ABSORBBioresorbable Vascular Scaffold (BVS) System

Bioresorbable Vascular Scaffold (BVS) SystemBioresorbierbares vaskuläres Gerüstsystem (BVS)Système de support vasculaire biorésorbable (BVS)Sistema de armazón vascular biorreabsorbible (BVS)Sistema di scaffold vascolare bioassorbibile (BVS)Sistema de Plataforma Vascular Bioreabsorvível (BVS)System med bioresorberbar vaskulär scaffold (BVS)Bioresorbeerbaar vasculair steunsysteem (BVS)Bioresorberbart vaskulært stilladssystem (BVS)Σύστημα βιοαπορροφήσιμου αγγειακού ικριώματος (BVS)System bioresorbowalnego rusztowania naczyniowego (BVS)Felszívódó értámasz (BVS) rendszerSystém vstřebatelné cévní opory (BVS)Biyorezorbe Olabilen Vasküler İskele (BVS) SistemiBiologisk resorberbart vaskulært stillasesystem (BVS)Система с биорезорбируемо съдово скеле (BVS) Sistem de eşafodaj vascular bioresorbabil (EVB)Система для имплантации саморассасывающегося сосудистого каркаса (BVS)Bioresorboituva verisuonen tukirakennejärjestelmä (BVS)Systém bioresorbovateľnej cievnej výstuže (BVS)

PPL2075375 (9/7/11)

2

Guiding catheter; Führungskatheter; Cathéter-guide ; Catéter guía; Catetere guida; Cateter-Guia; Guidekateter; Geleidekatheter; Guidingkateter; Οδηγός καθετήρας. Cewnik prowadzący; Vezető katéter; Vodicí katetr; Kılavuz Kateter; Ledekateter; Водещ катетър; Cateter de ghidare; Проводниковый катетер; Ohjainkatetri; Zavádzací katéter

Upper limit of temperature; Obere Temperaturgrenze; Limite de température supérieure ; Límite superior de temperatura; Limite superiore di temperatura; Limite superior de temperatura; Övre temperaturgräns; Bovenwaarde temperatuurgrens; Øvre grænse for temperatur; Άνω όριο θερμοκρασίας. Górny limit temperatury; A hőmérséklet felső határértéke; Horní limit teploty; Sıcaklık üst sınırı; Øvre temperaturgrense; Горна граница на температурата; Limită

superioară de temperatură; Верхний предел температуры; Lämpötilan yläraja; Horná medza teploty; Horná medza teploty

Excursions permitted to; Abweichungen erlaubt bis; Expositions autorisées à ; Oscilaciones permitidas hasta; Escursioni termiche ammesse fino a; Amplitude de temperatura permitida;

Avvikelser tillåtna för; Toegestane schommelingen; Udsving tilladt til; Διαδρομές που επιτρέπονται σε. Dopuszczalne odchylenia do; Megengedett hőmérsékleti tartomány; Odchylky dovoleny do; .....’a çıkmasına izin verilir; Avvik tillatt til; Допустими граници; Deviaţii permise până la; Возможны отклонения в пределах; Poikkeamiset sallittu; Výchylky sú dovolené do

Acronym for Rapid Exchange; Akronym für Rapid Exchange; Acronyme d’échange rapide ; Acrónimo de intercambio rápido; Acronimo per scambio rapido; Acrónimo de troca rápida; Akronym för Rapid Exchange; Acroniem voor Snel verwisselbaar; Akronym for Hurtig udskiftning; Ακρωνύμιο για

Ταχεία Ανταλλαγή. Skrót dla szybkiej wymiany; Gyorscserét jelentő mozaikszó; Zkratka pro rychlou výměnu (Rapid Exchange); Hızlı Değiştirme Kısaltması; Akronym for hurtigutskifting; Акроним за бърза смяна (Rapid Exchange); Acronim pentru schimbare rapidă; Аббревиатура, означающая «Rapid Exchange» (быстрая замена); Nopean vaihtamisen lyhenne; Skratka slova „rýchlovýmenný“

Contents (numeral represents quantity of units inside); Inhalt (Zahl steht für Anzahl der enthaltenen Einheiten); Contenu (le chiffre représente le nombre d’unités à l’intérieur) ; Contenido (la cifra representa la cantidad de unidades que contiene); Contenuto (il numero indica il quantitativo presente all’interno); Conteúdo (o

número representa a quantidade de unidades no interior); Innehåll (siffran avser antalet enheter i förpackningen); Inhoud (het getal geeft het aantal aanwezige eenheden aan); Indhold (tallet viser antallet af enheder indeni); Περιεχόμενο (Ο αριθμός αντιπροσωπεύει την ποσότητα των μονάδων που εσωκλείονται). Zawartość (podany numer oznacza liczbę sztuk wewnątrz); Tartalom (a feltüntetett szám a csomagban lévő egységek mennyiségét jelzi); Obsah (číslo udává počet kusů v balení); İçindekiler (sayı, ambalajdaki ünite miktarını gösterir); Innhold (tallet viser antallet indre enheter); Съдържание (брой елементи в пакета); Conţinut (numărul reprezintă cantitatea de unităţi din interior); Комплектация (число обозначает количество предметов в упаковке); Sisältö (numero ilmaisee sisällä olevien yksikköjen määrää); Obsah (číslo vyjadruje počet kusov v balení)

Authorised representative in the European Community; Bevollmächtigte Vertretung in der Europäischen Gemeinschaft; Représentant agréé pour la Communauté européenne ; Representante autorizado en la Comunidad Europea;

Rappresentante autorizzato nella Comunità europea; Representante autorizado na Comunidade Europeia; Auktoriserad representant i Europeiska gemenskapen; In de Europese Gemeenschap gevestigde gemachtigde; Autoriseret repræsentant i Det Europæiske Fællesskab; Εξουσιοδοτημένος αντιπρόσωπος στην Ευρωπαϊκή Kοινότητα. Autoryzowany przedstawiciel we Wspólnocie Europejskiej; Hivatalos képviselet az Európai Közösségben; Oprávněný zástupce v Evropském společenství; Avrupa Topluluğu Yetkili Temsilcisi; Autorisert representant i Det europeiske fellesskap; Упълномощен представител в Европейската общност; Reprezentant autorizat în Comunitatea Europeană; Уполномоченный представитель в ЕС; Valtuutettu edustaja Euroopan yhteisössä; Oprávnený zástupca v Európskom spoločenstve

Storage temperature; Lagerungstemperatur; Température de stockage ; Temperatura de almacenamiento; Temperatura di conservazione; Temperatura de Armazenamento; Förvaringstemperatur; Opslagtemperatuur; Opbevaringstemperatur; Θερμοκρασία φύλαξης. Temperatura przechowywania; Tárolási hőmérséklet; Skladovací teplota; Depolama

Sıcaklığı; Oppbevaringstemperatur; Температура на съхранение; Temperatură de depozitare; Температура хранения; Säilytyslämpötila; Skladovacia teplota

Sterilized using irradiation; Strahlensterilisiert; Stérilisé par irradiation ; Esterilizado por irradiación; Sterilizzato usando radiazioni; Esterilizado por radiação; Steriliserad med strålning; Gesteriliseerd door bestraling; Steriliseret med bestråling;

Αποστειρωμένο με ακτινοβολία. Sterylizowane radiacyjnie; Besugárzással sterilizálva; Sterilizováno ozářením; Radyasyonla sterilize edilmiştir; Sterilisert med bestråling; Стерилизиран с облъчване; Sterilizat prin iradiere; Стерилизовано излучением; Steriloitu sädettämällä; Sterilizované ožiarením

Consult instructions for use; Gebrauchsanweisung lesen; Consulter le mode d’emploi ; Consultar las instrucciones de uso; Consultare le istruzioni per l’uso; Consultar as instruções de utilização; Se bruksanvisningen; Raadpleeg gebruiksaanwijzing; Læs brugsanvisningen; Συμβουλευτείτε τις οδηγίες χρήσης. Zapoznać się

z instrukcją obsługi; Lásd a használati utasítást; Viz návod k použití; Kullanım talimatlarına bakın; Les bruksanvisningen; Вижте инструкциите за употреба; Consultaţi instrucţiunile de utilizare; Ознакомьтесь с инструкциями по применению; Katso käyttöohjeita; Pozri návod na použitie

Do not reuse; Nicht wiederverwenden; Ne pas réutiliser ; No volver a utilizar; Monouso; Não reutilizar; Får ej återanvändas; Niet opnieuw gebruiken; Må ikke genbruges; Μην το επαναχρησιμοποιείτε. Do użycia jednorazowego; Újra felhasználni tilos!; Nepoužívejte opakovaně; Tekrar kullanmayın; Må ikke gjenbrukes; Не използвайте

повторно; A nu se reutiliza; Для одноразового использования; Ei saa käyttää uudelleen; Nepoužívajte opätovne

Do not resterilize; Nicht resterilisieren; Ne pas restériliser ; No volver a esterilizar; Non risterilizzare; Não reesterilizar; Får ej omsteriliseras; Niet opnieuw steriliseren; Må ikke resteriliseres; Μην το επαναποστειρώνετε. Nie resterylizować; Újrasterilizálni tilos!; Neresterilizujte; Tekrar sterilize etmeyin; Må ikke resteriliseres; Не стерилизирайте повторно; A nu se resteriliza; Не подлежит повторной стерилизации; Ei saa steriloida

uudelleen; Nesmie sa resterilizovať

Use by; Verwenden vor; Date limite ; Fecha de caducidad; Data di scadenza; Usar até; Utgångsdag; Uiterste gebruiksdatum; Anvendes inden; Χρήση έως. Termin przydatności do użycia; Szavatosság lejár; Použít do; Son Kullanım Tarihi; Brukes innen; Годен до; Valabil până la; Использовать до; Viimeinen käyttöpäivä; Použiť do

Batch code; Chargencode; N° de lot ; Código de lote; Codice partita; Código do lote; Batchnummer; Partijnummer; Partinummer; Αριθμός παρτίδας. Kod partii; Tétel azonosító kód; Kód dávky; Parti Kodu; Produksjonsnummer; Партиден номер; Codul lotului; Номер серии;

Eräkoodi; Kód výrobnej šarže

Inner diameter; Innendurchmesser; Diamètre interne ; Diámetro interno; Diametro interno; Diâmetro interno; Innerdiameter; Binnendiameter; Indvendig diameter; Εσωτερική διάμετρος. Średnica wewnętrzna; Belső átmérő; Vnitřní průměr; İç çap; Indre diameter; Вътрешен диаметър; Diametru interior; Внутренний диаметр; Sisäläpimitta; Vnútorný priemer

Outer diameter; Außendurchmesser; Diamètre externe ; Diámetro externo; Diametro esterno; Diâmetro Externo; Ytterdiameter; Buitendiameter; Udvendig diameter; Εξωτερική διάμετρος. Średnica zewnętrzna; Külső átmérő; Vnější průměr; Dış çap; Ytre diameter; Външен диаметър; Diametru exterior;

Внешний диаметр; Ulkoläpimitta; Vonkajší priemer

French size; French-Größe; Taille en French ; Calibre French; Calibro in French; Tamanho em French (F); French-storlek; Maateenheid French; French størrelse; Μέγεθος σε French. Rozmiar [F]; Francia méret; Velikost (French); French boyutu; “French”-størrelse; Френски размер; Dimensiune franceză;

«Французская» шкала размеров или шкала Шаррьера; Fr-koko; Francúzsky rozmer

Catalogue number; Katalog-Nr.; N° de référence ; N.º de referencia; N. di catalogo; Número de catálogo; Katalognr; Catalogusnummer; Katalognummer; Αριθμός καταλόγου. Numer katalogowy;

Katalógusszám; Katalogové číslo; Katalog numarası; Katalognummer; Каталожен номер; Număr de catalog; Каталожный номер; Tuotenumero; Katalógové číslo

Date of manufacture; Herstellungsdatum; Date de fabrication ; Fecha de fabricación; Data di produzione; Data de fabrico; Tillverkningsdatum; Productiedatum; Fremstillingsdato; Ημερομηνία κατασκευής. Data produkcji; Gyártás dátuma; Datum výroby; Üretim Tarihi; Tilvirkningsdato; Дата на производство; Data fabricaţiei; Дата изготовления;

Valmistuspäivämäärä; Dátum výroby

Legal manufacturer; Zugelassener Hersteller; Fabricant légal ; Fabricante legal; Produttore legale; Fabricante legal; Legal tillverkare; Wettelijke fabrikant; Juridisk ansvarlig fremstiller; Νόμιμος κατασκευαστής. Legalny producent; Hivatalos gyártó; Autorizovaný výrobce; Yasal imalatçı; Lovlig

produsent; Законен производител; Producător legal; Официальный производитель; Laillinen valmistaja; Právoplatný výrobca

STERILIZE

Graphical Symbols for Medical Device Labeling; Grafische Symbole zur Beschriftung von Medizinprodukten; Symboles graphiques pour l’étiquetage des dispositifs médicaux ; Símbolos gráficos utilizados en el etiquetado de productos sanitarios; Simboli grafici per l’etichettatura di dispositivi medicali; Símbolos Gráficos para Rotulagem de Dispositivos Médicos; Grafiska symboler för märkning av medicinsk utrustning; Grafische symbolen voor de etikettering van medische hulpmiddelen; Grafiske symboler beregnet til mærkning af medicinske produkter; Γραφικά σύμβολα για τη σήμανση ιατρικών συσκευών. Symbole graficzne do oznaczania sprzętu medycznego; Grafikus jelzések orvosi eszközök címkézéséhez; Grafické symboly k označení zdravotnického prostředku; Tıbbi Cihaz Etiketleri için Grafik Semboller; Grafiske symboler for merking av medisinsk utstyr; Графични символи за етикетиране на медицински уреди; Simboluri grafice pentru etichetarea dispozitivelor medicale; Графические символы на этикетках медицинских изделий; Lääketieteellisten laitteiden tuotetarroissa esiintyvät symbolit; Grafické symboly na označovanie zdravotníckej pomôcky

25˚C (77˚F)

30˚C(86˚F)

Non-pyrogenic; Nicht pyrogen; Apyrogène ; Apirógeno; Apirogeno; Apirogénico; Icke pyrogen; Niet-pyrogeen; Non-pyrogen; Μη πυρετογόνο. Niepirogenne; Nem pirogén; Nepyrogenní; Pirojenik değildir; Ikke-pyrogen; Непирогенен; Apirogen; Апирогенно; Pyrogeenitön; Nepyrogénne

Manufactured by; Hergestellt von; Fabriqué par ; Fabricado por; Prodotto da; Fabricado por; Tillverkad av; Vervaardigd door; Produceret af; Κατασκευάζεται από. Wyprodukowane przez; Gyártja; Výrobce; İmal eden; Tilvirket av; Произведено от; Produs de; Произведено; Valmistanut; Výrobca

MANUFACTURED BY

3

English . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4Deutsch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6Français . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9Español . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13Italiano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16Português . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19Svenska . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22Nederlands . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25Dansk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28Eλληνικά . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31Polski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34Magyar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37Česky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40Türkçe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43Norsk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46Български . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49Română . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52Русский . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55Suomi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59Slovensky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62

4

EnglishABSORBBioresorbable Vascular Scaffold (BVS) System

INFORMATION FOR PRESCRIBERSTable of Contents1.0 DEVICE DESCRIPTION Table 1: Drug Content in ABSORB BVS Table 2: In vitro Device Specifications2.0 HOW SUPPLIED3.0 INDICATIONS4.0 CONTRAINDICATIONS5.0 WARNINGS 6.0 PRECAUTIONS 6.1 Scaffold Handling – Precautions 6.2 Scaffold Placement – Precautions 6.3 Use in Conjunction with Other Procedures 6.4 Scaffold / System Removal – Precautions 6.5 Post Implant – Precautions 6.6 MRI Statement 6.7 Drug Interactions 6.8 Pregnancy7.0 ADVERSE EVENTS 7.1 Observed Adverse Events 7.2 Potential Adverse Events8.0 CLINICAL INVESTIGATIONS OF ABSORB BVS SYSTEM 8.1 ABSORB Clinical Trial 8.2 ABSORB Cohort A 8.2.1 Methodology and Current Status 8.2.2 Clinical Outcome at 3 Years

Table 3: Clinical Outcome at 3 Years 8.2.3 Angiographic, IVUS, and OCT Outcomes at 180 days and 2 Years 8.2.4 Vasomotor Function Results at 2 Years

Figure 1: Results of acetylcholine and Methergine testing in proximal, scaffolded, and distal segments

8.2.5 Discussion 8.3 ABSORB Cohort B 8.3.1 Methodology and Current Status 8.3.2 Clinical Outcomes for Cohort B Group 1 and Full Cohort B

Table 4: Hierarchical Clinical Outcomes for Cohort B (ITT Population) 8.3.3 Angiographic and IVUS Outcomes at 180 days 8.3.4 Discussion9.0 INDIVIDUALIZATION OF TREATMENT10.0 CLINICIAN USE INFORMATION 10.1 Vessel and Lesion Selection 10.2 Inspection Prior to Use 10.3 Peel-away Sheath Removal 10.4 Materials Required 10.5 Device Preparation 10.5.1 Guide Wire Lumen Flush 10.5.2 Delivery System Preparation 10.6 Delivery Procedure 10.7 Deployment Procedure 10.8 Removal Procedure11.0 TRADEMARKS

1.0 DEVICE DESCRIPTIONABSORB Bioresorbable Vascular Scaffold (BVS) System includes:

A pre-mounted polymer poly (L-lactide) (PLLA) scaffold coated with a blend of the •antiproliferative drug everolimus and polymer poly (D,L-lactide) (PDLLA) in a 1:1 ratio. The available dose of everolimus on the scaffold is shown in Table 1.

Table 1: Drug Content in ABSORB BVS

Scaffold Diameter(mm)

Scaffold Length(mm)

Drug Dose(μg)

2.5, 3.0 18 160

3.0 28 235

Four radiopaque markers located on the end rings of the scaffold mark the scaffold •length prior to deployment and after expansion in the artery because the ABSORB BVS is not visible under fluoroscopy.Two radiopaque markers, located underneath the balloon, fluoroscopically mark the •working length of the balloon and the location of the undeployed scaffold of the scaffold delivery system.ABSORB BVS system has a rapid exchange (RX) scaffold delivery system.•Two proximal delivery system shaft markers (95 cm and 105 cm proximal to the •distal tip) indicate the relative position of the delivery system to the end of brachial or femoral guiding catheter. Working catheter length is 143 cm.A shaft color change denotes the guide wire exit notch.•

Table 2: In vitro Device Specifications

Scaffold Diameter (mm)

Scaffold Length (mm)

* Minimum Guiding Catheter Compatibility (ID)

2.5 18 6F (0.070”/1.8 mm)

3.0 18 6F (0.070”/1.8 mm)

3.0 28 6F (0.070”/1.8 mm)

Scaffold Diameter (mm)

** In vitro Scaffold Nominal Pressure

Rated Burst Pressure – RBP

Scaffold Free Area

(%)(atm) kPa (atm) kPa

2.5 6 608 16 1621 73

3.0 7 709 16 1621 77

3.0 7 709 16 1621 78

* See individual manufacturer specifications for (F) equivalent.** Assure full deployment of the scaffold (see Clinician Use Information – Deployment

Procedure). Deployment pressures should be based on lesion characteristics.2.0 HOW SUPPLIEDSterile – This device is E-beam radiation-sterilized. Non-pyrogenic. Do not use if the package is open or damaged. This single use device cannot be reused on another patient, as it is not designed to perform as intended after the first usage. Changes in mechanical, physical, and / or chemical characteristics introduced under conditions of repeated use, cleaning, and / or re-sterilization may compromise the integrity of the design and / or materials, leading to contamination due to narrow gaps and / or spaces and diminished safety and / or performance of the device. Absence of original labeling may lead to misuse and eliminate traceability. Absence of original packaging may lead to device damage, loss of sterility, and risk of injury to the patient and / or user.Contents – One (1) ABSORB Bioresorbable Vascular Scaffold (BVS) System Storage – Store at or below 25°C (77°F).3.0 INDICATIONSThe ABSORB Bioresorbable Vascular Scaffold (BVS) is a temporary scaffold indicated for improving coronary luminal diameter that will eventually resorb and potentially facilitate normalization of vessel function in patients with ischemic heart disease due to de novo native coronary artery lesions. The treated lesion length should be less than the nominal scaffolding length (18 mm, 28 mm) with reference vessel diameters ≥ 2.0 mm and ≤ 3.3 mm.4.0 CONTRAINDICATIONSThe ABSORB BVS System is contraindicated for use in:

Patients in whom antiplatelet and / or anticoagulant therapy is contraindicated•Patients with a known hypersensitivity or contraindication to aspirin, both heparin •and bivalirudin, clopidogrel, ticlopidine, prasugrel, and ticagrelor, everolimus, poly (L-lactide), poly (D,L-lactide), or platinum, or with contrast sensitivity, who cannot be adequately premedicated

5.0 WARNINGS Judicious selection of patients is necessary, since the use of this device carries the •associated risk of scaffold thrombosis, thrombosis, vascular complications, and / or bleeding events.It is not recommended to treat patients having a lesion with excessive tortuosity •proximal to or within the lesion.Balloon dilatation of any cells of a deployed ABSORB BVS will cause scaffold •damage. Do not intentionally torque the catheter.•Careful selection of the target lesion reference vessel diameter to the scaffold •diameter, and adequate lesion preparation prior to scaffold implantation is recommended to minimize potential damage to the scaffold during placement. It is not recommended to treat patients having a lesion that prevents complete inflation of an angioplasty balloon, or a lesion with greater than 40% residual stenosis after predilatation by visual estimation.Oral administration of everolimus in combination with cyclosporine has been •associated with increased serum cholesterol and triglycerides. Therefore, patients should be monitored for changes in lipid profiles.Persons allergic to poly (L-lactide), poly (D,L-lactide), everolimus, or platinum may •suffer an allergic reaction to this implant.

6.0 PRECAUTIONS 6.1 Scaffold Handling – Precautions

For single use, single insertion only.• Do not resterilize or reuse. Note the product “Use by” date on the package. Do not remove the scaffold from the delivery system,• as removal may damage the scaffold and / or lead to scaffold embolization. The scaffold system is intended to perform together as a system.This delivery system should not be used in conjunction with other stents.•Special care must be taken not to handle or in any way disrupt the scaffold on the •balloon. This is most important during catheter removal from packaging, placement over the guide wire, and advancement through the rotating hemostatic valve adapter and guiding catheter hub.Do not manipulate, touch, or handle the scaffold• with your fingers, as this may cause coating damage, contamination, or dislodgement of the scaffold from the delivery balloon. Use only the appropriate balloon inflation media. Do not use air or any gaseous •medium to inflate the balloon, as this may cause uneven expansion and difficulty in deployment of the scaffold.Implantation of the scaffold should be performed only by physicians who have •received appropriate training.Scaffold placement should only be performed at hospitals where access to •emergency coronary artery bypass graft surgery (CABG) is available.Subsequent restenosis may require repeat dilatation of the arterial segment •

containing the scaffold. The long-term outcome following repeat dilatation of endothelialized scaffolds is unknown at present.

6.2 Scaffold Placement – PrecautionsDo not prepare or preinflate the delivery system prior to scaffold deployment,• other than as directed. Use balloon purging technique described in Section 10 under Delivery System Preparation.Size the reference target lesion diameter appropriately to avoid overexpanding the •scaffold to ensure good scaffold apposition. It would reduce the risk of causing scaffold damage. When introducing the delivery system into the vessel, do not induce negative •pressure on the delivery system. This may cause dislodgement of the scaffold from the balloon.Use caution when advancing the ABSORB BVS across the lesion. Multiple attempts •to cross a lesion may lead to scaffold damage or dislodgement.Scaffolding or stenting of multiple lesions within the same epicardial vessel is not •recommended. However, if it must occur, scaffold / stent the distal lesion prior to scaffolding the proximal lesion. Scaffolding / stenting in this order obviates the need to cross the proximal scaffold in placement of the distal scaffold / stent, and reduces the chance of damaging or dislodging the proximal scaffold.When multiple ABSORB Bioresorbable Vascular Scaffolds and drug-eluting stents •are required, only ABSORB Bioresorbable Vascular Scaffolds or everolimus-eluting stents must be used. Potential interaction with other drug-eluting stents or coated stents has not been evaluated and should be avoided.The extent of the patient’s exposure to drug and polymer is directly related to •the number of scaffolds implanted. A patient can receive up to four ABSORB Bioresorbable Vascular Scaffolds depending on the number of vessels treated and the lesion length. Those patients receiving bailout scaffolding will receive additional drug. The use of multiple ABSORB Bioresorbable Vascular Scaffolds will result in the patient receiving larger amounts of drug and polymer.Do not expand the scaffold if it is not properly positioned in the vessel. • (See Scaffold / System Removal – Precautions.)Avoid scaffolding across any side branches ≥ 2.0 mm in diameter. •Do not exceed the Rated Burst Pressure (RBP) as indicated on the product label. •Monitor balloon pressures during inflation. Use of pressures higher than specified on the product label may result in a ruptured balloon, with possible intimal damage and dissection.Implanting a scaffold may lead to dissection of the vessel distal and / or proximal •to the scaffold and may cause acute closure of the vessel, requiring additional intervention (CABG, further dilatation, placement of additional scaffolds, or other).Postdilatation with a noncompliant balloon is recommended as long as the •postdilated segment is within the allowable expansion limits of the scaffold. An unexpanded scaffold may be retracted into the guiding catheter • one time only. An unexpanded scaffold should not be reintroduced into the artery once it has been pulled back into the guiding catheter. Subsequent movement in and out through the distal end of the guiding catheter should not be performed, as the scaffold may be damaged or dislodged during retraction back into the guiding catheter. Should any resistance be felt at any time during withdrawal of the ABSORB BVS System, the entire system should be removed as a single unit.Scaffold retrieval methods (use of additional wires, snares, and / or forceps) may •result in additional trauma to the coronary vasculature and / or the vascular access site. Complications may include bleeding, hematoma, or pseudoaneurysm.In the rare event of acute occlusion following scaffold placement, a bailout implant •may be inserted and deployed within the scaffold such that the ABSORB BVS is completely covered by the bailout implant. All abrupt closures must be treated as an emergency per the hospital standard of care.Note: It is recommended that bailouts be done with a metallic everolimus-eluting stent of appropriate size. The safety and effectiveness of the ABSORB BVS in patients with prior •brachytherapy of the target lesion or the use of brachytherapy for treated site restenosis in an ABSORB BVS have not been established. Both vascular brachytherapy and the ABSORB BVS alter arterial remodeling. The combination between these two treatments has not been established.

6.3 Use in Conjunction with Other ProceduresThe safety and effectiveness have not been established with use of the following •devices: mechanical atherectomy devices (directional atherectomy catheters, rotational atherectomy catheters) or laser angioplasty catheters in conjunction with ABSORB BVS implantation.

6.4 Scaffold / System Removal – PrecautionsShould any resistance be felt at any time during either lesion access or removal of the delivery system post scaffold implantation, remove the entire system as a single unit.When removing the delivery system as a single unit:

DO NOT retract the delivery system into the guiding catheter.•Position the proximal balloon marker just distal to the tip of the guiding catheter.•Advance the guide wire into the coronary anatomy as far distally as safely possible.•Tighten the rotating hemostatic valve to secure the delivery system to the guiding •catheter; then remove the guiding catheter and delivery system as a single unit.

Failure to follow these steps and / or applying excessive force to the delivery system can potentially result in loss or damage to the scaffold and / or delivery system components.If it is necessary to retain guide wire position for subsequent artery / lesion access, leave the guide wire in place and remove all other system components.6.5 Post Implant – PrecautionsIf necessary to cross a newly deployed scaffold with a guide wire, balloon, delivery system, or imaging catheters, exercise care to avoid disrupting the scaffold geometry. 6.6 MRI StatementComparison to metallic stents indicates that the ABSORB BVS, in single and in overlapped configurations, is MRI safe when scanned under the following conditions:

Static magnetic field of 3 Tesla or less•Spatial gradient of 720 gauss/cm or less•Maximum whole body averaged specific absorption rate (SAR) of 3.0 W/kg for 15 •minutes of imaging

6.7 Drug InteractionsEverolimus is extensively metabolized by the cytochrome P4503A4 (CYP3A4) in the gut wall and liver, and is a substrate for the countertransporter P-glycoprotein. Everolimus has also been shown to reduce the clearance of some prescription medications when it was administered orally along with cyclosporine (CsA). Hence, Everolimus, when prescribed as an oral medication may interact with other medications that include (but are not restricted to) inhibitors and inducers of CYP3A4

5

isozymes; absorption and subsequent elimination of everolimus may be influenced by drugs that affect these pathways. Formal drug interaction studies have not been performed with the ABSORB BVS System. Therefore, due consideration should be given to the potential for both systemic and local drug interactions in the vessel wall, when deciding to place the ABSORB BVS in a subject taking a drug with known interaction with everolimus. 6.8 PregnancyThis product (the ABSORB BVS System) and everolimus have not been tested in pregnant or nursing women or in men intending to father children. Effects on the developing fetus have not been studied. While there is no contraindication, the risks and reproductive effects are unknown at this time. 7.0 ADVERSE EVENTS7.1 Observed Adverse EventsAdverse events observed in the ABSORB clinical trials that are related to the key clinical outcomes of death, cardiac death, myocardial infarction (Q-wave and non-Q-wave), target lesion revascularization (by PCI or coronary artery bypass graft), scaffold thrombosis, and ischemia-driven MACE (composite of cardiac death, MI, ID-TLR) are presented in Table 3. All other adverse events are included in Section 7.2. 7.2 Potential Adverse EventsAdverse events that may be associated with percutaneous coronary intervention, treatment procedures and the use of a coronary scaffold in native coronary arteries include the following, but are not limited to:

Abrupt closure •Access site complications •Acute myocardial infarction •Allergic reaction or hypersensitivity •to contrast agent or polymer poly (L-lactide) (PLLA), polymer poly (D,L-lactide) (PDLLA), and drug reactions to antiplatelet drugs or contrast agent Aneurysm •Arterial perforation •Arterial rupture •Arteriovenous fistula •Arrhythmias, including atrial and •ventricular Bleeding complications, which may •require transfusion Cardiac arrest•Cardiac, pulmonary, or renal failure•Cardiac tamponade•Coronary artery spasm •Coronary or scaffold embolism •Coronary or scaffold thrombosis •Death •Dissection•Distal emboli (air, tissue or •thrombotic)

Emergent or non-emergent coronary •artery bypass graft surgeryFever•Hypotension / hypertension•Infection and pain•Injury to the coronary artery•Ischemia, myocardial•Myelosuppression•Nausea and vomiting•Palpitations•Pericardial effusion•Peripheral vascular or nerve injury•Pulmonary edema•Pseudoaneurysm•Renal insufficiency / failure•Restenosis of scaffolded segment•Shock•Stroke / cerebrovascular accident •and TIATotal occlusion of coronary artery•Unstable or stable angina pectoris•Vascular complications which may •require additional intervention

Adverse events associated with daily oral administration of everolimus include the following, but are not limited to:

Abdominal pain •Acne •Anemia •Angioneurotic edema •Coagulopathy •Diarrhea •Edema •Hemolysis •Hemolytic uremic syndrome•Hepatic disorders•Hepatitis•Hypercholesterolemia •Hyperlipidemia •Hypertension •Hypertriglyceridemia •Hypogonadism male •Infection•Interstitial lung disease•Jaundice•Leukopenia •

Liver function test abnormal•Lymphocele •Myalgia •Nausea •Pain •Pancreatitis•Pericardial effusion•Pleural effusion•Pneumonia/Pneumonitis •Pulmonary alveolar proteinosis•Pyelonephritis •Rash •Renal tubular necrosis•Sepsis•Surgical wound complication•Thrombocytopenia•Thrombotic thrombocytopenic •purpuraVenous thromboembolism•Vomiting•

8.0 CLINICAL INVESTIGATIONS OF ABSORB BVS SYSTEM8.1 ABSORB Clinical TrialThe ABSORB clinical investigation is a prospective, single-arm, open-label, multicenter, international clinical study to evaluate safety and performance of the BVS in coronary arteries. The study was designed to enroll up to 30 patients (Cohort A) followed by approximately 80 patients (Cohort B) in approximately 10 clinical sites in Europe and Asia Pacific region.Eligible Criteria: Patients at least 18 years of age with evidence of angina, myocardial ischemia, or a positive functional test; female patients with childbearing potential with a negative pregnancy test within 7 days prior to the index procedure; and patients who signed an informed consent prior to enrollment. Angiographic inclusion criteria included: Nominal vessel diameter of 3.0 mm; lesion length ≤ 8 mm by visual estimation extended to ≤ 14 mm for the 3.0 x 18 mm scaffold; % diameter stenosis (%DS) of ≥ 50% and < 100%; TIMI flow of ≥ 1. Key angiographic exclusion criteria included: aorto-ostial location; left main location within 2 mm of the origin of the LAD or LCX; excessive tortuosity; extreme angulation (≥ 90°); heavy calcification; restenotic from previous intervention; target vessel containing thrombus; other clinically significant lesions in the target vessel or side branch.Treatment Strategy: Predilatation of the target lesion was mandatory. Planned overlapping BVS disallowed. Any bailout must be done with overlapping a XIENCE V stent of appropriate length, and if not available, a CYPHER® sirolimus-eluting stent; bailout with BVS was not permitted. Postdilatation was performed at operator discretion, but only using balloons sized to fit within the boundaries of the scaffold.Antiplatelet Regimen: Subjects not on chronic antiplatelet or aspirin therapy had to receive a loading dose of clopidogrel bisulfate ≥ 300 mg and aspirin ≥ 300 mg 6 to 72 hours prior to the

index procedure, but no later than 1 hour after the procedure. All patients were required to receive anticoagulation and other therapy during scaffold implantation according to the standard of care at the clinical site. All patients were to be maintained on 75 mg clopidogrel bisulfate daily for a minimum of 6 months and ≥ 75 mg of aspirin daily for the length of the clinical investigation (5 years). Patients who developed sensitivity to clopidogrel bisulfate were to be switched to ticlopidine hydrochloride at a dose in accordance with standard hospital practice.8.2 ABSORB Cohort A8.2.1 Methodology and Current StatusA total of 30 patients in Cohort A were enrolled between March 7, 2006 and July 18, 2006 at four clinical sites in Europe and New Zealand.The Gen 1.0 BVS devices were implanted in patients with a single de novo native coronary artery lesion. Enrollment started with the 3.0 x 12 mm size. The 3.0 x 18 mm size became available later on and was used in only 2 patients in Cohort A.Clinical follow-up through 30, 180, 270 days, 1 year, 18 months, 2 years and 3 years, and angiographic, IVUS, IVUS-VH, palpography, OCT data at 180 days and 2 years are currently available. MSCT data at 18 months and coronary vasomotor test data at 2 years are also available. All other follow-up is ongoing. Patients will be followed through 5 years.8.2.2 Clinical Outcome at 3 YearsAt 3 years, the ischemia-driven MACE (Major Adverse Cardiac Event, defined as the composite endpoint of cardiac death, MI or ischemia-driven TLR) rate was 3.6% (Table 3). There was only one non-Q-wave myocardial infarction (peak troponin 2.21 μg/L) related to the treatment of a non-flow-limiting stenosis (QCA diameter stenosis 42%) of a BVS implanted 46 days earlier, in a patient who had one episode of angina at rest without electrographic evidence of ischemia. For a perceived safety reason, the polymeric scaffold was covered by a drug-eluting metallic stent. No new MACE was recorded between 6 months and 3 years. No instances of scaffold thrombosis arose according to the protocol or the Academic Research Consortium definitions.

Table 3: Clinical Outcome at 3 Years

6 Months30 Patients

12 Months29 Patients†

2 Years28 Patients†

3 Years28 Patients†

Cardiac Death (%) 0% 0% 0% 0%

MI (%) 3.3% (1)* 3.4% (1)* 3.6% (1)* 3.6% (1)*Q-Wave MI 0% 0% 0% 0%Non Q-Wave MI 3.3% (1)* 3.4% (1)* 3.6% (1)* 3.6% (1)*Ischemia-driven TLR (%) 0% 0% 0% 0%

by PCI 0% 0% 0% 0%by CABG 0% 0% 0% 0%Ischemia-driven MACE, (cardiac death, MI or ischemia-driven TLR, %)

3.3% (1)* 3.4% (1)* 3.6% (1)* 3.6% (1)*

Scaffold thrombosis (%) 0% 0% 0% 0%

Data are % (number of patients). MI = myocardial infarction. TLR = target lesion revascularization. PCI = percutaneous intervention. CABG = coronary artery bypass graft. MACE = major adverse cardiac events. †One patient officially withdrew from the study, but his vital status and clinical follow-up are made available through his referring physician. One patient died from a noncardiac cause 706 days postprocedure. *Same patient. This patient also underwent a TLR, not qualified as Ischemia-driven TLR (diameter stenosis = 42%)

8.2.3 Angiographic, IVUS, and OCT Outcomes at 180 days and 2 YearsQCA results were collected from baseline, postprocedure, 180 days and 2 years. The 180-day data demonstrated an acceptable in-scaffold late loss of 0.43 ±0.37 mm possibly driven by bioactive remodeling or mechanical late recoil. At 2 years, this increased to 0.48 ±0.28 mm. The 180-day grey-scale intravascular ultrasound (IVUS) analysis showed a significant reduction in the average lumen area (6.04 ±1.12 mm2 after procedure vs. 5.19 ±1.33 mm2 at 180-day, p < 0.001). The vessel area remained constant between baseline and 180-day follow-up (13.49 ±3.74 mm2 vs. 13.79 ±3.84 mm2), demonstrating the absence of significant expansive or constrictive remodeling. At 2 years, the main observation provided by Grey-scale IVUS was the increase in minimal luminal area and average luminal area/volume together with a significant decrease in plaque area/volume between 6 months and 2 years. The 180-day OCT group (n = 13) provided a total of 671 apparent struts for visual evaluation, which showed that 93% of struts evaluated were well apposed to the vessel wall, and 99% of the struts were covered by tissue. The serial OCT group (n = 7) had serial data postprocedure, at 180 days and at 2 years (intention-to-treat population). The number of apparent struts decreased from 403 at baseline to 368 at 180 days and to 264 at 2 years follow-up (34.5% reduction over two years), all well covered and apposed to the vessel wall. Preclinical analysis directly comparing pre-explantation OCT to post-explantation histology indicates there is no correlation between the presence or absence of OCT-visible features (apparent struts) and the presence or absence of polylactide polymer in the vessel. Hence, visual OCT features (apparent struts) are not always indicative of lack of resorption, but absence of the apparent struts by OCT confirms resorption. The lumen shape was regular with smooth, well delineated borders in all cases, and no intraluminal tissue was observed. Importantly, minimal and mean luminal area decreased significantly between postprocedure and 180 days, but enlarged between 180 days and 2 years. 8.2.4 Vasomotor Function Results at 2 YearsVasomotor function proximal, within, and distal to the treated (scaffolded) segments at 2 years, was evaluated with either the endothelium-independent vasoconstrictive methylergonovine maleate (Methergine, Novartis, Basel, Switzerland), or the endothelium-dependent vasoactive agent acetylcholine (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokyo, Japan), depending on local practice. In the Methergine group (n = 7), significant vasoconstriction was observed in proximal and scaffolded segments (Figure 1). After nitroglycerin, the three segments (proximal, scaffolded, and distal) dilated significantly with their diameters returning to their baseline values (Figure 1). In the acetylcholine group (n = 9), 5 patients had vasodilation of at least 3% in mean luminal diameter. Nitrates induced a significant vasodilatation in the scaffolded and distal segments. These results suggested the restoration of vasomotor function in the treated segments at 2 years when the BVS has resorbed.

