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Acknowledgements
1
Acknowledgements I would like to thank my advisor Dr. Michel Vaultier for the invaluable learning experience I have
received under his supervision. I am indebted for his constant support and guidance to me throughout
the period of my graduate studies. His sharp judgment and understanding has been pivotal in shaping
this thesis work. His keen scientific observation, his immense passion for science and his balanced
outlook towards life has been very inspiring to me.
I would especially like to thank Dr. Mathieu Pucheault for the benefits I gained through his expert
guidance and advice during our weekly joint group meetings and mechanistic classes. He really helped
me a great deal in my thesis work. I am also grateful to him for joining me in cleaning of benzyl
bromide in one of experiment and to set up HPLC.
I am deeply grateful to Dr. Mireille Blanchard-Desce director of UMR-6510, for giving me the
opportunity, endless support, and for providing modern laboratory facilities.
I extend my gratitude to my research collaborator Dr. Vasundhara Singh, interaction and working with
her under her guidence was a great learning experience for me. I am especially grateful to Dr. S.
Chandrasekhar for fruitful discussions concerning the chemistry and for his invitation to visit IICT,
Hydrabad.
I am thankful to Dr. Neelam Verma for her long time support, patience and encouragement.
Financial support from Indo-French Centre for the Promotion of Advanced Research
(IFCPAR/CEFIPRA), Fund is acknowledged.
Many thanks as well to the staff of UMR-6510 and CRMPO for their help and support during my
study. I am also thankful to Dr. René Grée for fruitful discussions concerning organic chemistry.
Many thank to Dr. Florence Mongin and to Dr. Floris Chervallier for their fruitful suggestions during
our weekly joint group meetings.
I am also thankful to other past and present Vaultier group members besides above, especially Aziz,
Esaid, Jean-Martial, Anne, Julien, Guillaume, Emmanuelle (Emma), Sunita, Kishore, Yogesh, and
Shankar for their camaraderie and help. I greatly enjoyed the coffee sessions with Thomas (Tytush),
Emmanuel (Brute de pace) and Aïcha (Schumischa rambonicha) where we often vented our
frustrations with synthetic science and were quite therapeutic. I also thank my other friends for the
lighter moments we shared specially with Venkat, Bilal, Julien, Raissa, Mac, and Vijay. I am
extending my thanks to Marina and Anne-Claire for their countless help and support.
Acknowledgements
2
I am thankful to Dr. Prathap and Sandeep for giving me a good company while during my stay in
France.
From my Indian counterpart I am thankful to Dr. Varinder Sapehiyia, Dr. Sumandeep Virk, Dr.
Amritpal Toor, Dr. Pankaj kumar, Dr. Sarabjeet Sing, Dr. Vineet Kumar, Dr. Malik, and Dr. Sukhbeer
Kaur for their countless support.
Most of all, my sincerest appreciation and countless thanks goes to my brother, my mother and my
father for their love, understanding and support.
Abbreviations
3
List of Abbreviations DMSO Dimethyl sulfoxide
DMF N,N-dimethylformamide
FTIR Fourier transform infrared spectroscopy
HPLC High performance liquid chromatography
MeCN Acetonitrile
NMR Nuclear magnetic resonance spectroscopy
Na-MMT Sodium Montmorillonite clay
THF Tetrahydrofurane
XRD X-ray diffraction
Résumé
A
Résumé
L’organocatalyse asymétrique est apparue comme un outil prometteur et s’est établie comme une
méthodologie de synthèse fiable et performante pour l’établissement de centres chiraux. De
nombreuses molécules d’origine naturelles peuvent être utilisées dans ce cadre, comme les acides
aminés ou les alcaloïdes. Malgré tout la préparation d’analogues et dérivés de ces composés s’avère
souvent nécessaire afin d’en élargir le champ d’application. De nombreux effort ont été réalisés afin
d’améliorer ces systèmes, en particulier en ce qui concerne le taux catalytique. Malgré tout, les
conditions réactionnelles conduisent toujours à de nombreuses difficultés dans l’isolement des
produits formés et éventuellement du recyclage du catalyseur.
