ANTIINFLAMATOARE ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENENESTEROIDIENE

două tipuri de enzime ciclooxigenaze (COX): COX1, COX2 COX1 - enzimă constitutivă

reticulul endoplasmaticprodusă în condiţii de repaos (de celule cu rol de control

homeostatic al diferitelor procese) COX2 - enzimă inductibilă

în membrana nucleară a unor celule cum ar fi celulele endoteliale, macrofage, fibroblaşti sinoviali, mastocite, condrocite, osteoblaşti

răspuns la diferite citokine inflamatorii (IL1, TNFα, PDGF), lipopolizaharide din peretele bacterian sau endotoxine

COX2 este responsabilă de sinteza prostagladinelor inflamatorii

COXCOX

COX3 - la fel de mică ca şi proteinele derivate din COX-1 (proteine parţiale COX-1 sau proteine PCOX-1).

COX-3 şi una din proteinele PCOX-3 (PCOX-1a) sunt controlate de gena pentru COX-1.

COX-3 şi PCOX-1ARNm sunt exprimate în cortexul cerebral de canine iar la om în cortexul cerebral şi în miocard

COX-3 dar nu şi PCOX-1a posedă activitate enzimatică dependentă de glicozilare

activitatea COX-3 este selectiv inhibată de medicamente antipiretice şi analgetice cum ar fi acetaminofen, antipirina, dipirone şi este puternic inhibată numai de unele AINS

Inhibarea COX-3 reprezintă mecanismul principal prin care aceste medicamente scad durerea şi posibil şi febra.

COXCOX

1. Acizi arilcarboxilici Acizi salicilici

ASPIRINADIFLUNISAL

Acizi antranilici - ACID MEFENAMIC2. Acizi arilalkanoici2.1. Acizi arilpropionici IBUPROFENKETOPROFENNAPROXENPIRPROFENFENBUFENOXAPROZIN

NSAIDsNSAIDs

2.2. Acizi indolacetici – INDOMETACIN2.3. Acizi fenilacetici – DICLOFENAC3. Acizi enolici3.1. Pirazolidindione – FENILBUTAZONĂ3.2. Oxicami

PIROXICAMMELOXICAM

NSAIDsNSAIDs

4. 1,5 – diarilpirazoli CELECOXIBROFECOXIBPARECOXIBETORICOXIB

NSAIDsNSAIDs

ClasificaClasificarereActiune antinflamatorie – moderataActiune antinflamatorie – moderata

-- der.acid der.acid propionic acid propionic acid ibuprofen, naproxenibuprofen, naproxen -- acizi acizi fenamicfenamicii acidacid mefanamicmefanamicActiune antiinflamatorie marcataActiune antiinflamatorie marcata

-- acizi acizi salicsaliciiliclicii aspirinaspirinaa-- deriv. deriv. PyrazolonPyrazoloniciici azapropazonazapropazonaa, ,

ffeneniilbutazonlbutazonaa-- deriv. de acid deriv. de acid acetic acetic diclofenac, indometacindiclofenac, indometacin-- deriv. deriv. oxicam oxicam piroxicampiroxicam

Inhibitori sInhibitori selective COX2 elective COX2 celecoxib, rofecoxibcelecoxib, rofecoxib

AINSAINS

ActiActiuniuniAnalgesicAnalgesic - central - central sisi peripheral peripheral AntipAntipiireticretic - - acţionează în hipotalamus pentru a

reduce punctul reglare a temperaturii ridicate in febră, de asemenea, determină transpiraţie

anti-inflammatoranti-inflammatorieie – inhib – inhiba sinteza periferica de a sinteza periferica de prostaglandinprostaglandinee

StimulaStimularea rea respiratrespiratieiiei – – actiune actiune directdirecta asupra a asupra centrului centrului respirator, indirectrespirator, indirect prin prin ↑ ↑ productiei de productiei de CO2 CO2

AspirinAspirinaa ( (acid acid acetacetiil salicl saliciillicic))