Paired comparisons between the different time points were done by a Wilcoxon’s signed rank test for continuous variables.Figure 1: Results of acetylcholine and Methergine testing in proximal, scaffolded, and distal segments8.2.5 DiscussionIn this prospective, single-group, open-label study, the BVS demonstrated acute success and safety following the first 30 days after implantation: 100% procedure success; 94% device success; and successful revascularization of the target lesion evident from postprocedure angiographic and IVUS analyses. The excellent clinical safety persists through 3 years with no cardiac deaths, no ischemia-driven target lesion revascularizations or scaffold thrombosis recorded, and only one non-Q-wave myocardial infarction by 3 years. Despite the discontinuation of thienopyridine drugs, no scaffold thrombosis occurred, and no additional clinical target lesion restenosis was evident by 3 years.The use of multiple imaging modalities yielded several important findings. At 180 days, an acceptable angiographic in-scaffold late loss of 0.43 mm was seen; this was higher than previously observed in XIENCE V at 6 months (SPIRIT FIRST), possibly driven by bioactive remodeling or mechanical late recoil. The IVUS results showed low intrascaffold neointimal hyperplasia: 5.32% in-scaffold volume obstruction, 4.09 mm3 in-scaffold neointimal volume. This confirmed a positive drug effect in inhibiting restenosis. At 2 years, angiographic results showed an acceptable 2-year in-scaffold late loss of 0.48 mm with minimal changes from 6 months (0.43 mm) to 2 years. By contrast, both the IVUS and OCT data showed late luminal enlargement from 6 months to 2 years. The contrasting findings in late lumen dimensional changes between angiography and intracoronary imaging await confirmation in future clinical studies.At 2 years, reduction in molecular weight and mass had occurred to such an extent that echogenicity was lost and that struts were no longer recognizable by intravascular ultrasound, leaving behind few IVUS-visible features. OCT-visible features related to vessel healing were present in some patients. One third of patients showed no OCT-visible features at 2 years. In these patients, OCT showed an optically homogeneous vessel wall structure that, taken together with the documented restoration of both endothelial and non-endothelial dependent vasomotion, suggests healing of the artery.8.3 ABSORB Cohort B8.3.1 Methodology and Current StatusBased upon the strong safety profile observed for the Gen 1.0 BVS in Cohort A, Cohort B of the ABSORB trial was initiated on March 19, 2009 to evaluate the Gen 1.1 BVS in a prospective, open-label, multicenter registry. Subjects with up to two de novo native coronary artery lesions in separate epicardial vessels with visually estimated nominal vessel diameters of 3.0 mm and lesion(s) length ≤ 14 mm were enrolled, and received a single 3.0 x 18 mm Gen 1.1 BVS per lesion treated. Twelve clinical sites located in Europe, Australia, and New Zealand participated in this study. Enrollment of 101 patients (45 patients in Group 1, and 56 patients in Group 2) in Cohort B was completed on November 6, 2009. As of August 2010, the baseline, 30-day, and 180-day clinical results for 101 patients from the full Cohort B are available. Further, 9-month clinical data, as well as 6-month angiographic and IVUS results for the patients in Group 1 are available. All other follow-up is ongoing. Patients will be followed through 5 years.8.3.2 Clinical Outcomes for Cohort B Group 1 and Full Cohort BTable 4 shows clinical outcomes up to 270 ±14 days in Group 1 (45 patients), and up to 180 ±14 days for the full Cohort B (101 patients), all intent-to-treat populations.

Table 4: Hierarchical Clinical Outcomes for Cohort B (ITT Population)

Cohort B, Group 1 (N = 45)

Full Cohort B (N = 101)

30 ±7 Days

180 ±14 Days

270 ±14 Days

30 ±7 Days

180 ±14 Days

Cardiac Death (%) 0% 0% 0% 0% 0%MI (%) 2.2% (1) 2.2% (1) 2.2% (1) 2.0% (2) 3.0% (3)Q-Wave MI 0% 0% 0% 0% 0%Non Q-Wave MI 2.2% (1) 2.2% (1) 2.2% (1) 2.0% (2) 3.0% (3)Ischemia-driven TLR (%) 0% 2.2% (1) 2.2% (1) 0% 2.0% (2)

by PCI 0% 2.2% (1) 2.2% (1) 0% 2.0% (2)by CABG 0% 0% 0% 0% 0%

6

Cohort B, Group 1 (N = 45)

Full Cohort B (N = 101)

30 ±7 Days

180 ±14 Days

270 ±14 Days

30 ±7 Days

180 ±14 Days

Ischemia-driven MACE, (cardiac death, MI or ischemia-driven TLR, %)

2.2% (1) 4.4% (2) 4.4% (2) 2.0% (2) 5.0% (5)

Scaffold thrombosis (%) 0% 0% 0% 0% 0%

For the 45 patients in Group 1, up to 6 months, there was only one non-Q-wave myocardial infarction that occurred during hospitalization following bail out treatment of a dissection during the procedure and one ischemia-driven target lesion revascularization by PCI that occurred at 168 days follow-up coronary angiography (critical stenosis (≥ 50 and < 70%, FFR of 0.72). During the baseline procedure a dissection had occurred during an attempt to cross the device with an IVUS catheter. It was left untreated. At 168 days a stenosis was treated with a XIENCE V EECS in the proximal segment of the target lesion. No further clinical events were reported from 6 months to 9 months. For the full Cohort B (101 patients), up to 6 months, there were three non-Q-wave myocardial infarction that occurred, 2 during hospitalization, and 1 at 43 days post-procedure. Two ID-TLR (ischemia-driven target lesion revascularization) by PCI were reported, one at 168 days and the other at day 89 post-procedure. No cases of cardiac death or scaffold thrombosis per protocol or per Academic Research Consortium definitions have been reported in both groups. The 9-month Cohort B, Group 1 (45 patients) outcomes are consistent with the Cohort A outcomes at 9 months. The clinical outcomes at 9 months reveal a low MACE rate of 3.3% and 4.4% in the ABSORB Cohort A and Cohort B (Group 1) groups, respectively. Furthermore, there were no cases of cardiac death or scaffold thrombosis in either group. Therefore, based on these results, the performance and safety established in the Cohort A investigation have been confirmed by the clinical outcomes from Cohort B (Group 1).8.3.3 Angiographic and IVUS Outcomes at 180 daysThe 6-month angiographic results from Cohort B demonstrated a late loss of 0.19 mm which compares well to the 0.10 mm late loss of the 3.0 x 18 mm XIENCE V Everolimus Eluting Coronary Stent System (XIENCE V EECSS) observed in the SPIRIT FIRST First-In-Man trial and compares favorably with the 0.43 mm late loss from Cohort A. At 180 days, the IVUS results from Cohort B showed limited intra-scaffold neointimal hyperplasia, the volume obstruction (VO) was 1.2% and the neointimal hyperplasia area was 0.08 mm2. These results compare favorably with XIENCE V EECSS in SPIRIT FIRST (VO of 8.0% and NIH area of 0.56 mm2) and with Cohort A (VO of 5.3% and NIH area of 0.29 mm2). As observed in Cohort A, the 6-month IVUS results showed a significant reduction in the average lumen area (6.60 ±1.22 mm2 after procedure vs. 6.37 ±1.12 mm2 at 180-day, p = 0.0048). The vessel area remained comparable between baseline and 180-day follow-up (14.22 ±3.75 mm2 vs. 14.49 ±3.67 mm2) demonstrating the absence of significant expansive or constrictive remodeling.8.3.4 DiscussionA total of 101 patients were enrolled with clinical data available out to 6 months for the full Cohort. In addition, imaging data at 6 months are available for the 45 patients in Group 1. Overall, the ABSORB BVS System has demonstrated acute success (98% procedure success and 100% device success) and safety up to 9 months after implantation. The clinical outcomes at 6 months reveal a low MACE rate of 4.4%. At 9 months, the MACE rate remained low at 3.3% and 5.0% in the ABSORB Cohort A and Cohort B (Group 1) groups, respectively. Furthermore, there were no cases of cardiac death or scaffold thrombosis in either group. Based on these results, the performance and safety established in the Cohort A investigation have been confirmed by the clinical outcomes from Cohort B. 9.0 INDIVIDUALIZATION OF TREATMENTThe risks and benefits described above should be considered for each patient before using the ABSORB BVS System. Patient selection factors to be assessed should include judgment regarding risk of antiplatelet therapy. Special consideration should be given to those patients with recently active gastritis or peptic ulcer disease.Antiplatelet drugs should be used in combination with the ABSORB BVS. Physicians should use the information from the SPIRIT Clinical trials and the ABSORB trial, coupled with the current literature on drug-eluting stents / scaffolds and the specific needs of individual patients, to determine the specific antiplatelet / anticoagulation dose and duration to be used for their patients in general practice. A minimum of 6 months duration is recommended. It is very important that the patient comply with the postprocedural antiplatelet recommendations. Premature discontinuation of prescribed antiplatelet medication could result in a higher risk of thrombosis, myocardial infarction, or death. Prior to percutaneous coronary intervention (PCI), if a surgical or dental procedure is anticipated that requires early discontinuation or temporary interruption of antiplatelet therapy, the interventionalist and patient should carefully consider whether an everolimus-eluting scaffold and its associated recommended antiplatelet therapy are the appropriate PCI choice. Following PCI, should a surgical or dental procedure be recommended, the risks and benefits of the procedure should be weighed against the possible risk associated with premature or temporary discontinuation of antiplatelet therapy. Patients who require premature discontinuation of antiplatelet therapy secondary to significant active bleeding, should be monitored carefully for cardiac events and, once stabilized, have their antiplatelet therapy restarted as soon as possible per the discretion of their treating physicians.10.0 CLINICIAN USE INFORMATION10.1 Vessel and Lesion Selection

Quantitative imaging is recommended for the assessment of target vessel diameter •at baseline for appropriate ABSORB BVS size selection. The target vessel diameter ranges allowed to be treated in the index procedure are •indicated in the table below, along with the ABSORB BVS diameter to be used.

Target Vessel Diameter Distal and Proximal ABSORB BVS Diameter to Be Used

≥ 2.0 mm and ≤ 3.0 mm 2.5 mm

≥ 2.5 mm and ≤ 3.3 mm 3.0 mm

For cases where the combination of target vessel diameter and target lesion length •is appropriate to be treated by more than one scaffold size, the selection of scaffold size can be made per the judgment of the physician.

10.2 Inspection Prior to UsePrior to using the ABSORB BVS System, carefully remove the system from the package and inspect for bends, kinks, and other damage. Verify that the scaffold does not extend beyond the radiopaque balloon markers, and that it is still well-crimped onto the balloon catheter. Do not use if any defects are noted.10.3 Peel-away Sheath Removal

Prior to removal of the packaging mandrel (inserted into the distal tip of the 1. catheter), carefully separate the ends of the peel-away, protective scaffold sheath.Peel away sheath, by separating and pulling ends from distal to proximal, exposing 2. the scaffold. Special care should be taken to avoid handling the scaffold. See Section 6.1 Scaffold Handling – Precautions. Do not use if sheath cannot be removed as indicated.Verify that the scaffold does not extend beyond the radiopaque balloon markers and 3. no scaffold struts are lifted. Do not use if any defects are noted.

10.4 Materials Required6F/0.070”/1.8 mm minimum inner diameter guiding catheter(s) of appropriate •shape for the target vessel2 – 3 syringes (10 – 20 cc)•1,000 u/500 cc heparinized normal saline (HepNS)•0.014 inch (0.36 mm) x 175 cm (minimum length) guide wire•Rotating hemostatic valve with 0.096 inch (2.44 mm) minimum inner diameter•Contrast diluted 1:1 with normal saline•Inflation device•Three-way stopcock•Torque device•Guide wire introducer•

10.5 Device Preparation10.5.1 Guide Wire Lumen Flush

Flush the guide wire lumen with HepNS until fluid exits the guide wire exit notch.1.

10.5.2 Delivery System Preparation Prepare an inflation device / syringe with diluted contrast medium.1. Attach an inflation device / syringe to stopcock; attach it to the inflation port.2. With the tip down, orient the delivery system vertically.3. Open the stopcock to delivery system; pull negative for 30 seconds; release to 4. neutral for contrast fill.Close the stopcock to the delivery system; purge the inflation 5. device / syringe of all air.Repeat steps 3 through 5 until all air is expelled.6. Note: If air is seen in the shaft, repeat Delivery System Preparation, steps 3 through 5, to prevent uneven scaffold expansion.If a syringe was used, attach a prepared inflation device to the stopcock.7. Open the stopcock to the delivery system.8. Leave on neutral. 9.

Note: The labeled scaffold diameter refers to expanded scaffold inner diameter.10.6 Delivery Procedure

Prepare the vascular access site according to standard practice.1. Predilate the lesion with a percutaneous transluminal coronary angioplasty 2. catheter.Maintain neutral pressure on the inflation device. Open the rotating hemostatic valve 3. as wide as possibleBackload the delivery system onto the proximal portion of the guide wire, while 4. maintaining guide wire position across the target lesion.Advance the delivery system over the guide wire to the target lesion. Utilize 5. radiopaque balloon markers to position the scaffold across the lesion; perform angiography to confirm scaffold position.Note: Should any resistance be felt at any time during either lesion access or removal of the delivery system post scaffold implantation, remove the entire system as a single unit. See Scaffold / System Removal – Precautions for specific delivery system removal instructions.Tighten the rotating hemostatic valve. The scaffold is now ready to be deployed.6.

10.7 Deployment Procedure

CAUTION: Refer to product label for 1. in vitro scaffold inner diameter and RBP.Deploy the scaffold slowly, by pressurizing delivery system in 2 atm increments, every 5 seconds, until scaffold is completely expanded. Maintain pressure for 30 seconds. If necessary, the delivery system can be repressurized or further pressurized to ensure complete apposition of the scaffold to the artery wall. Do not exceed RBP of the balloon or maximum deployment diameter of the scaffold..FURTHER EXPANSION OF THE DEPLOYED SCAFFOLD:If the deployed scaffold size is still inadequate with respect to reference vessel diameter, a larger balloon may be used to further expand the scaffold. If the initial angiographic appearance is suboptimal, the scaffold may be further expanded using a low profile, high-pressure, noncompliant balloon dilatation catheter. For the 3.0 mm diameter, the maximum diameter of the noncompliant balloon should be 3.25 mm to avoid postdilatation beyond 3.50 mm. For the 2.5 mm diameter, the maximum diameter of the noncompliant balloon should be 2.75 mm to avoid postdilatation beyond 3.0 mm. Postdilatation must only be done with balloons sized to fit within the boundaries of the scaffold. If this is required, the treated segment should be carefully recrossed with a prolapsed guide wire to avoid disrupting the scaffold geometry. Deployed scaffolds should be well-apposed to the vessel wall.CAUTION: Do not dilate the scaffold beyond the dilatation limit. Expansion beyond 3.00 mm for 2.5 mm size scaffold, and beyond 3.50 mm for 3.0 mm size scaffold, may result in scaffold damage.

Nominal Scaffold Diameter Dilatation Limit2.5 mm 3.00 mm

Maximum postdilatation diameter

3.0 mm 3.50 mm Maximum postdilatation diameter

If more than one ABSORB BVS is needed to cover the lesion and balloon-treated 2. area, it is suggested that, to avoid the potential for gap restenosis, the scaffolds be overlapped by a minimum of 1 mm and a maximum of 4 mm. To ensure that there are no gaps between scaffolds, the balloon marker bands of the second ABSORB BVS should be positioned inside the deployed scaffold prior to expansion. It is recommended not to use more than two ABSORB BVS to treat one lesion.Deflate the balloon by pulling negative on the inflation device for 30 seconds.3.

10.8 Removal Procedure

Ensure the delivery system is fully deflated.1. Fully open the rotating hemostatic valve.2. While maintaining guide wire position and negative pressure on the inflation device, 3. withdraw the delivery system.Note: Should any resistance be felt at any time during either lesion access or removal of delivery system post scaffold implantation, remove the entire system as a single unit. See Scaffold / System Removal – Precautions for specific delivery system removal instructions.Tighten the rotating hemostatic valve.4. Repeat angiography to assess the treated area.5. If postdilatation is necessary, ensure the final scaffold diameter matches the reference vessel diameter to ENSURE GOOD SCAFFOLD APPOSITION.

11.0 TRADEMARKSABSORB and XIENCE V are trademarks of the Abbott Group of Companies.CYPHER is a registered trademark of Cordis Corporation in the U.S.

Deutsch / GermanABSORB Bioresorbierbares vaskuläres Gerüstsystem (BVS) VERSCHREIBUNGSINFORMATIONEN Inhaltsverzeichnis1.0 PRODUKTBESCHREIBUNG Tabelle 1: Wirkstoffgehalt im ABSORB BVS Tabelle 2: In-vitro-Produktspezifikationen2.0 LIEFERUNG3.0 INDIKATIONEN4.0 KONTRAINDIKATIONEN 5.0 WARNHINWEISE 6.0 VORSICHTSMASSNAHMEN 6.1 Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung des Gerüsts 6.2 Vorsichtsmaßnahmen bei der Gerüstplatzierung 6.3 Vorsichtsmaßnahmen bei Verwendung in anderen Verfahren 6.4 Vorsichtsmaßnahmen bei der Gerüst-/Systementfernung 6.5 Vorsichtsmaßnahmen nach der Implantation 6.6 Hinweis zur MR-Sicherheit 6.7 Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten 6.8 Schwangerschaft7.0 KOMPLIKATIONEN 7.1 Beobachtete Komplikationen 7.2 Potenzielle Komplikationen8.0 KLINISCHE STUDIEN DES ABSORB BVS-SYSTEMS 8.1 Klinische Erprobung von ABSORB 8.2 ABSORB-Kohorte A 8.2.1 Methodologie und derzeitiger Stand 8.2.2 Klinisches Ergebnis nach 3 Jahren

Tabelle 3: Klinisches Ergebnis nach 3 Jahren 8.2.3 Angiographische, IVUS- und OCT-Ergebnisse nach 180 Tagen und

2 Jahren 8.2.4 Ergebnisse bei der vasomotorischen Funktion nach 2 Jahren

Abbildung 1: Ergebnisse der Prüfungen mit Acetylcholin und Methergin in den proximalen, gerüstgestützten und distalen Segmenten

8.2.5 Diskussion 8.3 ABSORB-Kohorte B 8.3.1 Methodologie und derzeitiger Stand 8.3.2 Klinische Ergebnisse für Gruppe 1 der Kohorte B und für die gesamte

Kohorte BTabelle 4: Hierarchisch geordnete klinische Ergebnisse für Kohorte B (ITT-Population)

8.3.3 Angiographie- und IVUS-Ergebnisse nach 180 Tagen 8.3.4 Diskussion9.0 INDIVIDUELLE ANPASSUNG DER BEHANDLUNG10.0 ANLEITUNG ZUM KLINISCHEN GEBRAUCH 10.1 Auswahl des Gefäßes und der Läsion 10.2 Inspektion vor dem Gebrauch 10.3 Entfernen der Peel-Away-Hülle

7

5.0 WARNHINWEISE Da mit dem Gebrauch dieses Produkts das Risiko einer Gerüstthrombose, vaskulärer •Komplikationen und/oder Blutungen einhergeht, ist eine wohl überlegte Auswahl der Patienten erforderlich.Bei Patienten mit übermäßigen Gefäßkrümmungen proximal zur oder innerhalb der •Läsion wird von dieser Behandlung abgeraten.Eine Ballondilatation der Zellen eines entfalteten ABSORB BVS führt •zu Gerüstschäden. Der Katheter darf nicht mit dem Torquer gedreht werden.•Zur Vermeidung potenzieller Beschädigungen des Gerüsts bei der Platzierung •muss bei der Messung des Gefäßdurchmessers der Zielläsion und Auswahl des Gerüstdurchmessers sorgfältig verfahren werden und die Läsion muss vor der Gerüstimplantation richtig vorbereitet werden. Bei Patienten, deren Läsion eine vollständige Inflation des Angioplastieballons verhindern würde, oder bei Läsionen mit mehr als 40 % Reststenose (Abschätzung durch Sichtprüfung) nach der Vordilatation wird von dieser Behandlung abgeraten.Die orale Verabreichung von Everolimus zusammen mit Cyclosporin wurde mit •erhöhten Serumcholesterin- und -triglyceridwerten in Verbindung gebracht. Die Patienten müssen deshalb auf veränderte Lipidprofile überwacht werden.Bei Personen mit Allergie gegen Poly(L-Lactid), Poly(D,L-Lactid), Everolimus oder •Platin kann eine allergische Reaktion auf dieses Implantat auftreten.

6.0 VORSICHTSMASSNAHMEN6.1 Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung des Gerüsts

Nur für den einmaligen Gebrauch und für nur eine Einführung bestimmt.• Nicht resterilisieren oder wiederverwenden. Das auf der Packung angegebene „Verwenden vor“-Datum des Produkts beachten. Das Gerüst nicht von seinem Applikationssystem entfernen,• da es durch eine Entfernung beschädigt werden kann und/oder eine Gerüstembolisierung eintreten kann. Das Gerüstsystem ist bestimmungsgemäß zum Einsatz als komplettes System vorgesehen.Das Applikationssystem darf nicht in Verbindung mit anderen Stents verwendet •werden.Besondere Vorsicht ist darauf zu verwenden, das Gerüst auf dem Ballon nicht •unsachgemäß zu handhaben oder in irgendeiner Weise zu verschieben. Am wichtigsten ist dies beim Entnehmen des Katheters aus der Verpackung, beim Platzieren über einen Führungsdraht sowie beim Vorschieben durch den Adapter eines rotierenden Hämostaseventils und durch einen Führungskatheteransatz.Das Gerüst nicht • mit den Fingern manipulieren, berühren oder handhaben, da dies eine Beschädigung der Beschichtung sowie eine Verunreinigung oder Loslösung des Gerüsts vom Ballon bewirken kann. Nur ein geeignetes Inflationsmedium für den Ballon verwenden. Keine Luft oder •gasförmigen Medien verwenden, da es sonst zu ungleichmäßiger Aufdehnung und zu Schwierigkeiten beim Entfalten des Gerüsts kommen kann.Die Implantation des Gerüsts darf nur von Ärzten mit entsprechender Ausbildung •durchgeführt werden.Die Gerüstimplantation darf nur in Krankenhäusern erfolgen, in denen eine •notfallmäßige koronare Bypassoperation durchgeführt werden kann.Eine anschließende Restenose kann eine wiederholte Dilatation des •Arteriensegments, in dem das Gerüst implantiert wurde, erforderlich machen. Es liegen noch keine Langzeitergebnisse nach wiederholter Dilatation von endothelisierten Gerüsten vor.

6.2 Vorsichtsmaßnahmen bei der GerüstplatzierungDas Applikationssystem vor der Gerüstentfaltung • nicht anders als beschrieben vorbereiten oder vorinflatieren. Die in Abschnitt 10 unter Vorbereitung des Applikationssystems beschriebene Ballonentlüftungstechnik anwenden.Der Referenzgefäßdurchmesser der Zielläsion muss sorgfältig gemessen werden, •um eine Überexpansion des Gerüsts zu vermeiden und eine gute Gerüstapposition zu ermöglichen. Zugleich wird dadurch das Risiko einer Gerüstbeschädigung reduziert. Beim Einführen des Applikationssystems in das Gefäß keinen negativen Druck •am Applikationssystem anlegen. Das Gerüst kann sich sonst vom Ballon loslösen.Beim Vorschieben des ABSORB BVS durch die Läsion vorsichtig vorgehen. Bei •mehrmaligem Versuch zum Durchqueren der Läsion kann das Gerüst beschädigt oder verschoben werden.Von einer Gerüst- oder Stentplatzierung in mehreren Läsionen des gleichen •epikardialen Gefäßes wird abgeraten. Sollte dies jedoch unumgänglich sein, muss das Gerüst/der Stent zuerst in der distalen Läsion und dann erst in der proximalen Läsion platziert werden. Durch eine Gerüst-/Stentplatzierung in dieser Reihenfolge erübrigt sich eine Durchquerung des proximalen Stents zur Platzierung des distalen Gerüsts/Stents, wodurch die Möglichkeit einer Dislozierung des proximalen Gerüsts/Stents vermieden wird.Wenn mehrere ABSORB bioresorbierbare vaskuläre Gerüste und •arzneimitteleluierende Stents erforderlich sind, dürfen nur ABSORB bioresorbierbare vaskuläre Gerüste oder Everolimus-beschichtete Stents verwendet werden. Potenzielle Wechselwirkungen mit anderen arzneimitteleluierenden bzw. beschichteten Stents wurden nicht untersucht und sind deshalb zu vermeiden.Die Stärke der Abgabe von Medikament und Polymer an den Patienten ist direkt •von der Anzahl der implantierten Gerüste abhängig. Es können je nach Anzahl der behandelten Gefäße und Länge der Läsionen bis zu vier ABSORB bioresorbierbare vaskuläre Gerüste implantiert werden. Bei Patienten mit Notgerüst wird zusätzliches Medikament abgegeben. Wenn bei einem Patient mehrere ABSORB bioresorbierbare vaskuläre Gerüste implantiert werden, erhält der Patient auch mehr Medikament und Polymer.Das Gerüst nicht expandieren, wenn es nicht richtig im Gefäß positioniert ist. • (Siehe Vorsichtsmaßnahmen für die Gerüst-/Systementfernung.)Eine Gerüstplatzierung durch Seitenäste mit einem Durchmesser von kleiner als oder •gleich 2,0 mm ist zu vermeiden. Den auf der Verpackung angegebenen garantierten Arbeitsdruck (RBP) nicht •überschreiten. Ballondruck während des Inflatierens überwachen. Die Anwendung eines höheren Drucks als des auf der Verpackung angegebenen Drucks kann zur Ruptur des Ballons mit eventuellem Intimaeinriss und Dissektion führen.Eine Gerüstimplantation kann zu einer Dissektion des Gefäßes distal und/oder •proximal des Gerüsts führen und einen akuten Gefäßverschluss bewirken, der zusätzliche Eingriffe (koronare Bypassoperation, nochmalige Dilatation, Platzierung zusätzlicher Gerüste etc.) erforderlich macht.Nachdilatation mit einem unnachgiebigen Ballon ist ratsam, jedoch nur unter der •Voraussetzung, dass sich das nachdilatierte Segment innerhalb der zulässigen Expansionsgrenzen des Gerüsts befindet.

Ein nicht expandiertes Gerüst darf • nur ein Mal in den Führungskatheter zurückgezogen werden. Ein nicht expandiertes Gerüst darf nach dem Zurückziehen in den Führungskatheter nicht erneut in die Arterie eingeführt werden. Es dürfen darüber hinaus keine weiteren Bewegungen in das distale Ende und aus dem distalen Ende des Führungskatheters heraus durchgeführt werden, da das Gerüst beschädigt oder verschoben werden kann, wenn es in den Führungskatheter zurückgezogen wird. Sollte zu irgendeinem Zeitpunkt während des Zurückziehens des ABSORB BVS-Systems ein Widerstand spürbar sein, so muss das gesamte System als Einheit entfernt werden.Gerüstbergungsmethoden (Verwendung zusätzlicher Drähte, Schlingen und/oder •Zangen) können zu zusätzlichen Verletzungen des Koronargefäßsystems und/oder des Gefäßzugangsbereichs führen. Mögliche Komplikationen sind u. a. Blutung, Hämatombildung oder Pseudoaneurysma.Für den seltenen Fall, dass es nach der Gerüstapplikation zu einem akuten •Verschluss kommt, kann eventuell ein Notimplantat eingeführt und so im Gerüst entfaltet werden, dass das Notimplantat das ABSORB BVS vollständig abdeckt. Alle abrupten Verschlüsse müssen gemäß dem Pflegestandard des jeweiligen Krankenhauses als Notfall behandelt werden.Hinweis: Für Notimplantationen sollte ein entsprechend dimensionierter Everolimus-eluierender Metallstent verwendet werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit des ABSORB BVS in Patienten mit früherer •Brachytherapie der Zielläsion bzw. Brachytherapie zur Behandlung von Restenose in einem ABSORB BVS wurde nicht nachgewiesen. Sowohl vaskuläre Brachytherapie als auch der ABSORB BVS wandeln das arterielle Remodeling ab. Die Kombination dieser beiden Behandlungsarten wurde nicht untersucht.

6.3 Vorsichtsmaßnahmen bei Verwendung in anderen VerfahrenDie Sicherheit und Wirksamkeit einer Verwendung folgender Instrumente in •Verbindung mit einer ABSORB BVS Implantation wurde nicht nachgewiesen: mechanische Atherektomieinstrumente (direktionale Atherektomiekatheter, rotationale Atherektomiekatheter) oder Laser-Angioplastiekatheter.

6.4 Vorsichtsmaßnahmen bei der Gerüst-/SystementfernungSollte zu irgendeinem Zeitpunkt während des Zugangs zur Läsion oder bei der Entfernung des Applikationssystems nach der Gerüstimplantation ein Widerstand spürbar sein, so muss das gesamte System als Einheit entfernt werden.Bei der Entfernung des Applikationssystems als Einheit:

Das Applikationssystem NICHT in den Führungskatheter zurückziehen.•Die proximale Ballonmarkierung knapp distal zur Spitze des Führungskatheters •positionieren.Den Führungsdraht so weit distal in die Koronararterien einschieben, wie dies sicher •möglich ist.Das rotierende Hämostaseventil festziehen, um das Applikationssystem am •Führungskatheter zu fixieren, und dann Führungskatheter und Applikationssystem gemeinsam als Einheit entfernen.

Ein Nichtbefolgen dieser Schritte und/oder Ausüben von übermäßigem Druck auf das Applikationssystem kann zum Verlust oder zur Beschädigung des Gerüsts und/oder von Komponenten des Applikationssystems führen.Falls es notwendig ist, den Führungsdraht für nachfolgende Zugänge zur Arterie bzw. Läsion zu verwenden, den Führungsdraht liegen lassen, während alle anderen Systemkomponenten entfernt werden.6.5 Vorsichtsmaßnahmen nach der ImplantationFalls ein Durchqueren eines neu entfalteten Gerüsts mit einem Führungsdraht, Ballon, Applikationssystem oder bildgebenden Katheter notwendig ist, vorsichtig vorgehen, damit die Gerüstgeometrie nicht beeinträchtigt wird. 6.6 Hinweis zur MR-SicherheitVergleiche mit Metallstents zeigen, dass das ABSORB BVS bei einzelnen und überlappenden Konfigurationen unter Verwendung der folgenden Untersuchungsparameter sicher mit MRT-Geräten eingesetzt werden kann:

statisches Magnetfeld von maximal 3 Tesla•Raumgradient von maximal 720 Gauß/cm•maximale, gemittelte, spezifische Ganzkörperabsorptionsrate (SAR) von 3,0 W/kg •für eine MRT-Aufnahme von 15 Minuten

6.7 Wechselwirkungen mit anderen MedikamentenEverolimus wird von dem Cytochrom P4503A4 (CYP3A4) in Darmwand und Leber umfassend metabolisiert und bildet ein Substrat für den Antiporter P-Glycoprotein. Everolimus reduziert zudem nachweislich den Abbau bestimmter verschreibungspflichtiger Medikamente, wenn es zusammen mit Cyclosporin (CsA) oral verabreicht wurde. Folglich sind bei oraler Verabreichung von Everolimus Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten möglich, u. a. mit Inhibitoren und Induktoren des CYP3A4-Isozyms, und die Resorption und anschließende Ausscheidung von Everolimus kann durch Medikamente, die sich auf diese Signalwege auswirken, beeinträchtigt werden. Es wurden keine formellen Studien über Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und dem ABSORB BVS-System durchgeführt. Das Risiko für systemische und lokale Wechselwirkungen in der Gefäßwand darf deshalb nicht außer Acht gelassen werden, wenn das ABSORB BVS bei einem Patienten implantiert wird, der ein Medikament mit bekannter Wechselwirkung zu Everolimus einnimmt. 6.8 SchwangerschaftDieses Produkt (das ABSORB BVS-System) und Everolimus wurden weder an schwangeren oder stillenden Frauen noch an Männern, die Kinder zu zeugen beabsichtigen, geprüft. Es liegen keine Berichte über Auswirkungen auf die fötale Entwicklung vor. Obwohl keine Kontraindikation besteht, sind Risiken und Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit bisher unbekannt. 7.0 KOMPLIKATIONEN7.1 Beobachtete KomplikationenDie in den klinischen Erprobungen von ABSORB beobachteten Komplikationen beziehen sich auf die primären klinischen Outcomes hinsichtlich Tod, Herztod, Myokardinfarkt (Q-Welle und Nicht-Q-Welle), Revaskularisation der Zielläsion (durch PCI oder koronare Bypassoperation), Gerüstthrombose und ischämiebedingtes MACE (Kombination aus Herztod, MI, ischämische TLR) und sind in Tabelle 3 aufgeführt. Alle anderen Komplikationen sind im Abschnitt 7.2 beschrieben.

10.4 Erforderliche Materialien 10.5 Vorbereiten des Produkts 10.5.1 Spülen des Führungsdrahtlumens 10.5.2 Vorbereitung des Applikationssystems 10.6 Verfahren zur Applikation 10.7 Verfahren zum Entfalten 10.8 Verfahren zum Entfernen

1.0 PRODUKTBESCHREIBUNGDas bioresorbierbare vaskuläre Gerüstsystem (BVS) ABSORB umfasst folgende Bestandteile:

Ein vormontiertes Gerüst, das aus dem Polymer Poly(L-Lactid) (PLLA) besteht und •mit einer Mischung aus dem proliferationshemmenden Wirkstoff Everolimus und dem Polymer Poly(D,L-Lactid) (PDLLA) in einem Verhältnis von 1:1 beschichtet ist. Die auf dem Gerüst aufgebrachte Everolimus-Dosis ist in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Wirkstoffgehalt im ABSORB BVSGerüstdurchmesser

(mm)Gerüstlänge

(mm)Wirkstoffdosis

(μg)

2,5; 3,0 18 1603,0 28 235

Vier auf den Endringen des Gerüsts befindliche röntgendichte Markierungen geben •die Gerüstlänge vor der Entfaltung und nach der Erweiterung in der Arterie an (da das ABSORB BVS unter Röntgenbeleuchtung nicht sichtbar ist).Zwei röntgendichte, unter dem Ballon befindliche Markierungen liefern die •fluoroskopische Kennzeichnung der Arbeitslänge des Ballons und der Lage des nicht entfalteten Gerüsts im Gerüstapplikationssystem.Das ABSORB BVS ist mit einem Rapid Exchange(RX)-Applikationssystem •ausgestattet.Zwei proximale Markierungen auf dem Schaft des Applikationssystems (95 cm •und 105 cm proximal zur distalen Spitze) geben die relative Position des Applikationssystems gegenüber dem Ende des femoralen oder brachialen Führungskatheters an. Die Katheterarbeitslänge beträgt 143 cm.Eine Farbänderung des Schafts kennzeichnet die Austrittskerbe •des Führungsdrahts.

Tabelle 2: In-vitro-Produktspezifikationen

Gerüstdurchmesser (mm)

Gerüstlänge (mm)

* Mindestgröße kompatibler Führungskatheter (ID)

2,5 18 6 F (1,8 mm/0,070 in.)

3,0 18 6 F (1,8 mm/0,070 in.)

3,0 28 6 F (1,8 mm/0,070 in.)

Gerüstdurchmesser (mm)

** Nominaler In-vitro-Druck des Gerüsts

Garantierter Arbeitsdruck – RBP

Im Gerüstbereich unabgedeckte

Arterienoberfläche (in %)

(atm) kPa (atm) kPa

2,5 6 608 16 1621 73

3,0 7 709 16 1621 77

3,0 7 709 16 1621 78

* Siehe Spezifikationen der jeweiligen Hersteller für entsprechende Größe in (F).** Die vollständige Entfaltung des Gerüsts muss sichergestellt werden (siehe Informationen

zum klinischen Gebrauch – Verfahren zum Entfalten). Der Entfaltungsdruck sollte sich nach den Eigenschaften der Läsion richten.

2.0 LIEFERUNGSteril – Dieses Produkt wurde mit Elektronenstrahlung sterilisiert. Nicht pyrogen. Das Produkt nicht verwenden, wenn die Packung offen oder beschädigt ist. Dieses Einwegprodukt darf nicht an anderen Patienten wiederverwendet werden, da es nach dem ersten Gebrauch nicht mehr wie vorgesehen funktioniert. Änderungen an den mechanischen, physischen und/oder chemischen Eigenschaften, die durch wiederholten Gebrauch, Reinigung und/oder Resterilisation hervorgerufen wurden, können die Integrität der Konstruktion und/oder der Materialien beeinträchtigen. Dies wiederum kann zu Kontamination aufgrund kleiner Risse und/oder Hohlräume sowie verringerter Sicherheit und/oder Leistung des Produkts führen. Ein Fehlen der Originalbeschriftung kann zu unsachgemäßer Verwendung führen und eine Rückverfolgung unmöglich machen. Ein Fehlen der Originalverpackung kann zu Produktschäden, Sterilitätsverlust und erhöhtem Risiko für Verletzungen des Patienten und/oder Benutzers führen.Inhalt – Ein bioresorbierbares vaskuläres Gerüstsystem (BVS) ABSORB Lagerung – Bei maximal 25 °C lagern.3.0 INDIKATIONENDas bioresorbierbare vaskuläre Gerüst (BVS) ABSORB ist ein temporäres Gerüst, das für die Optimierung des Lumendurchmessers von Koronararterien vorgesehen ist. Es wird mit der Zeit resorbiert und kann eine Normalisierung der Gefäßfunktion bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung aufgrund von De-novo-Läsionen in nativen Koronararterien bewirken. Die Länge der Zielläsion muss unter der nominalen Gerüstlänge (18 mm, 28 mm) liegen; der Referenzgefäßdurchmesser sollte mindestens 2,0 mm und höchstens 3,3 mm betragen.4.0 KONTRAINDIKATIONENDas ABSORB BVS ist kontraindiziert zur Anwendung bei:

Patienten, bei denen eine Antithrombozyten- und/oder Antikoagulanzientherapie •kontraindiziert istPatienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegen •Aspirin, Heparin und Bivalirudin, Clopidogrel. Ticlopidin, Prasugrel und Ticagrelor, Everolimus, Poly(L-Lactid), Poly(D,L-Lactid), Patin oder Kontrastmittel, die nicht angemessen vorbehandelt werden können

8

7.2 Potenzielle KomplikationenFolgende Komplikationen können u.a. aus perkutanen koronaren Eingriffen, Behandlungsverfahren und der Implantation eines koronaren Gerüsts in nativen Koronararterien resultieren:

abrupter Verschluss •Komplikationen am Zugangssitus •akuter Myokardinfarkt •allergische Reaktion auf bzw. •Überempfindlichkeit gegenüber Kontrastmittel oder den Polymeren Poly(L-Lactid) (PLLA), Poly(D,L-Lactid) (PDLLA) und Arzneimittelreaktionen auf Antithrombozytika oder Kontrastmittel Aneurysma •Arterienperforation •Arterienruptur •Arteriovenöse Fisteln •Arrhythmien, atrial und ventrikulär •transfusionsbedürftige •Blutungskomplikationen Herzstillstand•Herz-, Lungen- oder Nierenversagen•Perikardtamponade•Koronararterienspasmen •Koronararterien- oder Gerüstembolie •Koronararterien- oder •Gerüstthrombose Tod •Dissektion•distale Embolien (Luft-, Gewebe- •oder Thrombus-Embolien)

notfallmäßige oder nicht •notfallmäßige koronare BypassoperationFieber•Hypo-/Hypertonie•Infektion und Schmerzen•Verletzung der Koronararterie•Myokardiale Ischämie•Myelosuppression•Übelkeit und Erbrechen•Palpitationen•Perikarderguss•Verletzung peripherer Gefäße oder •NervenLungenödem•Pseudoaneurysma•Niereninsuffizienz/-versagen•Restenose des mit dem Gerüst •behandelten SegmentsSchock•Schlaganfall/•Hirndurchblutungsstörungen und TIATotalverschluss der Koronararterie•instabile oder stabile Angina pectoris•vaskuläre Komplikationen, die einen •zusätzlichen Eingriff erforderlich machen können

Mit der täglichen oralen Gabe von Everolimus verbundene Komplikationen sind u.a.:

Bauchschmerzen •Akne •Anämie •angioneurotisches Ödem •Koagulopathie •Durchfall •Ödem •Hämolyse •hämolytisch-urämisches Syndrom•Leberstörungen•Hepatitis•Hypercholesterinämie •Hyperlipidämie •Hypertonie •Hypertriglyceridämie •Hypogonadismus beim Mann •Infektion•interstitielle Lungenerkrankung•Gelbsucht•Leukopenie•

abnormaler Leberfunktionstest•Lymphozele •Myalgie •Übelkeit •Schmerzen •Pankreatitis•Perikarderguss•Pleuraerguss•Lungenentzündung/Pneumonitis •pulmonale alveoläre Proteinose•Pyelonephritis •Ausschlag •tubuläre Nierennekrose•Sepsis•Komplikationen an OP-Wunden•Thrombozytopenie•thrombotische Mikroangiopathie•venöse Thromboembolie•Erbrechen•

8.0 KLINISCHE STUDIEN DES ABSORB BVS-SYSTEMS8.1 Klinische Erprobung von ABSORBDie klinische Erprobung von ABSORB ist eine prospektive, einarmige, offene, multizentrische, internationale klinische Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Leistung des BVS in den Koronararterien. Das Studiendesign sah eine Aufnahme von bis zu 30 Patienten in Kohorte A und anschließend etwa 80 Patienten in Kohorte B an ungefähr 10 klinischen Prüfzentren in Europa und im Asien-/Pazifikraum vor.Einschlusskriterien: Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren mit nachweislicher Angina, Myokardischämie oder einem positiven Funktionstestergebnis; gebärfähige Frauen mit negativem Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor dem Indexverfahren; Patienten, die vor der Aufnahme eine informierte Einwilligungserklärung unterschrieben haben. Angiographische Einschlusskriterien: Nominaler Gefäßdurchmesser von 3,0 mm; Läsionslänge ≤ 8 mm laut Sichtprüfung und verlängert auf ≤ 14 mm für das 3,0 x 18 mm große Gerüst; % Durchmesser der Stenose (%DS) von ≥ 50 % und < 100 %; TIMI-Fluss von ≥ 1. Primäre angiographische Ausschlusskriterien: Aorto-ostiale Lage; Lage am linken Hauptstamm innerhalb von 2 mm des Abgangs der LAD oder LCX; übermäßige Gefäßkrümmungen; extreme Abwinkelung (≥ 90°); starke Verkalkung; Restenose aus einem früheren Eingriff; Thrombus im Zielgefäß; andere klinisch signifikante Läsionen im Zielgefäß oder in einem Seitenast.Behandlungsstrategie: Die Vordilatation der Zielläsion war obligatorisch. Eine geplante Überlappung von BVS war nicht erlaubt. Eine Notimplantation musste mit überlappendem XIENCE V Stent geeigneter Länge durchgeführt werden, und wenn dieser nicht verfügbar war, musste ein CYPHER® Sirolimus-eluierender Stent verwendet werden. Eine Notimplantation mit dem BVS war nicht erlaubt. Die Nachdilatation war der Entscheidung des Chirurgen überlassen, durfte jedoch nur mit Ballons durchgeführt werden, die in das Gerüst passten.Behandlung mit Antithrombotika: Probanden, die bisher nicht chronisch Antithrombotika oder Aspirin eingenommen hatten, mussten 6 bis 72 Stunden vor dem Indexverfahren, aber nicht später als 1 Stunde nach dem Verfahren eine Sättigungsdosis von Clopidogrel-Bisulfat ≥ 300 mg und Aspirin ≥ 300 mg erhalten. Während der Gerüstimplantation mussten alle Patienten gemäß dem Pflegestandard des klinischen Zentrums eine Antikoagulanzien- oder andere gerinnungshemmende Therapie erhalten. Alle Patienten mussten mindestens 6 Monate täglich Clopidogrel-Bisulfat 75 mg und für die restliche Dauer der klinischen Studie (5 Jahre) Aspirin ≥ 75 mg einnehmen. Patienten, bei denen sich eine empfindliche Reaktion auf Clopidogrel-Bisulfat entwickelte, wurden auf Ticlopidinhydrochlorid mit einer dem Pflegestandard des Krankenhauses entsprechenden Dosis umgestellt.8.2 ABSORB-Kohorte A8.2.1 Methodologie und derzeitiger StandDie insgesamt 30 Patienten der Kohorte A wurden zwischen dem 7. März 2006 und dem 18. Juli 2006 an vier klinischen Prüfzentren in Europa und Neuseeland aufgenommen.Die Gen 1.0 BVS-Produkte wurden in Patienten mit einzelnen De-novo-Läsionen in nativen Koronararterien implantiert. Zu Beginn der Aufnahme wurde die Größe 3,0 x 12 mm verwendet.