Au cours de cette thèse, ont été développés de nouveaux catalyseurs structurellement basés sur la
proline. Ils ont été soit attachés sur des supports sels d’onium, soit sur des matrices inorganiques
lamellaires, en particulier la montmorillonite-Na. Dans tous les cas, ces catalyseurs se sont avérés
actifs pour de transformations telles que l’aldolisation, la réaction de Mannich ou les additions de type
–Michael. Fournissant les produits avec des grandes puretés énantiomériques, ils peuvent également
être recyclés.
Mot Clés Organocatalyse asymétrique, Argiles, Amino acid, Peptide, Proline, Liquides ioniques.
Introduction générale
C
Introduction Générale Concevoir des produits chimiques et des procédés éco-compatibles est plus connu sous le nom de
« chimie verte ». Une définition de la chimie verte a été donnée par l’Agence Américaine pour la
protection de l’Environnement (EPA): « use of chemistry for pollution prevention, and design of
chemical products and processes that are more environmentally benign ». L’EPA a également
identifié trois domaines d’intervention prioritaires pour la chimie verte :
– L’emploi de méthodes de synthèse alternatives, par exemple photochimie et la
synthèse biomimétique.
– L’emploi de conditions réactionnelles alternatives, par exemple de nouveaux solvants
qui ont moins d’effets sur la santé humaine ainsi que moins d’impact sur
l’environnement.
– La conception de produits chimique éco-compatibles, moins toxiques que leur
analogues actuels et/ou moins générateurs de risque (explosion).
La chimie pour le développement durable s’intéresse principalement à l’efficacité d’un système, à sa
compatibilité avec un développement économique à long terme et à la viabilité à tous les niveaux d’un
procédé (analyse cout/bénéfice) ; la « chimie verte » en revanche se préoccupe plus spécifiquement de
la conception de procédés et technologies éco-compatibles.
Les solvants, en particulier, sont des composants critiques dans l’élaboration d’un procédé. Ils sont
nécessaires pour effectuer des transferts de masse et de chaleur, et permettre de réaliser des séparations
et purifications efficaces. Récemment, de nombreux efforts ont été réalisés afin de trouver une
alternative viable aux solvants organiques classiques (fluides supercritiques, eau, liquide ioniques) tout
en conservant à l’esprit des impératifs de coût et de sécurité.
En gardant cela en tête, il est du devoir des chimistes et des ingénieurs de concevoir des technologies
innovantes, améliorant les techniques actuelles et d’implémenter un critère d’intensification dans la
conception d’un procédé. Bien entendu, la catalyse a par exemple contribué largement au progrès
chimique en proposant de nouvelles transformations efficaces permettant d’accéder plus facilement à
un grand nombre de molécules.
Les critères d’activité et de réactivité sont essentiels lorsque l’on considère le rendement global d’un
procédé. La catalyse homogène a depuis de nombreuses années permis d’améliorer un grand nombre
de voie de synthèse de part sa modularité. Malgré tout, la catalyse hétérogène reste majoritairement
utilisée dans les procédés à l’échelle industrielle, probablement à cause des facilités de
Introduction générale
D
purification/recyclage inhérente à la méthode. En résumé, les deux approches possèdent des avantages
intrinsèques, flexibilité des catalyseurs homogènes, recyclage des catalyseurs hétérogènes, mais
chacun souffre de manquer l’autre.
