LYMPHOME DE HODGKINLe 18/11/2014

Par Dr Pauline BRICE

Hôpital saint louis PARIS

Rôle du virus d’Epstein Barr

EBV: expression des protéines LMP1 LMP2 à la surface des cellules de Hodgkin. EBER peut être retrouvé par

BIOLOGIE ET ETIOLOGIE

EBV: expression des protéines LMP1 LMP2 à la surface des cellules de Hodgkin. EBER peut être retrouvé par hybridation in situ dans l’ARN.

Il est retrouvé dans 30-40% des HL surtout enfant < 12 ans et après 50 ans ou sujet VIH+

Cofacteur ?

∗Yung Lancet 2003

Formes familiales: risque x 3 à 9 si cas familial

- Pathologies autoimmunes: PAR (OR: 2.7)

BIOLOGIE ET ETIOLOGIE II

- Pathologies autoimmunes: PAR (OR: 2.7)

LED (OR: 5.8) sarcoidose (OR: 14.1)

- Immunosupression: transplantés d’organes immunosuppresseurs …(EBV+) patients VIH+

Yung Lancet 2003

∗ Sujet jeune (âge médian de 33 ans) rare avant 12 ans possible chez les sujets âgés

CARACTERISTIQUES CLINIQUES

possible chez les sujets âgés

∗ Le plus souvent forme sus-diaphragmatique avec adenopathies cervicale et médiastinale parfois volumineuse (stade I/II: 70%)

∗ Des atteintes viscérales sont possibles (poumon, foie os et moelle osseuse …)

BILAN D’EXTENSION

∗ Scanner TAP et TEPscanner

∗ Radio de thorax∗ Radio de thorax

∗ Bilan biologique NFS VS bilan hépatique rénal albumine

∗ Serologie VIH

∗ Bilan cardiaque si plus de 50 ans ou FDR

∗ Plus de biopsie médullaire

Cheson JCO 2014

Lymphome hodgkinien (LH)1.LH CLASSIQUE >95% des cas:- sclérose nodulaire grade 1 ou 2 70%

TYPES HISTOLOGIQUES

- sclérose nodulaire grade 1 ou 2 70%

- cellularité mixte (EBV+) 25%

- déplétion lymphocytaire < 2%

- Riche en lymphocyte < 2%

2.LH nodulaire à prédominance lymphocytaire(paragranulomede Poppema) < 5%

Harris Mod Pathol 2000

Essentiels pour la décision thérapeutique:

∗ * désescalade pour limiter les traitements dans les

FACTEURS PRONOSTIQUES

∗ * désescalade pour limiter les traitements dans les formes de bon risque et limiter la toxicité à moyen et long terme

∗ * escalade de dose dans les formes graves pour limiter le nombre de patients réfractaires ou en rechute précoce qui sont ceux qui vont décéder du LH

Brice Bull cancer 2014

Causes de décès

Etude épidémiologique hollandaise – Aleman, J Clin Oncol 2007

FACTEURS DU GHLSG

FAVORABLESFAVORABLESStades I/II sans les Stades I/II sans les facteurs suivantsfacteurs suivants ::> 2 aires > 2 aires ganglionnairesganglionnairesVS > 50VS > 50

INTERMEDIAIREINTERMEDIAIREStades I/IIA avec un Stades I/IIA avec un des facteur suivantdes facteur suivant : > : > 2 aires ganglionnaires, 2 aires ganglionnaires, VS > 50, atteinte VS > 50, atteinte extranodale, Gros extranodale, Gros

AVANCESAVANCESStades III/IIVStades III/IIVStades IIB avecStades IIB avec ::atteinte atteinte extranodaleextranodaleVS > 50VS > 50

Atteinte extranodaleAtteinte extranodale

Gros médiastinGros médiastin

extranodale, Gros extranodale, Gros médiastinmédiastinStades IIB avec un Stades IIB avec un des facteur suivantdes facteur suivant : > : > 2 aires ganglionnaires, 2 aires ganglionnaires, VS > 50 VS > 50

extranodaleextranodaleou gros médiastin ou gros médiastin

Siebert M Ann oncol 2000GHSG: German Hodgkin Study Group

∗ 1940 : sans traitement survie nulle à 5 ans médiane à 1 an

∗ 1960 : agents alkylants survie < 10% à 5 ans médiane à

PROGRES THERAPEUTIQUES

∗ 1960 : agents alkylants survie < 10% à 5 ans médiane à 2 ans

∗ 1980: MOPP RT survie à 50/60% médiane à 5 ans

∗ 1990 ABVD survie à 70/80% à 10 ans

∗ 2000 BEACOPP escaladé survie à 85/90% à 10 ans

ABVDABVD (Adriamycine, bléomycine,

vinblastine, dacarbazine J1J15)� supériorité des régimes avec doxorubicine sur le