Die Größe 3,0 x 18 mm wurde erst zu einem späteren Zeitpunkt verfügbar und nur bei 2 Patienten in der Kohorte A verwendet.Daten aus der klinischen Nachsorge bis 30, 180, 270 Tage, 1 Jahr, 18 Monate, 2 Jahre und 3 Jahre sowie Angiographie-, IVUS-, IVUS-VH-, Palpographie- und OCT-Daten bis 180 Tage und 2 Jahre liegen derzeit vor. Des Weiteren sind MSCT-Daten bis 18 Monate und koronare vasomotorische Daten bis 2 Jahre verfügbar. Alle anderen Nachsorgetermine sind noch nicht abgeschlossen. Die Patienten werden bis zu 5 Jahren nachverfolgt.8.2.2 Klinisches Ergebnis nach 3 JahrenNach 3 Jahren betrug die Rate für ischämiebedingtes MACE (schwere kardiale Komplikation, definiert als kombinierter Endpunkt von Herztod, MI oder ischämische TLR) 3,6 % (Tabelle 3). Nur ein Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt (Spitzen-Troponin 2,21 μg/L) trat auf. Dieser stand mit der Behandlung einer nicht den Fluss limitierenden Stenose (QCA-Durchmesser der Stenose 42 %) eines BVS in Verbindung, das 46 Tage vorher in einen Patienten implantiert wurde, der eine Ruheanginaepisode ohne elektrographischen Nachweis einer Ischämie erlitten hatte. Als Sicherheitsmaßnahme wurde das Polymergerüst mit einem Wirkstoff-eluierenden Metallstent bedeckt. In dem Zeitraum zwischen 6 Monaten und 3 Jahren wurde kein neues MACE erfasst. Es traten keine Gerüstthrombosen gemäß Definition des Prüfplans oder Academic Research Consortium auf.

Tabelle 3: Klinisches Ergebnis nach 3 Jahren

6 Monate30 Patienten

12 Monate29 Patienten†

2 Jahre28 Patienten†

3 Jahre28 Patienten†

Herztod (%) 0 % 0 % 0 % 0 %MI (%) 3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*Q-Wellen-MI 0 % 0 % 0 % 0 %Nicht-Q-Wellen-MI 3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*Ischämiebedingte TLR (%) 0 % 0 % 0 % 0 %

durch PCI 0 % 0 % 0 % 0 %durch CABG 0 % 0 % 0 % 0 %Ischämiebedingtes MACE (Herztod, MI oder ischämiebedingte TLR, %)

3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*

Gerüstthrombose (%) 0 % 0 % 0 % 0 %

Daten in % (Patientenzahl). MI = Myokardinfarkt. TLR = Revaskularisierung der Zielläsion. PCI = perkutane Intervention. CABG = koronare Bypassoperation. MACE = schwere kardiale Komplikationen. †Ein Patient hat sich offiziell aus der Studie zurückgezogen, doch sein Arzt stellt dessen Vitalstatus und die klinische Nachsorgedaten zur Verfügung. Ein Patient starb 706 Tage nach dem Verfahren an einer nicht-kardialen Ursache. *Gleicher Patient. Bei diesem Patienten wurde auch eine TLR durchgeführt, die nicht als ischämiebedingte TLR eingestuft wurde (Durchmesser der Stenose = 42 %).8.2.3 Angiographische, IVUS- und OCT-Ergebnisse nach 180 Tagen und 2 JahrenQCA-Ergebnisse wurden zu folgenden Zeitpunkten erfasst: Baseline, direkt nach dem Verfahren, nach 180 Tagen und nach 2 Jahren. Die Daten nach 180 Tagen zeigten einen akzeptablen gerüstinternen späten Verlust von 0,43 ±0,37 mm, der wahrscheinlich durch bioaktives Remodeling oder späte mechanische Rückstellung (Recoil) bedingt war. Nach 2 Jahren erhöhte sich dieser Wert auf 0,48 ±0,28 mm. Eine IVUS-Analyse (intravaskulärer Grauskala-Ultraschall) nach 180 Tagen zeigte eine signifikante Reduzierung im durchschnittlichen Lumenbereich (6,04 ±1,12 mm2 nach dem Verfahren gegenüber 5,19 ±1,33 mm2 nach 180 Tagen, p < 0,001). Der Gefäßbereich blieb konstant zwischen Baseline und Nachsorge nach 180 Tagen (13,49 ±3,74 mm2 gegenüber 13,79 ±3,84 mm2), wodurch bestätigt wird, dass kein signifikantes expansives oder konstriktives Remodeling stattgefunden hat. Die primäre Beobachtung im Grauskalen-IVUS nach 2 Jahren war eine Erhöhung im minimalen Lumenbereich und durchschnittlichen Lumenbereich/Volumen in Verbindung mit einer signifikanten Reduzierung im Plaquebereich/Volumen in dem Zeitraum zwischen 6 Monaten und 2 Jahren. Eine visuelle Beurteilung von insgesamt 671 erkennbaren Gerüstrippen in der OCT-Gruppe (n=13) nach 180 Tagen zeigte bei 93 % der beurteilten Gerüstrippen eine gute Gefäßwandapposition und 99 % der Gerüstrippen waren von Gewebe bedeckt. Von der seriellen OCT-Gruppe (n = 7) wurden serielle Daten nach dem Verfahren, nach 180 Tagen und nach 2 Jahren erfasst (Intention-to-Treat-Population). Die Anzahl erkennbarer Gerüstrippen verringerte sich von 403 bei der Baseline-Untersuchung auf 368 bei der Nachsorge nach 180 Tagen und auf 264 bei der Nachsorge nach 2 Jahren (34,5 % Reduzierung innerhalb von 2 Jahren), alle mit guter Gewebebedeckung und Wandapposition. In einer vorklinischen Analyse wurde ein direkter Vergleich der OCT-Daten vor der Explantation mit der Histologie nach der Explanation verglichen. Der Vergleich zeigte keine Korrelation zwischen dem Vorhandensein oder Fehlen von im OCT sichtbaren Merkmalen (erkennbare Gerüstrippen) und dem Vorhandensein oder Fehlen von Polylactidpolymer im Gefäß. Das bedeutet, dass sichtbare OCT-Merkmale (erkennbare Gerüstrippen) nicht unbedingt auf eine mangelnde Resorption hinweisen, sondern dass ein Fehlen von erkennbaren Gerüstrippen im OCT die Resorption bestätigt. Das Lumen hatte in allen Fällen eine normale Form mit glatten, gut abgegrenzten Rändern und es wurde kein intraluminales Gewebe beobachtet. Eine wichtige Beobachtung ist die signifikante Reduzierung des minimalen und mittleren Lumenbereichs zwischen der Beurteilung nach dem Verfahren und nach 180 Tagen, der zwischen 180 Tagen und 2 Jahren eine signifikante Vergrößerung folgte. 8.2.4 Ergebnisse bei der vasomotorischen Funktion nach 2 JahrenNach zwei Jahren wurde die vasomotorische Funktion proximal, innerhalb und distal der (mit dem Gerüst) behandelten Segmente beurteilt. Je nach lokaler Praxis wurde dazu entweder das endothelunabhängige vasokonstriktive Methylergonovinmaleat (Methergin, Novartis, Basel, Schweiz) oder das endothelunabhängige vasoaktive Acetylcholin (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokio, Japan) verwendet. In der Methergin-Gruppe (n = 7) wurde eine signifikante Vasokonstriktion in den proximalen und in den gerüstgestützten Segmenten beobachtet (Abbildung 1). Nach Nitroglyceringabe wurde eine signifikante Dilatation und Wiederherstellung der Baseline-Durchmesser in den drei Segmenten (proximal, gerüstgestützt und distal) beobachtet (Abbildung 1). In der Acetylcholin-Gruppe (n = 9), zeigte sich bei 5 Patienten eine Vasodilatation von mindestens 3 % im mittleren Lumendurchmesser. Durch Nitrate wurde eine signifikante Vasodilatation in den gerüstgestützten und distalen Segmenten ausgelöst. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die vasomotorische Funktion in den behandelten Segmenten nach 2 Jahren, wenn das BVS resorbiert wurde, wiederhergestellt ist.

Für die gepaarten Vergleiche zwischen verschiedenen Zeitpunkten wurde der Vorzeichen- Rang-Test nach Wilcoxon für kontinuierliche Prüfvariablen herangezogen.Abbildung 1: Ergebnisse der Prüfungen mit Acetylcholin und Methergin in den proximalen, gerüstgestützten und distalen Segmenten8.2.5 DiskussionIn dieser prospektiven, einarmigen Open-Label-Studie wurde für das BVS 30 Tage nach der Implantation akuter Erfolg und Sicherheit nachgewiesen: 100 % verfahrensbezogener Erfolg, 94 % produktbezogener Erfolg und erfolgreiche Revaskularisation der Zielläsion, belegt durch postoperative angiographische und IVUS-Analysen. Die hervorragende klinische Sicherheit ist konstant bis zur 3-Jahres-Untersuchung, d. h. es traten kein Herztod, keine ischämiebedingte Revaskularisation der Zielläsion und keine Gerüstthrombosen auf, und es wurde nur ein Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt gemeldet. Auch nach Absetzen der Thienopyridin-Medikamente trat keine Gerüstthrombose ein und nach 3 Jahren lagen keine Anzeichen für eine weitere klinische Restenose der Zielläsion vor.Durch die Verwendung verschiedener Bildgebungsmodalitäten wurden mehrere wichtige Erkenntnisse gewonnen. Nach 180 Tagen zeigte sich angiographisch ein gerüstinterner später Verlust von 0,43 mm, was höher war als der vorher im XIENCE V nach 6 Monaten (SPIRIT FIRST) erfasste Wert und möglicherweise durch bioaktives Remodeling oder mechanisches spätes Recoil verursacht wurde. Im IVUS zeigte sich eine geringe gerüstinterne neointimale Hyperplasie: 5,32 % Volumenobstruktion im Gerüst, 4,09 mm3 neointimales Volumen im Gerüst. Diese Ergebnisse bestätigen die positive restenosehemmende Wirkung des Medikaments. Die angiographischen Ergebnisse nach 2 Jahren zeigten einen akzeptablen gerüstinternen späten Verlust von 0,48 mm, wobei die Veränderungen zwischen dem 6-Monatszeitpunkt (0,43 mm) und dem 2-Jahreszeitpunkt minimal waren Im Gegensatz dazu zeigten die IVUS- und OCT-Daten eine späte luminale Vergrößerung zwischen der Beurteilung nach 6 Monaten und nach 2 Jahren. Diese gegensätzlichen Befunde der späten dimensionalen Lumenveränderungen in der angiographischen und intrakoronaren Bildgebung bedürfen einer Klärung in zukünftigen klinischen Studien.Nach 2 Jahren hatten sich Molekulargewicht und Masse derart verringert, dass keine Echogenität mehr vorhanden war, d. h. die Gerüstrippen waren durch intravaskulären Ultraschall nicht mehr erkennbar und nur durch IVUS konnten einzelne Merkmale sichtbar gemacht werden. Einige Patienten wiesen im OCT sichtbare Merkmale auf, die mit der Gefäßheilung in Verbindung standen. Bei einem Drittel der Patienten waren nach 2 Jahren keinerlei Merkmale im OCT sichtbar. Bei diesen Patienten zeigte das OCT jedoch eine optisch homogene Gefäßwandstruktur, die in Verbindung mit der dokumentierten Wiederherstellung der endothelabhängigen und nicht endothelabhängigen vasomotorischen Funktion auf eine Heilung der Arterie hinweist.8.3 ABSORB-Kohorte B8.3.1 Methodologie und derzeitiger StandBasierend auf dem in Kohorte A beobachteten soliden Sicherheitsprofil von Gen 1.0 BVS wurde am 19. März 2009 die Kohorte B der ABSORB-Studie initiiert, um das Gen 1.1 BVS in einer prospektiven, multizentrischen Open-Label-Registerstudie zu beurteilen. Probanden mit bis zu zwei De-novo-Läsionen in nativen Koronararterien in separaten epikardialen Gefäßen mit einem visuell abgeschätzten nominalen Gefäßdurchmesser von 3,0 mm und einer Läsionslänge von ≤ 14 mm wurden in die Studie aufgenommen und erhielten ein 3,0 x 18 mm Gen 1.1 BVS pro behandelte Läsion. An dieser Studie nahmen zwölf klinische Prüfzentren in Europa, Australien und Neuseeland teil. Die Aufnahme von 101 Patienten (45 Patienten in Gruppe 1 und 56 Patienten in Gruppe 2) in die Kohorte B war am 6. November 2009 abgeschlossen. Seit August 2010 stehen die klinischen Ergebnisse für die Zeitpunkte Baseline, 30 Tage und 180 Tage der gesamten Kohorte B zur Verfügung. Des Weiteren stehen die klinischen Daten nach 9 Monaten sowie die angiographischen und IVUS-Ergebnisse nach 6 Monaten für die Patienten in Gruppe 1 zur Verfügung. Alle anderen Nachsorgetermine sind noch nicht abgeschlossen. Die Patienten werden bis zu 5 Jahren nachverfolgt.8.3.2 Klinische Ergebnisse für Gruppe 1 der Kohorte B und für die gesamte Kohorte BTabelle 4 zeigt die klinischen Ergebnisse bis zu 270 ±14 Tage in Gruppe 1 (45 Patienten) und bis zu 180 ±14 Tage für die vollständige Kohorte B (101 Patienten). Alle sind Intent-to-Treat-Populationen.

Tabelle 4: Hierarchisch geordnete klinische Ergebnisse für Kohorte B (ITT-Population)

Kohorte B, Gruppe 1(N = 45)

Vollständige Kohorte B(N = 101)

30 ±7 Tage

180 ±14 Tage

270 ±14 Tage

30 ±7 Tage

180 ±14 Tage

Herztod (%) 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %MI (%) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,0 % (2) 3,0 % (3)Q-Wellen-MI 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %Nicht-Q-Wellen-MI 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,0 % (2) 3,0 % (3)

9

Kohorte B, Gruppe 1(N = 45)

Vollständige Kohorte B(N = 101)

30 ±7 Tage

180 ±14 Tage

270 ±14 Tage

30 ±7 Tage

180 ±14 Tage

Ischämiebedingte TLR (%) 0 % 2,2 % (1) 2,2 % (1) 0 % 2,0 % (2)

durch PCI 0 % 2,2 % (1) 2,2 % (1) 0 % 2,0 % (2)durch CABG 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %Ischämiebedingtes MACE (Herztod, MI oder ischämiebedingte TLR, %)

2,2 % (1) 4,4 % (2) 4,4 % (2) 2,0 % (2) 5,0 % (5)

Gerüstthrombose (%) 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %

Bei den 45 Patienten in Gruppe 1 wurde bis zum 6. Monat nur ein Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt aufgezeichnet, der während des Krankenhausaufenthalts nach der Notbehandlung einer Dissektion während des Verfahrens auftrat, und eine ischämiebedingte Revaskularisation der Zielläsion durch eine PCI 168 Tage nach der koronaren Nachsorgeangiographie (kritische Stenose (≥ 50 und < 70 %, FFR von 0,72). Während des Baselineverfahrens wurde bei dem Versuch der Durchquerung des Geräts mit einem IVUS-Katheter eine Dissektion verursacht. Sie blieb unbehandelt. Nach 168 Tagen wurde eine Stenose im proximalen Segment der Zielläsion durch eine XIENCE V EECS behandelt. In dem Zeitraum von 6 Monaten bis 9 Monaten wurden keine weiteren klinischen Ereignisse gemeldet. Für die gesamte Kohorte B (101 Patienten) wurden bis zum 6. Monat drei Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkte gemeldet; zwei davon während des Krankenhausaufenthalts und einer 43 Tage nach dem Verfahren. Es wurden zwei ID-TLR (ischämiebedingte Revaskularisationen der Zielläsion) durch PCI gemeldet, eine nach 168 Tagen und die andere am Tag 89 nach dem Verfahren. In keiner der beiden Gruppen wurden Fälle von Herztod oder Gerüstthrombose gemäß Definition des Prüfplans oder des Academic Research Consortiums gemeldet. Die Ergebnisse der Kohorte B, Gruppe 1 (45 Patienten) nach 9 Monaten stimmen mit den Ergebnissen der Kohorte A nach 9 Monaten überein. Die klinischen Ergebnisse nach 9 Monaten zeigen eine geringe MACE-Rate von 3,3 % in der ABSORB-Kohorte A und 4,4 % in der Kohorte B (Gruppe 1). In keiner der beiden Gruppen gab es Fälle von Herztod oder Gerüstthrombose. Die in Kohorte A ermittelte Leistung und Sicherheit wurden also durch die klinischen Ergebnisse aus Kohorte B (Gruppe 1) bestätig.8.3.3 Angiographie- und IVUS-Ergebnisse nach 180 TagenDie Angiographieergebnisse aus Kohorte B nach 6 Monaten zeigten einen späten Verlust von 0,19 mm im Vergleich zu dem späten Verlust von 0,10 mm beim 3,0 x 18 mm XIENCE V Everolimus-eluierenden koronaren Stentsystem (XIENCE V EECSS), das in der SPIRIT FIRST First-In-Man-Studie untersucht wurde, und sind sehr positiv im Vergleich zu dem späten Verlust von 0,43 mm aus Kohorte A. Nach 180 Tagen zeigten die IVUS-Ergebnisse aus Kohorte B eine begrenzte gerüstinterne neointimale Hyperplasie, wobei die Volumenobstruktion (VO) 1,2 % betrug und der neointimale Hyperplasiebereich 0,08 mm2 groß war. Diese Ergebnisse sind positiv im Vergleich zu XIENCE V EECSS in der SPIRIT FIRST-Studie (VO von 8,0 % und NIH-Bereich von 0,56 mm2) und zu den Ergebnissen aus Kohorte A (VO von 5,3 % und NIH-Bereich von 0,29 mm2). Wie in der Kohorte A beobachtet, zeigte sich im IVUS nach 6 Monaten eine signifikante Reduzierung des mittleren Lumenbereichs (von 6,60 ±1,22 mm2 nach dem Verfahren auf 6,37 ±1,12 mm2 nach 180 Tagen, p = 0,0048). Auch das Gefäßlumen zwischen dem Baseline- und Nachsorgetermin nach 180 Tagen war vergleichbar (von 14,22 ±3,75 mm2 auf 14,49 ±3,67 mm2), was die Abwesenheit von signifikantem expansivem oder konstriktivem Remodeling belegt. 8.3.4 DiskussionInsgesamt wurden 101 Patienten aufgenommen und die klinischen Daten bis zu 6 Monaten sind für die gesamte Kohorte verfügbar. Des Weiteren sind Bildgebungsdaten bis zum 6-Monatszeitpunkt für 45 Patienten in Gruppe 1 verfügbar. Insgesamt wurde für das ABSORB BVS-System ein akuter Erfolg (98 % verfahrensbezogener und 100 % produktbezogener Erfolg) und Sicherheit bis 9 Monate nach der Implantation nachgewiesen. Die klinischen Ergebnisse nach 6 Monaten zeigen eine niedrige MACE-Rate von 4,4 %. Nach 9 Monaten war die MACE-Rate mit 3,3 % in der ABSORB-Kohorte A und 5,0 % in der Kohorte B (Gruppe 1) weiterhin niedrig. In keiner der beiden Gruppen gab es Fälle von Herztod oder Gerüstthrombose. Die in Kohorte A ermittelte Leistung und Sicherheit wurden also durch die klinischen Ergebnisse aus Kohorte B bestätigt. 9.0 INDIVIDUELLE ANPASSUNG DER BEHANDLUNGDie weiter oben beschriebenen Risiken und Vorteile sollten vor dem Gebrauch des arzneimitteleluierenden ABSORB BVS-Systems für jeden Patienten abgewogen werden. Bei der Patientenauswahl sollte auch das Risiko einer Antithrombozytentherapie in Betracht gezogen werden. Besondere Aufmerksamkeit sollte Patienten mit rezenter aktiver Gastritis oder mit Ulcus pepticum gewidmet werden.In Verbindung mit dem ABSORB BVS sollten Antithrombozytika verabreicht werden. Der Arzt sollte bei der Bestimmung der Dosis und Dauer der Antithrombozyten-/Antikoagulanzientherapie generell die aus den klinischen SPIRIT-Studien und der ABSORB-Studie gewonnenen Informationen, die aktuelle Fachliteratur zu arzneimitteleluierenden Stents und die spezifischen Erfordernisse des jeweiligen Patienten heranziehen. Es wird eine Behandlungsdauer von mindestens 6 Monaten empfohlen. Es ist äußerst wichtig, dass der Patient die Empfehlungen im Hinblick auf die Antithrombozytentherapie nach der Implantation einhält. Das frühzeitige Absetzen verschriebener Antithrombotika könnte zu einem erhöhten Risiko für Thrombose, Myokardinfarkt oder Tod führen. Wenn vor der perkutanen Koronarintervention (PCI) ein chirurgischer oder zahnärztlicher Eingriff abzusehen ist, der eine frühzeitige bzw. kurzzeitige Beendigung der Antithrombozytentherapie erfordert, sollten der behandelnde Arzt und der Patient sorgfältig überlegen, ob ein Everolimus-eluierendes Gerüst und die damit verbundene empfohlene Antithrombozytentherapie eine geeignete PCI-Option darstellen. Ist ein chirurgischer oder zahnärztlicher Eingriff nach der PCI angeraten, sollten die Risiken und Vorteile des Eingriffs gegen das mögliche Risiko im Zusammenhang mit der frühzeitigen bzw. kurzzeitigen Beendigung der Antithrombozytentherapie abgewogen werden. Patienten, die sekundär zu beträchtlicher aktiver Blutung eine frühzeitige Beendigung der Antithrombozytentherapie erfordern, sollten sorgfältig auf kardiale Komplikationen überwacht werden. Darüber hinaus sollte ihre Antithrombozytentherapie nach Ermessen des behandelnden Arztes so bald wie möglich neu gestartet werden.10.0 ANLEITUNG ZUM KLINISCHEN GEBRAUCH10.1 Auswahl des Gefäßes und der Läsion

Es wird empfohlen, für die Beurteilung des Zielgefäßdurchmessers zur Bestimmung •der geeigneten ABSORB BVS-Größe eine quantitative Bildgebung zu verwenden.

Die für die Indexbehandlung zulässigen Zielgefäßdurchmesserbereiche und die zu •verwendenden ABSORB BVS-Durchmesser sind der Tabelle unten zu entnehmen.

Zielgefäßdurchmesser distal und proximal

Zu verwendender ABSORB BVS-Durchmesser

≥ 2,0 mm und ≤ 3,0 mm 2,5 mm

≥ 2,5 mm und ≤ 3,3 mm 3,0 mm

Wenn für die Kombination aus Zielgefäßdurchmesser und Zielläsionslänge mehrere •Gerüstgrößen in Frage kommen, muss der Arzt entscheiden, welche Gerüstgröße verwendet werden soll.

10.2 Inspektion vor dem GebrauchDas ABSORB BVS vorsichtig aus der Packung nehmen und vor dem Gebrauch auf Verbiegungen, Knicke und andere Schäden überprüfen. Sicherstellen, dass das Gerüst nicht über die röntgendichten Ballonmarkierungen hinausragt und dass es noch gut am Ballonkatheter befestigt ist. Nicht verwenden, falls irgendwelche Defekte erkennbar sind.10.3 Entfernen der Peel-Away-Hülle

Vor der Entfernung des (in die distale Spitze des Katheters eingeführten) 1. Verpackungsmandrins die Enden der Peel-Away-Schutzhülle vorsichtig auseinanderziehen.Die Hülle entfernen. Hierzu die Enden distal nach proximal abziehen, um das 2. Gerüst freizulegen. Dabei darauf achten, dass das Gerüst nicht berührt wird. Siehe Abschnitt 6.1, Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung des Gerüsts. Nicht verwenden, falls die Hülle nicht wie angegeben entfernt werden kann.Sicherstellen, dass das Gerüst nicht über die röntgendichten Ballonmarkierungen 3. hinausragt und dass keine Gerüstrippen hervorstehen. Nicht verwenden, falls irgendwelche Defekte erkennbar sind.

10.4 Erforderliche MaterialienFührungskatheter mit einem Mindest-Innendurchmesser von 6 F/1,8 mm/0,070 in. •und einer für das Zielgefäß geeigneten Form2 – 3 Spritzen (10 – 20 ml)•1.000 E/500 ml heparinisierte physiologische Kochsalzlösung (HepNS)•0,36 mm (0,014 in.) x 175 cm (Mindestlänge) Führungsdraht•Rotierendes Hämostaseventil mit 2,44 mm (0,096 in.) Mindest-Innendurchmesser•Kontrastmittel, im Verhältnis 1:1 mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt•Inflationsgerät•Dreiwegehahn•Torquer•Führungsdraht-Einführhilfe•

10.5 Vorbereiten des Produkts10.5.1 Spülen des Führungsdrahtlumens

Führungsdrahtlumen mit HepNS spülen, bis Flüssigkeit aus der Austrittskerbe des 1. Führungsdrahts fließt.

10.5.2 Vorbereitung des Applikationssystems

Inflationsgerät/Spritze mit verdünntem Kontrastmittel füllen.1. Inflationsgerät/Spritze am Sperrhahn anbringen, dann diesen am Inflationsanschluss 2. anbringen.Applikationssystem mit nach unten weisender Spitze vertikal ausrichten.3. Sperrhahn zum Applikationssystem öffnen und 30 Sekunden aspirieren; zum Füllen 4. mit Kontrastmittel den Druck wieder auf neutral bringen.Sperrhahn zum Applikationssystem schließen und sämtliche Luft aus dem 5. Inflationsgerät bzw. der Spritze entfernen.Schritte 3 bis 5 wiederholen, bis alle Luft entfernt ist.6. Hinweis: Falls Luftblasen im Schaft sichtbar sind, die Schritte 3 bis 5 der Vorbereitung des Applikationssystems wiederholen, um eine ungleichmäßige Gerüstexpansion zu verhindern.Falls eine Spritze verwendet wurde, jetzt ein vorbereitetes Inflationsgerät an den 7. Sperrhahn anschließen.Sperrhahn zum Applikationssystem öffnen.8. System auf neutral belassen.9.

Hinweis: Der auf dem Etikett angegebene Gerüstdurchmesser bezieht sich auf den expandierten Innendurchmesser des Gerüsts.10.6 Verfahren zur Applikation

Die Gefäßzugangsstelle unter Befolgung von Standardverfahren vorbereiten.1. Die Läsion mit einem perkutanen transluminalen Koronarangioplastie-Katheter 2. vordilatieren.Neutralen Druck auf dem Inflationsgerät aufrechterhalten. Das rotierende 3. Hämostaseventil so weit wie möglich öffnen.Das Applikationssystem auf den proximalen Teil des Führungsdrahts auffädeln, 4. wobei die Führungsdrahtposition über der Zielläsion beibehalten wird.Das Applikationssystem über den Führungsdraht zur Zielläsion vorschieben. Das 5. Gerüst anhand der röntgendichten Ballonmarkierungen in der Läsion positionieren; Gerüstposition mittels Angiographie bestätigen.Hinweis: Sollte zu irgendeinem Zeitpunkt während des Zugangs zur Läsion oder bei der Entfernung des Applikationssystems nach der Gerüstimplantation ein Widerstand spürbar sein, so muss das gesamte System als Einheit entfernt werden. Siehe Vorsichtsmaßnahmen für die Gerüst-/Systementfernung hinsichtlich spezifischer Anweisungen zur Entfernung des Applikationssystems.Das rotierende Hämostaseventil festziehen. Das Gerüst ist nun entfaltungsbereit.6.

10.7 Verfahren zum Entfalte

VORSICHT: Bzgl. des 1. In-vitro-Gerüstinnendurchmessers und garantierten Arbeitsdrucks (RBP) auf das Produktetikett Bezug nehmen.Das Gerüst langsam entfalten, indem in Schritten von 2 atm, in Intervallen von jeweils 5 Sekunden, Druck am Applikationssystem angelegt wird, bis das Gerüst vollständig expandiert ist. Den Druck 30 Sekunden lang aufrechterhalten. Falls erforderlich, kann der Druck im Applikationssystem nochmals bzw. weiter erhöht werden, um eine vollständige Apposition des Gerüsts an der Arterienwand sicherzustellen. Der garantierte Arbeitsdruck des Ballons oder der maximale Entfaltungsdurchmesser des Gerüsts darf nicht überschritten werden.WEITERE EXPANSION DES ENTFALTETEN GERÜSTS:Falls der Durchmesser des expandierten Gerüsts in Bezug auf den Durchmesser des Referenzgefäßes noch nicht ausreicht, kann ein größerer Ballon benutzt werden, um das Gerüst weiter zu expandieren. Falls das angiographische Resultat zunächst suboptimal ist, kann das Gerüst mithilfe eines dünnen, unnachgiebigen Hochdruck-Ballonkatheters weiter expandiert werden. Für den Gerüstdurchmesser von 3,0 mm darf der Durchmesser des unnachgiebigen Ballons höchstens 3,25 mm betragen, um eine Nachdilatation über 3,50 mm hinaus zu vermeiden. Für den Gerüstdurchmesser von 2,5 mm darf der Durchmesser des unnachgiebigen Ballons höchstens 2,75 mm betragen, um eine Nachdilatation über 3,00 mm hinaus zu vermeiden. Die Nachdilatation darf nur mit Ballons durchgeführt werden, die in das Gerüst passen. Falls dies erforderlich ist, sollte das behandelte Segment erneut vorsichtig mit einem prolabierten Führungsdraht passiert werden, um eine Beeinträchtigung der Gerüstgeometrie zu vermeiden. Die entfalteten Gerüste sollten richtig an der Gefäßwand anliegen.VORSICHT: Das Gerüst nicht über die Dilatationsgrenze hinaus dilatieren. Eine Expansion über 3,00 mm hinaus für die 2,5 mm Größe bzw. 3,50 mm für die 3,0 mm Größe kann das Gerüst evtl. beschädigen.

Nominaler Gerüstdurchmesser Dilatationsgrenze2,5 mm 3,00 mm

Maximaler Durchmesser nach Dilatation

3,0 mm 3,50 mm Maximaler Durchmesser

nach Dilatation

Wenn für die Bedeckung der Läsion mehre als ein ABSORB BVS notwendig 2. ist, sollten die Gerüste mit einer Überlappung von mindestens 1 mm und höchstens 4 mm angeordnet werden, um die Möglichkeit einer Spaltstenose zu verhindern. Die Vermeidung von Lücken kann sichergestellt werden, indem die Ballonmarkierungsbänder des zweiten ABSORB BVS vor der Expansion innerhalb des entfalteten Gerüsts positioniert werden. Es wird empfohlen, nicht mehr als zwei ABSORB BVS für die Behandlung einer Läsion zu verwenden.Den Ballon deflatieren, indem 30 Sekunden lang am Inflationsgerät aspiriert wird.3.

10.8 Verfahren zum Entfernen

Sicherstellen, dass das Applikationssystem vollständig deflatiert ist.1. Das rotierende Hämostaseventil vollständig öffnen.2. Unter Beibehaltung der Position des Führungsdrahts und von negativem Druck am 3. Inflationsgerät das Applikationssystem zurückziehen.Hinweis: Sollte zu irgendeinem Zeitpunkt während des Zugangs zur Läsion oder bei der Entfernung des Applikationssystems nach der Gerüstimplantation ein Widerstand spürbar sein, so muss das gesamte System als Einheit entfernt werden. Siehe Vorsichtsmaßnahmen für die Gerüst-/Systementfernung hinsichtlich spezifischer Anweisungen zur Entfernung des Applikationssystems.Das rotierende Hämostaseventil festziehen.4. Angiographie wiederholen, um den behandelten Bereich zu beurteilen.5. Falls eine Nachdilatation erforderlich ist, sicherstellen, dass der endgültige Gerüstdurchmesser dem Referenzgefäßdurchmesser entspricht, UM EINE GUTE WANDAPPOSITION DES GERÜSTS ZU GEWÄHRLEISTEN.

Français / FrenchABSORB Système de support vasculaire biorésorbable (BVS)

INFORMATIONS POUR LES MÉDECINS PRESCRIPTEURSTable des matières1.0 DESCRIPTION DU DISPOSITIF Tableau 1 – Contenu médicamenteux du support vasculaire biorésorbable ABSORB Tableau 2 – Caractéristiques du dispositif in vitro2.0 PRÉSENTATION/EMBALLAGE3.0 INDICATIONS4.0 CONTRE-INDICATIONS5.0 AVERTISSEMENTS 6.0 PRÉCAUTIONS 6.1 Manipulation du support – Précautions 6.2 Mise en place du support – Précautions 6.3 Utilisation avec d’autres procédures 6.4 Retrait du support/du système – Précautions

10

6.5 Après l’implantation – Précautions 6.6 Déclaration de compatibilité IRM 6.7 Interactions médicamenteuses 6.8 Grossesse7.0 EFFETS INDÉSIRABLES 7.1 Effets indésirables observés 7.2 Effets indésirables possibles8.0 ESSAIS CLINIQUES PORTANT SUR LE SYSTÈME DE SUPPORT VASCULAIRE

BIORÉSORBABLE ABSORB 8.1 Essai clinique ABSORB 8.2 Cohorte A de l’essai ABSORB 8.2.1 Méthodologie et statut actuel 8.2.2 Résultats cliniques à 3 ans

Tableau 3 – Résultats cliniques à 3 ans 8.2.3 Résultats de l’angiographie, de l’échographie endovasculaire et

de l’OCT à 180 jours et à 2 ans 8.2.4 Résultats de la fonction vasomotrice à 2 ans

Figure 1 – Résultats du test à l’acétylcholine et du test au Méthergin dans le segment proximal, le segment avec support et le segment distal

8.2.5 Discussion 8.3 Cohorte B de l’essai ABSORB 8.3.1 Méthodologie et statut actuel 8.3.2 Résultats cliniques pour le groupe 1 de la cohorte B et pour

l’ensemble de la cohorte BTableau 4 – Résultats cliniques hiérarchiques pour la cohorte B (population en intention de traiter)

8.3.3 Résultats de l’angiographie et de l’échographie endovasculaire à 180 jours

8.3.4 Discussion9.0 INDIVIDUALISATION DU TRAITEMENT10.0 INFORMATIONS D’UTILISATION POUR LE CLINICIEN 10.1 Sélection du vaisseau et de la lésion 10.2 Examen avant usage 10.3 Retrait de la gaine pelable 10.4 Matériel nécessaire 10.5 Préparation du dispositif 10.5.1 Purge de la lumière du guide 10.5.2 Préparation du système de mise en place 10.6 Procédure de mise en place 10.7 Procédure de déploiement 10.8 Procédure de retrait

1.0 DESCRIPTION DU DISPOSITIFLe système de support vasculaire biorésorbable (BVS) ABSORB se compose :

D’un support prémonté en polymère acide poly(L-lactique) (PLLA) qui est revêtu •d’un mélange composé d’évérolimus, un médicament aux propriétés anti-proliférantes, et de polymère acide poly(D,L-lactique) (PDLLA) en proportions égales (1/1). La quantité d’évérolimus disponible sur le support est indiquée au tableau 1.

Tableau 1 – Contenu médicamenteux du support vasculaire biorésorbable ABSORB

Diamètre du support(mm)

Longueur du support(mm)

Quantité de médicament(μg)

2,5; 3 18 160

3 28 235

Quatre marqueurs radio-opaques, situés sur les anneaux des extrémités du support, •indiquent sa longueur avant déploiement et après déploiement dans l’artère, car le support vasculaire biorésorbable ABSORB n’est pas visible sous radioscopie.Deux marqueurs radio-opaques, situés sous le ballonnet, permettent de repérer •sous radioscopie la longueur utile du ballonnet et l’emplacement du support non déployé du système de mise en place du support.Le système de support vasculaire biorésorbable ABSORB possède un système de •mise en place du support à échange rapide (RX).Deux marqueurs proximaux sur le corps du système de mise en place (95 et •105 cm en amont de l’extrémité distale) indiquent la position relative du système de mise en place par rapport à l’extrémité du cathéter-guide fémoral ou brachial. La longueur utile du cathéter est de 143 cm.Un changement de couleur du corps indique l’encoche de sortie du guide.•

Tableau 2 – Caractéristiques du dispositif in vitro

Diamètre du support (mm) Longueur du support (mm) * Compatibilité minimale

du cathéter-guide (DI)

2,5 18 6 F (1,8 mm/0,07 po)

3 18 6 F (1,8 mm/0,07 po)

3 28 6 F (1,8 mm/0,07 po)

Diamètre du support (mm)

** Pression nominale du support in vitro

Pression de rupture – RBP

Zone non recouverte

par le support (%)

(atm) kPa (atm) kPa

2,5 6 608 16 1621 73

3 7 709 16 1621 77

3 7 709 16 1621 78

* Se reporter aux spécifications de chaque fabricant pour l’équivalent des French (F).

** Veiller à ce que le support se déploie complètement (voir la section Informations d’utilisation pour le clinicien – Procédure de déploiement). Les pressions de déploiement doivent être basées sur les caractéristiques de la lésion.

