Alcohols  and  Phenols  and  Their  Reac1ons  

More  About  the  Families  in  Group  II  

The  families  in  Group  II  all  have  an  electronega1ve  atom  or  group  that  is  a>ached  to  an  sp3  carbon.  

•  Alcohols  contain  an  OH  group  connected  to  a  saturated  C  (sp3)  •  They  are  important  solvents  and  synthesis  intermediates  •  Phenols  contain  an  OH  group  connected  to  a  carbon  in  a  benzene  ring  •  Methanol,  CH3OH,  called  methyl  alcohol,  is  a  common  solvent,  a  fuel  

addi1ve,  produced  in  large  quan11es  •  Ethanol,  CH3CH2OH,  called  ethyl  alcohol,  is  a  solvent,  fuel,  beverage  •  Phenol,  C6H5OH  (“phenyl  alcohol”)  has  diverse  uses    -­‐  it  gives  its  name  to  the  

general  class  of  compounds  •  OH  groups  bonded  to  vinylic  sp2-­‐hybridized  carbons  are  called  enols  

Alcohols  and  Phenols  

•  To  begin  to  study  oxygen-­‐containing  func1onal  groups  

•  These  groups  lie  at  the  heart  of  biological  chemistry  

Why  this  Chapter?  

•  General  classifica1ons  of  alcohols  based  on  subs1tu1on  on  C  to  which  OH  is  a>ached  

•  Methyl  (C  has  3  H’s),  Primary  (1°)  (C  has  two  H’s,  one  R),  secondary  (2°)  (C  has  one  H,  two  R’s),  ter1ary  (3°)  (C  has  no  H,  3  R’s)    

Classifica1on  of  Alcohols  

•  Select  the  longest  carbon  chain  containing  the  hydroxyl  group,  and  derive  the  parent  name  by  replacing  the  -­‐e  ending  of  the  corresponding  alkane  with  -­‐ol    

•  Number  the  chain  from  the  end  nearer  the  hydroxyl  group  •  Number  subs1tuents  according  to  posi1on  on  chain,  lis1ng  the  

subs1tuents  in  alphabe1cal  order    

IUPAC  Rules  for  Naming  Alcohols  

•  Use  “phenol”  (the  French  name  for  benzene)  as  the  parent  hydrocarbon  name,  not  benzene  

•  Name  subs1tuents  on  aroma1c  ring  by  their  posi1on  from  OH  

Naming  Phenols  

•  The  structure  around  O  of  the  alcohol  or  phenol  is  similar  to  that  in  water,  sp3  hybridized.  •  Alcohols  and  phenols  have  much  higher  boiling  points  than  similar  alkanes  and  alkyl  

halides.  •  A  posi1vely  polarized  ⎯OH  hydrogen  atom  from  one  molecule  is  a>racted  to  a  lone  pair  

of  electrons  on  a  nega1vely  polarized  oxygen  atom  of  another  molecule.  •  This  produces  a  force  that  holds  the  two  molecules  together  •  These  intermolecular  a>rac1ons  are  present  in  solu1on  but  not  in  the  gas  phase,  thus  

eleva1ng  the  boiling  point  of  the  solu1on.  

 Proper1es  of  Alcohols  and  Phenols  

•  Weakly  basic  and  weakly  acidic  •  Alcohols  are  weak  Brønsted  bases  •  Protonated  by  strong  acids  to  yield  oxonium  ions,  ROH2

+    

Proper1es  of  Alcohols  and  Phenols:  Acidity  and  Basicity    

•  Can  transfer  a  proton  to  water  to  a  very  small  extent  •  Produces  H3O+  and  an  alkoxide  ion,  RO-­‐,  or  a  phenoxide  ion,  

ArO-­‐    

Alcohols  and  Phenols  are  Weak  Brønsted  Acids  

•  The  acidity  constant,  Ka,  measures  the  extent  to  which  a  Brønsted  acid  transfers  a  proton  to  water  

      [A-­‐]  [H3O+]    Ka  =  —————   and  pKa  =  -­‐log  Ka  

      [HA]      •  Rela1ve  acidi1es  are  more  conveniently  presented  on  a  

logarithmic  scale,  pKa,  which  is  directly  propor1onal  to  the  free  energy  of  the  equilibrium  

•  Differences  in  pKa  correspond  to  differences  in  free  energy  •  Table  17.1  presents  a  range  of  acids  and  their  pKa  values  

Acidity  Measurements  

pKa  Values  for  Typical  OH  Compounds    

•  Simple  alcohols  are  about  as  acidic  as  water  •  Alkyl  groups  make  an  alcohol  a  weaker  acid  •  The  more  easily  the  alkoxide  ion  is  solvated  by  water  the  more  

its  forma1on  is  energe1cally  favored  •  Steric  effects  are  important  

Rela1ve  Acidi1es  of  Alcohols  

•  Electron-­‐withdrawing  groups  make  an  alcohol  a  stronger  acid  by  stabilizing  the  conjugate  base  (alkoxide)  