ActiActiuniuniAnalgesicAnalgesic - central - central si si periperifferericiccentral inhibarea unor centri subcortical ai durerii blocarea sintezei Pg la nivel central (-COX3)periferic prin efect antiinflamator

AntipAntipiireticretic central inhiba sinteza / eliberarea de interleukina

IL1din hipotalamusinhiba sinteza / exprimarea recept periferici pentru

IL1 periferic – vasodilataţie disiparea căldurii prin

transpiraţie

AspirinAspirinaa

ActiActiuniunianti-inflamatoanti-inflamatoieie – –

Inhiba COX1 = COX2 COX3antagonism competitiv al receptorilor pentru PgF1, PgF2. inhiba tramboxan-sintetaza (formarea TxA2) - la doze

mici (80mg – 375mg/zi) antiagregant plachetar la doze 375 mg/zi inhiba şi Prostaciclin sintetaza

se pierde efectul antiagregant

AspirinAspirinaa

ActiActiuniuniEfectsEfects m metabolicetabolic - - ↑peri↑periferica a consumului deferica a consumului de O O22

((dedecuplcuplareaarea ffososffororiilalarii oxidativerii oxidative) ) ↑, prin urmare, producţia de CO2 cu ↑respiraţia- alcaloză respiratorie

pierderea renală de bicarbonat cu sodiu, potasiu şi apă - deshidratare

acidoză metabolică - efecte asupra ciclului Krebs, ↑ corpilor cetonici, acid salicilic în sânge, insuficienţă renală datorita colapsului vascular, deshidratării,

HHiipoglpogliicemicemie/e/hhiiperglpergliicemicemiee

AspirinAspirinaa

EfectEfecte ue uricoricozzuricuricee reduce reabsorptireduce reabsorptia a tubulartubularaa renal renala de a de urauraţiţi dar tratamentul dar tratamentul

gutei necesita gutei necesita 5-8g/5-8g/zizi, , < 2g/< 2g/zizi poate determina retenţie de uraţipoate determina retenţie de uraţi AntagoniAntagonizează actiunea medicamentelor zează actiunea medicamentelor uricouricozuricezurice

ReduceReduce adeziunea plachetară adeziunea plachetară –– InhibInhibarea iarea ireversibreversibiillăă aa COX COX prin aprin acetcetilareilare, pr, prelungeste elungeste

timpul de singerare - timpul de singerare - uutil in bolile arteriale tromboticetil in bolile arteriale tromboticeNNBB: : doze reduse sunt suficiente pentru acest scop doze reduse sunt suficiente pentru acest scop deoarece trombocitele nu au capacitate de sintetiza, deoarece trombocitele nu au capacitate de sintetiza, deci de a genera o noua enzimă deci de a genera o noua enzimă

HHiipotrombinemiapotrombinemia : : la doze la doze >5g/>5g/zizi

AspirinAspirinaa

La nivel gastrointestinalUlceraţii superficiale -inhiba sinteza PgE1Hemoragii ~1ml sânge/zi – 4ml/zicontraindicatie in ulcer peptic

Cardiovascular doze foarte mari (toxice) deprimă inima, hTA, colaps

Renal fluxul sanguin şi filtrarea glomerulară (inhiba Pg) nefrite

interstitiale la doze mari, cronic afectarea tubilor renali tubulopatii severe, insuficienta renala

inhiba sinteza de Pg de la nivelul căilor respiratorii bronhospasm (declanşează criză de astm) Contraindicatie – astm bronsic, BPOC

AspirinAspirinaa

Efecte adverse- alergice:

Tip I şoc anafilacticTip II sd nefrotic / hepatită autoimunăTip III sd Stevens Jhonson

creşte nivelul uricemiei(doze 2g/zi)scade nivelul uricemiei la doze 4g / zi pentru că

competiţionează cu acidul uric la mecanismele tubulare de eliminari renale

AspirinAspirinaa

Efecte adversecompetiţionează la nivel tubular cu: PROBENECID,

SULFIN PIRAZONA, PENICILINA G nu se asociazăglucocorticosteroizii scad concentraţia plasmatică a

salicilaţilorla copiii cu viroze respiratorii (indiferent de doză),

gripă rujeolă, varicelă favorizează instalarea sd. REYE – ireversibil, manifestat prin hepatita fulminantă encefalopatie portală deces