Homogène Hétérogène
Advantages
Grande réactivité et sélectivité Séparation aisée
Températures faibles Applicable aux procédés continus
Mécanismes connus
Inconvénients
Séparation du catalyseur difficile Faibles sélectivités
Purification des composés
problématique Hautes températures
Mécanismes souvent peu connus
Pour le chimiste, deux concepts principaux sont présentés dans cette thèse, la catalyse biphasique et
hétérogène. Dans les deux cas, des catalyseurs sont accrochés sur des entités chargées. Cela fait partie
des thèmes privilégiés du laboratoire dans le cadre du développement de méthodes pour la chimie
durable. Par exemple, il a été développé une méthode utilisant les sels d’onium à tâches spécifiques
qui permet de réaliser une succession de réaction de synthèse en utilisant ce sel comme support soluble
pour la synthèse.
Grace à cette méthode, il est possible de préparer n’importe quel sel d'onium portant un groupe
fonctionnel. Ces molécules peuvent être utilisées comme catalyseurs, la partie sel d’onium leur
conférant des propriétés intéressantes :
– Stabilité thermique,
– Solubilité importante dans les solvants polaires, dont les liquides ioniques,
Introduction générale
E
– Récupération aisée en utilisant un non solvant,
– Pression de vapeur saturante négligeable,
Figure 1 : Catalyseur supporté sur sel d’onium
Ces molécules peuvent également être immobilisées dans des solvants spécifiques, les liquides
ioniques. Ces solvants sont structurellement composés d’un ion organique et d’un contre ion
(in)organique. En fait ce sont simplement des sels d’onium dont le point de fusion est inférieur à
100°C. Dès lors, en plus d’avoir les caractéristiques générales des sels d’onium, ils possèdent
également plusieurs autres propriétés qui en font de bons solvants :
– Solvatation importante des molécules polaires et apolaires.
– Propriétés physicochimiques ajustables en fonction de la nature des ions utilisés.
– Miscibilité avec les solvants organiques classiques modulables en fonction de la
nature des ions engagés.
– Resistance importance au chauffage et aux produits chimiques.
Dès lors il est possible de piéger un catalyseur supporté sur sel d’onium dans un liquide ionique, ce qui
constitue un liquide ionique binaire dont les propriétés principales sont quasi identiques au liquide
ionique seul (viscosité, point de fusion, etc…). Les réactifs sont alors ajoutés en solution dans un
solvant non miscible (Et2O, AcOEt, acétone, eau). La méthode suit ensuite les principes généraux de la
catalyse hétérogène en milieu biphasique, qui a largement été étudiée en milieux organo-aqueux par
exemple. A la différence de cette dernière, il est cependant possible de réaliser des réactions sensibles
à l’eau, et un grand nombre de groupes ont déjà validé une large palette de réactions en utilisant les
liquides ioniques comme solvants en catalyse.
Le but suivant de la thèse sera d’hétérogénéiser ces catalyseurs sur un support solide qui faciliterait
leur recyclabilité. Nous utiliserons la même tactique que précédemment décrite en greffant les
catalyseurs sur des sels d’onium. Les produits obtenus seront utilisés en combinaison avec des
Introduction générale
F
aluminosilicates dont une des propriétés intéressante consiste à pouvoir échanger des cations dans
l’espace inter lamellaire.
Nous développerons une méthode générale permettant d’échanger n’importe quel cation dans l’espace
inter feuillet d’une montmorillonite. Cette méthode possède théoriquement de nombreux avantages en
comparaison avec l’immobilisation classique sur des supports polymériques ou silicés :
– Le catalyseur est disponible dans tout le volume du support,
– La réaction se déroule toujours dans un espace tridimensionnel,
– La réaction se déroule cependant en espace confiné favorisant les chocs
intermoléculaires et augmentant les cinétiques.
– Tous les catalyseurs peuvent être immobilisés par cette méthode, grâce à l’utilisation
de sels d’onium à taches spécifiques.
– De nombreux supports peuvent être utilisés avec cette méthode à partir du moment où
ils peuvent subir un échange ionique.
– Ces supports sont chimiquement inertes.
– Les supports sont très bon marché, moins de 1€/kg
Figure 2 : Principe général de l’hétérogénéisation d’un SOTS.