2.0 PRÉSENTATION/EMBALLAGEStérile – Ce dispositif a été stérilisé par irradiation au faisceau électronique. Apyrogène. Ne pas utiliser ce produit si l’emballage est ouvert ou endommagé. Ce dispositif à usage unique ne peut pas être réutilisé sur un autre patient, car il n’est pas conçu de manière à pouvoir garantir les mêmes performances une seconde fois. Des modifications apportées aux caractéristiques mécaniques, physiques et/ou chimiques créées lors d’un usage répété, du nettoyage et/ou de la restérilisation peuvent compromettre l’intégrité de la conception et/ou des matériaux, et entraîner une contamination en raison d’écartements et/ou d’espaces étroits, ainsi qu’une diminution de la sécurité et/ou de la performance du dispositif. L’absence des étiquettes d’origine peut entraîner une utilisation incorrecte et éliminer toute traçabilité. L’absence de l’emballage d’origine peut signifier un dispositif endommagé, non stérile ou dangereux pour le patient et/ou l’utilisateur.Contenu – Un (1) système de support vasculaire biorésorbable (BVS) ABSORB Stockage – Conserver à une température maximale de 25 °C.3.0 INDICATIONSLe système de support vasculaire biorésorbable (BVS) ABSORB est un support temporaire indiqué pour améliorer le diamètre de la lumière coronaire qui finira par se résorber, et qui peut faciliter la normalisation de la fonction vasculaire chez les patients atteints d’une cardiopathie ischémique due à des lésions de novo des artères coronaires natives. La longueur de la lésion traitée doit être inférieure à la longueur nominale du support (18 mm, 28 mm) avec un vaisseau de référence dont le diamètre est ≥ 2 mm et ≤ 3,3 mm.4.0 CONTRE-INDICATIONSL’utilisation du système de support vasculaire biorésorbable ABSORB est contre-indiquée dans les cas suivants :

Patients pour lesquels un traitement antiplaquettaire et/ou anticoagulant est contre-•indiqué.Patients présentant une hypersensibilité ou une contre-indication connue à •l’aspirine, à la fois à l’héparine et à la bivalirudine, au clopidogrel, à la ticlopidine, au prasugrel et au ticagrelor, à l’évérolimus, à l’acide poly(L-lactique), à l’acide poly(D,L-lactique) ou au platine, ou bien présentant une sensibilité au produit de contraste, et auxquels on ne peut pas donner de médicaments à l’avance de manière appropriée.

5.0 AVERTISSEMENTS Étant donné que l’utilisation de ce dispositif comporte un risque de thrombose •du support, de thrombose, de complications vasculaires et/ou d’accidents hémorragiques, il convient de sélectionner les patients de façon judicieuse.Il n’est pas recommandé de traiter les patients ayant une lésion présentant une •tortuosité excessive en amont ou au sein même de la lésion.La dilatation du ballonnet de toute cellule d’un système de support vasculaire •biorésorbable ABSORB déployé endommagera le support. Ne pas volontairement exercer de torsion sur le cathéter.•Il est recommandé de choisir avec le plus grand soin le diamètre du vaisseau de •référence de la lésion cible par rapport au diamètre du support, et de préparer correctement la lésion avant l’implantation du support, et ceci afin de minimiser toute détérioration potentielle du support pouvant survenir lors de la mise en place. Il n’est pas recommandé de traiter les patients ayant une lésion pouvant empêcher le gonflage complet d’un ballonnet d’angioplastie ou ayant une lésion présentant une sténose résiduelle estimée visuellement à plus de 40 % après prédilatation.L’administration orale d’évérolimus, en combinaison avec la cyclosporine, a été •associée à une augmentation des triglycérides et du cholestérol sériques. Par conséquent, il convient de surveiller tout changement du profil lipidique des patients.Les personnes allergiques à l’acide poly(L-lactique), à l’acide poly(D,L-lactique), • à l’évérolimus ou au platine peuvent avoir des réactions allergiques à cet implant.

6.0 PRÉCAUTIONS 6.1 Manipulation du support – Précautions

À usage unique, à insertion unique exclusivement.• Ne pas restériliser ni réutiliser. Observer la « date limite d’utilisation » figurant sur l’emballage. Ne pas retirer le support de son système de mise en place,• au risque d’endommager le support et/ou d’entraîner son embolisation. Le système du support est destiné à être utilisé en tant que système unique.Ce système de mise en place ne doit pas être utilisé avec d’autres endoprothèses.•Faire très attention de ne pas manipuler et de ne pas abîmer de quelque manière •que ce soit le support sur le ballonnet. Ceci est particulièrement important lors du retrait du cathéter de son emballage, lors de sa mise en place sur le guide et lors de son cheminement à travers l’adaptateur de la valve hémostatique rotative et dans l’embase du cathéter-guide.Ne pas manipuler ni toucher le support• avec les doigts car cela risquerait de le contaminer, d’endommager son revêtement ou de le déloger du ballonnet de mise en place. Utiliser exclusivement le produit de gonflage du ballonnet approprié. Ne pas utiliser •d’air ou de gaz pour gonfler le ballonnet, au risque de provoquer une expansion inégale et de causer des difficultés lors du déploiement du support.La pose du support est réservée aux médecins qui ont reçu une formation •appropriée.La mise en place du support ne doit être pratiquée que dans les établissements• hospitaliers dans lesquels des pontages aorto-coronariens peuvent être effectués en urgence.La resténose éventuelle suivant l’intervention peut nécessiter une dilatation répétée •du segment artériel contenant le support. Les effets à long terme d’une dilatation répétée des supports endothélialisés sont encore inconnus.

6.2 Mise en place du support – PrécautionsNe pas préparer ou gonfler au préalable le système de mise en place avant •le déploiement du support d’une manière différente de celle indiquée. Utiliser la technique de purge du ballonnet décrite dans la section 10 sous Préparation du système de mise en place.Déterminer correctement le diamètre de la lésion cible de référence pour éviter de •trop déployer le support, et assurer ainsi une bonne apposition du support. Cela permet de réduire tout risque d’endommager le support. Lors de l’introduction du système de mise en place dans le vaisseau, ne pas •produire de pression négative sur ce système. Ceci pourrait déloger le support du ballonnet.

Procéder avec le plus grand soin lors de l’avancement du système de support •vasculaire biorésorbable ABSORB à travers la lésion. Plusieurs tentatives pour traverser la lésion risquent d’endommager ou de déplacer le support.Il n’est pas recommandé de mettre en place plusieurs supports ou endoprothèses •dans des lésions multiples se trouvant dans le même vaisseau épicardique. Toutefois, si cela doit être fait, placer un support/une endoprothèse dans la lésion distale avant d’en placer un/une dans la lésion proximale. Le respect de cet ordre évite d’avoir à traverser le support proximal lors de la mise en place du support/de l’endoprothèse distal(e) et réduit les risques d’endommagement ou de déplacement du support proximal.En cas d’utilisation de plusieurs supports vasculaires biorésorbables ABSORB •ou de plusieurs endoprothèses à élution médicamenteuse, seuls des supports vasculaires biorésorbables ABSORB ou seules des endoprothèses à élution d’évérolimus doivent être utilisés. L’interaction potentielle avec d’autres endoprothèses à élution médicamenteuse ou avec des endoprothèses à revêtement n’a pas été évaluée et doit par conséquent être évitée.L’étendue de l’exposition du patient au médicament et au polymère est directement •liée au nombre de supports implantés. Un patient peut recevoir jusqu’à quatre supports vasculaires biorésorbables ABSORB, en fonction du nombre de vaisseaux traités et de la longueur de la lésion. Les patients pour lesquels on a utilisé un support de sauvetage recevront davantage de médicament. Le patient recevra des quantités de médicament et de polymère plus importantes lors de l’utilisation de plusieurs supports vasculaires biorésorbables ABSORB.Ne pas déployer le support s’il n’est pas correctement positionné dans le vaisseau. •(Voir la section Retrait du support/du système – Précautions.)Éviter de mettre en place des supports en travers de branches latérales dont le •diamètre est ≥ 2 mm. Ne pas dépasser la pression de rupture (RBP) indiquée sur l’étiquette du produit. •La pression du ballonnet doit être surveillée au cours du gonflage. L’utilisation de pressions supérieures à celle spécifiée sur l’étiquette du produit peut provoquer la rupture du ballonnet, avec éventuellement une lésion ou une dissection de l’intima.L’implantation d’un support peut entraîner la dissection du vaisseau en aval et/ou •en amont du support et provoquer la fermeture aiguë du vaisseau, nécessitant une intervention supplémentaire (pontage aorto-coronarien, dilatation supplémentaire, mise en place de supports supplémentaires, ou autres).Une dilatation ultérieure à l’aide d’un ballonnet non compliant est recommandée, •à condition que le segment dilaté ultérieurement se trouve dans les limites de gonflage permises du support. Un support non déployé ne peut être rentré dans le cathéter-guide qu’• une seule fois. Ne pas réintroduire un support non déployé dans l’artère après son retrait dans le cathéter-guide. Il est ensuite impératif de ne plus faire entrer ou sortir le support non déployé à travers l’extrémité distale du cathéter-guide, car il pourrait être endommagé ou déplacé lorsqu’il est à nouveau introduit dans le cathéter-guide. En cas de résistance ressentie à un moment donné au cours du retrait du système de support vasculaire biorésorbable ABSORB, l’ensemble du système doit être retiré d’un seul tenant.Les méthodes de récupération du support (utilisation de guides supplémentaires, •de pinces et/ou d’anses) peuvent provoquer un traumatisme supplémentaire dans le système coronaire et/ou au niveau du point de ponction du vaisseau. Ces complications peuvent comprendre, entre autres, des hémorragies, des hématomes ou un pseudo-anévrisme.Dans le rare cas d’une occlusion aiguë suite à la mise en place d’un support, •un implant de sauvetage peut être inséré et déployé dans le support de manière à recouvrir complètement le système de support vasculaire biorésorbable ABSORB par l’implant de sauvetage. Toute occlusion soudaine doit être considérée comme une urgence, conformément aux normes de soins de l’établissement hospitalier.Remarque – Il est recommandé d’effectuer les sauvetages à l’aide d’une endoprothèse métallique à élution d’évérolimus de la taille appropriée. La sécurité et l’efficacité du support vasculaire biorésorbable ABSORB chez les •patients avec brachythérapie antérieure de la lésion cible ou de l’utilisation de la brachythérapie dans le traitement d’une resténose du site traité dans un support vasculaire biorésorbable ABSORB n’ont pas été établies. La brachythérapie vasculaire et les supports vasculaires biorésorbables ABSORB modifient le remodelage artériel. La combinaison de ces deux traitements n’a pas été établie.

6.3 Utilisation avec d’autres procéduresLa sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies avec l’utilisation des dispositifs •suivants : dispositifs d’athérectomie mécaniques (cathéters d’athérectomie directionnelle, cathéters d’athérectomie rotationnelle) ou cathéters d’angioplastie laser conjointement avec l’implantation de supports vasculaires biorésorbables ABSORB.

6.4 Retrait du support/du système – PrécautionsEn cas de résistance ressentie à un moment donné au cours du cheminement vers la lésion ou du retrait du système de mise en place après la pose du support, retirer l’ensemble du système d’un seul tenant.Lors du retrait d’un seul tenant du système de mise en place :

NE PAS rétracter le système de mise en place dans le cathéter-guide.•Placer le marqueur proximal du ballonnet juste en aval de l’extrémité du cathéter-•guide.Avancer le guide dans la coronaire aussi loin que possible en toute sécurité.•Serrer la valve hémostatique rotative afin de fixer le système de mise en place au •cathéter-guide ; retirer ensuite le cathéter-guide et le système de mise en place d’un seul tenant.

Le non-respect de ces étapes et/ou l’application d’une force excessive sur le système de mise en place risquent de résulter en une perte ou une détérioration du support et/ou des composants du système de mise en place.S’il est nécessaire de maintenir la position du guide pour accéder ultérieurement à l’artère/ à la lésion, laisser le guide en place et retirer tous les autres éléments du système.6.5 Après l’implantation – PrécautionsS’il est nécessaire de traverser un support nouvellement déployé avec un guide, un ballonnet, un système de mise en place ou des cathéters d’imagerie, faire preuve d’extrême prudence afin d’éviter toute perturbation de la géométrie du support. 6.6 Déclaration de compatibilité IRMUne comparaison réalisée par rapport aux endoprothèses métalliques révèle que le système de support vasculaire biorésorbable ABSORB est compatible avec l’IRM (ne présente aucun danger), qu’il y ait un seul support ou que plusieurs supports se chevauchent, lorsque l’examen a lieu dans les conditions suivantes :

11

champ magnétique statique de 3 T ou moins ;•gradient spatial de 720 G/cm ou moins ;•taux d’absorption spécifique moyen maximum du corps entier de 3,0 W/kg pendant •15 minutes d’imagerie.

6.7 Interactions médicamenteusesL’évérolimus est largement métabolisé par le cytochrome P4503A4 (CYP3A4) dans la paroi intestinale et dans le foie, et constitue un substrat pour le contre-transporteur P-glycoprotéine. Il a également été prouvé que l’évérolimus réduit la clairance de certains médicaments sur ordonnance lorsqu’il est administré oralement avec de la cyclosporine (CsA). Lorsqu’il est prescrit en tant que médicament oral, l’évérolimus peut donc interagir avec d’autres médicaments comprenant, entre autres, les inhibiteurs et les inducteurs de l’iso-enzyme CYP3A4 ; l’absorption et l’élimination ultérieure de l’évérolimus peuvent donc être influencées par des médicaments touchant ces voies. Aucune étude officielle d’interaction médicamenteuse n’a été effectuée sur le système de support vasculaire biorésorbable ABSORB. Il convient donc de prendre en considération la possibilité d’interaction médicamenteuse systémique et locale dans la paroi vasculaire lors de la prise de décision de l’implantation d’un support vasculaire biorésorbable ABSORB chez un patient prenant un médicament dont l’interaction avec l’évérolimus est connue. 6.8 GrossesseCe produit (système de support vasculaire biorésorbable (BVS) ABSORB) et l’évérolimus n’ont pas été testés chez les femmes enceintes, chez les femmes qui allaitent ni chez les hommes ayant l’intention d’avoir des enfants. Les effets sur le fœtus en développement n’ont pas été étudiés. Bien qu’il n’y ait aucune contre-indication, les risques et les effets en matière de reproduction sont inconnus à l’heure actuelle. 7.0 EFFETS INDÉSIRABLES7.1 Effets indésirables observésLes effets indésirables observés lors des essais cliniques ABSORB qui sont liés aux résultats cliniques principaux de décès, mort cardiaque, d’infarctus du myocarde (avec onde Q et sans onde Q), de revascularisation de la lésion cible (par intervention coronarienne percutanée [ICP] ou pontage aorto-coronarien), de thrombose du support et d’événements indésirables cardiaques majeurs causés par une ischémie (dont les composantes individuelles comprennent la mort cardiaque, l’infarctus du myocarde, la revascularisation de la lésion cible causée par une ischémie) sont présentés au tableau 3. Tous les autres effets indésirables sont présentés à la section 7.2.7.2 Effets indésirables possiblesLes effets indésirables pouvant être associés à une intervention coronarienne percutanée, à des procédures thérapeutiques et à l’utilisation d’un support coronaire dans les artères coronaires natives comprennent, entre autres :

Occlusion soudaine •Complications associées au •site d’accès Infarctus aigu du myocarde •Réaction allergique ou hypersensibilité •au produit de contraste ou au polymère acide poly(L-lactique) (PLLA), au polymère acide poly(D,L-lactique) (PDLLA) et réactions médicamenteuses aux médicaments antiplaquettaires ou au produit de contraste Anévrisme •Perforation artérielle •Rupture artérielle •Fistule artério-veineuse •Arythmies, y compris arythmies •auriculaires et ventriculaires Complications hémorragiques pouvant •nécessiter une transfusion Arrêt cardiaque•Insuffisance cardiaque, pulmonaire •ou rénaleTamponnade cardiaque•Spasme coronarien •Embolie coronaire ou du support •Thrombose coronaire ou du support •Décès •Dissection•

Emboles distaux (gazeux, tissulaires •ou thrombotiques)Pontage aorto-coronarien en urgence •ou nonFièvre•Hypotension/Hypertension•Infection et douleur•Lésions de l’artère coronaire•Ischémie myocardique•Myélosuppression•Nausées et vomissements•Palpitations•Épanchement péricardique•Lésions vasculaires périphériques •ou nerveusesŒdème pulmonaire•Pseudo-anévrisme•Insuffisance/défaillance rénale•Resténose du segment •avec supportChoc•Accident vasculaire cérébral et AIT•Occlusion totale de l’artère coronaire•Angor pectoris instable ou stable•Complications vasculaires pouvant •nécessiter une intervention supplémentaire

Les effets indésirables associés à l’administration orale quotidienne d’évérolimus comprennent, entre autres :

Douleur abdominale •Acné •Anémie •Œdème angioneurotique •Coagulopathie •Diarrhée •Œdème •Hémolyse •Syndrome hémolytique et urémique•Troubles hépatiques•Hépatite•Hypercholestérolémie •Hyperlipidémie •Hypertension •Hypertriglycéridémie •Hypogonadisme mâle •Infection•Pneumopathie interstitielle•Jaunisse•Leucopénie•

Test anormal de la fonction •hépatique Lymphocèle •Myalgie •Nausées •Douleur •Pancréatite•Épanchement péricardique•Épanchement pleural•Pneumonie/Pneumonite •Protéinose alvéolaire pulmonaire•Pyélonéphrite •Éruption cutanée •Nécrose tubulaire rénale•Sepsie•Complication au niveau de la •plaie chirurgicaleThrombocytopénie•Purpura thrombopénique •thrombotiqueThrombo-embolie veineuse•Vomissements•

8.0 ESSAIS CLINIQUES PORTANT SUR LE SYSTÈME DE SUPPORT VASCULAIRE BIORÉSORBABLE ABSORB

8.1 Essai clinique ABSORBL’essai clinique ABSORB est une étude clinique prospective, à bras unique, ouverte, multicentrique, internationale, visant à évaluer la sécurité et la performance du système de support vasculaire biorésorbable (BVS) dans les artères coronaires. L’étude a été conçue de manière à inclure jusqu’à 30 patients (cohorte A) suivie par environ 80 patients (cohorte B) dans environ 10 sites cliniques à travers l’Europe et les pays d’Asie-Pacifique.Critères d’éligibilité : patients âgés d’au moins 18 ans présentant des symptômes d’angor, d’ischémie myocardique ou ayant un test fonctionnel positif ; patientes en âge de procréer présentant un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant la procédure d’indexation ; et patients ayant signé un formulaire de consentement éclairé avant d’être inclus. Les critères d’inclusion angiographiques comprenaient : un diamètre nominal du vaisseau de 3 mm ; une longueur de la lésion estimée visuellement à ≤ 8 mm et étendue à ≤ 14 mm pour le support de taille 3 x 18 mm ; une sténose ayant un diamètre en % ≥ 50 % et < 100 % ; un flux TIMI ≥ 1. Les principaux critères d’exclusion angiographiques comprenaient : une localisation aorto-ostiale ; une localisation du tronc commun gauche à moins de 2 mm de l’origine de la coronaire gauche ou de la circonflexe gauche ; une tortuosité excessive ; une angulation extrême (≥ 90°) ; une forte calcification ; une resténose suite à l’intervention précédente ; un vaisseau cible contenant un thrombus ; d’autres lésions importantes d’un point de vue clinique dans le vaisseau cible ou la branche latérale.Stratégie thérapeutique : la prédilatation de la lésion cible était obligatoire. Le chevauchement de systèmes de support vasculaire biorésorbable (BVS) planifié n’était pas permis. Tout sauvetage devait être effectué en faisant chevaucher une endoprothèse XIENCE V de longueur appropriée, et si cette endoprothèse n’était pas disponible, on devait utiliser une endoprothèse à élution de sirolimus CYPHER® ; aucun sauvetage avec système de support vasculaire biorésorbable (BVS) n’était permis. La dilatation ultérieure était effectuée à la discrétion de l’opérateur, mais exclusivement à l’aide de ballonnets dont la taille était comprise dans les limites du support.Traitement antiplaquettaire : les sujets ne se trouvant pas sous traitement chronique antiplaquettaire ou par aspirine ont dû recevoir une dose de charge de bisulfate de clopidogrel ≥ 300 mg et d’aspirine ≥ 300 mg 6 à 72 heures avant la procédure d’indexation, mais pas plus d’une (1) heure après l’intervention. Tous les patients ont dû recevoir un traitement anticoagulant ou un autre traitement au cours de l’implantation du support conformément aux pratiques standard du site clinique. Tous les patients devaient recevoir quotidiennement 75 mg de bisulfate de clopidogrel pendant au moins 6 mois et ≥ 75 mg d’aspirine quotidiennement pendant toute la durée de l’étude clinique (5 ans). Les patients ayant développé une sensibilité au bisulfate de clopidogrel ont dû changer de traitement pour prendre du chlorhydrate de ticlopidine à une dose conforme aux pratiques hospitalières standard.8.2 Cohorte A de l’essai ABSORB8.2.1 Méthodologie et statut actuelAu total, 30 patients de la cohorte A ont été inclus entre le 7 mars 2006 et le 18 juillet 2006 dans quatre sites cliniques d’Europe et de Nouvelle-Zélande.Des dispositifs de support vasculaire biorésorbable (BVS) de génération 1.0 ont été implantés chez des patients présentant une seule lésion de novo dans les artères coronaires natives. L’inclusion dans l’étude a commencé avec la taille 3 x 12 mm. La taille 3 x 18 mm s’est avérée disponible ultérieurement et a été utilisée chez seulement 2 patients de la cohorte A.Le suivi clinique sur 30, 180 et 270 jours, 1 an, 18 mois, 2 ans et 3 ans, ainsi que les données de l’angiographie, de l’échographie endovasculaire, de l’histologie virtuelle, de la palpographie et de la tomographie par cohérence optique (optical coherence tomography, OCT) à 180 jours et à 2 ans sont actuellement disponibles. Les données de tomodensitométrie multicoupe à 18 mois et les données du test de la vasomotricité coronaire à 2 ans sont également disponibles. Tous les autres suivis sont en cours. Les patients seront suivis pendant 5 ans.8.2.2 Résultats cliniques à 3 ansÀ 3 ans, le taux d’événements indésirables cardiaques majeurs causés par une ischémie (définis comme le critère d’évaluation composite de la mort cardiaque, de l’infarctus du myocarde ou de la revascularisation de la lésion cible causée par une ischémie) était de 3,6 % (tableau 3). Un seul infarctus du myocarde sans onde Q (pic de troponine 2,21 μg/L) associé au traitement d’une sténose ne limitant pas le flux sanguin (sténose ayant un diamètre de 42 % par coronarographie quantitative) d’un système de support vasculaire biorésorbable (BVS) implanté 46 jours plus tôt a été observé chez un patient ayant eu un épisode d’angor au repos sans aucune évidence d’ischémie par électrocardiographie. Pour une raison de sécurité apparente, le support polymérique était recouvert d’une endoprothèse métallique à élution médicamenteuse. Aucun nouvel événement indésirable cardiaque majeur n’a été signalé entre 6 mois et 3 ans. Aucun cas de thrombose du support n’est apparu, selon le protocole ou selon les définitions du consortium de recherche académique.

Tableau 3 – Résultats cliniques à 3 ans

6 mois30 patients

12 mois29 patients†

2 ans28 patients†

3 ans28 patients†

Mort cardiaque (%) 0 % 0 % 0 % 0 %IM (%) 3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*IM avec onde Q 0 % 0 % 0 % 0 %IM sans onde Q 3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*RLC causée par une ischémie (%) 0 % 0 % 0 % 0 %

par ICP 0 % 0 % 0 % 0 %par PAC 0 % 0 % 0 % 0 %EICM causés par une ischémie, (mort cardiaque, IM ou RLC causée par une ischémie, %)

3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*

Thrombose du support (%) 0 % 0 % 0 % 0 %

Les données sont en % (nombre de patients). IM = infarctus du myocarde. RLC = revascularisation de la lésion cible. ICP = intervention coronarienne percutanée. PAC = pontage aorto-coronarien. EICM = événements indésirables cardiaques majeurs. †Un patient s’est officiellement retiré de l’étude, mais son état vital et son suivi clinique sont disponibles via son médecin traitant. Un patient est décédé d’une cause non cardiaque 706 jours après la procédure. *Même patient. Ce patient a également subi une revascularisation de la lésion cible, non qualifiée comme revascularisation de la lésion cible causée par une ischémie (diamètre de la sténose = 42 %).

8.2.3 Résultats de l’angiographie, de l’échographie endovasculaire et de l’OCT à 180 jours et à 2 ansLes résultats de la coronarographie quantitative ont été recueillis au début de l’étude, après la procédure, à 180 jours et à 2 ans. Les données à 180 jours ont mis en évidence une perte tardive intra-support acceptable de 0,43 ±0,37 mm, peut-être causée par un remodelage bioactif ou un recul mécanique tardif. À 2 ans, cette perte a augmenté pour atteindre 0,48 ±0,28 mm. L’analyse de l’échographie endovasculaire en échelle de gris à 180 jours a montré une réduction significative de la surface moyenne de la lumière (6,04 ±1,12 mm2 après la procédure contre 5,19 ±1,33 mm2 à 180 jours, p < 0,001). La surface du vaisseau est restée constante entre le début de l’étude et le suivi à 180 jours (13,49 ±3,74 mm2 contre 13,79 ±3,84 mm2), mettant en évidence l’absence d’un remodelage expansif ou constrictif significatif. À 2 ans, l’observation principale fournie par l’échographie endovasculaire en échelle de gris était l’augmentation de la surface minimale de la lumière et de la surface/du volume moyen de la lumière ainsi qu’une diminution significative de la surface/du volume de plaque entre 6 mois et 2 ans. Le groupe ayant passé un examen par OCT à 180 jours (n = 13) a fourni au total 671 montants apparents à l’évaluation visuelle, ce qui montrait que 93 % des montants évalués étaient bien apposés contre la paroi des vaisseaux, et que 99 % des montants étaient recouverts de tissu. Le groupe ayant passé un examen par OCT en série (n = 7) avait des données en série après la procédure, à 180 jours et à 2 ans (population en intention de traiter). Le nombre de montants apparents a diminué et est passé de 403 au début de l’étude à 368 au suivi à 180 jours et à 264 au suivi à 2 ans (une réduction de 34,5 % sur deux ans), tous étaient bien recouverts et apposés contre la paroi des vaisseaux. Une analyse préclinique comparant directement l’examen par OCT avant explantation avec l’histologie après explantation indique qu’il n’existe aucune corrélation entre la présence ou l’absence de caractéristiques visibles par OCT (montants apparents) et la présence ou l’absence du polymère acide polylactique dans le vaisseau. Les caractéristiques d’OCT visuelles (montants apparents) n’indiquent donc pas toujours un manque de résorption, mais l’absence des montants apparents par OCT confirme la résorption. La lumière était régulière avec des bords lisses et bien délimités dans tous les cas, et aucun tissu n’a été observé à l’intérieur de la lumière. Le plus important est que la surface minimale et moyenne de la lumière a diminué significativement entre l’après procédure et 180 jours, mais qu’elle s’est agrandie entre 180 jours et 2 ans. 8.2.4 Résultats de la fonction vasomotrice à 2 ansLa fonction vasomotrice en amont, en aval et à l’intérieur des segments traités (avec support) à 2 ans, a été évaluée soit avec du maléate de méthylergométrine, un vasoconstricteur indépendant de l’endothélium (Méthergin, Novartis, Bâle, Suisse) ou avec de l’acétylcholine, un agent vasoactif dépendant de l’endothélium (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokyo, Japon), selon les pratiques locales. Dans le groupe sous Méthergin (n = 7), une vasoconstriction significative a été observée dans le segment proximal et le segment avec support (figure 1). Après administration de nitroglycérine, les trois segments (proximal, avec support et distal) se sont dilatés de manière significative, leurs diamètres retournant à leurs valeurs initiales (figure 1). Dans le groupe sous acétylcholine (n = 9), 5 patients ont présenté une vasodilatation d’au moins 3 % du diamètre luminal moyen. Les nitrates ont induit une vasodilatation significative dans le segment avec support et le segment distal. Ces résultats suggéraient la restauration de la fonction vasomotrice dans les segments traités à 2 ans lorsque le système de support vasculaire biorésorbable (BVS) s’est résorbé.

Des comparaisons appariées entre les différentes périodes ont été réalisées en utilisant un test de rangs signés de Wilcoxon pour des variables continues.Figure 1 – Résultats du test à l’acétylcholine et du test au Méthergin dans le segment proximal, le segment avec support et le segment distal8.2.5 DiscussionDans cette étude prospective, à un groupe, ouverte, le système de support vasculaire biorésorbable (BVS) a démontré une bonne réussite à court terme ainsi qu’une bonne sécurité après les 30 premiers jours suivant l’implantation : réussite de la procédure de 100 % ; réussite du dispositif de 94 % ; et revascularisation réussie de la lésion cible manifeste à partir des analyses angiographiques et échographiques endovasculaires réalisées après la procédure. La sécurité clinique excellente perdure pendant 3 ans sans aucune mort cardiaque, sans aucune revascularisation de la lésion cible causée par une ischémie ni thrombose du support signalés, et seulement un infarctus du myocarde sans onde Q signalé à 3 ans. Malgré l’arrêt de prise de médicaments de type thiénopyridine, aucune thrombose du support ne s’est produite et aucune resténose supplémentaire de la lésion cible clinique n’était évidente à 3 ans.

12

L’utilisation de plusieurs modalités d’imagerie a conduit à la découverte de plusieurs résultats importants. À 180 jours, on a observé une perte tardive angiographique intra-support acceptable de 0,43 mm ; ceci était supérieur à ce qui avait été précédemment observé avec XIENCE V à 6 mois (SPIRIT FIRST), peut-être causé par un remodelage bioactif ou un recul mécanique tardif. Les résultats de l’échographie endovasculaire ont révélé une faible hyperplasie néointimale à l’intérieur du support : obstruction du volume intra-support de 5,32 %, volume néointimal intra-support de 4,09 mm3. Ceci confirmait l’effet inhibiteur du médicament sur la resténose. À 2 ans, les résultats de l’angiographie montraient une perte tardive intra-support à 2 ans acceptable de 0,48 mm avec des changements minimes entre 6 mois (0,43 mm) et 2 ans. À l’opposé, les données de l’échographie endovasculaire ainsi que celles de la tomographie par cohérence optique (OCT) montraient un élargissement tardif de la lumière entre 6 mois et 2 ans. Les résultats contradictoires concernant les modifications tardives des dimensions de la lumière entre l’angiographie et l’imagerie intracoronarienne sont en attente de confirmation par des études cliniques ultérieures.À 2 ans, une réduction du poids et de la masse moléculaires s’est produite, à tel point que l’échogénicité a été perdue et que les montants n’étaient plus reconnaissables par échographie endovasculaire, ne laissant que quelques caractéristiques visibles par échographie endovasculaire. Des caractéristiques visibles par OCT associées à la cicatrisation du vaisseau étaient présentes chez certains patients. Un tiers des patients ne présentaient aucune caractéristique visible par OCT à 2 ans. Chez ces patients, l’OCT montrait une paroi vasculaire structurellement homogène d’un point de vue optique qui, lorsqu’elle est prise avec la restauration documentée de la vasomotricité dépendante de l’endothélium et non dépendante de l’endothélium, suggère la cicatrisation de l’artère.8.3 Cohorte B de l’essai ABSORB8.3.1 Méthodologie et statut actuelEn se basant sur le fort profil de sécurité observé pour le système de support vasculaire biorésorbable (BVS) de génération 1.0 dans la cohorte A, la cohorte B de l’essai ABSORB a été initiée le 19 mars 2009 dans le but d’évaluer le système de support vasculaire biorésorbable (BVS) de génération 1.1 lors d’un enregistrement prospectif, ouvert et multicentrique. Des sujets présentant jusqu’à deux lésions de novo des artères coronaires natives dans des vaisseaux épicardiques distincts avec des diamètres nominaux estimés visuellement à 3 mm et une ou plusieurs lésions de longueur ≤ 14 mm ont été inclus, et ont reçu un système de support vasculaire biorésorbable (BVS) de génération 1.1 de 3 x 18 mm par lésion traitée. Douze sites cliniques situés en Europe, en Australie et en Nouvelle-Zélande ont participé à cette étude. Le recrutement de 101 patients (45 patients dans le groupe 1 et 56 patients dans le groupe 2) dans la cohorte B s’est terminé le 6 novembre 2009. Les résultats cliniques au début de l’étude, à 30 jours et à 180 jours pour les 101 patients de l’ensemble de la cohorte B sont disponibles depuis août 2010. De plus, les données cliniques à 9 mois ainsi que les résultats de l’angiographie et de l’échographie endovasculaire à 6 mois sont disponibles pour les patients du groupe 1. Tous les autres suivis sont en cours. Les patients seront suivis pendant 5 ans.8.3.2 Résultats cliniques pour le groupe 1 de la cohorte B et pour l’ensemble de la cohorte BLe tableau 4 présente les résultats cliniques jusqu’à 270 ±14 jours pour le groupe 1 (45 patients) et jusqu’à 180 ±14 jours pour l’ensemble de la cohorte B (101 patients), tous étant des populations en intention de traiter.

Tableau 4 – Résultats cliniques hiérarchiques pour la cohorte B (population en intention de traiter)

Cohorte B, Groupe 1(N = 45)

Ensemble de la cohorte B(N = 101)

30 ±7 jours

180 ±14 jours

270 ±14 jours

30 ±7 jours

180 ±14 jours

Mort cardiaque (%) 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %IM (%) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2 % (2) 3 % (3)IM avec onde Q 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %IM sans onde Q 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2 % (2) 3 % (3)RLC causée par une ischémie (%) 0 % 2,2 % (1) 2,2 % (1) 0 % 2 % (2)

par ICP 0 % 2,2 % (1) 2,2 % (1) 0 % 2 % (2)par PAC 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %EICM causés par une ischémie, (mort cardiaque, IM ou RLC causée par une ischémie, %)

2,2 % (1) 4,4 % (2) 4,4 % (2) 2 % (2) 5 % (5)

Thrombose du support (%) 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %

Pour les 45 patients du groupe 1, jusqu’à 6 mois, seuls un infarctus du myocarde sans onde Q survenu au cours de l’hospitalisation, suite au traitement de sauvetage d’une dissection au cours de la procédure, et une revascularisation de la lésion cible causée par une ischémie par ICP survenue lors de l’angiographie coronaire de suivi à 168 jours (sténose critique ≥ 50 et < 70 %, FFR de 0,72) ont été observés. Au cours de la procédure initiale, une dissection s’est produite au cours d’une tentative de passage à travers le dispositif avec une sonde d’échographie endovasculaire. Cette dissection n’a pas été traitée. À 168 jours, une sténose a été traitée avec une endoprothèse coronaire à élution d’évérolimus XIENCE V dans le segment proximal de la lésion cible. Aucun autre événement clinique n’a été signalé entre 6 mois et 9 mois. Pour l’ensemble de la cohorte B (101 patients), jusqu’à 6 mois, trois infarctus du myocarde sans onde Q se sont produits, deux (2) au cours de l’hospitalisation, et un (1) 43 jours après la procédure. Deux revascularisations de la lésion cible causées par une ischémie par ICP ont été signalées, l’une 168 jours après la procédure et l’autre 89 jours après la procédure. Aucun cas de mort cardiaque ou de thrombose du support selon le protocole ou selon les définitions du consortium de recherche académique n’a été signalé dans les deux groupes. Les résultats à 9 mois du groupe 1 de la cohorte B (45 patients) sont cohérents avec ceux de la cohorte A à 9 mois. Les résultats cliniques à 9 mois révèlent un faible taux d’événements indésirables cardiaques majeurs respectivement de 3,3 % et 4,4 % dans les groupes de la cohorte A et de la cohorte B (groupe 1) de l’essai ABSORB. De plus, il n’y a eu aucun cas de mort cardiaque ni de thrombose du support dans chacun des groupes. Par conséquent, en se basant sur ces résultats, la performance et la sécurité établies lors de l’étude de la cohorte A ont été confirmées par les résultats cliniques issus de la cohorte B (groupe 1).

8.3.3 Résultats de l’angiographie et de l’échographie endovasculaire à 180 joursLes résultats de l’angiographie à 6 mois de la cohorte B ont mis en évidence une perte tardive de 0,19 mm, ce qui est comparable à la perte tardive de 0,1 mm du système d’endoprothèse coronaire à élution d’évérolimus XIENCE V (XIENCE V EECSS) de 3 x 18 mm observée lors du premier essai SPIRIT FIRST, et également comparable à la perte tardive de 0,43 mm de la cohorte A. À 180 jours, les résultats de l’échographie endovasculaire de la cohorte B ont mis en évidence une hyperplasie néointimale intra-support limitée, l’obstruction du volume était de 1,2 % et la surface de l’hyperplasie néointimale était de 0,08 mm2. Ces résultats sont comparables au système d’endoprothèse coronaire à élution d’évérolimus XIENCE V de l’étude SPIRIT FIRST (obstruction du volume de 8 % et surface de l’hyperplasie néointimale de 0,56 mm2) et à la cohorte A (obstruction du volume de 5,3 % et surface de l’hyperplasie néointimale de 0,29 mm2). Comme observé dans la cohorte A, les résultats de l’échographie endovasculaire à 6 mois ont mis en évidence une réduction significative de la surface moyenne de la lumière (6,60 ±1,22 mm2 après la procédure contre 6,37 ±1,12 mm2 à 180 jours, p = 0,0048). La surface du vaisseau est restée comparable entre le début de l’étude et le suivi à 180 jours (14,22 ±3,75 mm2 contre 14,49 ±3,67 mm2), mettant en évidence l’absence d’un remodelage expansif ou constrictif significatif.8.3.4 DiscussionAu total, 101 patients étaient inclus et les données cliniques sont disponibles jusqu’à 6 mois pour l’ensemble de la cohorte. De plus, les données de l’imagerie à 6 mois sont disponibles pour les 45 patients du groupe 1. Dans l’ensemble, le système de support vasculaire biorésorbable ABSORB a démontré une bonne réussite à court terme (réussite de la procédure de 98 % et réussite du dispositif de 100 %) et une bonne sécurité jusqu’à 9 mois après l’implantation. Les résultats cliniques à 6 mois révèlent un faible taux d’événements indésirables cardiaques majeurs de 4,4 %. À 9 mois, le taux d’événements indésirables cardiaques majeurs est resté faible, soit respectivement de 3,3 % et 5 % dans les groupes de la cohorte A et de la cohorte B (groupe 1) de l’essai ABSORB. De plus, il n’y a eu aucun cas de mort cardiaque ni de thrombose du support dans chacun des groupes. En se basant sur ces résultats, la performance et la sécurité établies lors de l’étude de la cohorte A ont été confirmées par les résultats cliniques obtenus avec la cohorte B. 9.0 INDIVIDUALISATION DU TRAITEMENTLes risques et avantages décrits ci-dessus doivent être pris en considération pour chaque patient avant d’utiliser le système de support vasculaire biorésorbable ABSORB. Les facteurs d’évaluation qui permettent la sélection des patients doivent tenir compte du risque lié au traitement antiplaquettaire. Il convient de prendre tout particulièrement en considération les patients souffrant d’une gastrite active récente ou d’un ulcère gastroduodénal.Des médicaments antiplaquettaires doivent être utilisés avec le support vasculaire biorésorbable ABSORB. Les médecins doivent se baser sur les données fournies par les essais cliniques SPIRIT et l’essai clinique ABSORB, de concert avec la documentation actuelle sur les endoprothèses/supports à élution médicamenteuse, et doivent tenir compte des besoins particuliers de chaque patient pour établir le traitement antiplaquettaire/anticoagulant spécifique à utiliser pour leurs patients, ainsi que sa durée, en pratique générale. Une durée de 6 mois minimum est recommandée. Il est extrêmement important que le patient respecte les recommandations antiplaquettaires après la procédure. Un arrêt prématuré de la prise de médicaments antiplaquettaires prescrits pourrait entraîner un risque accru de thrombose, d’infarctus du myocarde ou de décès. Si une procédure chirurgicale ou dentaire nécessitant un arrêt précoce ou une interruption provisoire du traitement antiplaquettaire est prévue avant l’intervention coronarienne percutanée (ICP), le médecin intervenant et le patient doivent considérer avec le plus grand soin si un support à élution d’évérolimus et le traitement antiplaquettaire associé et recommandé constituent un choix approprié. Si une procédure chirurgicale ou dentaire est recommandée à la suite d’une intervention coronarienne percutanée, les risques et avantages de la procédure doivent être comparés aux risques éventuels associés à un arrêt prématuré ou provisoire du traitement antiplaquettaire. Les patients qui doivent arrêter le traitement antiplaquettaire prématurément suite à une hémorragie active importante, doivent être surveillés de près en raison du risque d’accidents cardiaques et, lorsqu’ils se sont stabilisés, leur traitement antiplaquettaire doit recommencer dès que possible, au gré du médecin traitant.10.0 INFORMATIONS D’UTILISATION POUR LE CLINICIEN 10.1 Sélection du vaisseau et de la lésion

L’imagerie quantitative est recommandée pour évaluer le diamètre initial du vaisseau •cible afin de sélectionner correctement la taille du support vasculaire biorésorbable ABSORB. Les fourchettes des diamètres du vaisseau cible pouvant être traités lors •de la procédure d’indexation sont indiquées dans le tableau ci-après, avec le diamètre du support vasculaire biorésorbable ABSORB à utiliser.