AspirinAspirinaa

SUPRADOZARESUPRADOZAREIngeIngerarerare > 10 > 10 g g poate determina intoxicatii poate determina intoxicatii

moderate/severe moderate/severe la adultla adultAspecte cAspecte cliniclinice e - - ‘salic‘salicililism’ism’

TremTremuraturiuraturiTinitusTinitus-uri-uriHHiiperventilaperventilarereGreaţăGreaţăVVărsăturiărsăturitranspiraţiitranspiraţii

Tratament – de susţinereTratament – de susţinere

AspirinAspirinaa

Farmacocineticap.o., injectabilT1/2 – 15’Metabolizat sub acţiunea esterazelor tisulare, rezulta acetat si

salicilat continuă efectul farmacodinamic încă 6-30 ore, în funcţie de doză

Glicuronoconjugare şi conjugare cu glicină = metabolizare de inactivare

eliminare renală (mecanisme tubulare) transportul plasmatic – legat de proteine 99% - poate deplasa

de pe proteine celelalte AINS, Fenitoin, Metotrexat, anticoagulantele orale, antidiabeticele orala, Digitalice

AspirinAspirinaa

Indicaţii: antipiretic la doze de 0,5g x 3-4/zianalgezic 0,5g x 6/ziantiinflamator 3,2 – 4,8g/zi (4-6 dp)antiagregant 375 mg/zi 

AspirinAspirinaa

Contraindicaţii:astm bronşic, BPOCinsuficienţă renală, nefropatii tubulareinsuficienţă hepaticăulcer pepticperinataltulburări de hemostazăviroze la copiipoliartrita reumatoida, lupus eritematos sistemic (LES), alte colagenoze (poate da hepatite severe) 

AspirinAspirinaa

efectul analgezic cel mai bun; PIRPROFEN cel mai bun analgezic, asemanator cu al pentazocinei dar nu dă addicţie

inhiba COX şi Lipooxigenaza (KETOPROFEN) se pot administra la pacienţii cu AB

nu interferă cu transportul anticoagulantelor orale, Digitalicelor

OXAPROZIM are şi efecte uricozurice importante

indicat în gutăT1/2 foarte mare administrat la 5 zile –14 zileNAPROXEN T1/2 – 12 –16 ore 

DERIVAŢI PROPIONICI

Efecte adverseafectare SNC- realizează rapid concentraţia la nivel central

cefaleevertij tinitusurireacţii meningeale

se concentrează în sinoviale nu agravează leziunile cartilaj articularreacţii alergice tip I,II,III sd. nefroticulceratii gastro-intestinale, hemoragii superficialeretenţie de apă, Na 

DERIVAŢI PROPIONICI

DIFLUNISALefect analgezic foarte bunslab efect antipireticare circuit enterohepatic (indicat în colicistite acute)T1/2 foarte scurtFENAMATIIefect analgezic asemanator cu cel al derivatilor propionicilezează cartilajul articular - se administrează max. 7 zileEfecte adverse ulceraţii şi hemoragii gastrointestinale.Derivaţi de acid acetic – ETODOLACDerivaţi de pirolacetici - TOLMETIMDerivaţi de sulfoxid – SULINDACprezintă circuit enterohepaticrealizeaza metaboliţi activi care le continuă acţiuneaefect analgetic şi antiinflamator foarte bun 

AINS

DERIVAŢI DE ACID FENILACETICDICLOFENAC Injectabil, oral, intrarectal, se concentrează foarte bine în sinovialămetabolizare hepatică

circuit enterohepatic eliminare 1/3 biliar, 2/3 renal

cel mai bun efect antiinflamator (asemanator cu al derivatilor indol pirazolinici)retenţie Na, apa – puternicTGP, TGO – adm. cronicăulceraţii gastrointestinalereacţii alergice I, II, IIIafectare SNC 