Afin de permettre une bonne appréhension des concepts développés dans cette thèse, les rappels
bibliographiques seront subdivisés en trois parties. La première sera l’objet d’un rappel sur
l’organocatalyse asymétrique à l’aide de dérivés de la proline. Dans un second temps, sera présentée
une introduction succincte sur les liquides ioniques et leurs applications en synthèse organique. Enfin,
Introduction générale
G
seront détaillés dans une troisième partie les caractéristiques générales et les propriétés importantes
des argiles que nous utiliserons dans la suite de l’étude.
La première partie de l’étude sera consacrée à la synthèse et l’immobilisation de catalyseurs à base de
proline puis la préparation des composites organique-inorganique correspondants. Ces catalyseurs
seront ensuite appliqués à la réaction d’aldolisation pour laquelle une étude complète des paramètres
réactionnels sera réalisée. Enfin, la méthode sera étendue à d’autres réactions telles que la réaction de
Mannich.
Contenu du manuscrit
Remerciements 1
Liste des Abréviations 3
Résumé A
Mot Clés A
Introduction générale C
Table des matières G
Conclusion Générale K
General Introduction 11
Chapitre 1: Organocatalyse asymétrique 15
1.A. Catalyse nucléophile : activation du donneur et chimie des énamines 17
1.A.1. Condensation Aldolique 19
1.A.2. Réaction de Mannich 22
1.A.3. Addition conjuguée asymétrique 26
1.B. Catalyse électrophile : activation de l’accepteur via iminium 28
1.B.1. Réaction de Diels–Alder 29
1.B.2. Addition de Michael 29
1.B.3. Réaction de Baylis-Hillman 31
1.C. Prolines supportées comme organocatalyseurs 32
1.C.1. Proline greffée de manière covalente 33
Introduction générale
H
1.C.2. . Proline immobilisée de manière non covalente 40
1.D Conclusion 41
Chapitre 2: Liquides ioniques 43
2.A. Liquides ioniques comme solvants 44
2.A.1 Propriétés générales des liquides ioniques 45
2.A.2 Applications des liquides ioniques 45
2.A.3 Liquides ioniques comme solvants pour les réactions catalysées par la proline 47
2.B. Liquides Ioniques à Taches Spécifiques (TSILs) 49
2.B.1. Définitions 50
2.B.2. Liquides Ioniques à Taches Spécifiques Binaires 50
2.B.3. Synthèse 50
2.B.4. Applications 51
2.B.5. Proline et dérivés supportés sur sels d’onium 51
2.C. Conclusion 53
Chapitre 3: Argiles 55
2.A. Exemples d’argiles 56
2.A.1. Montmorillonite 57
2.A.2. Argiles consolidées 58
2.B. Propriétés des argiles 59
2.B.1. Échange ionique 59
2.B.2. Gonflement 59
2.B.3. Intercalation et échange cationique 59
2.B.4. Acidité 59
2.C. Application des argiles en catalyse 59
2.C.1. Oxydation 60
2.C.2. Réaction de Diels-Alder 61
Introduction générale
I
2.C.3. Acylation de Friedel- Crafts 62
2.C.4. Réaction Multicomposants 62
2.C.5. Réactions de couplage 63
2.C.6. Hydrogénation 64
2.D Argiles organiques 65
2.E. Conclusion 67
Chapitre 4 : Préparation des réactifs et catalyseurs 69
4.A. Synthèse des liquides ioniques 69
4.A.1. Synthèse des liquides ioniques Imidazolium 70
4.A.2. Synthèse des liquides ioniques Pyridinium 71
4.A.3. Synthèse des liquides ioniques Ammonium 72
4.A.4. Conclusion 73
4.B. Synthèse de la proline supportée sur sel d’onium 74
4.C. Organocatalyseurs supportés sur argile 76
4.C.1. Préparation de MMT échangé avec de la proline 77
4.C.2. Préparation de MMT échangé avec de la proline supportée sur SO 83
4.C.3. Préparation de MMT échangée avec Ala-Ala 86
Chapitre 5: Organocatalyse supportée 89
5.A. Système d’organocatalyse homogène pour l’aldolisation 89