Diamètre du vaisseau cible distal et proximal

Diamètre du support vasculaire biorésorbable ABSORB à utiliser

≥ 2 mm et ≤ 3 mm 2,5 mm

≥ 2,5 mm et ≤ 3,3 mm 3 mm

Pour les cas pour lesquels la combinaison du diamètre du vaisseau cible et de la •longueur de la lésion cible est telle qu’elle puisse être traitée par plus d’une taille de support, la sélection de la taille du support peut être effectuée à la discrétion du médecin.

10.2 Examen avant usageAvant d’utiliser le système de support vasculaire biorésorbable ABSORB, retirer le système avec précaution de son emballage et vérifier l’absence de courbures, de pliures ou d’autres défauts. S’assurer que le support ne dépasse pas des marqueurs radio-opaques du ballonnet et qu’il est toujours bien accroché sur le cathéter à ballonnet. Ne pas l’utiliser si l’on constate un défaut.

10.3 Retrait de la gaine pelable

Avant le retrait du mandrin d’emballage (inséré dans l’extrémité distale du cathéter), 1. séparer avec précaution les extrémités de la gaine pelable qui protège le support.Pour retirer la gaine, séparer les extrémités et les tirer dans le sens distal 2. vers proximal afin d’exposer le support. Il convient de faire tout particulièrement attention à ne pas manipuler le support. Consulter la section 6.1 Manipulation du support – Précautions. Ne pas utiliser le support si la gaine ne peut être retirée tel qu’indiqué.S’assurer que le support ne dépasse pas des marqueurs radio-opaques du 3. ballonnet et qu’aucun montant du support n’est relevé. Ne pas l’utiliser si l’on constate un défaut.

10.4 Matériel nécessaireCathéter(s)-guide(s) d’un diamètre interne minimum de 6 F/1,8 mm/0,07 po, de •forme adaptée au vaisseau cible2 à 3 seringues (10 à 20 cc)•1 000 u/500 cc de sérum physiologique hépariné (HepNS)•Guide de 0,36 mm (0,014 po) x 175 cm (longueur minimale)•Valve hémostatique rotative d’un diamètre interne minimum de 2,44 mm (0,096 po)•Produit de contraste dilué à parts égales (1/1) avec du sérum physiologique•Dispositif de gonflage•Robinet à trois voies•Dispositif de rotation•Introducteur de guide•

10.5 Préparation du dispositif10.5.1 Purge de la lumière du guide

Purger la lumière du guide avec du sérum physiologique hépariné jusqu’à ce que le 1. fluide s’écoule de l’encoche de sortie du guide.

10.5.2 Préparation du système de mise en place

Préparer un dispositif de gonflage/une seringue avec du produit de 1. contraste dilué.Fixer le dispositif de gonflage/la seringue au robinet ; fixer ensuite l’ensemble à 2. l’orifice de gonflage.Avec l’extrémité tournée vers le bas, orienter le système de mise en place à la 3. verticale.Ouvrir le robinet afin de permettre le passage du produit dans le système de mise 4. en place ; appliquer une pression négative pendant 30 secondes ; relâcher en position neutre pour effectuer le remplissage avec le produit de contraste.Fermer le robinet afin d’interrompre le passage du produit dans le système de mise 5. en place ; purger tout l’air du dispositif de gonflage/de la seringue.Répéter les étapes 3 à 5 jusqu’à ce que tout l’air soit évacué.6. Remarque – Si la présence d’air est constatée dans le corps, répéter les étapes 3 à 5 de la section Préparation du système de mise en place afin d’éviter un déploiement inégal du support.Si une seringue a été utilisée, fixer un dispositif de gonflage préparé au robinet.7. Ouvrir le robinet afin de permettre le passage du produit dans le système 8. de mise en place.Le laisser en position neutre.9.

Remarque – Le diamètre du support indiqué correspond au diamètre interne du support déployé.10.6 Procédure de mise en place

Préparer le site d’accès vasculaire conformément à la pratique standard.1. Prédilater la lésion avec un cathéter d’angioplastie coronaire transluminale2. percutanée.Maintenir une pression neutre sur le dispositif de gonflage. Ouvrir la valve 3. hémostatique rotative autant que possible.Monter le système de mise en place par l’arrière sur la partie proximale du guide 4. tout en maintenant celui-ci en travers de la lésion cible.Faire avancer le système de mise en place sur le guide vers la lésion cible. Utiliser 5. les marqueurs radio-opaques du ballonnet pour positionner le support en travers de la lésion ; effectuer une angiographie pour vérifier la position du support.Remarque – En cas de résistance ressentie à un moment donné au cours du cheminement vers la lésion ou du retrait du système de mise en place après la pose du support, retirer l’ensemble du système d’un seul tenant. Voir la section Retrait du support/du système – Précautions pour des instructions spécifiques concernant le retrait du système de mise en place.Serrer la valve hémostatique rotative. Le support peut désormais être déployé.6.

10.7 Procédure de déploiement

ATTENTION – Consulter l’étiquette du produit pour connaître les valeurs 1. du diamètre interne du support in vitro et de la pression de rupture.Déployer lentement le support en mettant le système de mise en place sous pression par paliers de 2 atm, toutes les 5 secondes, jusqu’à ce que le support soit entièrement déployé. Maintenir la pression pendant 30 secondes. Si nécessaire, le système de mise en place peut être remis sous pression ou mis sous une pression plus élevée, afin de permettre l’apposition complète du support contre la paroi de l’artère. Ne pas dépasser la pression de rupture du ballonnet ni le diamètre maximum de déploiement du support.

13

EXPANSION SUPPLÉMENTAIRE DU SUPPORT DÉPLOYÉ :Si la taille du support déployé n’est toujours pas correcte par rapport au diamètre du vaisseau de référence, il est possible d’utiliser un ballonnet plus grand afin d’obtenir une expansion supplémentaire du support. Si l’apparence de l’angiographie initiale est sous-optimale, il est possible de déployer davantage le support à l’aide d’un cathéter de dilatation à ballonnet non compliant, de faible profil et à pression élevée. Pour le diamètre de 3 mm, le diamètre maximum du ballonnet non compliant doit être égal à 3,25 mm afin d’éviter une dilatation ultérieure au-delà de 3,5 mm. Pour le diamètre de 2,5 mm, le diamètre maximum du ballonnet non compliant doit être égal à 2,75 mm afin d’éviter une dilatation ultérieure au-delà de 3 mm. Une dilatation ultérieure ne peut être effectuée qu’avec des ballonnets dont la taille est comprise dans les limites du support. Si nécessaire, le segment traité doit être soigneusement retraversé à l’aide d’un guide à l’état de prolapsus afin d’éviter de perturber la géométrie du support. Les supports déployés doivent être bien apposés contre la paroi du vaisseau.ATTENTION – Ne pas dilater le support au-delà des limites de dilatation indiquées. Une expansion dépassant 3 mm pour un support d’une taille de 2,5 mm et dépassant 3,5 mm pour un support d’une taille de 3 mm peut endommager le support.

Diamètre nominal du support Limite de dilatation2,5 mm 3 mm

Diamètre maximum après dilatation3 mm 3,5 mm

Diamètre maximum après dilatation

S’il faut plus d’un support vasculaire biorésorbable ABSORB pour couvrir la lésion 3. et la zone traitée par le ballonnet, on suggère, pour éviter une resténose d’écart éventuelle, de faire chevaucher les supports sur un minimum de 1 mm et un maximum de 4 mm. Pour garantir qu’il n’y a pas d’écarts entre les supports, les repères des marqueurs du ballonnet du second support vasculaire biorésorbable ABSORB doivent être positionnés à l’intérieur du support déployé avant le déploiement. Il n’est pas recommandé d’utiliser plus de deux supports vasculaires biorésorbables ABSORB pour traiter une lésion.Dégonfler le ballonnet en appliquant une pression négative sur le dispositif 4. de gonflage pendant 30 secondes.

10.8 Procédure de retrait

S’assurer que le système de mise en place est entièrement dégonflé.1. Ouvrir complètement la valve hémostatique rotative.2. Tout en maintenant la position du guide et une pression négative sur le dispositif de 3. gonflage, retirer le système de mise en place.Remarque – En cas de résistance ressentie à un moment donné au cours du cheminement vers la lésion ou du retrait du système de mise en place après la pose du support, retirer l’ensemble du système d’un seul tenant. Voir la section Retrait du support/du système – Précautions pour des instructions spécifiques concernant le retrait du système de mise en place.Serrer la valve hémostatique rotative.4. Répéter l’angiographie afin d’évaluer la zone traitée.5. Si une dilatation ultérieure s’avère nécessaire, s’assurer que le diamètre final du support correspond à celui du vaisseau de référence pour ASSURER UNE BONNE APPOSITION DU SUPPORT.

Español / SpanishABSORBSistema de armazón vascular biorreabsorbible (BVS)INFORMACIÓN PARA PRESCRIPTORESÍndice1.0 DESCRIPCIÓN DEL DISPOSITIVO Tabla 1. Contenido de fármaco del BVS ABSORB Tabla 2. Especificaciones del dispositivo in vitro2.0 PRESENTACIÓN3.0 INDICACIONES4.0 CONTRAINDICACIONES5.0 ADVERTENCIAS 6.0 PRECAUCIONES 6.1 Precauciones durante la manipulación del armazón 6.2 Precauciones durante la colocación del armazón 6.3 Uso combinado con otros procedimientos 6.4 Precauciones durante la retirada del armazón/sistema 6.5 Precauciones después de la implantación 6.6 Declaración sobre la RM 6.7 Interacciones medicamentosas 6.8 Embarazo7.0 ACONTECIMIENTOS ADVERSOS 7.1 Acontecimientos adversos observados 7.2 Acontecimientos adversos posibles8.0 INVESTIGACIONES CLÍNICAS DEL SISTEMA BVS ABSORB 8.1 Ensayo clínico ABSORB 8.2 Cohorte A del ensayo ABSORB

8.2.1 Metodología y situación actual 8.2.2 Resultados clínicos a los 3 años

Tabla 3. Resultados clínicos a los 3 años 8.2.3 Resultados de la angiografía, EIV y TCO a los 180 días y a los 2 años 8.2.4 Resultados de la función vasomotora a los 2 años

Figura 1. Resultados de las pruebas de acetilcolina y de Methergine en los segmentos proximal, con armazón y distal

8.2.5 Discusión 8.3 Cohorte B del ensayo ABSORB 8.3.1 Metodología y situación actual 8.3.2 Resultados clínicos del grupo 1 de la cohorte B y de toda la

cohorte BTabla 4. Resultados clínicos jerárquicos de la cohorte B (población IDT)

8.3.3 Resultados de la angiografía y EIV a los 180 días 8.3.4 Discusión9.0 INDIVIDUALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO10.0 INFORMACIÓN PARA EL MÉDICO 10.1 Selección del vaso y la lesión 10.2 Inspección antes de usar 10.3 Retirada de la vaina despegable 10.4 Material necesario 10.5 Preparación del dispositivo 10.5.1 Lavado de la luz de la guía 10.5.2 Preparación del sistema dispensador 10.6 Procedimiento de dispensación 10.7 Procedimiento de despliegue 10.8 Procedimiento de retirada

1.0 DESCRIPCIÓN DEL DISPOSITIVOEl sistema de armazón vascular biorreabsorbible (BVS) ABSORB incluye:

Un armazón premontado de polímero poli(L-lactida) (PLLA) recubierto de una mezcla •del fármaco antiproliferativo everolimus y el polímero poli(D,L-lactida) (PDLLA) en proporción 1:1. En la Tabla 1 se indica la dosis disponible de everolimus en el armazón.

Tabla 1. Contenido de fármaco del BVS ABSORB

Diámetro del armazón(mm)

Longitud del armazón(mm)

Dosis de fármaco(μg)

2,5; 3,0 18 160

3,0 28 235

Cuatro marcas radiopacas situadas en los anillos de los extremos del armazón •indican la longitud de éste antes del despliegue y después de su expansión en la arteria, ya que el sistema BVS ABSORB no es visible bajo fluoroscopia.Dos marcas radiopacas situadas debajo del balón señalan en la fluoroscopia •la longitud útil del balón y la posición del armazón sin desplegar del sistema dispensador del armazón.El sistema BVS ABSORB tiene un sistema dispensador del armazón de intercambio •rápido (RX).Dos marcas proximales en el cuerpo del sistema dispensador (a 95 y 105 cm •de la punta distal) indican la posición relativa del sistema dispensador respecto al extremo de un catéter guía braquial o femoral. La longitud útil del catéter es de 143 cm.Una variación de color en el cuerpo señala la muesca de salida de la guía.•

Tabla 2. Especificaciones del dispositivo in vitro

Diámetro del armazón (mm) Longitud del armazón (mm) * Compatibilidad del catéter guía

mínimo (DI)

2,5 18 6 F (1,8 mm/0,070 pulgadas)

3,0 18 6 F (1,8 mm/0,070 pulgadas)

3,0 28 6 F (1,8 mm/0,070 pulgadas)

Diámetro del armazón (mm)

** Presión nominal del armazón in vitro

Presión de estallido medida (RBP)

Área no cubierta por el

armazón(%)(atm) kPa (atm) kPa

2,5 6 608 16 1621 73

3,0 7 709 16 1621 77

3,0 7 709 16 1621 78

* Consultar la equivalencia en French (F) en las especificaciones de cada fabricante.** Confirmar que el armazón se ha desplegado por completo (véase el apartado

Procedimiento de despliegue en la sección Información para el médico). Las presiones de expansión deben adecuarse a las características de la lesión.

2.0 PRESENTACIÓNEstéril: dispositivo esterilizado con haz de electrones. Apirógeno. No utilizar el producto si el envase está abierto o dañado. Este dispositivo de un solo uso no se puede reutilizar en otro paciente, ya que no está diseñado para funcionar según lo previsto después del primer uso. Los cambios en las características mecánicas, físicas o químicas producidos por una limpieza, esterilización o uso reiterados pueden hacer peligrar la integridad del diseño o de los materiales, lo cual favorece la contaminación por la presencia de huecos o espacios estrechos y reduce la seguridad o el rendimiento del dispositivo. La falta de la documentación original del producto puede dar lugar a un mal uso del

dispositivo y eliminar la trazabilidad. La ausencia del envoltorio original podría ocasionar daños al dispositivo, la pérdida de esterilidad y riesgo de lesiones al paciente o al usuario.Contenido: un (1) sistema de armazón vascular biorreabsorbible (BVS) ABSORB Almacenamiento: almacenar a una temperatura de 25 °C (77 °F) o inferior.3.0 INDICACIONESEl sistema de armazón vascular biorreabsorbible (BVS) ABSORB es un armazón temporal indicado para aumentar el diámetro luminal de las arterias coronarias que con el tiempo se reabsorbe y puede ayudar a normalizar la función vascular de los enfermos con cardiopatía isquémica causada por lesiones de novo en una arteria coronaria nativa. La longitud de la lesión tratada debe ser inferior a la longitud nominal del armazón (18 mm, 28 mm), con un diámetro vascular de referencia comprendido entre 2,0 mm y 3,3 mm. 4.0 CONTRAINDICACIONESEl sistema BVS ABSORB está contraindicado en los siguientes casos:

Pacientes en los que esté contraindicado el tratamiento con antiagregantes •plaquetarios o anticoagulantes.Pacientes con hipersensibilidad conocida o en los que esté contraindicado el uso •de aspirina, tanto heparina como bivalirudina, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel y ticagrelor, everolimus, poli(L-lactida), poli(D,L-lactida) o platino, o con sensibilidad al contraste, que no puedan ser premedicados adecuadamente.

5.0 ADVERTENCIAS Dado que la utilización de este dispositivo conlleva riesgo de trombosis del •armazón, trombosis, complicaciones vasculares y episodios hemorrágicos, es preciso seleccionar con prudencia a los pacientes.No se recomienda tratar a pacientes que presenten una tortuosidad excesiva en •situación proximal a la lesión o en el interior de la misma.La dilatación con balón de las celdas del BVS ABSORB desplegado producirá daños •al armazón. No girar el catéter intencionadamente.•Para reducir al mínimo la posibilidad de dañar el armazón durante la colocación, •antes de implantarlo se recomienda seleccionar cuidadosamente el diámetro del vaso de referencia de la lesión a tratar con respecto al diámetro del armazón y preparar adecuadamente la lesión. No se recomienda tratar a pacientes con una lesión que impida inflar completamente el balón de angioplastia, o una lesión con una estenosis residual superior al 40% después de la predilatación según la estimación visual.La administración oral de everolimus junto con ciclosporina se ha relacionado con •un aumento de la concentración sérica de colesterol y triglicéridos. Por tanto, debe controlarse a los pacientes para descartar la presencia de cambios en su perfil lipídico.Las personas alérgicas a la poli(L-lactida), la poli(D,L-lactida), el everolimus o el •platino pueden sufrir una reacción alérgica a este implante.

6.0 PRECAUCIONES6.1 Precauciones durante la manipulación del armazón

Válido para un solo uso y una única inserción.• No volver a esterilizar ni a utilizar. Comprobar la fecha de caducidad del producto indicada en el envase. No retirar el armazón del sistema dispensador,• ya que la retirada podría dañar el armazón o provocar su embolización. El armazón está concebido para funcionar como un sistema integral.Este sistema dispensador no debe utilizarse con otros stents.•Proceder con sumo cuidado para no tocar el armazón ni alterar en modo alguno • su posición sobre el balón. Esto es especialmente importante al extraer el catéter del envase, al colocarlo sobre la guía y al hacerlo avanzar a través del adaptador de la válvula hemostática rotatoria y el cono del catéter guía.No manipular, tocar ni maniobrar el armazón• con los dedos, ya que esto podría dañar el recubrimiento y contaminar o desplazar el armazón del balón dispensador. El balón sólo debe inflarse con un medio adecuado. No usar nunca aire ni ningún •gas para inflar el balón, ya que la expansión podría ser desigual y dificultar el despliegue del armazón.Sólo deben implantar el armazón médicos que hayan recibido la formación •adecuada.Los armazones sólo deben implantarse en hospitales en los que se pueda practicar •una intervención urgente de injerto de derivación arterial coronaria (IDAC).Si la estenosis se reproduce, puede ser necesario dilatar de nuevo el segmento • arterial que contiene el armazón. Actualmente se desconocen los resultados a largo plazo de la dilatación repetida de armazones endotelizados.

6.2 Precauciones durante la colocación del armazónNo preparar ni inflar previamente el sistema dispensador antes de desplegar •el armazón de forma distinta a la indicada. Usar la técnica de purgado del balón descrita en el apartado Preparación del sistema dispensador de la sección 10.Determinar correctamente el diámetro de referencia de la lesión a tratar con el fin •de evitar expandir demasiado el armazón para garantizar que quede perfectamente adosado. Así se reduce el riesgo de dañar el armazón. No aplicar presión negativa al sistema dispensador al introducirlo en el vaso. Esto •puede hacer que el armazón se desplace del balón.Proceder con cuidado al hacer avanzar el BVS ABSORB a través de la lesión. Los •intentos reiterados de atravesar la lesión pueden dañar o desplazar el armazón.No se recomienda implantar armazones o stents en varias lesiones de un mismo •vaso epicárdico. No obstante, si es necesario hacerlo, debe colocarse primero el armazón o stent correspondiente a la lesión distal y luego el de la proximal. Colocar los armazones/stents en este orden evita tener que atravesar el armazón proximal para colocar el armazón o stent distal y reduce las posibilidades de dañar o desalojar al primero de su lugar de implantación.Si hacen falta varios sistemas vasculares biorreabsorbibles ABSORB y stents •liberadores de fármaco, solo deben usarse sistemas vasculares biorreabsorbibles ABSORB o stents liberadores de everolimus. No se ha evaluado la posible interacción con otros stents liberadores de fármaco o stents recubiertos, por lo que debe evitarse usarlos.El grado de exposición del paciente al fármaco y al polímero está relacionado •directamente con el número de armazones implantados. Se puede implantar al mismo paciente un máximo de cuatro sistemas vasculares biorreabsorbibles ABSORB dependiendo del número de vasos tratados y de la longitud de la lesión. Los pacientes en los que se implante un armazón de rescate recibirán una cantidad adicional de fármaco. Si se usan varios sistemas vasculares biorreabsorbibles ABSORB, el paciente recibirá mayores cantidades de fármaco y de polímero.

14

No expandir el armazón si no está correctamente colocado en el vaso. • (Consultar el apartado Precauciones durante la retirada del armazón/sistema.)No implantar armazones a través de ramas colaterales de 2,0 mm de diámetro •o más. No debe superarse la presión de estallido medida (RBP) que figura en la •etiqueta del producto. Es preciso vigilar las presiones del balón durante el inflado. Si se aplica una presión superior a la especificada en la etiqueta, puede provocarse la rotura del balón, con riesgo de lesión y disección de la íntima del vaso.La implantación de un armazón puede provocar la disección de la pared vascular •en sentido distal y/o proximal al armazón, así como la oclusión súbita del vaso, lo cual obligará a otra intervención (injerto de derivación arterial coronaria, nueva dilatación, colocación de armazones suplementarios, etc.).La posdilatación con un balón no distensible sólo se recomienda si el segmento •posdilatado está dentro de los límites de expansión permitidos del armazón. Un armazón sin desplegar puede retraerse al interior del catéter guía • una sola vez. Un armazón sin desplegar no debe introducirse de nuevo en la arteria una vez retraído al interior del catéter guía. No deben realizarse más movimientos de entrada y salida a través del extremo distal del catéter guía, ya que el armazón podría resultar dañado o desplazarse al volver a introducirlo en el catéter guía. Si se percibe resistencia en cualquier momento al retirar el sistema BVS ABSORB, debe extraerse el sistema completo como un todo.Los métodos de recuperación del armazón (uso de guías adicionales, lazos y/o •pinzas) pueden producir lesiones adicionales en los vasos coronarios y/o el acceso vascular. Las posibles complicaciones consisten en hemorragias, hematomas o pseudoaneurismas.En el caso poco probable de que tras implantar el armazón se produzca una •oclusión aguda, se puede introducir un implante de rescate y desplegarlo dentro del armazón de manera que el implante abarque por completo al BVS ABSORB. Todas las oclusiones súbitas deben tratarse como una emergencia conforme a las normas asistenciales del hospital.Nota: para los rescates se recomienda utilizar un stent metálico liberador de everolimus del tamaño apropiado. Aún no se han establecido la seguridad y la eficacia del sistema BVS ABSORB en •pacientes cuya lesión se haya tratado previamente con braquiterapia, ni tampoco el uso de la braquiterapia para una reestenosis del lugar tratado en un BVS ABSORB. Tanto la braquiterapia vascular como el BVS ABSORB alteran la remodelación arterial. Aún no se han determinado los resultados de la combinación de estos dos tratamientos.

6.3 Uso combinado con otros procedimientosNo se han determinado la seguridad y la eficacia con el uso de los siguientes •dispositivos: dispositivos mecánicos para aterectomía (catéteres para aterectomía direccional, catéteres para aterectomía rotacional) o catéteres para angioplastia con láser junto con la implantación del BVS ABSORB.

6.4 Precauciones durante la retirada del armazón/sistemaSi se percibe resistencia en cualquier momento al acceder a la lesión o al extraer el sistema dispensador tras la implantación del armazón, extraer el sistema completo como un todo.Al retirar el sistema dispensador como un todo:

NO retraer el sistema dispensador al interior del catéter guía.•Colocar la marca proximal del balón en posición inmediatamente distal al extremo •del catéter guía.Hacer avanzar la guía por la vasculatura coronaria hasta la posición más distal •posible que sea segura.Apretar la válvula hemostática rotatoria para fijar el sistema dispensador al catéter •guía; a continuación, extraer el catéter guía y el sistema dispensador como un todo.

Si no se siguen estos pasos o si se aplica una fuerza excesiva sobre el sistema dispensador, el armazón o los componentes del sistema dispensador podrían desprenderse o sufrir daños.Si es necesario mantener la guía en posición para acceder posteriormente a la arteria/lesión, dejar la guía colocada y retirar todos los demás componentes del sistema.6.5 Precauciones después de la implantaciónSi es necesario atravesar un armazón recién desplegado con una guía, un balón, un sistema dispensador o catéteres de imagen, se debe proceder con cuidado para no alterar las características geométricas del armazón. 6.6 Declaración sobre la RMLa comparación con stents metálicos indica que el BVS ABSORB, tanto individualmente como en configuraciones superpuestas, es seguro para RM (MRI safe) si la resonancia magnética se realiza en las siguientes condiciones:

Campo magnético estático igual o inferior a 3 teslas•Gradiente espacial igual o inferior a 720 gauss/cm•Tasa de absorción específica (SAR) corporal total promediada máxima de •3,0 W/kg durante 15 minutos de estudio

6.7 Interacciones medicamentosasEl everolimus se metaboliza extensamente mediante el citocromo P4503A4 (CYP3A4) en la pared del intestino y en el hígado, y es un sustrato de la glucoproteína P, un contratransportador. También se ha comprobado que el everolimus reduce el aclaramiento de algunos medicamentos de venta con receta al administrarse por vía oral junto con ciclosporina (CsA). Así pues, cuando se receta everolimus como medicación oral puede interaccionar con otros medicamentos, incluidos (entre otros) los inhibidores y los inductores de la isoenzima CYP3A4; la absorción y posterior eliminación del everolimus pueden verse influenciadas por fármacos que afecten a estas vías. No se han llevado a cabo estudios formales de interacciones medicamentosas con el sistema BVS ABSORB. Por consiguiente, a la hora de decidir si implantar o no un BVS ABSORB en un paciente que esté tomando un fármaco que se sabe que interacciona con el everolimus, hay que tener en cuenta las posibles interacciones medicamentosas sistémicas o locales en la pared del vaso. 6.8 EmbarazoEste producto (sistema BVS ABSORB) y el everolimus no se han probado en mujeres embarazadas o lactantes, ni en hombres con intenciones de procrear. Tampoco se han estudiado los efectos sobre el desarrollo del feto. Aunque no existen contraindicaciones, por el momento se desconocen los riesgos y los efectos sobre la función reproductora. 7.0 ACONTECIMIENTOS ADVERSOS7.1 Acontecimientos adversos observadosLos acontecimientos adversos observados en los ensayos clínicos ABSORB que están relacionados con los criterios de valoración clínicos clave de muerte, muerte de origen cardíaco,

infarto de miocardio (con onda Q y sin onda Q), revascularización de la lesión tratada (mediante intervención percutánea [ICP] o injerto de derivación arterial coronaria), trombosis del armazón y acontecimientos adversos cardíacos importantes (AACI) inducidos por isquemia (combinación de muerte de origen cardíaco, IM y revascularización de la lesión a tratar [RLT] inducida por isquemia) figuran en la Tabla 3. Todos los demás acontecimiento adversos se incluyen en la sección 7.2.7.2 Acontecimientos adversos posiblesEntre los acontecimientos adversos que pueden estar relacionados con una intervención coronaria percutánea, procedimientos terapéuticos y el uso de un armazón en las arterias coronarias nativas se incluyen los siguientes:

Oclusión súbita •Complicaciones en la vía de acceso •Infarto agudo de miocardio •Reacción alérgica o hipersensibilidad• al contraste, al polímero poli(L-lactida) (PLLA) o al polímero poli(D,L-lactida) (PDLLA), y reacciones medicamentosas a los antiagregantes plaquetarios o al contraste Aneurisma •Perforación arterial •Rotura arterial •Fístula arteriovenosa •Arritmias, tanto auriculares •como ventriculares Complicaciones hemorrágicas, que •pueden precisar una transfusión Parada cardíaca•Insuficiencia cardíaca, pulmonar •o renalTaponamiento cardíaco•Vasoespasmo de una arteria coronaria• Embolia coronaria o del armazón •Trombosis coronaria o del armazón •Muerte •Disección•Émbolos distales (gaseosos, tisulares •o trombóticos)

Intervención urgente o no urgente •de injerto de derivación arterial coronariaFiebre•Hipotensión/hipertensión•Infección y dolor•Lesión de la arteria coronaria•Isquemia miocárdica•Mielosupresión•Náuseas y vómitos•Palpitaciones•Derrame pericárdico•Lesión vascular o nerviosa periférica•Edema pulmonar•Pseudoaneurisma•Disfunción/insuficiencia renal•Reestenosis del segmento •con armazónShock•Ictus/accidente cerebrovascular •y AITOclusión total de la arteria coronaria•Angina de pecho estable o inestable•Complicaciones vasculares, que •pueden requerir una intervención adicional

Entre los acontecimientos adversos relacionados con la administración diaria de everolimus por vía oral se incluyen los siguientes:

Dolor abdominal •Acné •Anemia •Edema angioneurótico •Coagulopatía •Diarrea •Edema •Hemólisis •Síndrome hemolítico-urémico•Trastornos hepáticos•Hepatitis•Hipercolesterolemia •Hiperlipidemia •Hipertensión •Hipertrigliceridemia •Hipogonadismo masculino •Infección•Neumopatía intersticial•Ictericia•Leucopenia•

Pruebas de función hepática •anormalesLinfocele •Mialgias •Náuseas •Dolor •Pancreatitis•Derrame pericárdico•Derrame pleural•Neumonía/neumonitis•Proteinosis alveolar pulmonar•Pielonefritis •Exantema •Necrosis tubular renal•Septicemia•Complicaciones de la herida •quirúrgica Trombocitopenia•Púrpura trombocitopénica trombótica•Tromboembolismo venoso •Vómitos•

8.0 INVESTIGACIONES CLÍNICAS DEL SISTEMA BVS ABSORB8.1 Ensayo clínico ABSORBEl ensayo clínico ABSORB es un estudio clínico multicéntrico, internacional, prospectivo, abierto y de un solo grupo para evaluar la seguridad y el rendimiento del uso del sistema BVS en las arterias coronarias. El estudio se diseñó para incluir a 30 pacientes (cohorte A) seguidos de aproximadamente 80 pacientes (cohorte B) en unos 10 centros sanitarios de Europa y la región de Asia-Pacífico.Criterios de selección: pacientes de al menos 18 años de edad con signos de angina, isquemia miocárdica o una prueba funcional positiva; pacientes de sexo femenino en edad de procrear con una prueba de embarazo negativa en los 7 días previos al procedimiento inicial; y pacientes que hubieran firmado un consentimiento informado antes de la inclusión. Entre los criterios de inclusión angiográficos se incluían: diámetro nominal del vaso de 3,0 mm; longitud de la lesión igual o inferior a 8 mm según la estimación visual (ampliada a igual o inferior a 14 mm para el armazón de 3,0 x 18 mm); diámetro porcentual de la estenosis (%DS) igual o superior al 50% y menor del 100%; flujo TIMI igual o superior a 1. Los criterios de exclusión angiográficos clave incluían: localización aorto-ostial; localización en arteria principal izquierda a menos de 2 mm del origen de la descendente anterior izquierda o de la circunfleja izquierda; excesiva tortuosidad; angulación extrema (igual o superior al 90°); calcificación intensa; reestenosis de una intervención previa; presencia de trombo en el vaso a tratar; otras lesiones de trascendencia clínica en el vaso a tratar o en una rama colateral.Estrategia terapéutica: era obligatorio predilatar la lesión. No se permitía la superposición programada de BVS. Todos los rescates tenían que realizarse con un stent XIENCE V superpuesto de la longitud adecuada, y si no había uno disponible, con un stent CYPHER® liberador de sirolimus; no se permitía el rescate con BVS. La posdilatación se dejaba a criterio del cirujano, pero usando únicamente balones de un tamaño que se encontrase dentro de los límites del armazón.Tratamiento con antiagregantes plaquetarios: los sujetos que no llevasen un tratamiento crónico con antiagregantes plaquetarios o aspirina tenían que recibir una dosis de carga de al menos 300 mg de bisulfato de clopidogrel y de al menos 300 mg de aspirina entre 6 y 72 horas antes del procedimiento inicial, y no más tarde de 1 hora después del procedimiento. Todos los pacientes debían recibir tratamiento anticoagulante y otro tratamiento durante la implantación del armazón de acuerdo con las normas asistenciales del centro sanitario. Todos los pacientes siguieron un tratamiento de 75 mg de bisulfato de clopidogrel al día durante al menos 6 meses y al menos 75 mg de aspirina al día durante todo el ensayo clínico (5 años). A los pacientes que

desarrollaron sensibilidad al bisulfato de clopidogrel se les puso un tratamiento con clorhidrato de ticlopidina a la dosis habitualmente utilizada en el hospital.8.2 Cohorte A de ABSORB8.2.1 Metodología y situación actualEntre el 7 de marzo y el 18 de julio de 2006 se incluyó en la cohorte A un total de 30 pacientes en cuatro centros sanitarios de Europa y Nueva Zelanda.Se implantaron dispositivos BVS Gen 1.0 en pacientes con una sola lesión de novo en una arteria coronaria nativa. La inclusión comenzó con el tamaño de 3,0 x 12 mm. Del tamaño de 3,0 x 18 mm se dispuso más tarde, y sólo se utilizó en 2 pacientes de la cohorte A.Actualmente están disponibles los datos del seguimiento clínico a los 30, 180, 270 días, 1 año, 18 meses, 2 años y 3 años, así como los datos de angiografía, ecografía intravascular (EIV), ecografía intravascular con histología virtual (EIV-HV), palpografía y tomografía de coherencia óptica (TCO) a los 180 días y a los 2 años. También están disponibles los datos de tomografía computarizada multicorte (TCMC) a los 18 meses y los datos de las pruebas vasomotoras coronarias a los 2 años. Todos los demás seguimientos siguen su curso. Está previsto que el seguimiento de los pacientes dure 5 años.8.2.2 Resultados clínicos a los 3 añosAl cabo de 3 años, la tasa de AACI inducidos por isquemia (acontecimientos adversos cardiacos importantes, definidos como el criterio combinado de valoración de muerte de origen cardíaco, IM o RLT inducida por isquemia) fue del 3,6% (Tabla 3). Solamente se produjo un infarto de miocardio sin onda Q (pico de troponina de 2,21 μg/l) relacionado con el tratamiento de una estenosis sin limitación del flujo (diámetro de la estenosis del 42% en la angiografía coronaria cuantitativa [ACC]) de un BVS implantado 46 días antes, en un paciente que había sufrido un episodio de angina en reposo sin signos electrográficos de isquemia. Por razones de seguridad, el armazón de polímero se cubrió con un stent metálico liberador de fármaco. No se registró ningún AACI nuevo entre los 6 meses y los 3 años. No se produjeron casos de trombosis del armazón de acuerdo con las definiciones del protocolo o del Academic Research Consortium.

Tabla 3. Resultados clínicos a los 3 años

6 meses30 pacientes

12 meses29 pacientes†

2 años28 pacientes†

3 años28 pacientes†

Muerte de origen cardíaco (%) 0% 0% 0% 0%

IM (%) 3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*IM con onda Q 0% 0% 0% 0%IM sin onda Q 3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*RLT inducida por isquemia (%) 0% 0% 0% 0%

mediante ICP 0% 0% 0% 0%mediante IDAC 0% 0% 0% 0%AACI inducidos por isquemia (muerte de origen cardíaco, IM o RLT inducida por isquemia, %)

3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*

Trombosis del armazón (%) 0% 0% 0% 0%

Los datos se expresan en porcentajes (número de pacientes). IM = infarto de miocardio. RLT = revascularización de la lesión tratada. ICP = intervención percutánea. IDAC = injerto de derivación arterial coronaria. AACI = acontecimientos adversos cardiacos importantes. †Un paciente se retiró oficialmente del estudio, pero se dispone de su estado vital y del seguimiento clínico a través del médico que lo remitió. Un paciente falleció por causas no cardiacas 706 días después del procedimiento. *El mismo paciente. Este paciente también sufrió una RLT que no cumplía los requisitos de una RLT inducida por isquemia (diámetro de la estenosis = 42%).

8.2.3 Resultados de la angiografía, EIV y TCO a los 180 días y a los 2 añosLos resultados de la ACC se obtuvieron al inicio, después del procedimiento, a los 180 días y a los 2 años. Los datos a los 180 días pusieron de manifiesto una pérdida tardía dentro del armazón aceptable de 0,43 ±0,37 mm, posiblemente debido a una remodelación bioactiva o a un retroceso elástico mecánico tardío. A los 2 años, aumentó hasta 0,48 ±0,28 mm. El análisis de la ecografía intravascular (EIV) en escala de grises a los 180 días mostraba una reducción significativa del área luminal media (6,04 ±1,12 mm2 después del procedimiento frente a 5,19 ±1,33 mm2 a los 180 días, p inferior a 0,001). El área vascular permaneció constante entre el momento basal y el seguimiento a los 180 días (13,49 ±3,74 mm2 frente a 13,79 ±3,84 mm2), demostrando que no se produce una remodelación expansiva o constrictiva significativa. Al cabo de 2 años, la principal observación de la EIV en escala de grises fue un aumento del área luminal mínima y del valor medio del cociente área/volumen luminal junto con una disminución significativa del área/volumen de la placa entre los 6 meses y los 2 años. El grupo de TCO a los 180 días (n = 13) proporcionó un total de 671 struts aparentes para la evaluación visual, poniendo de manifiesto que un 93% de los struts evaluados estaban bien adosados a la pared del vaso y un 99% estaban recubiertos de tejido. El grupo de TCO secuencial (n = 7) incluía datos secuenciales después del procedimiento, a los 180 días y a los 2 años (población de análisis por intención de tratar). El número de struts aparentes disminuyó de 403 en el momento basal a 368 a los 180 días y a 264 a los 2 años de seguimiento (34,5% de reducción a lo largo de dos años), todos bien cubiertos y adosados a la pared del vaso. El análisis preclínico comparando directamente la TCO antes de la explantación y la histología posterior a ella indica que no hay una correlación entre la presencia o ausencia de características visibles en la TCO (struts aparentes) y la presencia o ausencia de polímero de polilactida en el vaso. Por consiguiente, las características visibles en la TCO (struts aparentes) no siempre indican una falta de reabsorción, pero la ausencia de struts aparentes en la TCO confirma la reabsorción. La luz presentaba una forma regular con bordes lisos y bien definidos en todos los casos, sin que se observase tejido intraluminal. Es importante señalar que el área luminal mínima y media disminuyó de forma significativa entre el momento posterior al procedimiento y los 180 días, pero aumentó de tamaño entre los 180 días y los 2 años. 8.2.4 Resultados de la función vasomotora a los 2 añosPara evaluar la función vasomotora en situación proximal, en el interior y en situación distal a los segmentos tratados (con el armazón) al cabo de 2 años, y dependiendo de las prácticas locales, se utilizó maleato de metilergonovina (Methergine, Novartis, Basilea, Suiza), un vasoconstrictor

15

independiente del endotelio, o acetilcolina (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokio, Japón), un agente vasoactivo dependiente del endotelio. En el grupo de Methergine (n = 7) se observó una vasoconstrición significativa en el segmento proximal y en el segmento con armazón (figura 1). Después de administrar nitroglicerina, los tres segmentos (proximal, con armazón y distal) se dilataron de forma significativa, recuperando el diámetro que tenían en el momento basal (figura 1). En el grupo de la acetilcolina (n = 9), se observó una vasodilatación del diámetro luminal medio de al menos un 3% en 5 pacientes. Los nitratos produjeron una vasodilatación significativa de los segmentos con el armazón y distal. Estos resultados sugieren una recuperación de la función vasomotora de los segmentos tratados al cabo de 2 años, cuando ya se ha reabsorbido el BVS.