AINS

DICLOFENAC Indicaţii:

Toate formele de inflamaţii osteoarticularespondilită ankilopoeticaflebite, tromboflebiteColecistite, colici biliare Colici renale

AINS

DERIV. DE INDOLINDOMETACINInhiba COX1 COX2 foarte puternic antiinflamator

şi antipireticnu are efect analgeticfoarte puternic iritant al mucoasei gastrointestinale

ulceraţii perforate (ulcer experimental)efect SNC vertij, tinitusuri, cefaleemai puţin nefrotoxicputernic hepatotoxicpoate produce anemie hemolitică ( la cei cu deficit

G6 PD), anemie aplastică, trombocitopeniireacţii tip II – hepatite autoimune, icter colestatic

(adm. cronică)

AINS

DERIV. DE INDOLINDOMETACINIndicaţii:

Inflamaţii articulare, extraarticulare (pericard, pleură)

Persistentă de canal arterial la copiltocolitic

AINS

DERIVAŢI PIRAZOLANICI FENILBUTAZONA inhiba COX1, COX2 - puternic antiinflamator, puternic

analgezic, puternic antipiretic În administrare cronică are:

efect toxic SNC - nevrită n. opticmedulotoxic citopeniigastrointestinal (ulceraţii gastrointestinale)hepatite, icter colestaticpancreatitereacţii alergice tip I, II, III,

De preferat topic- intrarectalDerivaţi pirazolamici sunt utilizati ca analgetici, antipiretici

(ALGOCALMIN, AMINOFENAZONĂ, NORAMINOFENAZONA) care are efect advers asemănătoare la doze mari şi în administrare de lungă durată

AINS

OXICAMIIInhiba COX2 mai puternic (MELOXICAM)efect antiinflamator foarte bunT1/2 foarte mare 42 – 67ore –1 doză / 2zilePuternic nefroticPuternică retenţie de apă şi sodiu Tulburări SNCTrombocitopeniiAlergii tip IIritaţie gastrointestinale mai redusă (blochează mai puţin COX1)

AINS

INHIBITORI SELECTIVI COX2

ROFECOXIBCELECOXIB natriureza reţinere de apă, sare TANIMESULID PIRFENIDONMETFLUROMID

AINS

ANALGETICE, ANTIPIRETICEZOMEPIRAC; KETOROLACAnalgetic puternicMai puţin iritant gastrointestinalNu are efect antiinflamatorAddicţie după 10 zile

ACETAMINOFENMetabolit activ al fenacetineiDependent de doză, este hepatotoxic

AINS

Efecte adEfecte adverseverse1.) 1.) leziuni ale mucoasei gleziuni ale mucoasei gastricastrice sau e sau intestinalintestinalee

- prostaglandin- prostaglandinele ele mucomucoaseiasei inhib inhibaa secreţia de secreţia de acid, acid, initiază secretia de initiază secretia de mucus, prevmucus, previne retrodifuzia ine retrodifuzia acudului in submucoasă acudului in submucoasă - - eroeroziuniziuni, ulcera, ulceraţiiţii, , singerarisingerari, perfora, perforaţiiţii

2.) 2.) Dezechilibre hidroelectrolitice Dezechilibre hidroelectrolitice - inhib- inhibarea productiei renale de area productiei renale de prostaglandinprostaglandine – e – retenţie de sretenţie de sodiuodiu, , edemedemee, posible , posible hhiiponatremiponatremiee, , hhiiperperpotasemie - potasemie - antagoniantagonizează efectul zează efectul antihipertensivelorantihipertensivelor

AINS

Efecte aEfecte adverse dverse

3.) 3.) Nefropatia analgezicaNefropatia analgezica- - datorita ingestiei de lunga durată de amestecuri de datorita ingestiei de lunga durată de amestecuri de analgezice analgezice - - nefrita interstitiala cronicanefrita interstitiala cronica, , necronecroza za papilpapilara ara renalrenalaa,, IRAIRA