MOPP (Canellos, NEJM 1992)

Chimiothérapie de référence

MOPP (Canellos, NEJM 1992)

� équivalence avec MOPP/ABV:, (EFS et OS à 5 ans dans les 2 bras : 63 et 66% et 82 vs 81%%)

mais moindre toxicité (en particulier tumeurs secondaires) (Duggan, JCO 2003)

Event-Free Survival

0.4

0.6

0.8

1.0

4 M/A-IF (n=333)6 M/A-IF (n=335)

Logrank test, p>0.20

4 M/A-STNI (n=327)

Pro

bab

ility

Ev

en

t-F

ree

0 24 48 720.0

0.2

0.4

Oct.2000

Logrank test, p>0.20

Time since Treatment Start, mo

Pro

bab

ility

Ev

en

t-F

ree

EORTC EORTC -- GELA H8GELA H8--U TrialU TrialFerme et al NEJM 2007

∗ La seule irradiation des LH stades I/II sus diaphragmatique est celle des sites initialement

TRAITEMENT STADES I/II

diaphragmatique est celle des sites initialement atteints à une dose plus faible 30 grays et après réponse à la chimiothérapie

Modalités appliquées depuis 1999

RADIATION DOSE

∗ 1980 40 Gys with boots at 45gys

∗ 1995 H8 36 gys

∗ 2000 H9 HD10 HD11: 30gys vs 20 gys

∗ Pediatrics 20 gys

Radiotherapy today and 20 years ago: Field size

02.12.201415Maraldo et al. ASTRO 2013

HODGKIN STADES I/IIA non bulkychimiothérapie seule suivi 12 ans

ABVD 4 à 6N = 196

ABVD + RT EFN = 203

FFP 87% 92%

survie 94% 87%

cancers 10 23

Tox cardiaque 16 26

Meyer NEJM 2011

Risque de Second cancers

CT CT/RT

Age < 25 ans25-34

2.82.9

9.44.225-34 2.9 4.2

Sexe malefemelle

2.31.6

4.13.6

0- 10 ans10- 20 ans

2.51.8

3.34.4

Meyer NEJM 2011

PET2 in HL patientsPET2 in HL patients

Gallamini, A. et al. J Clin Oncol; 25:3746-3752 2007

Gallamini JCO 2006 & Haematologica 2014

2 ABVD

2 ABVD

2 BEACOPPesc + RT 30

H10 FH10 FPET

2 ABVD

1 ABVD + RT 30PET

-

+

RR

MandatoryMandatory

2 BEACOPPesc + RT 30T +

2 ABVD

4 ABVD

2 BEACOPPesc + RT 30

H10 UH10 U

PET

2 ABVD

2 ABVD + RT 30PET

-

+

RR

F group U group

RESULTATS DU H10

80

90

100

Progression-free survivalFavorable - PET2 negative

80

90

100

Progression-free survivalUnfavorable - PET2 negative

20

�Futility is concluded

(months)

0 6 12 18 24 30 36

0

10

20

30

40

50

60

70

80

O N Number of patients at risk : Group1 188 152 97 60 27 3

9 193 149 95 56 29 3

ABVD+RT

ABVD

(months)

0 6 12 18 24 30 36

0

10

20

30

40

50

60

70

80

O N Number of patients at risk : Group7 251 202 132 79 39 9

16 268 214 135 79 39 5

ABVD+RT

ABVD

1-yr PFS: 94.9% vs. 100.0%HR = 9.36 (79.6% CI: 2.45-35.73)P-value=0.017<0.102

1-yr PFS: 94.7% vs. 97.3%HR = 2.42 (80.4% CI: 1.35-4.36)P-value=0.026<0.098

Raemakers JCO 2014

Référence,

groupe

pronostique

nombres traitement Nb de cures

avant la TEP

Survie sans

evenement

H10 n =223 4 AVBVD 2 94,7%

Résultats de stratégies guidées par la TEP et sans RT si TEP négative (ASH 2012)