Para realizar comparaciones emparejadas entre distintos momentos se utilizó la prueba de Wilcoxon para datos emparejados para variables continuas.Figura 1. Resultados de los ensayos de acetilcolina y Methergine en los segmentos proximal, con armazón y distal8.2.5 DiscusiónEn este estudio prospectivo abierto de un solo grupo, el BVS demostró una elevada tasa de éxito inmediato y seguridad en los 30 días siguientes a la implantación: 100% de éxito del procedimiento; 94% de éxito del dispositivo; y una revascularización satisfactoria de la lesión tratada según los análisis de la angiografía y la EIV después del procedimiento. El excelente grado de seguridad clínica se mantuvo a lo largo de 3 años sin que se produjeran casos de muerte de origen cardíaco, revascularización de la lesión tratada inducida por isquemia o trombosis del armazón, y solamente un infarto de miocardio sin onda Q a los 3 años. A pesar de haberse suspendido el tratamiento con tienopiridinas, no se produjo ninguna trombosis del armazón, y tampoco se observó ninguna otra reestenosis clínica de la lesión tratada al cabo de 3 años.El uso de múltiples modalidades de adquisición de imágenes produjo varios hallazgos importantes. A los 180 días, la angiografía puso de manifiesto una pérdida tardía dentro del armazón aceptable de 0,43 mm, un valor superior al observado previamente con XIENCE V a los 6 meses (SPIRIT FIRST), posiblemente debido a una remodelación bioactiva o a un retroceso elástico mecánico tardío. Los resultados de la EIV mostraban un bajo grado de hiperplasia neointimal dentro del armazón: 5,32% de obstrucción del volumen dentro del armazón; 4,09 mm3 de volumen neointimal dentro del armazón. Estos resultados confirman que el fármaco tiene un efecto positivo de inhibición de la reestenosis. A los 2 años, la angiografía mostraba una pérdida tardía aceptable dentro del armazón de 0,48 mm, un cambio mínimo desde los 6 meses (0,43 mm) a los 2 años. En contraposición, los datos de la EIV y la TCO ponían de manifiesto un aumento tardío de la luz entre los 6 meses y los 2 años. Estos resultados contrapuestos entre la angiografía y las técnicas de imagen intracoronaria en relación con los cambios tardíos del tamaño de la luz aún deben confirmarse en futuros estudios clínicos.A los 2 años, la reducción del peso y la masa molecular era de tal magnitud que se perdió la ecogenicidad y la ecografía intravascular ya no podía reconocer los struts, quedando muy pocas características visibles en la EIV. Algunos pacientes presentaban características visibles en la TCO relacionadas con la curación del vaso. Un tercio de los pacientes no presentaban ninguna característica visible en la TCO a cabo de 2 años. En estos casos, la TCO mostraba una pared vascular ópticamente homogénea que, junto con el restablecimiento documentado de la actividad vasomotora tanto dependiente como independiente del endotelio, sugiere que la arteria se había curado.8.3 Cohorte B de ABSORB8.3.1 Metodología y situación actualSobre la base del buen perfil de seguridad del sistema BVS Gen 1.0 observado en la cohorte A, el 19 de marzo de 2009 se puso en marcha la cohorte B del ensayo ABSORB para evaluar el sistema BVS Gen 1.1 en un registro multicéntrico, prospectivo y abierto. Se incluyeron sujetos con un máximo de dos lesiones de novo en una arteria coronaria nativa en vasos epicárdicos diferentes, con un diámetro vascular nominal según la estimación visual de 3,0 mm y una longitud de las lesiones igual o inferior a 14 mm, implantándose un único BVS Gen 1.1 de 3,0 x 18 mm en cada lesión tratada. En este estudio participaron doce centros sanitarios de Europa, Australia y Nueva Zelanda. La inclusión de pacientes en la cohorte B concluyó el 6 de noviembre de 2009 con 101 pacientes (45 en el grupo 1 y 56 en el grupo 2). Desde agosto de 2010 están disponibles los resultados clínicos del momento basal, a los 30 días y a los 180 días de los 101 pacientes que componen toda la cohorte B. También están disponibles los datos clínicos a los 9 meses, y los resultados de la angiografía y la EIV a los 6 meses de los pacientes del grupo 1. Todos los demás seguimientos siguen su curso. Está previsto que el seguimiento de los pacientes dure 5 años.8.3.2 Resultados clínicos del grupo 1 de la cohorte B y de toda la cohorte BEn la Tabla 4 figuran los resultados clínicos del grupo 1 (45 pacientes) hasta los 270 ±14 días, y de toda la cohorte B (101 pacientes) hasta los 180 ±14 días, toda la población de análisis por intención de tratar.

Tabla 4. Resultados clínicos jerárquicos de la cohorte B (población IDT)

Cohorte B, Grupo 1(N = 45)

Cohorte B completa(N = 101)

30 ±7 días

180 ±14 días

270 ±14 días

30 ±7 días

180 ±14 días

Muerte de origen cardíaco (%)

0% 0% 0% 0% 0%

IM (%) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)IM con onda Q 0% 0% 0% 0% 0%IM sin onda Q 2,2% (1) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)RLT inducida por isquemia (%) 0% 2,2% (1) 2,2% (1) 0% 2,0% (2)

mediante ICP 0% 2,2% (1) 2,2% (1) 0% 2,0% (2)mediante IDAC 0% 0% 0% 0% 0%AACI inducidos por isquemia (muerte de origen cardíaco, IM o RLT inducida por isquemia, %)

2,2% (1) 4,4% (2) 4,4% (2) 2,0% (2) 5,0% (5)

Trombosis del armazón (%) 0% 0% 0% 0% 0%

Hasta los 6 meses, entre los 45 pacientes del grupo 1 solamente hubo un infarto de miocardio sin onda Q, que se produjo durante la hospitalización tras aplicar un tratamiento de rescate por una disección durante la intervención, y una revascularización de la lesión tratada inducida por isquemia mediante ICP que tuvo lugar durante la angiografía coronaria de seguimiento a los 168 días (estenosis crítica: igual o superior al 50% y menor del 70%, FFR de 0,72). Durante el procedimiento inicial se había producido una disección al intentar atravesar el dispositivo con un catéter de EIV. No se aplicó ningún tratamiento. A los 168 días se trató una estenosis implantando un stent XIENCE V EECS en el segmento proximal de la lesión. Entre los 6 y 9 meses no se notificaron otros acontecimientos clínicos. Hasta los 6 meses, en la cohorte B completa (101 pacientes) hubo tres infartos de miocardio sin onda Q, 2 de ellos durante la hospitalización y 1 a los 43 días del procedimiento. Se notificaron dos casos de RLT-II (revascularización de la lesión tratada inducida por isquemia) mediante ICP, uno a los 168 días y el otro a los 89 días del procedimiento. No se han notificado casos de muerte de origen cardíaco o trombosis del armazón de acuerdo con las definiciones del protocolo o del Academic Research Consortium en ninguno de los grupos. Los resultados del grupo 1 (45 pacientes) de la cohorte B a los 9 meses concuerdan con los de la cohorte A a los 9 meses. Los resultados clínicos a los 9 meses ponen de manifiesto una baja tasa de AACI (3,3% en la cohorte A y 4,4% en el grupo 1 de la cohorte B de ABSORB). Además, no se registraron casos de muerte de origen cardíaco o trombosis del armazón en ninguno de los grupos. Por consiguiente, los resultados clínicos de la cohorte B (grupo 1) confirman el rendimiento y la seguridad del dispositivo establecidas en la investigación de la cohorte A.8.3.3 Resultados de la angiografía y EIV a los 180 díasLos resultados angiográficos de la cohorte B a los 6 meses pusieron de manifiesto una pérdida tardía de 0,19 mm, que se compara favorablemente con la pérdida tardía de 0,10 mm del sistema de stent coronario liberador de everolimus XIENCE V (XIENCE V EECSS) de 3,0 x 18 mm, que se observó en el primer ensayo clínico en seres humanos (SPIRIT FIRST), y también con la pérdida tardía de 0,43 mm de la cohorte A. A los 180 días, los resultados de EIV de la cohorte B mostraban una hiperplasia neointimal dentro del armazón limitada, con un volumen de obstrucción (VO) del 1,2% y un área de hiperplasia neointimal de 0,08 mm2. Estos resultados se comparan favorablemente con los del stent XIENCE V EECSS en SPIRIT FIRST (VO del 8,0% y área de hiperplasia neointimal de 0,56 mm2) y con los de la cohorte A (VO del 5,3% y área de hiperplasia neointimal de 0,29 mm2). Al igual que en la cohorte A, los resultados de EIV a los 6 meses mostraban una reducción significativa del área luminal media (6,60 ±1,22 mm2 después del procedimiento frente a 6,37 ±1,12 mm2 a los 180 días, p = 0,0048). El área vascular en el momento basal y en el seguimiento a los 180 días era similar (14,22 ±3,75 mm2 frente a 14,49 ±3,67 mm2) lo que demuestra que no se produce una remodelación expansiva o constrictiva significativa.8.3.4 DiscusiónSe incluyó un total de 101 pacientes, estando disponibles los datos clínicos de toda la cohorte de los 6 primeros meses. También están disponibles los datos de diagnóstico por imagen a los 6 meses de los 45 pacientes del grupo 1. En conjunto, el sistema BVS ABSORB ha demostrado tener una elevada tasa de éxito inmediato (98% de éxito del procedimiento y 100% de éxito del dispositivo) y de seguridad en los 9 meses siguientes a la implantación. Los resultados clínicos a los 6 meses revelan una baja tasa de AACI (4,4%). A los 9 meses, la tasa de AACI seguía siendo baja (3,3% en la cohorte A y 5,0% en el grupo 1 de la cohorte B de ABSORB). Además, tampoco se registraron casos de muerte de origen cardíaco o trombosis del armazón en ninguno de los grupos. Por consiguiente, los resultados clínicos de la cohorte B confirman el rendimiento y la seguridad del dispositivo establecidas en la investigación de la cohorte A. 9.0 INDIVIDUALIZACIÓN DEL TRATAMIENTOAntes de usar el sistema BVS ABSORB deben tenerse en cuenta en cada paciente los riesgos y beneficios descritos anteriormente. Entre los diversos factores que es preciso valorar para seleccionar a los pacientes debe incluirse una estimación del riesgo de usar antiagregantes plaquetarios. Debe prestarse especial atención a los pacientes con gastritis o úlcera péptica de actividad reciente.Con el sistema BVS ABSORB deben usarse antiagregantes plaquetarios. Para determinar el tratamiento anticoagulante y antiagregante plaquetario específico que deben administrar a sus pacientes en medicina general, los médicos deben basarse en la información de los ensayos clínicos SPIRIT y del ensayo ABSORB, junto con los últimos datos publicados sobre los stents/armazones liberadores de fármaco, y en las necesidades concretas de los pacientes individuales. La duración mínima recomendada es de 6 meses. Es muy importante que el paciente siga las recomendaciones relativas al tratamiento antiagregante posoperatorio. Una suspensión prematura de la medicación antiagregante prescrita podría aumentar el riesgo de trombosis, infarto de miocardio o muerte. Antes de practicar una intervención coronaria percutánea (ICP), si está prevista una intervención quirúrgica o dental que requiera suspender antes de tiempo o interrumpir temporalmente el tratamiento con antiagregantes plaquetarios, el médico y el paciente deben considerar cuidadosamente si un armazón liberador de everolimus y el correspondiente tratamiento antiagregante recomendado es la elección adecuada para la ICP. Después de la ICP, si se recomienda realizar una intervención quirúrgica o dental, se deben valorar los riesgos y beneficios de dicha intervención frente al posible riesgo de una suspensión prematura o temporal del tratamiento antiagregante.

Los pacientes que requieran una suspensión prematura del tratamiento antiagregante debido a una hemorragia activa importante deben someterse a una estrecha supervisión cardíaca y, cuando se hayan estabilizado, se debe restablecer lo antes posible el tratamiento antiagregante plaquetario a criterio del médico que los trate.10.0 INFORMACIÓN PARA EL MÉDICO10.1 Selección del vaso y la lesión

Para evaluar el diámetro del vaso a tratar en el momento basal y poder seleccionar •el BVS ABSORB del tamaño adecuado se recomienda usar una técnica de diagnóstico por imagen cuantitativa. En la tabla que aparece a continuación se indican los límites del diámetro del vaso •a tratar permitidos para el procedimiento inicial, junto con el diámetro del BVS ABSORB que se debe usar.

Diámetro del vaso a tratar distal y proximal

Diámetro del BVS ABSORB a utilizar

igual o superior a 2,0 mm e igual o inferior a 3,0 mm 2,5 mm

igual o superior a 2,5 mm e igual o inferior a 3,3 mm 3,0 mm

Cuando la combinación del diámetro del vaso y la longitud de la lesión puede •tratarse adecuadamente con más de un tamaño de armazón, la selección del tamaño de éste se deja a criterio del médico.

10.2 Inspección antes de usarAntes de usar el sistema BVS ABSORB, extraerlo con cuidado del envase e inspeccionarlo por si estuviera torcido, acodado o deteriorado. Comprobar que el armazón no sobrepasa las marcas radiopacas del balón, y que sigue estando bien montado sobre el catéter con balón. No usar si se observa algún defecto.10.3 Retirada de la vaina despegable

Antes de retirar el mandril de protección (insertado en la punta distal del catéter), 1. separar con cuidado los extremos de la vaina despegable que protege el armazón.Despegar la vaina, separando y tirando de los extremos en sentido distal a 2. proximal, para dejar al descubierto el armazón. Hay que tener un cuidado especial de no tocar el armazón. Véase la sección 6.1 Precauciones durante la manipulación del armazón. No usar el producto si no es posible retirar la vaina como se indica.Comprobar que el armazón no sobrepase las marcas radiopacas del balón y que 3. los struts del armazón no estén levantados. No usar si se observa algún defecto.

10.4 Material necesarioUno o más catéteres guía con un diámetro interno mínimo de 6 F/1,8 mm (0,070 •pulgadas) con la forma adecuada para el vaso a tratar2–3 jeringas (10–20 ml)•1.000 u/500 ml de solución salina fisiológica heparinizada•Guía de 0,36 mm (0,014 pulgadas) x 175 cm (longitud mínima)•Válvula hemostática rotatoria con un diámetro interno mínimo de 2,44 mm (0,096 •pulgadas)Medio de contraste diluido en proporción 1:1 con solución salina fisiológica•Dispositivo de inflado•Llave de paso de tres vías•Torque•Introductor de guía•

10.5 Preparación del dispositivo10.5.1 Lavado de la luz de la guía

Lavar la luz de la guía con solución salina fisiológica heparinizada hasta que el 1. líquido salga por la muesca de salida de la guía.

10.5.2 Preparación del sistema dispensador

Preparar un dispositivo de inflado o una jeringa con medio de contraste diluido.1. Conectar un dispositivo de inflado o jeringa a la llave de paso; conectar esta última 2. al puerto de inflado.Colocar el sistema dispensador en vertical, con la punta hacia abajo.3. Abrir la llave de paso al sistema dispensador; aplicar presión negativa durante 4. 30 segundos; liberar la presión hasta el punto neutro para llenar con medio de contraste.Cerrar la llave de paso al sistema dispensador y purgar todo el aire del dispositivo 5. de inflado o de la jeringa.Repetir los pasos 3 a 5 hasta extraer todo el aire.6. Nota: si se observa aire en el cuerpo, repetir los pasos 3-5 de la Preparación del sistema dispensador para evitar la expansión irregular del armazón.Si se utilizó una jeringa, conectar un dispositivo de inflado preparado a la llave 7. de paso.Abrir la llave de paso al sistema dispensador.8. Dejar a presión cero.9.

Nota: el diámetro del armazón que figura en la etiqueta se refiere al diámetro interno del armazón desplegado.

16

10.6 Procedimiento de dispensación

Preparar la vía de acceso vascular según la técnica habitual.1. Predilatar la lesión con un catéter para angioplastia coronaria transluminal 2. percutánea.Mantener el dispositivo de inflado a presión neutra. Abrir tanto como sea posible la 3. válvula hemostática rotatoria.Cargar el sistema dispensador sobre la parte proximal de la guía manteniendo la 4. posición de la guía a través de la lesión a tratar.Hacer avanzar el sistema dispensador sobre la guía hasta alcanzar la lesión. Utilizar 5. las marcas radiopacas del balón para colocar el armazón a través de la lesión; hacer una angiografía para confirmar la posición del armazón.Nota: si se percibe resistencia en cualquier momento al acceder a la lesión o al extraer el sistema dispensador tras la implantación del armazón, extraer el sistema completo como un todo. Consultar las instrucciones específicas sobre la retirada del sistema dispensador en el apartado Precauciones durante la retirada del armazón/sistema.Apretar la válvula hemostática rotatoria. El armazón está ahora listo para 6. el despliegue.

10.7 Procedimiento de despliegue

PRECAUCIÓN: consultar en la etiqueta del producto el diámetro interno del 1. armazón in vitro y la RBP.Desplegar el armazón aumentando lentamente la presión del sistema dispensador, en incrementos de 2 atm cada 5 segundos, hasta que esté completamente expandido. Mantener la presión durante 30 segundos. Si es necesario, se puede volver a aplicar presión al sistema dispensador o aumentarla hasta asegurarse de que el armazón esté completamente adosado a la pared arterial. No superar la RBP del balón ni el diámetro máximo de despliegue del armazón.EXPANSIÓN ADICIONAL DEL ARMAZÓN DESPLEGADO:Si el diámetro del armazón desplegado sigue siendo insuficiente para el diámetro del vaso de referencia, puede utilizarse un balón mayor para expandir aún más el armazón. Si el aspecto angiográfico inicial no es el idóneo, se puede expandir más el armazón usando un catéter para dilatación con balón de perfil bajo, alta presión y no distensible. Para el diámetro de 3,0 mm, el balón no distensible debe tener un diámetro máximo de 3,25 mm para que la posdilatación no supere los 3,50 mm. Para el diámetro de 2,5 mm, el balón no distensible debe tener un diámetro máximo de 2,75 mm para que la posdilatación no supere los 3,0 mm. Para llevar a cabo la posdilatación, usar únicamente balones de un tamaño que se encuentre dentro de los límites del armazón. Si esto es necesario, el segmento tratado debe atravesarse con cuidado con una guía prolapsada para no alterar las características geométricas del armazón. Los armazones desplegados deben estar bien adosados a la pared de vaso.PRECAUCIÓN: no sobrepasar el límite de dilatación del armazón. Una expansión superior a 3,00 mm para el armazón de 2,5 mm o superior a 3,50 mm para el armazón de 3,0 mm puede dañar el armazón.

Diámetro nominal del armazón Límite de dilatación2,5 mm 3,00 mm

Diámetro máximo posdilatación3,0 mm 3,50 mm

Diámetro máximo posdilatación

Si para cubrir la lesión y el área tratada con el balón hace falta más de un BVS 2. ABSORB, se aconseja superponer los armazones un mínimo de 1 mm y un máximo de 4 mm para evitar una posible reestenosis del hueco. Para garantizar que no queden huecos entre los armazones hay que colocar las marcas del balón del segundo BVS ABSORB dentro del armazón desplegado antes de la expansión. Se recomienda no utilizar más de dos BVS ABSORB para tratar una lesión.Desinflar el balón aplicando presión negativa al dispositivo de inflado durante 30 3. segundos.

10.8 Procedimiento de retirada

Comprobar que el sistema dispensador esté completamente desinflado.1. Abrir totalmente la válvula hemostática rotatoria.2. Retirar el sistema dispensador manteniendo la guía en su posición y manteniendo 3. al mismo tiempo la presión negativa en el dispositivo de inflado.Nota: si se percibe resistencia en cualquier momento al acceder a la lesión o al extraer el sistema dispensador tras la implantación del armazón, extraer el sistema completo como un todo. Consultar las instrucciones específicas sobre la retirada del sistema dispensador en el apartado Precauciones durante la retirada del armazón/sistema.Apretar la válvula hemostática rotatoria.4. Repetir la angiografía para evaluar el área tratada.5. Si es necesario posdilatar, el diámetro final del armazón debe coincidir con el diámetro del vaso de referencia para ASEGURARSE DE QUE EL ARMAZÓN QUEDA PERFECTAMENTE ADOSADO.

Italiano / ItalianABSORB Sistema di scaffold vascolare bioassorbibile (BVS)

INFORMAZIONI PER I PRESCRITTORIIndice1.0 DESCRIZIONE DEL DISPOSITIVO Tabella 1: Contenuto di farmaco nell’ABSORB BVS Tabella 2: Dati tecnici del dispositivo in vitro2.0 MODALITÀ DI FORNITURA3.0 INDICAZIONI4.0 CONTROINDICAZIONI5.0 AVVERTENZE 6.0 PRECAUZIONI 6.1 Precauzioni per la manipolazione dello scaffold 6.2 Precauzioni per il posizionamento dello scaffold 6.3 Uso insieme ad altre procedure 6.4 Precauzioni per la rimozione dello scaffold/sistema 6.5 Precauzioni post-impianto 6.6 Dichiarazione sulla compatibilità con la risonanza magnetica 6.7 Interazioni tra farmaci 6.8 Gravidanza7.0 EFFETTI INDESIDERATI 7.1 Effetti indesiderati osservati 7.2 Effetti indesiderati potenziali8.0 STUDI CLINICI DEL SISTEMA ABSORB BVS 8.1 Sperimentazione clinica ABSORB 8.2 Coorte A ABSORB 8.2.1 Metodologia e stato attuale 8.2.2 Risultati clinici a 3 anni

Tabella 3: Risultati clinici a 3 anni 8.2.3 Risultati angiografici, ecografici intravascolari (IVUS), e della

tomografia a coerenza ottica (OCT) a 180 giorni e a 2 anni 8.2.4 Risultati della funzione vasomotoria a 2 anni

Figura 1: Risultati delle prove con acetilcolina e Methergin (metilergonovina) in segmenti prossimali, forniti di scaffold e distali

8.2.5 Discussione 8.3 Coorte B ABSORB 8.3.1 Metodologia e stato attuale 8.3.2 Risultati clinici per il Gruppo 1 della Coorte B e per l’intera Coorte B

Tabella 4: Risultati clinici gerarchici per la Coorte B (popolazione ITT) 8.3.3 Risultati angiografici ed ecografici intravascolari (IVUS) a 180 giorni 8.3.4 Discussione9.0 PERSONALIZZAZIONE DEL TRATTAMENTO10.0 INFORMAZIONI PER IL MEDICO 10.1 Selezione della lesione e del vaso 10.2 Ispezione prima dell’uso 10.3 Rimozione della guaina peel-away 10.4 Materiali richiesti 10.5 Preparazione del dispositivo 10.5.1 Irrigazione del lume del filo guida 10.5.2 Preparazione del sistema di rilascio 10.6 Procedura di rilascio 10.7 Procedura di dispiegamento 10.8 Procedura di rimozione

1.0 DESCRIZIONE DEL DISPOSITIVOIl sistema di scaffold vascolare bioassorbibile (BVS) ABSORB comprende:

Uno scaffold premontato in polimero poli (L-lattide) (PLLA) rivestito da una miscela •di farmaco antiproliferativo everolimus e polimero poli (D,L-lattide) (PDLLA) in un rapporto di 1:1. La dose di everolimus disponibile sullo scaffold è riportata nella Tabella 1.

Tabella 1: Contenuto di farmaco nell’ABSORB BVS

Diametro dello scaffold(mm)

Lunghezza dello scaffold(mm)

Dose di farmaco(μg)

2,5; 3,0 18 160

3,0 28 235

I quattro marker radiopachi, ubicati sugli anelli terminali dello scaffold, •contrassegnano la lunghezza dello scaffold prima del dispiegamento e post espansione all’interno dell’arteria, in quanto il sistema ABSORB BVS non è visibile in fluoroscopia.I due marker radiopachi, ubicati sotto al palloncino, contrassegnano in fluoroscopia •la lunghezza utile del palloncino e la posizione dello scaffold non dispiegato del sistema di rilascio dello scaffold.Il sistema ABSORB BVS dispone di un sistema di rilascio dello scaffold •a scambio rapido (RX).Due marker prossimali sullo stelo del sistema di rilascio (a 95 cm e 105 cm •in posizione prossimale alla punta distale) indicano la posizione relativa del sistema di rilascio, rispetto all’estremità di un catetere guida brachiale o femorale. La lunghezza utile del catetere è di 143 cm.Una variazione cromatica dello stelo denota la tacca di uscita del filo guida.•

Tabella 2: Dati tecnici del dispositivo in vitro

Diametro dello scaffold

(mm)

Lunghezza dello scaffold

(mm)* Compatibilità minima del catetere guida (DI)

2,5 18 6 F (1,8 mm/0,070 pollici)

3,0 18 6 F (1,8 mm/0,070 pollici)

3,0 28 6 F (1,8 mm/0,070 pollici)

Diametro dello scaffold

(mm)

** Pressione nominale dello scaffold in vitro

Pressione nominale di scoppio – RBP

Scaffold Area libera

(%)(atm) kPa (atm) kPa

2,5 6 608 16 1621 73

3,0 7 709 16 1621 77

3,0 7 709 16 1621 78

* Per le equivalenze in French, fare riferimento alle specifiche individuali del produttore.** Accertarsi del dispiegamento completo dello scaffold (fare riferimento alla sezione

Informazioni per il medico relative alla procedura di dispiegamento). Le pressioni di dispiegamento devono basarsi sulle caratteristiche della lesione.

2.0 MODALITÀ DI FORNITURASterile – Questo dispositivo è sterilizzato con fascio di elettroni. Apirogeno. Non utilizzare se la confezione è aperta o danneggiata. Questo dispositivo è monouso e non deve essere riutilizzato su un nuovo paziente poiché dopo il primo utilizzo le prestazioni risultano compromesse. Le modifiche di tipo meccanico, fisico e/o chimico, introdotte dall’uso ripetuto del dispositivo, dalla sua pulizia e/o dalla risterilizzazione, possono compromettere l’integrità del design e/o dei materiali, portando alla contaminazione del dispositivo a causa della presenza di fessure e/o spazi, riducendo la sicurezza e/o ompromettendo le prestazioni. L’assenza delle etichette originali può determinare l’uso scorretto del dispositivo ed eliminarne le caratteristiche di reperibilità. L’assenza della confezione originale potrebbe condurre a danni del dispositivo, perdita di sterilità e rischi di lesioni per il paziente e l’operatore.Contenuto – Un (1) sistema di scaffold vascolare bioassorbibile (BVS) ABSORB Conservazione – Conservare ad una temperatura massima di 25 °C (77 °F).3.0 INDICAZIONIIl sistema di scaffold vascolare bioassorbibile (BVS) ABSORB è uno scaffold temporaneo, indicato per il miglioramento del diametro luminale coronarico, riassorbibile nel tempo e in grado di facilitare la normalizzazione della funzione vasale in pazienti affetti da cardiopatia ischemica dovuta a lesioni de novo dell’arteria coronaria nativa. La lunghezza della lesione trattata deve essere inferiore alla lunghezza nominale dello scaffold (18 mm, 28 mm) con diametro del vaso di riferimento compreso tra ≥ 2,0 mm e ≤ 3,3 mm.4.0 CONTROINDICAZIONIIl sistema ABSORB BVS è controindicato per l’uso nei seguenti casi:

Pazienti per i quali sia controindicato l’uso di terapie anticoagulanti e/o •antipiastrinichePazienti con ipersensibilità accertata o controindicazioni all’assunzione di aspirina, •eparina e bivalirudina, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, everolimus, poli (L-lattide), poli (D,L-lattide) o platino, oppure sensibilità al mezzo di contrasto che non può essere trattata preventivamente in modo adeguato

5.0 AVVERTENZE Poiché l’uso di questo dispositivo è associato a rischi di trombosi dello scaffold, •trombosi, complicanze vascolari e/o sanguinamento, è importante effettuare un’attenta selezione dei pazienti.Si sconsiglia il trattamento di pazienti con tortuosità eccessiva in posizione •prossimale o interna alla lesione.La dilatazione con palloncino di qualsiasi cella di un sistema ABSORB BVS •danneggia lo scaffold. Non torcere intenzionalmente il catetere.•Al fine di ridurre al minimo i danni potenziali allo scaffold nel corso del suo •posizionamento, si consiglia l’attenta selezione del diametro del vaso di riferimento della lesione target rispetto al diametro dello scaffold ed una preparazione accurata della lesione. Si sconsiglia di trattare pazienti con una lesione che impedisca il gonfiaggio completo di un palloncino per angioplastica, o con una lesione che, in seguito ad una valutazione visiva presenti una stenosi residua superiore al 40% dopo la predilatazione.La somministrazione orale di everolimus, unito alla ciclosporina, è stata associata •a livelli più elevati di colesterolo e trigliceridi nel siero. Si consiglia pertanto di monitorare il profilo lipidico del paziente.Persone allergiche al poli (L-lattide), poli (D,L-lattide), all’everolimus o al platino •potrebbero manifestare una reazione allergica a questo impianto.

6.0 PRECAUZIONI 6.1 Precauzioni per la manipolazione dello scaffold

Esclusivamente monouso e per introduzione singola.• Non risterilizzare né riutilizzare. Controllare la data di scadenza del prodotto, riportata sulla confezione. Non estrarre lo scaffold dal sistema di rilascio, • in quanto la rimozione potrebbe danneggiare lo scaffold e/o causarne l’embolizzazione. Il sistema di scaffold deve essere utilizzato come sistema unico.Il sistema di rilascio non deve essere usato insieme con altri stent.•Prestare particolare attenzione a non maneggiare o alterare in alcun modo la •posizione dello scaffold sul palloncino. Questa precauzione è particolarmente importante durante la rimozione del catetere dalla confezione, durante il posizionamento sul filo guida e durante l’avanzamento attraverso l’adattatore della valvola emostatica rotante e il raccordo del catetere guida.Non manipolare, toccare o impugnare lo scaffold con le mani, • a rischio di danneggiarne il rivestimento, di causarne la contaminazione o di provocarne lo spostamento dal palloncino di rilascio. Per gonfiare il palloncino usare soltanto i mezzi di gonfiaggio appropriati. Non •utilizzare aria né altri gas per gonfiare il palloncino, onde evitare un’espansione non uniforme e difficoltà nel dispiegamento dello scaffold.

17

L’impianto dello scaffold va effettuato solo da medici che abbiano ricevuto un •training appropriato.Il posizionamento dello scaffold va eseguito soltanto nei centri ospedalieri dove sia •possibile effettuare un intervento di bypass aorto-coronarico d’urgenza (CABG).Le eventuali ristenosi potrebbero richiedere una dilatazione ripetuta del segmento •arterioso che alloggia lo scaffold. Ad oggi non sono noti gli esiti a lungo termine in seguito a dilatazione ripetuta di scaffold endotelizzati.

6.2 Precauzioni per il posizionamento dello scaffoldNon preparare o gonfiare in anticipo il sistema di rilascio, prima del •dispiegamento dello scaffold, secondo modalità diverse da quelle indicate. Usare la tecnica di disaerazione del palloncino descritta nella Sezione 10, Preparazione del sistema di rilascio.Per evitare un’espansione eccessiva dello scaffold e garantirne la sua apposizione •corretta, misurare accuratamente le dimensioni del diametro della lesione target di riferimento, al fine di ridurre il rischio di danni allo scaffold. Durante l’introduzione all’interno del vaso, non applicare pressione negativa sul •sistema di rilascio. Tale azione potrebbe infatti provocare lo spostamento dello scaffold dal palloncino.Fare attenzione durante l’avanzamento del sistema ABSORB BVS attraverso la •lesione. Tentativi ripetuti di attraversamento di una lesione possono danneggiare lo scaffold o provocarne lo spostamento.Si sconsiglia l’impianto di scaffold o di stent di lesioni multiple all’interno dello •stesso vaso epicardico. Tuttavia, in tale evenienza, impiantare lo scaffold/stent nella lesione distale prima di impiantare lo scaffold nella lesione prossimale. L’esecuzione della procedura d’impianto dello scaffold/stent in quest’ordine elimina la necessità di attraversare scaffold prossimali nel corso del posizionamento di uno scaffold/stent distale e riduce le probabilità di danneggiamento o dislocamento degli scaffold prossimali.Quando sono richiesti molteplici scaffold vascolari bioassorbibili ABSORB e stent •a rilascio di farmaco, utilizzare esclusivamente il sistema di scaffold vascolari bioassorbibili ABSORB o stent a rilascio di everolimus. Allo stato attuale della sperimentazione, gli effetti dell’interazione potenziale con altri stent a rilascio di farmaco o stent con rivestimento non sono ancora stati valutati e pertanto se ne sconsiglia l’uso.La portata dell’esposizione del paziente al farmaco e al polimero è direttamente •correlata al numero di scaffold impiantati. A seconda del numero di vasi trattati e della lunghezza delle lesioni, il numero massimo di scaffold vascolari bioassorbibili ABSORB, impiantabili su un paziente corrisponde a quattro. I pazienti, sottoposti a impianto di scaffold di bailout riceveranno farmaci aggiuntivi. L’uso di molteplici scaffold vascolari bioassorbibili ABSORB comporta un aumento della quantità di farmaco e di polimero assunta dal paziente.Non espandere lo scaffold se non è correttamente posizionato nel vaso. • (Fare riferimento alla sezione Precauzioni per la rimozione dello scaffold/sistema).Evitare l’impianto di scaffold attraverso rami laterali con diametro ≥ 2,0 mm. •Non superare la pressione nominale di scoppio (RBP) riportata sull’etichetta •del prodotto. Monitorare la pressione del palloncino durante il gonfiaggio. L’utilizzo di pressioni superiori a quella indicata sull’etichetta del prodotto può provocare la rottura del palloncino, con possibili danni intimali e dissezione.L’impianto di uno scaffold può comportare la dissezione del vaso distale e/o •prossimale rispetto allo scaffold e provocare una chiusura acuta del vaso, richiedendo di conseguenza un altro intervento (bypass aorto-coronarico, ulteriore dilatazione, posizionamento di scaffold aggiuntivi o altro).Si consiglia la postdilatazione con un palloncino non compliante, a condizione che il •segmento postdilatato rientri nei limiti di espansione consentiti dello scaffold. Uno scaffold non espanso può essere retratto nel catetere guida • una sola volta e non va reintrodotto nell’arteria, una volta retratto all’interno del catetere guida. Non si devono eseguire ulteriori movimenti di inserimento ed estrazione attraverso l’estremità distale del catetere guida, poiché retraendo nuovamente lo scaffold all’interno del catetere guida è possibile danneggiarlo o provocarne lo spostamento. Se si dovesse avvertire resistenza in qualsiasi momento durante la retrazione del sistema ABSORB BVS, l’intero sistema deve essere rimosso in blocco.I metodi di recupero dello scaffold (utilizzo di fili aggiuntivi, anse e/o pinze) possono •provocare ulteriori traumi ai vasi coronarici e/o al sito di accesso vascolare. Le complicanze possono includere emorragia, ematomi o pseudoaneurismi.Nella rara eventualità di un’occlusione acuta successiva al posizionamento dello •scaffold, è possibile introdurre un impianto di bailout, da dispiegare nello scaffold in modo tale che il sistema ABSORB BVS risulti completamente coperto dall’impianto di bailout. Tutte le occlusioni acute vanno trattate come emergenze, attenendosi alla prassi ospedaliera standard.Nota. Si consiglia l’esecuzione degli impianti di bailout con uno stent di metallo a rilascio di everolimus di dimensioni appropriate. Non sono ancora state accertate la sicurezza e l’efficacia del sistema ABSORB BVS •su pazienti sottoposti in precedenza a brachiterapia della lesione target o il ricorso a brachiterapia per il trattamento di ristenosi del sito in un sistema ABSORB BVS. Sia la brachiterapia vascolare che il sistema ABSORB BVS alterano la rimodellazione arteriosa. Non è ancora stato accertato l’uso congiunto di queste due forme di trattamento.

6.3 Uso insieme ad altre procedureNon sono ancora state determinate la sicurezza e l’efficacia per l’uso con i •seguenti dispositivi: dispositivi per aterectomia meccanica (cateteri per aterectomia direzionale, cateteri per aterectomia rotazionale) o cateteri per angioplastica laser parallelamente all’impianto del sistema ABSORB BVS.

6.4 Precauzioni per la rimozione dello scaffold/sistemaSe si dovesse avvertire resistenza in qualsiasi momento durante l’accesso alla lesione o la rimozione del sistema di rilascio dopo l’impianto dello scaffold, l’intero sistema di rilascio deve essere rimosso in blocco.Durante la rimozione del sistema di rilascio in blocco:

NON retrarre il sistema di rilascio all’interno del catetere guida.•Collocare il marker prossimale del palloncino in posizione appena distale rispetto •alla punta del catetere guida.Far avanzare il filo guida nell’anatomia coronarica in posizione quanto più distale •possibile, entro i limiti di sicurezza.Serrare la valvola emostatica rotante per fissare il sistema di rilascio al catetere •guida, quindi rimuovere il catetere guida e il sistema di rilascio in blocco.

La mancata osservanza di queste istruzioni e/o l’applicazione di una forza eccessiva al sistema di rilascio possono causare la perdita o il danneggiamento dello scaffold e/o dei componenti del sistema di rilascio.