5.B. Système d’organocatalyse hétérogène pour l’aldolisation 90
5.B.1. Effet de thermal 91
5.B.2. Effet de solvant 92
5.B.3. Les liquides ioniques comme additifs 93
5.B.4. Étude du système [tmba][NTf2]/solvant 95
5.B.5. Expérience de recyclage 95
5.B.6 Étude d’autres organocatalyseurs 96
Introduction générale
J
5.B.7. Application de Pro-MMT pour l’aldolisation 102
5.B.8. Conclusion 103
5.C. Système d’organocatalyse hétérogène 104
5.C.1. Réaction de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert 104
5.C.2. Réaction de Mannich 108
5.C.3. Réaction d’addition conjuguée de malonate 111
5.C.4. Réaction d’addition de Michael 113
Conclusion 114
Conclusion Générale 115
Procédures expérimentales 119
1. Procédures expérimentales générales 119
2. Synthèse des liquides ioniques 120
3. Préparation des catalyseurs 131
3.A. Hydroxyproline supportée sur SO 131
3.B. 2-(1H-Tetrazol-5-yl)-pyrrolidine 136
3.C. Ala-Ala dipeptide 140
3.D. Préparation d’organocatalyseurs supportés sur argile 142
4. Réactions organocatalysées 144
4.A. Aldolisation 144
4.B. Adduit d’Aldolisation 145
4.C. Synthèse de la cétone de Wieland-Miescher 158
4.D. Réaction de Mannich 160
4.E. Réaction d’addition conjuguée de malonate 165
4.F. Réaction d’addition de Michael 166
Conclusion Générale
K
Conclusion Générale: Le but de cette thèse était de préparer des matériaux hybrides organiques-inorganiques et de les utiliser
comme catalyseurs pour des réactions simples telles que la condensation aldolique et l'addition de
Michael.
La première partie du manuscrit est consacrée à une revue concise de l'état de l'art dans le domaine de
l'organocatalyse asymétrique, en particulier en ce qui concerne les travaux consacrés à
l'immobilisation des catalyseurs organiques sur des supports solubles ou solides. Plusieurs approches
de catalyseurs hétérogènes ont été réalisées mettant en œuvre un agrafage covalent ou ionique à des
polymères organiques, des dendrimères, des membranes ou des solides inorganiques poreux.
Une attention particulière a été accordée aux liquides ioniques du fait de leur intérêt comme milieux
réactionnels respectueux de l'environnement ainsi que comme supports permettant l'agrafage de
catalyseurs et en particulier de catalyseurs organiques. Leur solubilité modulable permet d'isoler
facilement les produits d'un mélange réactionnel. De plus, il est possible d'intercaler la partie
cationique des sels d'onium à tâche spécifique dans les feuillets des argiles de type smectite permettant
ainsi une hétérogénisation du catalyseur greffé.
Les organocatalyseurs immobilisés sur des supports solides ont fait l'objet de nombreux travaux ces
dernières années. Les argiles telles que la montmorillonite ont été utilisées du fait d'une grande surface
spécifique, d'une grande capacité d'échange et donc d'intercalation, de gonflement qui permettent un
accès à un grand nombre de nanocomposites hybrides à faible coût. Ces matériaux d'origine naturelle
sont aussi thermiquement stables.
L'immobilisation de catalyseurs chiraux dans les feuillets des argiles a été très peu étudiée et fait plus
particulièrement l'objet de cette étude.
Dans la deuxième partie de cette thèse, de nombreux catalyseurs organiques ont été préparés à partir
de la 4-hydroxyproline où le groupement hydroxyle sert de point d'ancrage. D'autres dérivés contenant
une fonction tétrazole ont été préparés. Tous ces catalyseurs ont été intercalés dans les feuillets de la
montmorillonite par échange cationique.