Formes

précoces

N =221 3 ABVD + INRT

30gys

99,3% *

RAPID

Stades I/IIA

Non bulky

n = 211

N = 209

3 ABVD

3 ABVD + IFRT

30gys

3 90,7%

94%

Raemakers JCO 2014

Radford ASH 2012

ABANDON DE LA RT STADES I II

∗ Traitement par 4 ou 6 ABVD possible pour les formes précoces ou intermédiaires même si il y a 5% de précoces ou intermédiaires même si il y a 5% de rechute en plus

∗ Surtout bénéfique pour les jeunes femmes avant 25 ans (risque de K du sein avec RT) et si adénopathies sous carénaires ou formes sous diaphragmatiques

Traitement des stades disséminés

- Les premières guérisons ont été observées dans les années 1960 avec de la chimiothérapieannées 1960 avec de la chimiothérapie

- Dans les années 1980 sont apparues les toxicités cumulatives (stérilité et second cancers) surtout si le nombre de cycles > 8 et si agents alkylants(caryolysine, procarbazine et cyclophosphamide)

dose Voie d’administration

DOXORUBICINE 35 mg/m² IV J1

CYCLOPHOSPHAMIDE 1250 mg/m² IV J1

BEACOPP ESCALADE

CYCLOPHOSPHAMIDE 1250 mg/m² IV J1

ETOPOSIDE 200 mg/m² IV J1J2J3

VINCRISTINEBLEOMYCINE

1,2 mg/m²10 mg/m²

IV J8

PROCARBAZINEPREDNISONE

100 mg/m²40 mg/m²

PO J2-J8PO J1-J14

Diehl NEJM 2000

Pro

ba

bilit

y

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

HD9 – BEACOPP escladé survie à 10 ans

Log-rank tests:

A v B v C p = 0.0005

BEA esc

C/ABVD

11%

Diehl JCO 2009.

261A 238 218 196 147 107 30 0469B 436 392 344 272 134 36 0466C 441 412 357 270 113 18 0

p = <.001

Pts. at Risk years

A B C

Pro

ba

bilit

y

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

A v B v C p = 0.0005

A v B p = 0.19

B v C p = 0.0053

A v C p < 0.0001

Engert JCO 2009

À 5 ANS 8 BEACOPP esc n =556

6 BEACOPP escN = 610

8 BEACOPP 14N = 575

Survie sans echec

84.9 % (81-88・6)

90.8 % (88 -93・6)

86% (82.4-89.6)

Survie sans progression

85.3 % (81.7 - 89) 91% (88.4 -93.8)

85.8 % (82・4 - 89.2)

HD15 Résultats des 3 bras

progression 93.8) 4 - 89.2)

Survie globale 91.9 % (89.4 -94.4)

95.3 % (93.4 -97.2)

94.5 % (92.5 - 96.6)

Engert et al LANCET 2012

Diminution de la place de la radiothérapie (RT) dans les stades avancés

�� métaméta--analyse de analyse de LoëfflerLoëffler (JCO 1998): pas de bénéfice apparent de la RT, si nombre « approprié » de cycles de chimiothérapie (CT) avec doxorubicinedoxorubicine

�� essai H89essai H89 : CT hybride exclusive (8 cycles)

équivalente à la combinaison CT (6 cycles) + RT (S)TNI si réponse > 75% à 4 cures (Ferme blood2002)

�� essai EORTC H3essai EORTC H3--4: 4: pas de bénéfice à une pas de bénéfice à une

RT RT adjuvanteadjuvante si RC à 4 si RC à 4 cures cures ((alemanaleman NEJM 2003)NEJM 2003)

Hodgkin lymphomaStages IIB-IV ABVD vs escBEACOPP

nn IPSIPS CRCR 3y3y--PFSPFS 3y3y--OSOS

00--22 33--77

GIANNI AMGIANNI AM(ASCO 08)(ASCO 08)

ABVD x 6ABVD x 6--88 166166 46%46% 54%54% 77%77% 71%*71%* 91%91%

eBEACOPP 4+4eBEACOPP 4+4 155155 45%45% 55%55% 87%87% 87%*87%* 90%90%

HD2000HD2000(Federico (Federico JCO 09 online)JCO 09 online)