Qualora si rendesse necessario mantenere l’accesso ad arterie/lesioni per procedure successive, lasciare il filo guida in posizione e rimuovere tutti gli altri componenti del sistema.6.5 Precauzioni post-impiantoQualora si rendesse necessario l’attraversamento di uno scaffold appena impiantato con un filo guida, un palloncino, un sistema di rilascio o un catetere per imaging, fare attenzione a non alterare la geometria dello scaffold. 6.6 Dichiarazione sulla compatibilità con la risonanza magneticaUn confronto effettuato con gli stent in metallo indica che il sistema ABSORB BVS, impiegato sia in configurazioni singole che sovrapposte, risulta sicuro per l’uso nell’ambito delle immagini di risonanza magnetica quando utilizzato nelle seguenti condizioni:

Campo magnetico statico pari o inferiore a 3 Tesla•Gradiente spaziale massimo di 720 gauss/cm•Tasso di assorbimento specifico massimo per unità di massa del tessuto corporeo •(SAR) di 3,0 W/kg per 15 minuti di imaging

6.7 Interazioni tra farmaciL’everolimus viene largamente metabolizzato dall’enzima citocromo P4503A4 (CYP3A4) nella parete intestinale e nel fegato, e forma un substrato per la funzione di trasporto transmembranico svolta dalla glicoproteina P. L’everolimus, somministrato per via orale insieme alla ciclosporina (CsA), ha dimostrato di ridurre la capacità di eliminazione di alcuni farmaci. Pertanto, l’everolimus, quando prescritto per via orale, potrebbe interferire con altri medicinali che includono (in modo non esaustivo) gli inibitori e gli induttori dell’isozima CYP3A4; l’assorbimento e la conseguente eliminazione di everolimus potrebbero essere influenzati da farmaci che incidono su questi trasferimenti. Non sono stati condotti studi formali sull’interazione tra farmaci con il sistema ABSORB BVS. Di conseguenza, al momento di decidere l’impianto di un ABSORB BVS occorre valutare il rischio di interazione potenziale, sia sistemica che locale, con i farmaci nella parete vasale in pazienti sottoposti a terapia farmacologica che abbia evidenziato fenomeni di interazione con l’everolimus. 6.8 GravidanzaQuesto prodotto (il sistema ABSORB BVS) e l’everolimus non sono stati testati su donne in gravidanza o su uomini che intendono avere figli. Non sono stati studiati gli effetti sullo sviluppo del feto. Sebbene non esistano controindicazioni note, allo stato attuale della ricerca i rischi e gli effetti riproduttivi di questo prodotto sono sconosciuti. 7.0 EFFETTI INDESIDERATI7.1 Effetti indesiderati osservatiGli effetti indesiderati, osservati negli studi clinici ABSORB, correlati a risultati clinici chiave di decesso, morte cardiaca, infarto miocardico (con onda Q e non Q), rivascolarizzazione della lesione target (per angioplastica coronarica percutanea o bypass aorto-coronarico), trombosi dello scaffold e tasso di eventi cardiaci avversi gravi (MACE) guidato dall’ischemia (composto da morte cardiaca, IM, ID-rivascolarizzazione della lesione target) sono riportati nella Tabella 3. Tutti gli altri eventi avversi sono indicati nella Sezione 7.2.7.2 Effetti indesiderati potenzialiTra gli effetti indesiderati che possono essere associati all’intervento coronarico percutaneo, alle procedure di trattamento e all’uso di uno scaffold coronarico in arterie coronarie native rientrano, in modo non esaustivo:

Chiusura improvvisa •Complicanze associate al sito di •accesso Infarto miocardico acuto •Reazione allergica o ipersensibilità al •mezzo di contrasto o al polimero poli(L-lattide) (PLLA), al polimero (D,L-lattide) (PDLLA), e reazioni da farmaco ai farmaci antipiastrinici o al mezzo di contrasto Aneurisma •Perforazione arteriosa •Rottura dell'arteria •Fistola arterovenosa •Aritmie, comprese la atriale •e ventricolare Complicanze a seguito di emorragia •che possono richiedere trasfusioneArresto cardiaco•Insufficienza cardiaca, polmonare •o renaleTamponamento cardiaco•Spasmo dell’arteria coronaria •Embolizzazione coronarica o dello •scaffold Trombosi coronarica o dello scaffold •Decesso •Dissezione•Embolie distali (gassose, tissutali •o trombotiche)

Chirurgia di emergenza e non di •emergenza per intervento di bypass aorto-coronaricoPiressia•Ipotensione/ipertensione•Infezione e dolore•Lesioni all'arteria coronaria•Ischemia miocardica•Mielosoppressione•Nausea e vomito•Palpitazioni•Versamento pericardico•Lesioni vascolari periferiche o •dei nerviEdema polmonare•Pseudoaneurisma•Insufficienza/blocco renale•Ristenosi del segmento sottoposto a •impianto di scaffoldShock•Ictus/incidente cerebrovascolare e •attacco ischemico transitorio (TIA)Occlusione totale dell’arteria •coronariaAngina pectoris instabile o stabile•Complicanze vascolari che possono •richiedere intervento ulteriore

Tra gli effetti indesiderati, associati alla somministrazione orale quotidiana di everolimus, rientrano, in modo non esaustivo:

Dolore addominale •Acne •Anemia •Angioedema •Coagulopatia •Diarrea •Edema •Emolisi •Sindrome emolitico-uremica•Malattie epatiche•

Risultati anomali dei test di •funzionalità epaticaLinfocele •Mialgia •Nausea •Dolore •Pancreatite•Versamento pericardico•Versamento pleurico•Polmonite/pneumopatia •

Epatite•Ipercolesterolemia •Iperlipidemia •Ipertensione •Ipertrigliceridemia •Ipogonadismo maschile •Infezione•Malattia polmonare interstiziale•Itterizia•Leucopenia•

Proteinosi alveolare polmonare•Pielonefrite •Esantema •Necrosi tubulare renale•Sepsi•Complicanze della ferita chirurgica•Trombocitopenia•Porpora trombotica trombocitopenica•Tromboembolia venosa•Vomito•

8.0 STUDI CLINICI DEL SISTEMA ABSORB BVS8.1 Sperimentazione clinica ABSORBLa sperimentazione clinica ABSORB è uno studio prospettico, a braccio singolo, in aperto, multicentrico, internazionale per valutare la sicurezza e le prestazioni del sistema BVS nelle arterie coronarie. Lo studio è stato concepito per l’arruolamento fino a un massimo di 30 pazienti (Coorte A) seguito da circa 80 pazienti (Coorte B) in circa 10 centri clinici in Europa e nella regione dell’Asia-Pacifico.Criteri di idoneità: Pazienti che abbiano compiuto 18 anni che presentino segni evidenti di angina, ischemia miocardica o un test funzionale positivo; pazienti in età feconda che abbiano conseguito un test di gravidanza negativo nei 7 giorni precedenti alla procedura di indicizzazione e pazienti che, prima dell’arruolamento, abbiano firmato un modulo di consenso informato. I criteri di inclusione angiografica comprendevano: diametro del vaso nominale di 3,0 mm; lunghezza della lesione ≤ 8 mm in base ad esame visivo e allungata a ≤ 14 mm per lo scaffold da 3,0 x 18 mm; % della stenosi del diametro (%DS) di ≥ 50% e < 100%; flusso TIMI ≥ a 1. I criteri chiave di esclusione angiografica comprendevano: ubicazione ostio-aortica; ubicazione principale sinistra entro 2 mm dall’arteria discendente anteriore (LCD) o dall’arteria circonflessa (LCX); tortuosità eccessiva; angolazione estrema (≥ 90°); calcificazioni gravi; ristenosi da intervento precedente; vaso target contenente trombi; altre lesioni clinicamente significative nel vaso target o nel ramo laterale.Strategia di trattamento: La predilatazione della lesione target era obbligatoria. La sovrapposizione pianificata del BVS non era consentita. Tutte le procedure di bailout andavano eseguite sovrapponendo uno stent XIENCE V di lunghezza corretta, e, qualora non disponibile, uno stent a rilascio di sirolimus CYPHER®; il bailout con il BVS non era consentito. La postdilatazione era eseguita a discrezione dell’operatore, ma usando esclusivamente palloncini di dimensioni tali da adattarsi al perimetro dello scaffold.Terapia antipiastrinica: I soggetti non sottoposti a terapia antipiastrinica cronica o a base di aspirina hanno dovuto ricevere una dose di carico di bisolfato di clopidogrel ≥ 300 mg e di aspirina ≥ 300 mg dalle 6 alle 72 ore prima della procedura di indicizzazione, ma non oltre 1 ora dopo la procedura. Nel corso dell’impianto dello scaffold, secondo la prassi standard dell’ente ospedaliero, tutti i pazienti sono stati sottoposti a terapia anticoagulativa e terapia diversa. A tutti i pazienti è stata somministrata una dose quotidiana pari a 75 mg di bisolfato di clopidogrel per un minimo di 6 mesi e una dose quotidiana ≥ 75 mg di aspirina per la durata della sperimentazione clinica (5 anni). I pazienti che avessero sviluppato una sensibilità al bisolfato di clopidogrel sono passati alla ticlopidina cloridrato, ad una dose conforme alle prassi ospedaliere standard vigenti.8.2 Coorte A ABSORB8.2.1 Metodologia e stato attualeUn totale di 30 pazienti è stato arruolato nella Coorte A tra il 7 marzo 2006 ed il 18 luglio 2006, presso quattro centri clinici in Europa e in Nuova Zelanda.I dispositivi Gen 1.0 BVS sono stati impiantati in pazienti con lesione singola de novo dell’arteria coronaria nativa. L’arruolamento è iniziato con il dispositivo di dimensioni 3,0 x 12 mm. Il dispositivo di dimensioni 3,0 x 18 mm è diventato disponibile in un secondo momento, ed è stato impiegato solo su 2 pazienti della Coorte A.Sono attualmente disponibili i dati di follow up clinico a 30, 180, 270 giorni, 1 anno, 18 mesi, 2 e 3 anni, e quelli angiografici, della IVUS, IVUS-VH, della palpografia, i dati della OCT a 180 giorni e a 2 anni. Sono inoltre disponibili i dati MSCT a 18 mesi e i dati del test vasomotorio coronarico a 2 anni. Il resto del follow up continua. I pazienti saranno seguiti per 5 anni.8.2.2 Risultati clinici a 3 anniA 3 anni, il tasso MACE (eventi cardiaci avversi gravi, definito come l’endpoint composito di morte cardiaca, IM o TLR guidata da ischemia) era del 3,6% (Tabella 3). Si è verificato un solo caso di infarto miocardico non Q (valore di picco della troponina 2,21 μg/L) correlato al trattamento di una stenosi non limitante il flusso (stenosi di diametro del 42% determinata per mezzo di angiografia coronarica quantitativa) di un dispositivo BVS impiantato 46 giorni prima, in un paziente che aveva sperimentato un episodio di angina a riposo, senza evidenza elettrografica di ischemia. Per motivi di sicurezza, lo scaffold polimerico era rivestito da uno stent di metallo a rilascio di farmaco. Tra i 6 mesi e i 3 anni non sono stati registrati nuovi MACE. Non sono insorti episodi di trombosi dello scaffold, in base al protocollo o alle definizioni dell’Academic Research Consortium.

Tabella 3: Risultati clinici a 3 anni

A 6 mesi30 pazienti

A 12 mesi29 pazienti†

A 2 anni28 pazienti†

A 3 anni28 pazienti†

Morte cardiaca (%) 0% 0% 0% 0%IM (%) 3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*IM con onda Q 0% 0% 0% 0%IM non Q 3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*TLR guidata da ischemia (%) 0% 0% 0% 0%

per mezzo di PCI 0% 0% 0% 0%per mezzo di CABG 0% 0% 0% 0%MACE guidato da ischemia, (morte cardiaca, IM o TLR guidata da ischemia, %)

3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*

Trombosi dello scaffold (%) 0% 0% 0% 0%

I dati sono % (numero di pazienti). IM = Infarto miocardico. TLR = Rivascolarizzazione della lesione target. PCI = Intervento di angioplastica coronarica percutanea. CABG = By-pass aorto-coronarico. MACE = Eventi cardiaci avversi gravi.

18

†Un paziente si è ritirato ufficialmente dallo studio ma il suo stato vitale e le informazioni cliniche di follow up sono rese disponibili dal medico referente. Un paziente è morto per cause non di natura cardiaca, a distanza di 706 giorni dalla procedura. *Stesso paziente. Questo paziente è stato inoltre sottoposto a TLR, non qualificata come TLR guidata da ischemia (stenosi del diametro = 42%).

8.2.3 Risultati angiografici, della IVUS, e della OCT a 180 giorni e a 2 anniRisultati dell’angiografia coronarica quantitativa (QCA) raccolti al basale, post-procedurali, a 180 giorni e a 2 anni. I dati a 180 giorni hanno dimostrato una perdita tardiva accettabile nello scaffold compresa tra 0,43 ±0,37 mm, probabilmente guidata dalla rimodellazione bioattiva o dalla retrazione tardiva meccanica. A 2 anni, la perdita è salita a 0,48 ±0,28 mm. L’analisi ecografia intravascolare (IVUS) in scala di grigi a 180 giorni ha dimostrato una riduzione significativa dell’area luminale media (6,04 ±1,12 mm2 in seguito alla procedura rispetto a 5,19 ±1,33 mm2 a 180 giorni, p < 0,001). L’area del vaso rimaneva costante tra il basale ed il follow up a 180 giorni (13,49 ±3,74 mm2 rispetto a 13,79 ±3,84 mm2), a dimostrazione dell’assenza di una espansione significativa o di rimodellazione costrittiva. A 2 anni, l’osservazione principale fornita dall’ecografia intravascolare (IVUS) in scala di grigi era rappresentata dall’aumento nell’area luminale minima e dal volume/area luminale media, insieme a una riduzione significativa del volume/area della placca tra 6 mesi e 2 anni. Il gruppo della OCT a 180 giorni (n = 13) ha fornito un totale di 671 puntoni evidenti per l’esame visivo, che ha dimostrato che il 93% dei puntoni valutati era ben apposto alla parete vasale, ed il 99% era ricoperto da tessuto. Il gruppo della OCT seriale (n = 7) aveva dati seriali post-procedurali, a 180 giorni e a 2 anni (popolazione intention-to-treat). Il numero di puntoni evidenti diminuiva da 403 al basale fino a 368 al follow up a 180 giorni e a 264 a quello a 2 anni (una riduzione del 34,5% in due anni), con tutti i puntoni ben ricoperti ed apposti alla parete vasale. L’analisi preclinica, raffrontante direttamente l’OCT pre-espianto all’istologia post-espianto, indica che non esiste correlazione tra la presenza o l’assenza di funzioni visibili in OCT (puntoni evidenti) e la presenza o l’assenza di polimero polilattide all’interno del vaso. Pertanto, le funzioni della OCT visiva (puntoni evidenti) non indicano sempre un mancato riassorbimento, ma l’assenza di puntoni evidenti per mezzo della OCT conferma il riassorbimento. La forma del lume risultava regolare, con profili lisci, ben definiti in tutti i casi, senza che venisse osservato tessuto intraluminale. Fattore importante, l’area luminale minima e media diminuivano significativamente tra la post-procedura e 180 giorni, ma aumentavano tra 180 giorni e 2 anni. 8.2.4 Risultati della funzione vasomotoria a 2 anniLa funzione vasomotoria, prossimale, entro e distale ai segmenti trattati (sottoposti a impianto di scaffold) a 2 anni, è stata valutata sia con la metilergonovina maleato con azione vasocostrittiva endotelio-indipendente (Methergin, Novartis, Basilea, Svizzera) o con l’acetilcolina agente vasoattivo endotelio-dipendente (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokio, Giappone), a seconda della prassi locale. Nel gruppo sottoposto a Methergin (n = 7), è stata osservata una vasocostrizione significativa nel segmento prossimale e e in quello sottoposto a impianto di scaffold (Figura 1). In seguito al nitroderivato, i tre segmenti (prossimale, sottoposto a impianto di scaffold e distale) si sono dilatati significativamente, con i rispettivi diametri tornati ai valori del basale (Figura 1). Nel gruppo sottoposto a acetilcolina (n = 9), 5 pazienti hanno presentato una vasodilatazione di almeno il 3% nel diametro luminale medio. I nitroderivati inducevano una vasodilatazione significativa nei segmenti sottoposti a impianto di scaffold e in quello distale. Questi risultati suggerivano il recupero della funzione vasomotoria nei segmenti trattati a 2 anni, in seguito al riassorbimento del BVS.

I confronti appaiati tra i diversi punti temporali erano eseguiti con il test dei segni per ranghi di Wilcoxon per variabili continue.Figura 1: Risultati dei test con acetilcolina e Methergin nei segmenti prossimale, sottoposto a impianto di scaffold e distale8.2.5 DiscussioneIn questo studio prospettico, a gruppo singolo, in aperto, il dispositivo BVS ha dimostrato un tasso di successo e di sicurezza a breve termine nei primi 30 giorni successivi all’impianto. 100% di successo procedurale; 94% di successo del dispositivo; ed evidenza di successo nella rivascolarizzazione della lesione target, in base alle analisi angiografiche e IVUS post-procedurali. Gli eccellenti risultati in termini di sicurezza persistono a 3 anni, senza casi di morti cardiache, rivascolarizzazioni della lesione target guidate da ischemia, o di trombosi dello scaffold e un solo caso di IM non Q entro i 3 anni. In seguito alla sospensione dei farmaci della classe delle tienopiridine, non si sono registrati casi di trombosi dello scaffold e a 3 anni non si sono verificate ristenosi cliniche della lesione target.Il ricorso a diverse forme di ecografia ha portato ad una serie di scoperte importanti. A 180 giorni, è stata rilevata una perdita angiografica tardiva all’interno dello scaffold di 0,43 mm; tale perdita risultava maggiore di quella osservata in precedenza con l’XIENCE V a 6 mesi (SPIRIT FIRST), potenzialmente guidata dalla rimodellazione bioattiva o dalla retrazione tardiva meccanica. I risultati da IVUS hanno dimostrato una bassa iperplasia neointimale all’interno dello scaffold: ostruzione del volume all’interno dello scaffold del 5,32%, volume neointimale all’interno dello

scaffold di 4,09 mm3. Questi risultati confermavano un effetto positivo del farmaco nell’inibizione della ristenosi. A 2 anni, i risultati angiografici mostravano una perdita tardiva all’interno dello scaffold accettabile a 2 anni di 0,48 mm con variazioni minime da 6 mesi (0,43 mm) a 2 anni. Al contrario, sia i dati da IVUS che quelli da OCT hanno dimostrato un aumento luminale tardivo da 6 mesi a 2 anni. I risultati contrastanti nelle modifiche delle dimensioni tardive del lume tra l’angiografia e l’ecografia intracoronarica sono in attesa di conferma in studi clinici futuri.A 2 anni, si era verificata una tale riduzione del peso e della massa molecolari da determinare la perdita dell’ecogenicità e rendendo impossibile il riconoscimento dei puntoni dall’ecografia intravascolare, con solo alcune funzioni residue visibili per mezzo di IVUS. In alcuni pazienti erano presenti funzioni visibili in OCT relative alla guarigione del vaso. Un terzo di questi pazienti ha dimostrato assenza di funzioni visibili in OCT a 2 anni. In questi pazienti, la OCT ha mostrato una struttura della parete del vaso visivamente omogenea, che, valutata insieme al recupero documentato della vasomotilità sia endotelio che non endotelio dipendente, ha suggerito la guarigione dell’arteria.8.3 Coorte B ABSORB8.3.1 Metodologia e stato attualeSulla base del forte profilo di sicurezza osservato per il Gen 1.0 BVS nella Coorte A, la Coorte B della sperimentazione clinica ABSORB è iniziata il 19 marzo 2009 per valutare il Gen 1.1 BVS nell’ambito di un registro prospettico, in aperto, multicentrico. Sono stati arruolati pazienti, con un massimo di due lesioni de novo dell’arteria coronaria nativa in vasi epicardici distinti con diametri nominali stimati visivamente del vaso di 3,0 mm e lesione/i di lunghezza ≤ 14 mm, con impianto singolo di Gen 1.1 BVS da 3,0 x 18 mm per lesione trattata. Dodici siti clinici, ubicati in Europa, Australia e Nuova Zelanda hanno partecipato a questo studio. L’arruolamento di 101 pazienti (45 pazienti nel Gruppo 1 e 56 pazienti nel Gruppo 2) della Coorte B è stato completato il 6 novembre 2009. A partire dal mese di agosto 2010 erano disponibili i risultati clinici del basale, a 30 giorni e a 180 giorni per 101 pazienti dell’intera Coorte B. Sono inoltre disponibili i dati clinici a 9 mesi e i risultati angiografici e dell’IVUS a 6 mesi per i pazienti del Gruppo 1. Il resto del follow up continua. I pazienti saranno seguiti per 5 anni.8.3.2 Risultati clinici per il Gruppo 1 della Coorte B e per l’intera Coorte BLa Tabella 4 mostra i risultati clinici fino a 270 ±14 giorni del Gruppo 1 (45 pazienti), e fino a 180 ±14 giorni per l’intera Coorte B (101 pazienti), tutte popolazioni intent-to-treat.

Tabella 4: Risultati clinici gerarchici per la Coorte B (popolazione ITT)

Coorte B, Gruppo 1 (N = 45)

Intera Coorte B(N = 101)

30 ±7 giorni

180 ±14 giorni

270 ±14 giorni

30 ±7 giorni

180 ±14 giorni

Morte cardiaca (%) 0% 0% 0% 0% 0%IM (%) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)IM con onda Q 0% 0% 0% 0% 0%IM non Q 2,2% (1) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)TLR guidata da ischemia (%) 0% 2,2% (1) 2,2% (1) 0% 2,0% (2)

per mezzo di PCI 0% 2,2% (1) 2,2% (1) 0% 2,0% (2)per mezzo di CABG 0% 0% 0% 0% 0%MACE guidato da ischemia, (morte cardiaca, IM o TLR guidata da ischemia, %)

2,2% (1) 4,4% (2) 4,4% (2) 2,0% (2) 5,0% (5)

Trombosi dello scaffold (%) 0% 0% 0% 0% 0%

Per i 45 pazienti nel Gruppo 1, fino a 6 mesi, si è verificato un solo IM non Q, sopraggiunto nel corso dell’ospedalizzazione, in seguito a trattamento di bailout di una dissezione durante la procedura e una rivascolarizzazione della lesione target guidata da ischemia per mezzo di PCI, sopraggiunta nel corso dell’angiografia coronarica di follow up a 168 giorni (stenosi critica compresa tra ≥ 50 e < 70%, FFR di 0,72). Nel corso della procedura al basale, durante il tentativo di attraversamento del dispositivo con un catetere per IVUS, si è verificata una dissezione. La dissezione non è stata trattata. A 168 giorni, è stata trattata una stenosi con un dispositivo XIENCE V EECS nel segmento prossimale della lesione target. Non sono stati riportati altri eventi clinici nel periodo da 6 a 9 mesi. Per l’intera Coorte B (101 pazienti), fino a 6 mesi, si sono verificati tre IM non Q, 2 dei quali si sono manifestati nel corso dell’ospedalizzazione e 1 a 43 giorni dalla procedura. Sono stati riportati due ID-TLR (rivascolarizzazioni della lesione target guidata da ischemia) per mezzo di PCI, uno a 168 giorni e l’altro a 89 giorni dalla procedura. In entrambi i gruppi non sono stati riportati casi di morte cardiaca o di trombosi dello scaffold in base al protocollo o in base alle definizioni dell’Academic Research Consortium. I risultati a 9 mesi del Gruppo 1 (45 pazienti) della Coorte B sono consistenti con i risultati della Coorte A a 9 mesi. I risultati clinici a 9 mesi, rivelano un tasso MACE basso, del 3,3% e del 4,4% rispettivamente nei gruppi ABSORB Coorte A e Coorte B (Gruppo 1). In aggiunta, in entrambi i gruppi, non sono stati riportati casi di morte cardiaca o di trombosi dello scaffold. Inoltre, sulla base di questi risultati, le prestazioni e la sicurezza stabilite nell’indagine della Coorte A sono state confermate dai risultati clinici della Coorte B (Gruppo 1).8.3.3 Risultati angiografici ed ecografici intravascolari (IVUS) a 180 giorniI risultati angiografici a 6 mesi ottenuti dalla Coorte B hanno dimostrato una perdita tardiva di 0,19 mm, che ben si raffronta con la perdita tardiva di 0,10 mm del sistema di stent coronarico a rilascio di everolimus XIENCE V da 3,0 x 18 mm (XIENCE V EECSS), osservata nella sperimentazione First-In-Man SPIRIT FIRST e si paragona favorevolmente con la perdita tardiva di 0,43 mm della Coorte A. A 180 giorni i risultati dell’IVUS ottenuti dalla Coorte B hanno dimostrato un’iperplasia neointimale (NIH) limitata all’interno dello scaffold, l’ostruzione del volume (VO) era dell’1,2% e l’area di iperplasia neointimale era di 0,08 mm2. Questi risultati si raffrontano favorevolmente a quelli dello SPIRIT FIRST XIENCE V EECSS (VO dell’8,0% e area NIH di 0,56 mm2) e con la Coorte A (VO del 5,3% e area NIH di 0,29 mm2). Come osservato nella Coorte A, i risultati dell’IVUS a 6 mesi hanno mostrato una riduzione significativa nell’area luminale media (6,60 ±1,22 mm2 dopo la procedura rispetto a 6,37 ±1,12 mm2 a 180 giorni, p = 0,0048). L’area del vaso restava comparabile tra il basale ed il follow up a 180 giorni (14,22 ±3,75 mm2 rispetto a 14,49 ±3,67 mm2), a dimostrazione dell’assenza di una rimodellazione espansiva o costrittiva significativa.

8.3.4 DiscussioneÈ stato arruolato un totale di 101 pazienti con i dati clinici disponibili a 6 mesi per l’intera Coorte. Inoltre, i dati ecografici a 6 mesi sono disponibili per i 45 pazienti del Gruppo 1. Complessivamente, il sistema ABSORB BVS ha dimostrato un tasso di successo acuto (98% di successo della procedura e 100% di successo del dispositivo) e di sicurezza fino a 9 mesi dall’impianto. I risultati clinici a 6 mesi rivelano un basso tasso MACE del 4,4%. A 9 mesi, il tasso MACE rimaneva basso al 3,3% e al 5,0% rispettivamente nei gruppi Coorte A e Coorte B (Gruppo 1) di ABSORB. Inoltre, in entrambi i gruppi, non sono stati riportati casi di morte cardiaca o di trombosi dello scaffold. Sulla base di questi risultati, le prestazioni e la sicurezza stabilite dall’indagine della Coorte A sono state confermate dai risultati clinici della Coorte B. 9.0 PERSONALIZZAZIONE DEL TRATTAMENTOI rischi e i benefici descritti sopra vanno valutati per ogni paziente prima dell’uso del sistema ABSORB BVS. I fattori da valutare nella selezione del paziente devono includere una valutazione del rischio della terapia antipiastrinica. Particolare attenzione va prestata a quei pazienti con una recente gastrite attiva o ulcera peptica.Utilizzare farmaci antipiastrinici insieme al sistema ABSORB BVS. Allo scopo di determinare la dose specifica di terapia antipiastrinica/anticoagulativa e della relativa durata di somministrazione, i medici devono utilizzare le informazioni ricavate dalle sperimentazioni cliniche SPIRIT e da quella ABSORB, associate alla letteratura esistente in materia di stent a rilascio di farmaco/scaffold e alla valutazione dei bisogni individuali del paziente. Si consiglia una terapia minima di 6 mesi. È molto importante che il paziente assuma la terapia antipiastrinica post-procedurale prescritta. L’interruzione anticipata della terapia antipiastrinica prescritta potrebbe comportare un rischio accresciuto di trombosi, infarto miocardico o decesso. Prima dell’intervento di angioplastica coronarica percutanea, oppure qualora si preveda la necessità di una procedura dentale richiedente la sospensione temporanea o l’interruzione della terapia antipiastrinica, il chirurgo e il paziente dovranno valutare attentamente se il ricorso a uno scaffold a rilascio di everolimus, con successiva terapia antipiastrinica associata, rappresentino la scelta di angioplastica coronarica percutanea più appropriata. In seguito all’intervento di angioplastica coronarica percutanea, qualora venga consigliata una procedura chirurgica o dentale, valutare i rischi e i benefici derivanti dalla procedura rispetto al rischio associato all’eventuale sospensione anticipata o temporanea della terapia antipiastrinica. I pazienti che richiedono la sospensione anticipata della terapia antipiastrinica, in seguito a notevole sanguinamento attivo, vanno monitorati attentamente per la comparsa di eventi cardiaci e, una volta stabilizzati, dovranno riprendere quanto prima la terapia antipiastrinica, a discrezione del medico curante.10.0 INFORMAZIONI PER IL MEDICO10.1 Selezione del vaso e della lesione

Si consiglia il ricorso a imaging quantitativo per la valutazione del diametro del vaso •target al basale per la scelta del dispositivo ABSORB BVS di dimensioni corrette. Le gamme del diametro del vaso target consentite per il trattamento della procedura •di indicizzazione sono indicate nella tabella sottostante, insieme al diametro del dispositivo ABSORB BVS da utilizzare.

Diametro del vaso target distale e prossimale

Diametro ABSORB BVS da usare

≥ 2,0 mm e ≤ 3,0 mm 2,5 mm

≥ 2,5 mm e ≤ 3,3 mm 3,0 mm

Per i casi in cui l’insieme del diametro del vaso target e la lunghezza della lesione •target risultano appropriate per il trattamento da parte di più scaffold di misure diverse, le dimensioni dello scaffold vanno scelte sulla base del giudizio del medico.

10.2 Ispezione prima dell’usoPrima di usare il sistema ABSORB BVS, rimuoverlo con cautela dalla confezione, controllando l’eventuale presenza di piegature, attorcigliamenti e danni di altra natura. Controllare che lo scaffold non protruda oltre i marker radiopachi del palloncino e che sia ancora ben fissato sul catetere a palloncino. In presenza di qualsiasi difetto, non utilizzare.10.3 Rimozione della guaina peel-away

Prima di rimuovere il mandrino (inserito nella punta distale del catetere), separare 1. con cautela le estremità della guaina protettiva peel away dello scaffold.Rimuovere la guaina, separando le estremità e tirandole dall'estremità distale a 2. quella prossimale, esponendo lo scaffold. Prestare particolare attenzione nel corso della manipolazione dello scaffold. Fare riferimento alla Sezione 6.1, Precauzioni per la manipolazione dello scaffold. Se non è possibile rimuovere la guaina in base alle modalità descritte, non impiegare il dispositivo.Controllare che lo scaffold non protruda dai marker radiopachi del palloncino e che 3. non sussistano puntoni sollevati. In presenza di qualsiasi difetto, non utilizzare.

10.4 Materiali richiestiCatetere/i guida con diametro interno minimo di 6 F/1,8 mm/0,070 pollici dalla •conformazione adeguata per il vaso target2-3 siringhe (10-20 cc)•1.000 u/500 cc di soluzione fisiologica eparinizzata (HepNS)•Filo guida da 0,36 mm (0,014 pollici) x 175 cm (lunghezza minima)•Valvola emostatica rotante con diametro interno minimo di 2,44 mm •(0,096 pollici)Mezzo di contrasto diluito con soluzione fisiologica in rapporto 1:1•Dispositivo di gonfiaggio•Rubinetto a tre vie•Torquer•Introduttore per filo guida•

10.5 Preparazione del dispositivo10.5.1 Irrigazione del lume del filo guida

Irrorare il lume del filo guida con HepNS, finché il liquido non defluisce dalla tacca 1. di uscita del filo guida.

19

10.5.2 Preparazione del sistema di rilascio

Preparare un dispositivo di gonfiaggio/siringa con mezzo di contrasto diluito.1. Collegare un dispositivo di gonfiaggio/siringa al rubinetto; quindi collegarlo alla 2. porta per il gonfiaggio.Con la punta rivolta verso il basso, orientare il sistema di rilascio in 3. direzione verticale.Aprire il rubinetto verso il sistema di rilascio; applicare una pressione negativa 4. per 30 secondi; rilasciare su pressione neutra per consentire il riempimento con il mezzo di contrasto.Chiudere il rubinetto verso il sistema di rilascio; disaerare completamente la siringa/5. dispositivo di gonfiaggio.Ripetere le fasi da 3 a 5, fino a disaerare completamente il dispositivo.6. Nota. Se è presente dell'aria nello stelo, ripetere le fasi da 3 a 5 della procedura descritta in Preparazione del sistema di rilascio, onde prevenire un'espansione irregolare dello scaffold.Se è stata usata una siringa, collegare al rubinetto un dispositivo di gonfiaggio 7. preparato.Aprire il rubinetto verso il sistema di rilascio.8. Lasciare su pressione neutra.9.

Nota. Il diametro dello scaffold indicato sull’etichetta si riferisce al diametro interno dello scaffold espanso.10.6 Procedura di rilascio

Preparare il sito di accesso vascolare secondo la prassi standard.1. Predilatare la lesione, servendosi di un catetere per angioplastica coronarica 2. transluminale percutanea (PTCA).Mantenere una pressione neutra sul dispositivo di gonfiaggio. Aprire il più possibile 3. la valvola emostatica rotante.Inserire il sistema di rilascio sulla porzione prossimale del filo guida, mantenendo la 4. posizione del filo guida attraverso la lesione target.Far avanzare il sistema di rilascio sul filo guida fino alla lesione target. Utilizzare i 5. marker radiopachi del palloncino per posizionare lo scaffold attraverso la lesione; eseguire un'angiografia per verificare la posizione dello scaffold.Nota. Se si dovesse avvertire resistenza in qualsiasi momento durante l'accesso alla lesione o la rimozione del sistema di rilascio dopo l'impianto dello scaffold, l'intero sistema di rilascio deve essere rimosso in blocco. Per istruzioni specifiche sulla rimozione del sistema di rilascio, vedere la sezione Precauzioni per la rimozione dello scaffold/sistema.Stringere la valvola emostatica rotante. A questo punto lo scaffold è pronto per il 6. dispiegamento.

10.7 Procedura di dispiegamento

ATTENZIONE. Fare riferimento all'etichetta del prodotto per il diametro interno 1. dello scaffold e la pressione nominale di scoppio (RBP) in vitro.Dispiegare lo scaffold lentamente, pressurizzando il sistema di rilascio, con incrementi di 2 atm ogni 5 secondi, finché non risulta completamente espanso. Mantenere la pressione per 30 secondi. Se necessario, il sistema di rilascio può essere ripressurizzato o pressurizzato ulteriormente, per garantire la completa apposizione dello scaffold alla parete dell'arteria. Non superare la pressione nominale di scoppio (RBP) del palloncino o il diametro di dispiegamento massimo dello scaffold.ULTERIORE ESPANSIONE DELLO SCAFFOLD DISPIEGATO:Se la dimensione dello scaffold dispiegato è comunque inadeguata rispetto al diametro del vaso di riferimento, si consideri di utilizzare un palloncino di misura maggiore per espanderlo ulteriormente. Se l'osservazione angiografica iniziale determina un risultato sub-ottimale, espandere ulteriormente lo scaffold, servendosi di un catetere per dilatazione a palloncino a basso profilo e ad alta pressione non compliante deve essere di 2,75 mm per evitare la post dilatazione oltre 3,0 mm. La post dilatazione va eseguita esclusivamente con palloncini di dimensioni tali da rientrare nei limiti dello scaffold. In tal caso, il segmento sottoposto a scaffold deve essere attraversato con cautela con un filo guida prolassato, onde evitare di alterare la geometria dello scaffold. Gli scaffold espansi devono essere apposti in modo sicuro alla parete vasale.ATTENZIONE. Non dilatare lo scaffold oltre il limite di dilatazione riportato. Un’espansione oltre 3,00 mm per lo scaffold da 2,5 mm e oltre 3,50 mm per quello da 3,0 mm potrebbe provocare danni allo scaffold.

Diametro nominale dello scaffold Limite di dilatazione2,5 mm 3,00 mm

Diametro postdilatazione massimo3,0 mm 3,50 mm

Diametro postdilatazione massimo

Se sono necessari molteplici ABSORB BVS per ricoprire la lesione e l’area trattata 2. con palloncino, per evitare il rischio potenziale di ristenosi da interstizio, gli scaffold vanno sovrapposti di almeno 1 mm e fino a un massimo di 4 mm. Per garantire che non ci siano interstizi tra gli scaffold, le fasce di marker del palloncino del secondo ABSORB BVS vanno posizionate all’interno dello scaffold espanso, prima dell’espansione. Per il trattamento di una lesione si sconsiglia l’uso di più di due ABSORB BVS.Sgonfiare il palloncino applicando una pressione negativa sul dispositivo di 3. gonfiaggio per 30 secondi.

10.8 Procedura di rimozione

Accertarsi che il sistema di rilascio sia completamente sgonfio.1. Aprire completamente la valvola emostatica rotante.2. Mantenendo in posizione il filo guida e una pressione negativa sul dispositivo di 3. gonfiaggio, retrarre il sistema di rilascio.Nota. Se si dovesse avvertire resistenza in qualsiasi momento durante l'accesso alla lesione o la rimozione del sistema di rilascio dopo l'impianto dello scaffold, l'intero sistema di rilascio deve essere rimosso in blocco. Per istruzioni specifiche sulla rimozione del sistema di rilascio, vedere la sezione Precauzioni per la rimozione dello scaffold/sistema.Stringere la valvola emostatica rotante.4. Ripetere l'angiografia per controllare l'area sottoposta a impianto.5. Se fosse necessario eseguire una post-dilatazione, assicurarsi che il diametro finale dello scaffold corrisponda al diametro del vaso di riferimento per GARANTIRE LA BUONA APPOSIZIONE DELLO SCAFFOLD.

Português / PortugueseABSORBSistema de Plataforma Vascular Bioreabsorvível (BVS) INFORMAÇÕES PARA OS RESPONSÁVEIS PELA PRESCRIÇÃOÍndice1.0 DESCRIÇÃO DO DISPOSITIVO Tabela 1: Teor de Fármaco no BVS ABSORB Tabela 2: Especificações do Dispositivo in vitro2.0 APRESENTAÇÃO3.0 INDICAÇÕES4.0 CONTRA-INDICAÇÕES5.0 AVISOS 6.0 PRECAUÇÕES 6.1 Manuseamento da Plataforma – Precauções 6.2 Colocação da Plataforma – Precauções 6.3 Utilização em Conjunto com Outros Procedimentos 6.4 Remoção da Plataforma/Sistema – Precauções 6.5 Pós-Implante – Precauções 6.6 Declaração relativa a RMN 6.7 Interacções com Medicamentos 6.8 Gravidez7.0 EFEITOS ADVERSOS 7.1 Efeitos Adversos Observados 7.2 Potenciais Efeitos Adversos8.0 INVESTIGAÇÕES CLÍNICAS DO SISTEMA BVS ABSORB 8.1 Ensaio Clínico ABSORB 8.2 Coorte A do Estudo ABSORB 8.2.1 Metodologia e Estado Actual 8.2.2 Resultados Clínicos a 3 anos

Tabela 3: Resultados Clínicos a 3 anos 8.2.3 Resultados Angiográficos, de IVUS e OCT a 180 dias e 2 anos 8.2.4 Resultados das Funções Vasomotoras a 2 anos

Figura 1: Resultados de testes de acetilcolina e Methergine em segmentos proximais, com plataforma e distais

8.2.5 Discussão 8.3 Coorte B do Estudo ABSORB 8.3.1 Metodologia e Estado Actual 8.3.2 Resultados Clínicos para o Coorte B, Grupo 1, e Coorte B Completo

Tabela 4: Resultados Clínicos Hierárquicos para o Coorte B (População ITT)

8.3.3 Resultados Angiográficos e de IVUS a 180 dias 8.3.4 Discussão9.0 INDIVIDUALIZAÇÃO DO TRATAMENTO10.0 INFORMAÇÕES PARA UTILIZAÇÃO PELO MÉDICO 10.1 Selecção da Lesão e do Vaso 10.2 Inspecção Antes da Utilização 10.3 Remoção da Bainha Destacável 10.4 Materiais Necessários 10.5 Preparação do Dispositivo 10.5.1 Irrigação do Lúmen do Fio-Guia 10.5.2 Preparação do Sistema de Entrega 10.6 Processo de Entrega 10.7 Processo de Colocação 10.8 Processo de Remoção

1.0 DESCRIÇÃO DO DISPOSITIVOO Sistema de Plataforma Vascular Bioreabsorvível (BVS) ABSORB inclui:

Uma plataforma pré-montada de polímero poli (L-lactido) (PLLA) revestida com •uma mistura do fármaco antiproliferativo everolimus e polímero poli (D,L-lactido) (PDLLA) numa razão de 1:1. A dose de everolimus disponível na plataforma encontra-se detalhada na Tabela 1.

Tabela 1: Teor de Fármaco no BVS ABSORB

Diâmetro da plataforma(mm)

Comprimento da plataforma(mm)

Dose de fármaco(μg)

2,5; 3,0 18 160

3,0 28 235

Quatro marcadores radiopacos localizados nos anéis das extremidades da •plataforma marcam o comprimento da plataforma antes da colocação e após a expansão na artéria, porque o BVS ABSORB não é visível sob fluoroscopia.Dois marcadores radiopacos, localizados sob o balão, marcam fluoroscopicamente •o comprimento útil do balão e a localização da plataforma não colocada do sistema de entrega da plataforma.O sistema BVS ABSORB possui um sistema de entrega da plataforma de troca •rápida (RX).Dois marcadores proximais do eixo do sistema de entrega (95 cm e 105 cm •proximal em relação à ponta distal) indicam a posição relativa do sistema de entrega em relação à extremidade do cateter-guia femoral ou braquial. O comprimento útil do cateter é 143 cm.Uma alteração da cor do eixo indica a ranhura de saída do fio-guia.•

Tabela 2: Especificações do Dispositivo in vitro

Diâmetro da plataforma

(mm)

Comprimento da plataforma

(mm)* Compatibilidade mínima com

o cateter-guia (DI)

2,5 18 6 F (1,8 mm/0,070 pol.)

3,0 18 6 F (1,8 mm/0,070 pol.)

3,0 28 6 F (1,8 mm/0,070 pol.)

Diâmetro da plataforma (mm)

** Pressão nominal da plataforma in vitro

Pressão nominal de ruptura – RBP Área livre de

plataforma(%)

(atm) kPa (atm) kPa

2,5 6 608 16 1621 73

3,0 7 709 16 1621 77

3,0 7 709 16 1621 78

* Ver as especificações individuais do fabricante sobre valores equivalentes (F).** Assegurar a colocação integral da plataforma (ver Informações para Utilização

pelo Médico – Procedimento de Colocação). As pressões de colocação devem ser determinadas pelas características da lesão.

2.0 APRESENTAÇÃOEstéril – Este dispositivo é esterilizado por feixe de electrões. Apirogénico. Não utilizar se a embalagem estiver aberta ou danificada. Este dispositivo para uma única utilização não pode ser reutilizado noutro doente, uma vez que não foi concebido para desempenhar a função a que se destina após a primeira utilização. As alterações às características mecânicas, físicas e/ou químicas introduzidas sob condições de utilização, limpeza e/ou reesterilização repetidas, poderão comprometer a integridade da concepção e/ou dos materiais, conduzindo a contaminação devido a folgas e/ou espaços estreitos e a uma diminuição da segurança e/ou do desempenho do dispositivo. A ausência da rotulagem original pode conduzir a uma utilização deficiente e pode eliminar a rastreabilidade. A ausência da embalagem original pode conduzir a danos no dispositivo, perda de esterilidade e risco de lesões no doente e/ou no utilizador.Conteúdo – Um (1) Sistema de Plataforma Vascular Bioreabsorvível (BVS) ABSORB Armazenamento – Armazenar a uma temperatura até 25 °C (77 °F).3.0 INDICAÇÕESA Plataforma Vascular Bioreabsorvível (BVS) ABSORB é uma plataforma temporária indicada para melhorar o diâmetro luminal coronário, que acabará por ser reabsorvida e que facilitará potencialmente a normalização da função do vaso em doentes com cardiopatia isquémica devido a lesões de novo da artéria coronária nativa. O comprimento da lesão tratada deve ser inferior ao comprimento nominal da plataforma (18 mm, 28 mm) com diâmetros do vaso de referência ≥ 2,0 mm e ≤ 3,3 mm.4.0 CONTRA-INDICAÇÕESO Sistema BVS ABSORB está contra-indicado para utilização em:

Doentes em que esteja contra-indicada uma terapêutica anti-coagulante •e/ou anti-plaquetáriaDoentes com uma hipersensibilidade conhecida ou contra-indicação relativamente •a aspirina, tanto heparina como bivalirudina, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel e ticagrelor, everolimus, poli (L-lactido), poli (D,L-lactido) ou platina, ou com sensibilidade ao meio de contraste, que não possam ser correctamente pré-medicados

5.0 AVISOS Uma vez que a utilização deste dispositivo comporta o risco associado de •trombose de plataforma, trombose, complicações vasculares e/ou hemorragias, é necessário seleccionar rigorosamente os doentes.Não se recomenda tratar doentes que apresentem uma lesão com uma •tortuosidade excessiva próximo da lesão ou dentro da mesma.A dilatação por balão de quaisquer células de um BVS ABSORB colocado causará •danos na plataforma. Não torcer intencionalmente o cateter.•Antes da implantação da plataforma, recomenda-se a selecção cuidadosa do •diâmetro do vaso de referência da lesão alvo relativamente ao diâmetro da plataforma, e a preparação correcta da lesão, de modo a minimizar os danos potenciais na plataforma durante a colocação. Não se recomenda o tratamento de doentes que apresentem lesões que impeçam a insuflação completa de um balão de angioplastia, ou lesões com estenose residual superior a 40% após a pré-dilatação por estimativa visual.