AINS

Eficacitate analgezica echivalenta Eficacitate analgezica echivalenta cu a cu a aspirinaspirineieiNNu este utilizat ca antiinflamatoru este utilizat ca antiinflamatorIndicat in Indicat in durerea usoara-moderatadurerea usoara-moderata, , dar dar aspirinaspirina a

este preferată datorita efectului antieste preferată datorita efectului antiinflammatorinflammator

PARACETAMOLPARACETAMOL ((acetaminophen)acetaminophen)

MetaboliMetabolizarezareis is conjugatconjugataa in in ficat la ficat la glucuronide glucuronide si si sulphatesulphate

inactiveinactiveSe formeaza, de asemenea, un numar mic de produsi Se formeaza, de asemenea, un numar mic de produsi

de de oxidaoxidarere N-acetylbenzoquinoneimine (N-acetylbenzoquinoneimine (NABQI)NABQI) NABQI NABQI sunt chimic reactivesunt chimic reactive si sunt inactivati prin si sunt inactivati prin

conjugaconjugare cu re cu SH (thiol) SH (thiol) al al glutathionglutathionuluiuluiSursa de Sursa de glutathione glutathione este este limitlimitata in caz de ata in caz de

supradozaresupradozareNABQI reactNABQI reactioneaza cu ioneaza cu macromoleculemacromoleculele celulare – le celulare –

moartea celuleimoartea celulei

PARACETAMOLPARACETAMOL

Efecte aEfecte adversedverserar rar la doze la doze terapeuticterapeuticeeocaocazzional ional rash cutanat si alergierash cutanat si alergieSupradozare - Supradozare - hepatihepatitata necro necrotica ftica fulminantulminantaa si IHsi IH

PARACETAMOLPARACETAMOL ((acetaminophen)acetaminophen)

Supradozare Supradozare Paracetamol Paracetamol IngestiIngestiee >10g >10g pparacetamolaracetamol poate fi poate fi fatalfatalPoate fi mai mica doza la alcoolici sau la subiecti cu Poate fi mai mica doza la alcoolici sau la subiecti cu

boala cronica de ficatboala cronica de ficat Aspecte cliniceAspecte cliniceIn In intoxicatia seintoxicatia seververaaPina la Pina la 24 hours – n24 hours – nuu//greturi si varsaturigreturi si varsaturi> 24 hours> 24 hours

Greturi si varsaturiGreturi si varsaturi Dureri in hipocondrul dreptDureri in hipocondrul drept ictericterenceenceffalopatalopatieie

PARACETAMOLPARACETAMOL ((acetaminophen)acetaminophen)

TratamentTratament Singe – dozare pSinge – dozare paracetamol aracetamol lala 4 4 ore ore post ingestipost ingestiee Proba terapeutica cu perfuzii cu Proba terapeutica cu perfuzii cu N-acetylcysteineN-acetylcysteine (in caz de (in caz de

suspiciune de intoxicatie severa)suspiciune de intoxicatie severa) Se verificaSe verifica timtimpul de ppul de prothrombinrothrombina, a, creatininecreatinine serica serica, pH, pH - - IRA IRA (nec(necroza tubulara acutaroza tubulara acuta) ) si IH- la si IH- la 36-7236-72 ore dupa ingestie ore dupa ingestie IndicatIndicatiiions ions de internare in serviciul gastro-entrologie-hepatologie de internare in serviciul gastro-entrologie-hepatologie

::-- dezvoltarea dezvoltarea rapidrapidaa de de enceenceffalopatalopatieie-- PTT >45 sec PTT >45 sec lala 48 48 oreore sausau >50 secs >50 secs lala 72 72 oreore-- cresterea creatininei cresterea creatininei plasmaplasmaticetice-- pH <7.3 pH <7.3 aarterial rterial la mai mult de la mai mult de 24 24 ore de la ingestieore de la ingestie

PARACETAMOLPARACETAMOL ((acetaminophen)acetaminophen)