Induc1ve  Effects  Also  Important  in  Determining  Acidity  of  Alcohols  

•  Alcohols  are  weak  acids  –  requires  a  strong  base  to  form  an  alkoxide  such  as  NaH,  sodium  amide  NaNH2,  and  Grignard  reagents  (RMgX)  

•  Alkoxides  are  bases  used  as  reagents  in  organic  chemistry    

Genera1ng  Alkoxides  from  Alcohols  

•  Phenols  (pKa  ~10)  are  much  more  acidic  than  alcohols  (pKa  ~  16)  because  of  resonance  stabiliza1on  of  the  phenoxide  ion  

•  Phenols  react  with  NaOH  solu1ons  (but  alcohols  do  not),  forming  salts  that  are  soluble  in  dilute  aqueous  solu1on  

•  A  phenolic  component  can  be  separated  from  an  organic    solu1on  by  extrac1on  into  basic  aqueous  solu1on  and  is  isolated  amer  acid  is  added  to  the  solu1on  

Phenol  Acidity  

•  Phenols  with  nitro  groups  at  the  ortho  and  para  posi1ons  are  much  stronger  acids  

Nitro-­‐Phenols  

•  Alcohols  are  derived  from  many  types  of  compounds  •  The  alcohol  hydroxyl  can  be  converted  to  many  other  

func1onal  groups  •  This  makes  alcohols  useful  in  synthesis  

 Prepara1on  of  Alcohols  

•  Hydrobora1on/oxida1on:  syn,  an0-­‐Markovnikov  hydra1on    •  Oxymercura1on/reduc1on:  Markovnikov  hydra1on  

Review:  Prepara1on  of  Alcohols  by  Regiospecific  Hydra1on  of  Alkenes  

•  Review:  Cis-­‐1,2-­‐diols  from  hydroxyla1on  of  an  alkene  with  OsO4  followed  by  reduc1on  with  NaHSO3  

•  Trans-­‐1,2-­‐diols  from  acid-­‐catalyzed  hydrolysis  of  epoxides  

1,2-­‐Diols  

•  Reduc1on  of  a  carbonyl  compound  in  general  gives  an  alcohol  •  Note  that  organic  reduc1on  reac1ons  add  the  equivalent  of  H2  

to  a  molecule    

Alcohols  from  Carbonyl  Compounds:  Reduc1on    

•  Aldehydes  gives  primary  alcohols  

•  Ketones  gives  secondary  alcohols    

Reduc1on  of  Aldehydes  and  Ketones    

•  NaBH4  is  not  sensi1ve  to  moisture  and  it  does  not  reduce  other  common  func1onal  groups  

•  Lithium  aluminum  hydride  (LiAlH4)  is  more  powerful,  less  specific,  and  very  reac1ve  with  water  

•  Both  add  the  equivalent  of  “H-­‐”    

Reduc1on  Reagent:  Sodium  Borohydride  

•  The  reagent  adds  the  equivalent  of  hydride  to  the  carbon  of  C=O  and  polarizes  the  group  as  well  

Mechanism  of  Reduc1on  

•  Carboxylic  acids  and  esters  are  reduced  to  give  primary  alcohols  

•  LiAlH4  is  used  because  NaBH4  is  not  effec1ve  

Reduc1on  of  Carboxylic  Acids  and  Esters    

•  Alkyl,  aryl,  and  vinylic  halides  react  with  magnesium  in  ether  or  tetrahydrofuran  to  generate  Grignard  reagents,  RMgX  

•  Grignard  reagents  react  with  carbonyl  compounds  to  yield  alcohols  

Alcohols  from  Carbonyl  Compounds:  Grignard  Reagents    

Reac1ons  of  Grignard  Reagents  with  Carbonyl  Compounds  

•  Yields  ter1ary  alcohols  in  which  two  of  the  carbon  subs1tuents  come  from  the  Grignard  reagent  

•  Grignard  reagents  do  not  add  to  carboxylic  acids  –  they  undergo  an  acid-­‐base  reac1on,  genera1ng  the  hydrocarbon  of  the  Grignard  reagent  

Reac1ons  of  Esters  and  Grignard  Reagents  

•  Cannot  be  prepared  if  there  are  reac1ve  func1onal  groups  in  the  same  molecule,  including  proton  donors  

Grignard  Reagents  and  Other  Func1onal  Groups  in  the  Same  Molecule  

•  Grignard  reagents  act  as  nucleophilic  carbon  anions  (carbanions  =  :  R-­‐)  in  adding  to  a  carbonyl  group  

•  The  intermediate  alkoxide  is  then  protonated  to  produce  the  alcohol    

Mechanism  of  the  Addi1on  of  a  Grignard  Reagent  

Strongly  Basic  Leaving  Groups                  Cannot  Be  Displaced  

Acid  Converts  the  Poor  Leaving  Group                  into  a  Good  Leaving  Group  

Alcohols  have  to  be  “ac1vated”  before  they  can  react.  