Plusieurs autres composites organiques-inorganiques ont été préparés par intercalation d'aminoacides,
de peptides, d'hydroxyproline supportée sur sel d'ammonium. Tous ces composites ont été caractérisés
par IRFT et XRD. La quantité de cation échangée a été quantifiée de façon précise par dosage
potentiométrique des cations sodium expulsés des feuillets lors de l'échange à l'aide d'une électrode
Conclusion Générale
L
spécifique du sodium. Ceci permet d'avoir une connaissance précise de la charge en catalyseur du nano
composite.
Dans la troisième partie, une étude complète de l'activité catalytique de ces catalyseurs a été réalisée.
Ces matériaux hybrides organiques-inorganiques ont été testés pour la catalyse des réactions
d'aldolisation, de Mannich et d'addition de Michael. Les argiles pro-MMT et HO-Pro-MMT sont les
matériaux les plus actifs pour les réactions citées ci-dessus. L'adjonction d'un liquide ionique comme
additif permet d'obtenir d'excellentes activités catalytiques pour l'aldolisation donnant de bons
rendements et de bonnes sélectivités. L'argile Pro-MMT peut être recyclée sans perte d'activité un
grand nombre de fois(> 10 fois).
La réaction intramoléculaire de Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert catalysée par la proline est une
des premières réactions asymétrique organocatalysée. Cette réaction ne donne pas de très bons
rendements ni un très bon excès énantiomérique et elle est lente. L'utilisation du composite Pro-MMT
donne de bons rendements et un bon excès énantiomérique après addition d'un liquide ionique.
Dans le dernier chapitre, l'utilisation de ces catalyseurs a été étendue aux réactions de Mannich et de
Michael. Pour la première, plusieurs cétones cycliques et acycliques ont été utilisées avec un même
électrophile pour tester l'activité catalytique du composite Pro-MMT. En ce qui concerne l'addition de
Michael, l'activité catalytique s'est avérée peu intéressante.
Finalement, il a été montré que les matériaux hybrides organiques-inorganiques sont très intéressants
pour l'organocatalyse asymétrique hétérogène. Ces matériaux offrent de nombreux avantages tels
qu'une grande activité catalytique, de bonnes sélectivités, des conditions de réaction très douces, la
séparation du catalyseur par simple filtration et un recyclage facile de ce catalyseur sans perte
d'activité.
L'utilisation des matériaux hybrides organiques-inorganiques est un domaine en développement rapide
et de nombreuses applications ont été explorées y compris dans le domaine de la synthèse de produits
naturels. Cependant, peu de développements industriels ont été réalisés ce qui représente un véritable
challenge pour ces technologies nécessitant un effort de recherche important dans le futur.
Conclusion Générale
13
Abstract The asymmetric organocatalysis is an emerging tool in asymmetric catalysis and established itself
as a powerful methodology for asymmetric synthesis. Various naturally occurring molecules such as
aminoacids or alkaloids can be used as such. However, rational use of their derivatives broadens widely
the scope of organocatalysis. Despite the great advancements already made regarding catalyst loading.
Isolation of product from the reaction mixture and the recovery of the catalyst is still a challenge.
We have developed new efficient catalytic systems by tethering organocatalysts to onium salts and
immobilising them in inorganic matrix (Na-montmorillonite). These supported catalytic systems exist as a
film in the interlayer spacing, combining the advantages of both homogeneous and heterogeneous
catalysts. These developed supported organocatalysts have been found active for various asymmetric
transformations like Aldol reaction, Mannich addition and Michael addition. They yielded the product in
good enantioselectivity with added advantage of recyclability.
Keywords
Organocatalyst, Na-Montmorillonite, Amino acid, Peptide, Proline, Ionic liquid.