ABVD x 6ABVD x 6 9999 70%70% 30%30% 70%70% 73%**73%** 92%92%

eBEACOPP 4+2eBEACOPP 4+2 9898 57%57% 43%43% 81%81% 90%**90%** 91%91%

* p= .01

** p = .036

protocole H3-4 : essai Intergroupe GELA/EORTC

4 ABVD + 4 ABVD

R poursuite à 8 cures exclusives, sous réserve d’une Rréponse à 4 cures (≥ 50%, et BM normale), complétée (RC, RCu) à 6 cures

4 BEACOPP + 4 BEACOPPà dose renforcée à dose standard

Progression Free Survival*

50

60

70

80

90

100

PFS at 4 yrs

84.0% BEACOPP

69.4% ABVD

(years)

0 1 2 3 4 5 6 7 8

0

10

20

30

40

50

O N Number of patients at risk : Treatment75 275 216 164 121 87 61 28 8

39 274 229 184 137 99 61 32 7

ABVD

BEACOPP

Overall Logrank test: p=0.0003

Hazard Ratio (95% CI)= 0.50 (0.34 to 0.73)

Carde et al ASCO 2012

Overall Survival

60

70

80

90

100OS at 4 yrs

90.3% BEACOPP

86.7% ABVD

(years)

0 1 2 3 4 5 6 7 8

0

10

20

30

40

50

O N Number of patients at risk : Treatment33 275 246 200 150 107 72 34 9

23 274 241 198 149 108 65 34 7

ABVD

BEACOPP

Overall Logrank test: p=0.208

Hazard Ratio (95% CI)= 0.71 (0.42 to 1.21)

Carde et al ASCO 2012

Traitement des stades avancés

∗ 6 cures de BEACOPP esc meilleur traitement mais toxicité immédiate et risque de stérilitétoxicité immédiate et risque de stérilité

∗ 6 cures d’ABVD (si TEP2 négatif) bonne alternative et passer au BEACOPP esc si TEP2 +

Brice bull cancer 2014

BEACOPP x 2 puis ABVD x4phase pilote sur 62 patients avancés

Deau, Brice IHL Koln 2013

Protocole AHL11 du LYSA: stades avancés

Standard Arm Experimental Arm

Neg / PosPos NegPET C2

IPS 0-7

BEACOPP esc x 2 BEACOPP esc x 2

R

Neg / Pos

Salvage

therapy

Pos Neg

PET C4

PET C2

Neg Pos Neg Pos Neg

Salvage

therapy

BEACOPP esc x 2

BEACOPP esc x 2

ABVD x 2

Non inferiority of the experimental arm

ABVD x 2BEACOPP esc x 2

BEACOPP esc x 2

UTILISATION DU BEACOPPESCALADE

∗ Ne faire que 7 jours de corticoides à chaque cycle pour limiter la toxicité infectieuse +++pour limiter la toxicité infectieuse +++

∗ Possibilité de faire J2J3 per os avec CELLTOP (memes doses)

∗ Débuter GCSF au J9

∗ Prophylaxie Bactrim° Acyclovir°

ANTICORPS CONJUGUE (ADC)

AnticorpsAgent de liaison

Molécules cytotoxique

Cible

Katz J et al . Clin Cancer Res 2011; 17: 6428-6436

Brentuximab vedotin

series patients Prior auto Nb lines ORR/CR PFS

English 1 18HL 6 ALCL

33% 3 67/25% 5 mo

German 2 45 HL 87% 4 60/22% 8 mo

French 3 32HL13ALCL

88% 4 62/46% 7 mo13ALCL

Phase II4 102 HL 100% 3 75/34% 5,6 mo

Best response in ALCL vs HL

1 Rothe blood 2012 2 Gibb Haematologica 2012 3

Monjanel BJH 2014 Younes JCO 2012

PHASE I ABVD ET BVdose de 0,9 puis 1,2 mg/kg toxicité de la Bléomycine +++

BV + ABVD n = 25 BV + AVD n = 26

Age médian 35 [19-59] 33 (18-58]

Sexe H/F 20/5 17/9

Stade IIB ou bulky 4 7Stade IIB ou bulkyIII ou IV

421

716

bulky 5 12

IPS >3 7 6

Younes Lancet Oncol 2013

PHASE I ABVD ET BVRésultats et toxicité

BV + ABVD n = 25 BV + AVD n = 26

Toxicité pulmonaire 44% 0

PET négatif à 2 cycles 100% 92%PET négatif à 2 cycles 100% 92%

RC en fin de traitement 95% 96%

echec 0 1

DC toxiques 2 0

Younes Lancet Oncol 2013