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Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants. GT VTR 27 Septembre 2013. Laurent Bodin,. Application PBPK progrès dans l’extrapolation inter-espèce. Harmonization in Interspecies Extrapolation: Use of BW 3/4 as Default Method - PowerPoint PPT Presentation
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Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants
GT VTR 27 Septembre 2013
Laurent Bodin,
Application PBPK progrès dans l’extrapolation inter-espèce
Methods for Derivation of Inhalation ReferenceConcentrations and Application of Inhalation
Dosimetry
Harmonization in Interspecies Extrapolation: Use of BW3/4 as Default Method
in Derivation of the Oral RfD
Voie respiratoire
Voie orale
UF=10
Effet local Effet systémique
Différences inter-espèces
Différences inter-individuelle
Toxicocinétique
Toxicocinétique
Toxicodynamie (sensibilité)
Toxicodynamie 3,16
3,16
2.5
4
(10)
(10)
facteurs d’incertitudes
facteurs d’incertitudes
Variabilité Inter-espèces
UFa =10
Composante Toxicocinétique
4
Composante Toxicodynamique
2.5
FDA – 1950
Renwick (1993)
IPCS, 2006
Chemical specific adjustment factors (WHO, 2001; IPCS, 2006)
Lehman, A. J., and Fitzhugh, O. G.
WHO – 1987Variabilité
Intra-espècesUFa =10
Facteur des sécuritéUF=100
Utilisation de l’allométrie
p
a
h
BW
BW
DaHED
1
Avec p=0.67 c’est à dire 2/3 (loi des surface)
Affiner les facteurs d’incertitudes (b)
Différences inter-espèces
Toxicocinétique
Toxicodynamie (sensibilité) 2.5
4
(10)
Ajustement allométrique animal-enfant
Différences inter-espèces
Poidsrongeur Humain ratio ratio**0.25 facteur
0.25 70 0.00 0.24 4.10.25 5 0.05 0.47 2.10.25 10 0.03 0.40 2.50.25 20 0.01 0.33 3.00.25 30 0.01 0.30 3.3
Ratio <4
Ratio <3
Ajustement allométrique adulte -enfant
Poids enfant adulte ratio ratio**0.25 facteur
5 70 0.07 0.52 1.910 70 0.14 0.61 1.620 70 0.29 0.73 1.430 70 0.43 0.81 1.240 70 0.57 0.87 1.2
Dose enfant = dose adulte x (poids enfant/poids adulte)1/4
Différences inter-individuelle
Toxicocinétique
Toxicodynamie 3,16
3,16
(10)
Différences inter-individuelle
Equations différentes en fonction des propriétés physicochimiques et de leurs toxicités
Effet local gaz de catégorie 1Regional Gas deposité ratio :
Ve: ventilation, SA surface alvéolaire
Effet systémique gaz de catégorie 3DAF, Dosimetric ajustement Factor
Inhalation et Ajustement dosimétrique
Hb/g : coefficient de partition sang/ gaz
U.S. EPA: Methods for Derivation of Inhalation Reference Concentrations and Application of
Inhalation Dosimetry (U.S. EPA, 1994)
Conc animale
RGDR ou DAFX =
Conc équivalente humaine
Conc au niveau de la cible
concau niveau de la cible
Facteur d’incertitude inter-espèces
Ajustement animal-enfant
Conc enfant = Conc animale x RGDR
Ajustement animal-enfant
Conc enfant = Conc animale x RGDR
Ajustement animal-enfant
Conc enfant = Conc animale x RGDR
Ajustement adulte-enfant
Conc enfant = Conc adulte x 0.43
Ajustement adulte-enfant
Conc enfant = Conc adulte x 0.65
Ajustement adulte-enfant
Conc enfant = Conc adulte x 0.72
Effet systémique gaz de catégorie 3
Ajustement animal-enfant
Physiology-based versus allometric scaling of clearance in children;
Paediatric and Perinatal Drug Therapy, 2006; 7 (3)
Ginsberg et al. 2004
T1/2 enfants- adultes
Age (mois)Flux sanguin
rénal en L/heure
1 67.321.2 70.5281.4 73.24
1.533 74.84300 74.84660 58.967780 54.419900 40.625
1020 32.9151080 32.915
Evolution du débit rénale en fonction de l’âge
Age en mois Alveolar Ventilation (L/hr/kg3/4) males femelles
0 28.06 29.836 28.06 29.83
18 29.2 30.5448 27.6 27.78120 26.18 24.01198 20.74 15.13246 18.04 13.36510 15.2 10.97900 14.07 11.35
Evolution du débit alvéolaire en fonction de l’âge
Extra slide
Application de l’ajustement allométrique et diminution du facteur d’incertitude inter-espèces
Extrapolation des doses de l’animal vers l’Homme
Déterminer la même exposition (AUC) qui entraine les mêmes effets
Dose externe d’exposition « Dose interne d’exposition »
Dose =AUC x Clairance
Biodisponibilité
AUChomme= AUCrat = =Dose rat
Clrat
Dose homme
Clhomme
Application de l’ajustement allométrique et diminution du facteur d’incertitude inter-espèces
Dose homme =Clhomme x Dose rat
Clrat
(1)
(2)
(3)
Dose Homme = Dose rat x a.Wb Homme
a.Wb rat
Dose équivalente humaine
= Dose rat x (Poids H/Poids rat) b
Allométrie et fonction puissance
Allometric Scaling of Xenobiotic Clearance: Uncertainty versus Universality. Hu TM, Hayton WL. AAPS PharmSci. 2001; 3 (4):
Allométrie et clairance Recueil de données pharmacocinétiques de 115 xénobiotiques chez au moins 3 espèces animales Clairance (Cl) = a x Poids b 24 xénobiotiques = aucune corrélation significative entre Cl et poids
Pour les 91 xenobiotiques restants =
Log Cl normalisé = 0.74 log Poids +0.015
R2= 0.917
L’intervalle de confiance à 99% de la pente =0.71 à 0.76
Relation entre la clairance et le poids
pour ces 91 substances
Rouge: protéines
Bleu: Élimination rénale
Vert: : Élimination après métabolisation
Noir: Élimination rénale et après métabolisation