloce (figura 1).

Tra gli aspetti da considerare nell’applicazionein prima linea di Ipi vi sono la PFS mediana e glieffetti collaterali IrAEs. Questi ultimi attualmenterisultano facilmente gestibili attraverso l’impiegodelle apposite linee guida. In considerazione dellimitato tasso di risposte cliniche obiettive in corsodi Ipi, e del tempo necessario ad ottenerle a diffe-renza degli inibitori di BRAF, sembrerebbe preferi-bile utilizzare Ipi “upfront” in pazienti con aspetta-tiva di vita adeguata e con una cinetica di progres-sione della malattia non troppo veloce (figura 1)24.

Queste considerazioni determinanti andranno ridi-scusse nel momento in cui saranno disponibili an-ticorpi anti-PD-1, in quanto i tassi di risposta obiet-tiva di malattia sono più elevati e i tempi necessariper ottenerla sono notevolmente più brevi rispettoal trattamento con Ipi9,10.

Nel caso dei pazienti con malattia BRAF WT, idati disponibili in letteratura sono ancora più limi-tati. In questi casi, compatibilmente con le condi-zioni cliniche generali del soggetto, la valutazionedi protocollo clinico con agenti target (NRAS e C-Kit mutati), se disponibili, è mandatoria. Inoltre, leopzioni attualmente disponibili sono il trattamentocon Ipi in prima linea o trattamento chemioterapicoin considerazione del carico delle condizioni clini-che generali del paziente, del carico di malattia,della presenza o meno di metastasi cerebrali, e del-la velocità di progressione della malattia (figura 1).

CONCLUSIONI

I recenti progressi nella cura del melanomahanno radicalmente cambiato lo scenario delle op-zioni terapeutiche disponibili per questi pazienti. Irisultati di studi “ongoing” di immunoterapia in as-sociazione/sequenza a terapia “target” potrannoaggiungere informazioni sulla migliore strategia

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FIGURA 1Algoritmo terapeutico del melanoma metastatico. Modificata da Jang e Atkins 201325

terapeutica sia nei soggetti BRAF mutati che non.Inoltre, l’imminente disponibilità di anticorpi anti-PD1 contribuirà indubbiamente a modificare ulte-riormente l’attuale algoritmo terapeutico del mela-

noma metastatico. Infine, ulteriori aggiustamentinella sequenza/somministrazione concomitante diagenti innovativi potrà derivare dai risultati deglistudi traslazionali in corso.


M Maio e R Danielli

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BIBLIOGRAFIA

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Algoritmi di trattamento nell'immunoterapia del melanoma