Only  weakly  basic  nucleophiles  can  be  used.  Strongly  basic  nucleophiles  would  react  with  the  proton.  

•  Conversion  of  alcohols  into  alkyl  halides:  -­‐  3˚  alcohols  react  with  HCl  or  HBr  by  SN1  through  carboca1on  intermediate  -­‐  1˚  and  2˚  alcohols  converted  into  halides  by  treatment  with  HCl,  HBr,  or  HI  -­‐  1˚  and  2˚  alcohols  converted  into  halides  by  treatment  with  SOCl2  or  PBr3  via  

SN2  mechanism  

 Reac1ons  of  Alcohols    

Conver1ng  Alcohols  to  Alkyl  Halides    

Primary  and  Secondary  alcohols  require  heat;  ter1ary  alcohols  do  not.  

     The  Reac1ons  of  Primary  Alcohols  with  Hydrogen  Halides  are  SN2  Reac1ons    

Recall  that  Br–  is  a  good  nucleophile  in  a  pro1c  solvent.  

Alcohols  undergo  SN1  reac1ons  unless  they  would  have  to  form  a  primary  carboca1on.  

An  SN1  Reac1on  Creates  a  Carboca1on  Intermediate,            So  Watch  Out  for  Carboca1on  Rearrangements  

Cl–  is  the  Poorest  Nucleophile  of  the  Halide  Ions    

     ZnCl2  increases  the  rate  of  the  reac1on    by  crea1ng  a  be>er  leaving  group  than  water.  

The  Mechanism  for  the  Reac1on                        with  PBr3  or  PCl3  

A  bromophosphite  (chlorophosphite)  group          is  a  be>er  leaving  group  than  a  halide  ion.      

Pyridine  is  the  solvent  and  acts  as  a  base.  

The  Mechanism  for  the  Reac1on  with  SOCl2  

A  chlorosulfite  group  is  a  be>er  leaving  group  than  a  halide  ion.      

Pyridine  is  the  solvent  and  acts  as  a  base.  

       Why  is  It  Important  to  Be  Able    to  Convert  Alcohols  to  Alkyl  Halides?  

Alcohols  are  readily  available  but  unreac1ve.  Alkyl  halides  are  less  available  but  reac1ve  and    can  be  used  to  synthesized  a  wide  variety  of  compounds.  

Primary  and  Secondary  Alcohols  Can  Be  Ac1vated  by  Being  Converted  to  Sulfonate  Esters  

Common  Sulfonyl  Chlorides  

tosyl  chloride    =    TsCl  

The  Mechanism  

A  Sulfonate  Ester  Reacts  with  Nucleophiles  

•  Reac1on  with  p-­‐toluenesulfonyl  chloride  (tosyl  chloride,  p-­‐TosCl)  in  pyridine  yields  alkyl  tosylates,  ROTos    

•  Forma1on  of  the  tosylate  does  not  involve  the  C–O  bond  so  configura1on  at  a  chirality  center  is  maintained  

•  Alkyl  tosylates  react  like  alkyl  halides  

Conversion  of  Alcohols  into  Tosylates    

•  The  SN2  reac1on  of  an  alcohol  via  an  alkyl  halide  proceeds  with  two  inversions,  giving  product  with  same  arrangement  as  star1ng  alcohol  

•  The  SN2  reac1on  of  an  alcohol  via  a  tosylate,  produces  inversion  at  the  chirality  center  

Stereochemical  Uses  of  Tosylates  

•  The  general  reac1on:  forming  an  alkene  from  an  alcohol  through  loss  of  O-­‐H  and  H  (hence  dehydra1on)  of  the  neighboring  C–H  to  give  π  bond  

•  Specific  reagents  are  needed  

Dehydra1on  of  Alcohols  to  Yield  Alkenes    

•  Ter1ary  alcohols  are  readily  dehydrated  with  acid  •  Secondary  alcohols  require  severe  condi1ons  (75%  H2SO4,  

100°C)  -­‐  sensi1ve  molecules  do  not  survive  •  Primary  alcohols  require  very  harsh  condi1ons  –  imprac1cal  •  Reac1vity  is  the  result  of  the  nature  of  the  carboca1on  

intermediate  

Acid-­‐  Catalyzed  Dehydra1on  

Dehydra1on  is  a  Reversible  Reac1on  

To  prevent  the  alkene  from  adding  water  and  reforming  the  alcohol,  the  water  is  removed  as  it  is  formed.  

Dehydra1on  of  Secondary  and  Ter1ary  Alcohols                                                are  E1  Reac1ons  

Dehydra1on  is  a  Regioselec1ve  Reac1on  

The  major  product  is  the  more  stable  alkene.  

The  More  Stable  Alkene  Has  the  More  Stable  Transi1on  State                                                        Leading  to  Its  Forma1on  

Ter1ary  Alcohols  are    the  Easiest  to  Dehydrate  

The  rate  of  dehydra1on  reflects  the  ease  of  carboca1on  forma1on.  

An  E1  Reac1on  Creates  a  Carboca1on  Intermediate,          So  Watch  Out  for  Carboca1on  Rearrangements  

Dehydra1on  of  a  Primary  Alcohol                                is  an  E2  Reac1on  

Both  E2  and  SN2  products  are  obtained.  

Alcohols  undergo  E1  reac1ons  unless  they  would  have  to  form  a  primary  carboca1on.  

Dehydra1on  is  Stereoselec1ve  

The  major  product  is  the  stereoisomer  with  the    largest  groups  on  opposite  sides  of  the  double  bond.  

•  Phosphorus  oxychloride  in  the  amine  solvent  pyridine  can  lead  to  dehydra1on  of  secondary  and  ter1ary  alcohols  at  low  temperatures  

•  An  E2  reac1on  via  an  intermediate  ester  of  POCl2    

Dehydra1on  (at  milder  condi1on)  with  POCl3  

The  Mechanism  

The  E1  dehydra1on  has  been  changed  to  an  E2  dehydra1on.  

Another  Way  to  Do  an  E2  Dehydra1on  

Incorpora1on  of  Alcohols  into  Esters  

•  Can  be  accomplished  by  inorganic  reagents,  such  as  KMnO4,  CrO3,  and  Na2Cr2O7  or  by  more  selec1ve,  expensive  reagents    

Oxida1on  of  Alcohols    

•  To  aldehyde:  pyridinium  chlorochromate  (PCC,  C5H6NCrO3Cl)  in  dichloromethane  

•  Other  reagents  produce  carboxylic  acids  

Oxida1on  of  Primary  Alcohols  

Oxida1on  of  Primary  Alcohols  

•  Effec1ve  with  inexpensive  reagents  such  as  Na2Cr2O7  in  ace1c  acid  

•  PCC  is  used  for  sensi1ve  alcohols  at  lower  temperatures  

Oxida1on  of  Secondary  Alcohols  

Oxida1on  of  Secondary  Alcohols  

•  Alcohol  forms  a  chromate  ester  followed  by  elimina1on  with  electron  transfer  to  give  ketone  

•  The  mechanism  was  determined  by  observing  the  effects  of  isotopes  on  rates  

Mechanism  of  Chromic  Acid  Oxida1on  

Oxida1on  by  Hypochlorous  Acid  (HOCl)  

•  Hydroxyl  groups  can  easily  transfer  their  proton  to  a  basic  reagent  

•  This  can  prevent  desired  reac1ons  •  Conver1ng  the  hydroxyl  to  a  (removable)  func1onal  group  

without  an  acidic  proton  protects  the  alcohol  

Protec1on  of  Alcohols    

•  Reac1on  with  chlorotrimethylsilane  in  the  presence  of  base  yields  an  unreac1ve  trimethylsilyl  (TMS)  ether  

•  The  ether  can  be  cleaved  with  acid  or  with  fluoride  ion  to  regenerate  the  alcohol    

Methods  to  Protect  Alcohols  

•  An  example  of  TMS-­‐alcohol  protec1on  in  a  synthesis  

Protec1on-­‐Deprotec1on  

•  Industrial  process  from  readily  available  cumene  •  Forms  cumene  hydroperoxide  with  oxygen  at  high  temperature  

•  Converted  into  phenol  and  acetone  by  acid  

 Phenols  and  Their  Uses  

Mechanism  of  Forma1on  of  Phenol  

•  The  hydroxyl  group  is  a  strongly  ac1va1ng,  making  phenols  substrates  for  electrophilic  halogena1on,  nitra1on,  sulfona1on,  and  Friedel–Crams  reac1ons  

•  Reac1on  of  a  phenol  with  strong  oxidizing  agents  yields  a  quinone  

•  Fremy's  salt  [(KSO3)2NO]  works  under  mild  condi1ons  through  a  radical  mechanism      

Reac1ons  of  Phenols    

•  Ubiquinones  mediate  electron-­‐transfer  processes  involved  in  energy  produc1on  through  their  redox  reac1ons  

Quinones  in  Nature