20

A administração de everolimus por via oral em combinação com ciclosporina •foi associada a um aumento dos níveis de colesterol e de triglicéridos no soro. Consequentemente, os doentes devem ser monitorizados quanto a eventuais alterações nos seus perfis lipídicos.As pessoas com alergia a poli (L-lactido), poli (D,L-lactido), everolimus ou platina •poderão sofrer uma reacção alérgica a este implante.

6.0 PRECAUÇÕES6.1 Manuseamento da Plataforma – Precauções

Para uma única utilização e inserção.• Não reesterilizar nem reutilizar. Atenção ao prazo de validade do produto indicado na embalagem. Não retirar a plataforma do respectivo sistema de entrega,• uma vez que a remoção poderá danificar a plataforma e/ou causar a sua embolização. O sistema de plataforma destina-se a ser aplicado como um sistema.O sistema de entrega não deve ser utilizado em conjunto com outros stents.•Deve ter-se especial cuidado para não manusear ou de qualquer outro modo •danificar a plataforma dentro do balão. Isto é especialmente importante durante a remoção do cateter da embalagem, colocação sobre o fio-guia e avanço através do adaptador da válvula hemostática rotativa e do conector do cateter-guia.Não manipular, tocar ou manusear a plataforma• com os dedos, uma vez que tal poderá provocar danos no revestimento, contaminação ou deslocação da plataforma do balão de entrega. Utilizar apenas os meios adequados para insuflar o balão. Não utilizar ar ou •quaisquer meios gasosos para insuflar o balão, o que pode provocar uma expansão irregular e dificultar a colocação da plataforma.O implante da plataforma deve ser efectuado por médicos que tenham recebido •formação adequada.A colocação da plataforma só deve ser efectuada em hospitais com recurso a •cirurgia de enxerto de bypass da artéria coronária (CABG) de emergência.A reestenose subsequente pode requerer a dilatação repetida do segmento da •artéria que contém a plataforma. São desconhecidos, até à data, os resultados a longo prazo após uma dilatação repetida das plataformas endotelializadas.

6.2 Colocação da Plataforma – PrecauçõesNão preparar ou pré-insuflar o sistema de entrega antes da colocação da •plataforma, de forma diferente à indicada. Utilize a técnica de purga de balão descrita na Secção 10 sob Preparação do Sistema de Entrega.Dimensione correctamente o diâmetro de referência da lesão alvo para evitar a •sobre-expansão da plataforma, de modo a garantir uma boa aposição da mesma. Reduzem-se desta forma os riscos de danos na plataforma. Ao introduzir o sistema de entrega no vaso, não induzir pressão negativa no •sistema de entrega. Tal poderá provocar a deslocação da plataforma do balão.Proceder com cuidado ao avançar o BVS ABSORB pela lesão. Várias tentativas de •atravessar uma lesão podem provocar danos na plataforma ou a sua deslocação.Não se recomenda a colocação de plataformas ou stents em várias lesões •dentro do mesmo vaso epicardíaco. No entanto, caso seja necessário, aplicar a plataforma/stent na lesão distal antes de colocar a plataforma na lesão proximal. A aplicação de plataformas/stents por esta ordem evita a necessidade de cruzar a plataforma proximal durante a colocação da plataforma/stent distal e reduz as hipóteses de danificar ou deslocar a plataforma proximal.Quando for necessário utilizar diversos sistemas de Plataforma Vascular •Bioreabsorvível (BVS) ABSORB e stents com eluição de fármaco, só devem ser utilizados sistemas de Plataforma Vascular Bioreabsorvível (BVS) ABSORB ou stents com eluição de everolimus. A potencial interacção com outros stents com eluição de fármaco ou stents revestidos não foi avaliada e deve ser evitada.O grau de exposição do doente ao fármaco e ao polímero está directamente •relacionado com o número de plataformas implantadas. Um doente pode receber até quatro sistemas de Plataforma Vascular Bioreabsorvível (BVS) ABSORB conforme o número de vasos a tratar e o comprimento da lesão. Os doentes que receberem aplicação de plataformas de emergência receberão um fármaco adicional. A utilização de várias Plataformas Vasculares Bioreabsorvíveis (BVS) ABSORB fará com que o doente receba maiores quantidades de fármaco e polímero.Não expandir a plataforma enquanto esta não se encontrar correctamente •posicionada no vaso. (Ver Remoção da Plataforma/Sistema – Precauções).Evitar aplicar plataformas nas ramificações laterais com um diâmetro ≥ 2,0 mm. •Não exceder a pressão nominal de ruptura (RBP) conforme indicado no rótulo do •produto. Controlar as pressões do balão durante a insuflação. A utilização de pressões superiores às especificadas no rótulo do produto podem provocar a ruptura do balão com possíveis danos internos e dissecção.O implante de uma plataforma pode conduzir à dissecção do vaso distal e/ou •proximal à plataforma e pode provocar a estenose aguda do vaso, requerendo uma intervenção adicional (CABG, maior dilatação, colocação de plataformas adicionais, etc.).Recomenda-se a pós-dilatação com um balão não deformável, desde que o •segmento pós-dilatado esteja dentro dos limites de expansão permitidos da plataforma. Uma plataforma não expandida só pode ser retraída para o cateter-guia • uma única vez. Uma plataforma não expandida não deve ser reintroduzida na artéria depois de ter sido retraída para o cateter-guia. Não se deve executar qualquer movimento posterior de entrada e de saída através da ponta distal do cateter-guia, sob risco de danificar ou deslocar a plataforma ao retrair a mesma de novo para o cateter-guia. Se for sentida qualquer resistência, em qualquer momento, durante a remoção do Sistema BVS ABSORB, todo o sistema deverá ser retirado como uma única unidade.Os métodos de extracção da plataforma (uso de fios adicionais, ganchos •e/ou pinças) podem provocar danos adicionais à estrutura vascular coronária e/ou ao ponto de acesso vascular. As complicações podem incluir hemorragia, hematoma ou pseudoaneurisma.Na eventualidade rara de ocorrer oclusão aguda após a colocação da plataforma, •pode ser inserido um implante de emergência, o qual será colocado dentro da plataforma, de tal modo que o BVS ABSORB fique completamente coberto pelo implante de emergência. Todas as oclusões abruptas devem ser tratadas como uma emergência segundo o padrão de cuidados do hospital.Nota: Recomenda-se que os procedimentos de emergência sejam realizados com um stent metálico com eluição de everolimus de tamanho correcto. Não foram determinadas a segurança e eficácia do BVS ABSORB em doentes •com braquiterapia anterior da lesão alvo ou utilização de braquiterapia para uma

reestenose no local tratado num BVS ABSORB. Tanto a braquiterapia vascular como o BVS ABSORB alteram a remodelação arterial. A combinação entre os dois tratamentos referidos ainda não foi determinada.

6.3 Utilização em Conjunto com Outros ProcedimentosA segurança e eficácia relativamente à utilização dos seguintes dispositivos •não foram estabelecidas: dispositivos mecânicos para aterectomia (cateteres direccionais para aterectomia, cateteres rotativos para aterectomia) ou cateteres laser para angioplastia em conjunto com a implantação do sistema BVS ABSORB.

6.4 Remoção da Plataforma/Sistema – PrecauçõesSe for sentida qualquer resistência, em qualquer momento durante o acesso à lesão ou remoção do sistema de entrega após a implantação da plataforma, retirar todo o sistema como uma única unidade.Quando estiver a remover o sistema de entrega como uma única unidade:

NÃO retrair o sistema de entrega para dentro do cateter-guia.•Posicionar o marcador proximal de balão em posição imediatamente distal em •relação à ponta do cateter-guia.Avançar o fio-guia na estrutura coronária o mais distalmente possível, em •condições de total segurança.Apertar a válvula hemostática rotativa para fixar o sistema de entrega ao cateter-•guia; a seguir retirar o cateter-guia e o sistema de entrega como uma única unidade.

O não seguimento destes passos e/ou a aplicação de força excessiva no sistema de entrega poderá potencialmente resultar na perda ou em danos na plataforma e/ou nos componentes do sistema de entrega.Se for necessário manter a posição do fio-guia para o subsequente acesso à artéria/lesões, deixar o fio-guia posicionado e retirar todos os outros componentes.6.5 Pós-Implante – PrecauçõesSe necessário, para cruzar uma plataforma recém-colocada com um fio-guia, balão, sistema de entrega ou cateteres de imagiologia, ter cuidado para não danificar a geometria da plataforma. 6.6 Declaração relativa a RMNA comparação com stents metálicos indica que o BVS ABSORB, em configurações simples e sobrepostas, é seguro para ressonância magnética nas seguintes condições:

Campo magnético estático de 3 Tesla ou menos•Gradiente espacial de 720 gauss/cm ou menos•Taxa máxima de absorção específica média de corpo total (SAR) de •3,0 W/kg durante 15 minutos de ressonância magnética

6.7 Interacções com MedicamentosO everolimus é extensamente metabolizado pelo citocromo P4503A4 (CYP3A4) na parede do intestino e no fígado, e é um substrato da glicoproteína P de contra-transporte. Demonstrou-se também que o everolimus reduz a excreção de alguns medicamentos sujeitos a receita médica, quando administrado por via oral juntamente com ciclosporina (CsA). Consequentemente, o everolimus, quando prescrito como medicação oral, poderá interagir com outros medicamentos que incluem (não se limitando a) inibidores e indutores das isozimas CYP3A4; a absorção e posterior eliminação do everolimus podem ser influenciadas por fármacos que afectem essas vias. Não foram efectuados estudos formais sobre a interacção medicamentosa com o Sistema BVS ABSORB. Por este motivo, ao decidir colocar o BVS ABSORB em indivíduos que estejam a tomar medicamentos que se sabe que interagem com o everolimus, deve ser considerada a possibilidade de ocorrência de interacções medicamentosas sistémicas e locais na parede do vaso. 6.8 GravidezEste produto (Sistema BVS ABSORB) e o everolimus não foram testados em mulheres grávidas ou a amamentar, nem em homens que tencionem ser pais. Os efeitos sobre o feto em desenvolvimento não foram estudados. Embora não existam contra-indicações, desconhecem-se actualmente os riscos e efeitos sobre a função reprodutora. 7.0 EFEITOS ADVERSOS7.1 Efeitos Adversos ObservadosOs efeitos adversos observados nos ensaios clínicos ABSORB, relacionados com os resultados clínicos principais de morte, morte cardíaca, enfarte do miocárdio (com e sem ondas Q), revascularização da lesão alvo (por PCI ou enxerto de bypass da artéria coronária), trombose de plataforma e MACE resultante de isquémia (composto de morte cardíaca, EM, ID-TLR) são apresentados na Tabela 3. Todos os restantes efeitos adversos são apresentados na Secção 7.2.7.2 Potenciais Efeitos AdversosOs efeitos adversos que podem ser associados à intervenção coronária percutânea, procedimentos de tratamento e à utilização de uma plataforma coronária nas artérias coronárias nativas, incluem, mas não se limitam, aos seguintes:

Oclusão abrupta •Complicações no local de acesso •Enfarte agudo do miocárdio •Reacção alérgica ou •hipersensibilidade ao agente de contraste ou a polímero poli (L-lactido) (PLLA), polímero poli (D,L-lactido) (PDLLA) e reacções medicamentosas a fármacos anti-plaquetários ou ao agente de contraste Aneurisma •Perfuração arterial •Ruptura arterial •Fístula arteriovenosa •Arritmias, incluindo arritmia auricular •e ventricular Complicações hemorrágicas, •que poderão exigir transfusão Paragem cardíaca•Insuficiência cardíaca, pulmonar •ou renalTamponamento cardíaco•Espasmo da artéria coronária •

Cirurgia de enxerto de bypass da •artéria coronária, seja de urgência ou nãoFebre•Hipotensão/hipertensão•Infecção e dor•Lesão da artéria coronária•Isquémia miocárdica•Mielossupressão•Náuseas e vómitos•Palpitações•Efusão pericárdica•Lesão nervosa ou vascular periférica•Edema pulmonar•Pseudoaneurisma•Insuficiência/falha renal•Reestenose do segmento com •plataformaChoque•Trombose / acidente vascular •cerebral e AITOclusão total da artéria coronária•

Embolia coronária ou na zona •da plataforma Trombose coronária ou na zona •da plataforma Morte •Dissecção•Êmbolos distais (embolia gasosa, •tecidular ou trombótica)

Angina de peito instável ou estável•Complicações vasculares que •possam requerer intervenção adicional

Os efeitos adversos associados à administração diária por via oral do everolimus, incluem, mas não se limitam, aos seguintes:

Dores abdominais •Acne •Anemia •Edema angioneurótico •Coagulopatia •Diarreia •Edema •Hemólise •Síndrome urémico hemolítico•Distúrbios hepáticos•Hepatite•Hipercolesterolemia •Hiperlipidemia •Hipertensão •Hipertrigliceridemia •Hipogonadismo masculino •Infecção•Doença pulmonar intersticial•Icterícia•Leucopenia •

Provas de função hepática anómalas•Linfocelo •Mialgia •Náuseas •Dor •Pancreatite•Efusão pericárdica•Efusão pleural•Pneumonia/Pneumonite •Proteinose alveolar pulmonar•Pielonefrite •Erupção cutânea (rash) •Necrose tubular renal•Sépsis•Complicações da ferida cirúrgica•Trombocitopenia•Púrpura trombocitopénica trombótica•Tromboembolia venosa•Vómitos•

8.0 INVESTIGAÇÕES CLÍNICAS DO SISTEMA BVS ABSORB8.1 Ensaio Clínico ABSORBA investigação clínica ABSORB é um estudo clínico prospectivo, aberto, de braço único, multicêntrico, internacional para avaliação da segurança e desempenho do sistema BVS nas artérias coronárias. O estudo foi concebido para incluir até 30 doentes (Coorte A), seguido de aproximadamente 80 doentes (Coorte B) em cerca de 10 centros clínicos na Europa e na região Ásia-Pacífico.Critérios de elegibilidade: Doentes com idade mínima de 18 anos com indícios de angina, isquémia miocárdica ou um teste funcional positivo; mulheres em idade fértil com um teste de gravidez negativo 7 dias antes do procedimento de preparação do desenvolvimento; e doentes que tenham assinado uma declaração de consentimento informado antes da inscrição. Os critérios de inclusão angiográfica incluíram: Diâmetro nominal do vaso de 3,0 mm; comprimento da lesão ≤ 8 mm por estimativa visual, alargado para ≤ 14 mm para a plataforma de 3,0 x 18 mm; percentagem de estenose do diâmetro (%DS) de ≥ 50% e < 100%; fluxo TIMI de ≥ 1. Os principais critérios de exclusão angiográfica incluíram: localização aorto-ostial; localização principal esquerda a 2 mm da origem da LAD ou LCX; tortuosidade excessiva; angulação extrema (≥ 90°); forte calcificação; reestenose devido a uma intervenção anterior; vaso alvo com trombo; outras lesões clinicamente significativas no vaso alvo ou na ramificação lateral.Estratégia de tratamento: Pré-dilatação obrigatória da lesão alvo. Sobreposição prevista de BVS não permitida. Quaisquer procedimentos de emergência devem ser realizados com um stent XIENCE V sobreposto com o comprimento correcto e, caso não esteja disponível, um stent CYPHER® com eluição de sirolimus; procedimentos de emergência com BVS não foram permitidos. A pós-dilatação foi realizada ao critério do cirurgião, mas utilizando apenas balões dimensionados para se inserirem nos limites da plataforma.Regime anti-plaquetário: Os sujeitos que não estavam a fazer uma terapêutica anti-plaquetária/aspirina crónica tiveram de receber uma dose de ataque de bissulfato de clopidogrel ≥ 300 mg e aspirina ≥ 300 mg 6 a 72 horas antes do procedimento de preparação do desenvolvimento, mas não mais de 1 hora após o procedimento. Todos os doentes tiveram de receber terapêutica anti-coagulante e outras terapêuticas durante a implantação da plataforma, consoante o padrão de cuidados do centro clínico. Todos os doentes deveriam manter os 75 mg de bissulfato de clopidogrel diariamente durante um período mínimo de 6 meses, e ≥ 75 mg de aspirina diariamente durante o período de duração do ensaio clínico (5 anos). Os doentes que desenvolveram sensibilidade ao bissulfato de clopidogrel mudaram para hidrocloreto de ticlopidina a uma dose regulada pela prática normalizada do hospital.8.2 Coorte A do Estudo ABSORB8.2.1 Metodologia e Estado ActualNo total, foram inscritos 30 doentes no Coorte A entre 7 de Março de 2006 e 18 de Julho de 2006 em quatro centros clínicos na Europa e na Nova Zelândia.Os dispositivos Gen 1.0 BVS foram implantados nos doentes com uma única lesão de novo da artéria coronária nativa. A inscrição começou com o tamanho 3,0 x 12 mm. O tamanho 3,0 x 18 mm ficou disponível posteriormente e foi utilizado em apenas 2 doentes no Coorte A.Estão actualmente disponíveis dados de seguimento clínico ao longo de 30, 180, 270 dias, 1 ano, 18 meses, 2 anos e 3 anos, e dados angiográficos, de IVUS, IVUS-VH, palpografia, OCT a 180 dias e 2 anos. Estão igualmente disponíveis dados de MSCT a 18 meses e dados de testes da função vasomotora coronária a 2 anos. Todo o seguimento restante está em curso. Os doentes serão seguidos ao longo de 5 anos.8.2.2 Resultados Clínicos a 3 anosA 3 anos, a taxa de MACE resultante de isquémia (efeito adverso cardíaco major, definido como o desfecho composto de morte cardíaca, EM ou TLR resultante de isquémia) era de 3,6% (Tabela 3). Ocorreu apenas um enfarte do miocárdio sem ondas Q (pico de troponina 2,21 μg/L) relacionado com o tratamento de uma estenose sem limitação de fluxo (estenose do diâmetro por QCA de 42%) de um BVS implantado 46 dias anteriormente, num doente que teve um episódio de angina em repouso sem indício electrográfico de isquémia. Por motivos de segurança, a plataforma polimérica foi coberta por um stent metálico com eluição de fármaco. Não foi registado mais nenhum MACE entre 6 meses e 3 anos. Não ocorreram casos de trombose de plataforma, de acordo com o protocolo ou as definições do Academic Research Consortium (Consórcio de Investigação Académica).

21

Tabela 3: Resultados Clínicos a 3 anos

6 Meses30 Doentes

12 Meses29 Doentes†

2 Anos28 Doentes†

3 Anos28 Doentes†

Morte cardíaca (%) 0% 0% 0% 0%

EM (%) 3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*EM com ondas Q 0% 0% 0% 0%EM sem ondas Q 3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*TLR resultante de isquémia (%) 0% 0% 0% 0%

por PCI 0% 0% 0% 0%por CABG 0% 0% 0% 0%MACE resultante de isquémia, (morte cardíaca, EM ou TLR resultante de isquémia, %)

3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*

Trombose de plataforma (%) 0% 0% 0% 0%

Os dados são percentuais (número de doentes). EM = enfarte do miocárdio. TLR = revascularização da lesão alvo. PCI = intervenção percutânea. CABG = cirurgia de enxerto de bypass da artéria coronária. MACE = efeitos adversos cardíacos major. †Um doente desistiu oficialmente do estudo, mas o seu estado vital e seguimento clínico são disponibilizados pelo seu médico de família. Um doente faleceu de causa não cardíaca 706 dias após o procedimento. *Mesmo doente. Este doente foi também submetido a uma TLR, não qualificada como TLR resultante de isquémia (estenose do diâmetro = 42%).8.2.3 Resultados Angiográficos, de IVUS e OCT a 180 dias e 2 anosOs resultados de QCA foram recolhidos de dados da linha de base, pós-procedimento, a 180 dias e 2 anos. Os dados a 180 dias demonstraram uma perda tardia aceitável dentro da plataforma de 0,43 ±0,37 mm, possivelmente devido a remodelação bioactiva ou recuo mecânico tardio. A 2 anos, isto aumentou para 0,48 ±0,28 mm. A análise de ultra-som intravascular (IVUS) numa escala de cinzentos a 180 dias mostrou uma redução significativa da área luminal média (6,04 ±1,12 mm2 após o procedimento vs. 5,19 ±1,33 mm2 a 180 dias, p < 0,001). A área do vaso manteve-se constante entre a linha de base e o seguimento a 180 dias (13,49 ±3,74 mm2 vs. 13,79 ±3,84 mm2), demonstrando a ausência de remodelação expansiva ou constritiva significativas. A 2 anos, a observação principal proporcionada por IVUS numa escala de cinzentos foi o aumento da área luminal mínima e da área/volume luminal médios, juntamente com uma redução significativa da área/volume de placa entre 6 meses e 2 anos. O grupo de OCT a 180 dias (n = 13) proporcionou um total de 671 hastes aparentes para avaliação visual, revelando-se que 93% das hastes avaliadas apresentavam uma aposição correcta à parede do vaso, e 99% das hastes estavam cobertas por tecido. O grupo de OCT de série (n = 7) tinha dados de série após o procedimento, a 180 dias e a 2 anos (população ITT, com intenção de tratamento). O número de hastes aparentes diminuiu de 403 na linha de base para 368 a 180 dias e para 264 no seguimento após 2 anos (uma redução de 34,5% ao longo de dois anos), todas bem cobertas e apostas à parede do vaso. A análise pré-clínica, que compara directamente a OCT anterior à explantação com a histologia após a explantação, indica que não existe correlação entre a presença ou ausência de características visíveis sob OCT (hastes aparentes) e a presença ou ausência de polímero polilactido no vaso. Consequentemente, as características visíveis sob OCT (hastes aparentes) não são sempre indicadoras da falta de reabsorção, mas a ausência das hastes aparentes sob OCT confirma a reabsorção. A forma do lúmen era regular, com bordas lisas e bem delineadas em todos os casos, e não foi observado nenhum tecido intraluminal. Significativamente, as áreas luminais mínima e média diminuíram de forma significativa no período após o procedimento e 180 dias, mas aumentaram entre 180 dias e 2 anos. 8.2.4 Resultados das Funções Vasomotoras a 2 anosA função vasomotora proximal, dentro e distal aos segmentos tratados (com plataforma colocada) a 2 anos, foi avaliada com o maleato de metilergonovina vasoconstritor independente do endotélio (Methergine, Novartis, Basileia, Suíça) ou o agente vasoactivo dependente do endotélio acetilcolina (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tóquio, Japão), consoante a prática local. No grupo de Methergine (n = 7), foi observada vasoconstrição significativa nos segmentos proximais e com plataforma (Figura 1). Após nitroglicerina, os três segmentos (proximal, com plataforma e distal) dilataram significativamente, e os respectivos diâmetros voltaram para os valores de linha de base (Figura 1). No grupo de acetilcolina (n = 9), 5 doentes apresentaram uma vasodilatação de, pelo menos, 3% no diâmetro luminal médio. Os nitratos induziram uma vasodilatação significativa nos segmentos com plataforma e distais. Estes resultados sugeriram a restauração da função vasomotora nos segmentos tratados a 2 anos, quando o BVS já foi reabsorvido.

Realizaram-se comparações emparelhadas entre os diferentes pontos no tempo, por um teste de Wilcoxon (Wilcoxon signed rank) relativo a variáveis contínuas.Figura 1: Resultados de testes de acetilcolina e Methergine em segmentos proximais, com plataforma e distais8.2.5 DiscussãoNeste estudo aberto, prospectivo, de grupo único, o BVS demonstrou um êxito a curto prazo e segurança nos primeiros 30 dias após a implantação: um êxito de 100% relativamente ao procedimento; um êxito de 94% relativamente ao dispositivo; e a revascularização bem sucedida da lesão alvo, evidente a partir das análises angiográficas e de IVUS após a implantação. A excelente segurança clínica persiste ao longo de 3 anos, sem qualquer registo de mortes cardíacas, revascularização de lesões alvo resultantes de isquémia ou trombose de plataforma, e apenas um enfarte do miocárdio sem ondas Q em 3 anos. Apesar da interrupção dos fármacos derivados das tienopiridinas, não ocorreu qualquer trombose de plataforma e não foi observada qualquer reestenose adicional clínica de lesões alvo ao longo de 3 anos.A utilização de várias modalidades de imagiologia produziu diversos resultados importantes. A 180 dias, foi observada uma perda tardia aceitável dentro da plataforma de 0,43 mm; esta era mais alta do que a anteriormente observada no XIENCE V a 6 meses (SPIRIT FIRST), possivelmente devido a remodelação bioactiva ou recuo mecânico tardio. Os resultados de IVUS mostraram baixa hiperplasia da neo-íntima intra-plataforma: obstrução de volume dentro da plataforma de 5,32%, volume da neo-íntima dentro da plataforma de 4,09 mm3. Isto confirmou um efeito positivo dos fármacos na inibição da reestenose. A 2 anos, os resultados angiográficos mostraram uma perda tardia aceitável de 2 anos dentro da plataforma de 0,48 mm, com alterações mínimas entre 6 meses (0,43 mm) e 2 anos. Em contraste, quer os dados de IVUS, quer os dados de OCT mostraram um aumento luminal tardio entre 6 meses e 2 anos. Os resultados contrastantes relativamente às alterações dimensionais tardias do lúmen entre a angiografia e a imagiologia intracoronária aguardam confirmação em estudos clínicos futuros.A 2 anos, tinha ocorrido uma redução no peso e na massa molecular, a tal ponto que se perdeu a ecogenicidade e as hastes já não eram reconhecíveis por ultra-som intravascular, deixando poucas características visíveis por IVUS. As características visíveis sob OCT relacionadas com a cicatrização do vaso estavam presentes em alguns doentes. Um terço dos doentes não mostrou quaisquer características visíveis sob OCT a 2 anos. Nestes doentes, a OCT mostrou uma estrutura de parede do vaso opticamente homogénea, o que, considerado em conjunto com a restauração documentada da vasomotricidade dependente e não dependente do endotélio, sugere a cicatrização da artéria.8.3 Coorte B do Estudo ABSORB8.3.1 Metodologia e Estado ActualCom base no forte perfil de segurança observado relativamente ao Gen 1.0 BVS no Coorte A, o Coorte B do ensaio ABSORB teve início a 19 de Março de 2009, com o objectivo de avaliar o Gen 1.1 BVS num registo prospectivo, aberto e multicêntrico. Foram inscritos sujeitos com até duas lesões de novo de artéria coronária nativa em vasos epicardíacos separados, com diâmetros nominais dos vasos calculados visualmente de 3,0 mm e um comprimento das lesões ≤ 14 mm, tendo recebido um único Gen 1.1 BVS de 3,0 x 18 mm por lesão tratada. Participaram neste estudo doze centros clínicos na Europa, Austrália e Nova Zelândia. A inscrição dos 101 doentes (45 doentes no Grupo 1 e 56 doentes no Grupo 2) no Coorte B terminou a 6 de Novembro de 2009. A partir de Agosto de 2010, estão disponíveis os resultados clínicos de linha de base, a 30 dias e a 180 dias, relativos a 101 doentes do Coorte B completo. Além disso, estão disponíveis dados clínicos após 9 meses, bem como resultados angiográficos e de IVUS após 6 meses, relativos aos doentes do Grupo 1. Todo o seguimento restante está em curso. Os doentes serão seguidos ao longo de 5 anos.8.3.2 Resultados Clínicos para o Coorte B, Grupo 1, e Coorte B CompletoA Tabela 4 mostra resultados clínicos até 270 ±14 dias no Grupo 1 (45 doentes) e até 180 ±14 dias para o Coorte B completo (101 doentes), sendo todos populações com intenção de tratamento (ITT).

Tabela 4: Resultados Clínicos Hierárquicos para o Coorte B (População ITT)

Coorte B, Grupo 1(N = 45)

Coorte B completo(N = 101)

30 ±7 Dias

180 ±14 Dias

270 ±14 Dias

30 ±7 Dias

180 ±14 Dias

Morte cardíaca (%) 0% 0% 0% 0% 0%EM (%) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)EM com ondas Q 0% 0% 0% 0% 0%EM sem ondas Q 2,2% (1) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)TLR resultante de isquémia (%) 0% 2,2% (1) 2,2% (1) 0% 2,0% (2)

por PCI 0% 2,2% (1) 2,2% (1) 0% 2,0% (2)por CABG 0% 0% 0% 0% 0%MACE resultante de isquémia, (morte cardíaca, EM ou TLR resultante de isquémia, %)

2,2% (1) 4,4% (2) 4,4% (2) 2,0% (2) 5,0% (5)

Trombose de plataforma (%) 0% 0% 0% 0% 0%

Nos 45 doentes do Grupo 1, até 6 meses, registou-se apenas um enfarte do miocárdio sem ondas Q que ocorreu durante a hospitalização após tratamento de emergência de uma dissecção durante o procedimento, e uma revascularização de lesão alvo resultante de isquémia através de PCI que ocorreu na angiografia coronária de seguimento a 168 dias (estenose crítica (≥ 50 e < 70%, FFR de 0,72). Durante o procedimento de linha de base, tinha ocorrido uma dissecção durante uma tentativa de cruzar o dispositivo com um cateter de IVUS. Foi deixada sem tratamento. A 168 dias, a estenose foi tratada com um stent com eluição de everolimus (EECS) XIENCE V no segmento proximal da lesão alvo. Não foram relatados mais eventos clínicos entre 6 meses e 9 meses. Para o Coorte B completo (101 doentes), até 6 meses, ocorreram três enfartes do miocárdio sem ondas Q, 2 dos quais durante a hospitalização e 1 a 43 dias após o procedimento. Foram relatadas duas ID-TLR (revascularização de lesão alvo resultante de isquémia) por PCI, uma a 168 dias e a outra 89 dias após o procedimento. Em ambos os grupos, não foram relatados casos de morte cardíaca ou trombose de plataforma de acordo com o protocolo ou com as definições do Academic Research Consortium (Consórcio de Investigação Académica). Os resultados após 9 meses do Grupo 1 do Coorte B (45 doentes) são coerentes em relação aos resultados do Coorte A após 9 meses. Os resultados clínicos a 9 meses revelam uma

taxa reduzida de MACE de 3,3% e 4,4% nos grupos Coorte A e Coorte B (Grupo 1) do estudo ABSORB, respectivamente. Além disso, não se registaram casos de morte cardíaca ou trombose da plataforma em nenhum dos grupos. Deste modo, com base nestes resultados, o desempenho e a segurança estabelecidos no estudo do Coorte A foram confirmados pelos resultados clínicos do Coorte B (Grupo 1).8.3.3 Resultados Angiográficos e de IVUS a 180 diasOs resultados angiográficos do Coorte B após 6 meses demonstraram uma perda tardia de 0,19 mm, que se compara favoravelmente com a perda tardia de 0,10 mm do Sistema de Stent Coronário com Eluição de Everolimus XIENCE V (XIENCE V EECSS) de 3,0 x 18 mm observada no ensaio SPIRIT FIRST, realizado pela primeira vez no ser humano, comparando-se favoravelmente com a perda tardia de 0,43 mm do Coorte A. A 180 dias, os resultados de IVUS do Coorte B mostraram uma limitada hiperplasia da neo-íntima intra-plataforma, a obstrução de volume (VO) foi de 1,2% e a área com hiperplasia da neo-íntima foi de 0,08 mm2. Estes resultados comparam-se favoravelmente com o (EECSS) XIENCE V no estudo SPIRIT FIRST (obstrução de volume de 8,0% e área de hiperplasia da neo-íntima de 0,56 mm2) e com o Coorte A (obstrução de volume de 5,3% e área de hiperplasia da neo-íntima de 0,29 mm2). Conforme observado no Coorte A, os resultados de IVUS após 6 meses mostraram uma redução significativa da área luminal média (6,60 ±1,22 mm2 após o procedimento vs. 6,37 ±1,12 mm2 a 180 dias, p = 0,0048). A área do vaso manteve-se comparável entre a linha de base e o seguimento a 180 dias (14,22 ±3,75 mm2 vs. 14,49 ±3,67 mm2) demonstrando a ausência de remodelação expansiva ou constritiva significativas.8.3.4 DiscussãoUm total de 101 doentes foram inscritos, com dados clínicos disponíveis após 6 meses em relação ao Coorte completo. Além disso, estão disponíveis dados de imagiologia após 6 meses relativamente aos 45 doentes do Grupo 1. Globalmente, o Sistema BVS ABSORB demonstrou um êxito acentuado (98% de êxito em relação ao procedimento e 100% de êxito em relação ao dispositivo) e uma elevada segurança até 9 meses após a implantação. Os resultados clínicos a 6 meses revelam uma taxa de MACE baixa de 4,4%. Após 9 meses, a taxa de MACE manteve-se baixa, a 3,3% e 5,0% nos grupos Coorte A e Coorte B (Grupo 1) do estudo ABSORB, respectivamente. Além disso, não se registaram casos de morte cardíaca ou trombose da plataforma em nenhum dos grupos. Com base nestes resultados, o desempenho e a segurança estabelecidos no estudo do Coorte A foram confirmados pelos resultados clínicos do Coorte B. 9.0 INDIVIDUALIZAÇÃO DO TRATAMENTOOs riscos e benefícios descritos acima devem ser tidos em consideração para cada doente antes da utilização do Sistema BVS ABSORB. Os factores de selecção dos doentes a considerar devem incluir o risco da terapêutica anti-plaquetária. Devem ser especialmente considerados os doentes que tenham sofrido de gastrite ou úlcera péptica recente.Devem ser utilizados fármacos anti-plaquetários em conjunto com o sistema BVS ABSORB. Os médicos devem consultar as informações dos ensaios clínicos SPIRIT e do ensaio ABSORB, juntamente com a literatura actual sobre stents com eluição de fármaco / plataformas, e ter em conta as necessidades específicas de cada doente, para determinar a dose e duração do regime anti-plaquetário/anti-coagulante específico para os seus doentes na prática geral. Recomenda-se um período de duração mínima de 6 meses. É muito importante que o doente cumpra as recomendações anti-plaquetárias após o procedimento. A interrupção prematura da medicação anti-plaquetária prescrita pode resultar num maior risco de trombose, enfarte do miocárdio ou morte. Antes da intervenção coronária percutânea (PCI), se for previsível um procedimento cirúrgico ou dentário que requeira a interrupção precoce ou temporária da terapêutica anti-plaquetária, o médico e o doente devem ponderar se uma plataforma com eluição de everolimus e a terapêutica anti-plaquetária associada recomendada constituem a opção PCI adequada. Após a PCI, caso seja recomendado um procedimento cirúrgico ou dentário, os riscos e benefícios do procedimento devem ser ponderados em relação ao possível risco associado à interrupção prematura ou temporária da terapêutica anti-plaquetária. Os doentes que requeiram a interrupção prematura da terapêutica anti-plaquetária na sequência de hemorragia activa significativa, devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a eventos cardíacos e, uma vez estabilizados, deve ser reiniciada a terapêutica anti-plaquetária assim que possível, de acordo com o critério dos médicos.10.0 INFORMAÇÕES PARA UTILIZAÇÃO PELO MÉDICO10.1 Selecção da Lesão e do Vaso

Recomenda-se a imagiologia quantitativa para avaliação do diâmetro do •vaso de alvo na linha de base, para a selecção correcta do tamanho do BVS ABSORB. Os intervalos de diâmetros do vaso alvo que podem ser tratados no procedimento •de preparação do desenvolvimento são indicados na tabela em baixo, juntamente com o diâmetro do BVS ABSORB a utilizar.

Diâmetro proximal e distal do vaso Diâmetro BVS ABSORB a utilizar

≥ 2,0 mm e ≤ 3,0 mm 2,5 mm

≥ 2,5 mm e ≤ 3,3 mm 3,0 mm

Para os casos em que a combinação do diâmetro do vaso alvo e o comprimento •da lesão alvo permite o tratamento por mais do que um tamanho de plataforma, a selecção do tamanho da plataforma pode ser efectuada de acordo com o critério do médico.

10.2 Inspecção Antes da UtilizaçãoAntes de utilizar o Sistema BVS ABSORB, retirar cuidadosamente o sistema da embalagem e inspeccionar para ver se apresenta dobras, nós ou outros danos. Verificar se a plataforma não se projecta para além dos marcadores radiopacos, e se está ainda correctamente pregueada no cateter de balão. Não utilizar se forem observados quaisquer defeitos.

22

10.3 Remoção da Bainha Destacável

Antes de remover o mandril de acondicionamento (inserido na ponta distal do 1. cateter), separar cuidadosamente as extremidades da bainha destacável de protecção da plataforma.Para destacar a bainha, separar e puxar as extremidades da distal à proximal, 2. expondo a plataforma. Deve exercer-se todo o cuidado para evitar o manuseamento da plataforma. Ver a Secção 6.1 Manuseamento da Plataforma – Precauções. Não utilizar se a bainha não puder ser removida conforme indicado.Verificar se a plataforma não se projecta para além dos marcadores radiopacos do 3. balão e se as hastes da plataforma não estão levantadas. Não utilizar se forem observados quaisquer defeitos.

10.4 Materiais NecessáriosCateter(es)-guia 6 F com um diâmetro interno mínimo de •1,8 mm/0,070 polegadas com o formato correcto para o vaso alvo2 – 3 seringas (10 – 20 cc)•1000 u/500 cc de soro fisiológico normal heparinizado (HepNS)•Fio-guia de 0,36 mm (0,014 polegadas) x 175 cm (comprimento mínimo)•Válvula hemostática rotativa com 2,44 mm (0,096 polegadas) de diâmetro interno •mínimoContraste diluído a 1:1 com soro fisiológico normal•Dispositivo de insuflação•Torneira de três vias•Dispositivo de torção•Introdutor de fio-guia•

10.5 Preparação do Dispositivo10.5.1 Irrigação do Lúmen do Fio-Guia

Irrigar o lúmen do fio-guia com HepNS até que o fluido saia pela ranhura de saída 1. do fio-guia.

10.5.2 Preparação do Sistema de Entrega

Preparar um dispositivo de insuflação/seringa com um meio de 1. contraste diluído.Ligar um dispositivo de insuflação/seringa à torneira; ligá-la à porta de insuflação.2. Com a ponta para baixo, orientar o sistema de entrega verticalmente.3. Abrir a torneira para o sistema de entrega; aplicar uma pressão negativa durante 30 4. segundos; soltar para uma posição neutra para encher com o meio de contraste.Fechar a torneira para o sistema de entrega; purgar todo o ar do dispositivo de 5. insuflação/seringa.Repetir os passos 3 a 5 até que todo o ar seja expelido.6. Nota: Se houver ar no eixo, repetir os passos 3 a 5 da Preparação do Sistema de Entrega para impedir uma expansão irregular da plataforma.Se foi utilizada uma seringa, ligar um dispositivo de insuflação preparado à 7. torneira.Abrir a torneira para o sistema de entrega.8. Manter na posição neutra.9.

Nota: O diâmetro da plataforma indicado refere-se ao diâmetro interno da plataforma expandida.10.6 Processo de Entrega

Preparar o ponto de acesso vascular, de acordo com a prática padrão.1. Pré-dilatar a lesão com um cateter de angioplastia coronária transluminal 2. percutânea.Manter uma pressão neutra no dispositivo de insuflação. Abrir a válvula 3. hemostática rotativa o mais possível.Retrocarregar o sistema de entrega sobre a parte proximal do fio-guia, mantendo-o 4. posicionado através da lesão alvo.Avançar o sistema de entrega sobre o fio-guia até à lesão alvo. Utilizar os 5. marcadores de balão radiopacos para posicionar a plataforma através da lesão; efectuar uma angiografia para confirmar a posição da plataforma.Nota: Se for sentida qualquer resistência, em qualquer momento durante o acesso à lesão ou remoção do sistema de entrega após a implantação da plataforma, retirar todo o sistema como uma única unidade. Ver Remoção da Plataforma/Sistema – Precauções para obter instruções específicas sobre a remoção do sistema de entrega.Apertar a válvula hemostática rotativa. A plataforma está agora pronta para ser 6. colocada.

10.7 Processo de Colocação

ATENÇÃO: Consultar o rótulo do produto quanto ao diâmetro interno da 1. plataforma in vitro e à Pressão Nominal de Ruptura.Colocar a plataforma pressurizando lentamente o sistema de entrega em incrementos de 2 atm, a cada 5 segundos, até que a plataforma fique completamente expandida. Manter a pressão durante 30 segundos. Se necessário, o sistema de entrega pode ser repressurizado ou pressurizado adicionalmente para assegurar a aposição completa da plataforma à parede da artéria. Não exceder a pressão nominal de ruptura do balão ou o diâmetro máximo de colocação da plataforma.EXPANSÃO ADICIONAL DA PLATAFORMA COLOCADA:Se o tamanho da plataforma colocada ainda for desadequado relativamente ao diâmetro do vaso de referência, poderá ser utilizado um balão maior para expandir adicionalmente a plataforma. Se o aspecto angiográfico inicial for sub-óptimo, a plataforma pode ser expandida adicionalmente, utilizando-se um cateter de dilatação com balão de baixo perfil, alta pressão e não deformável. Para um diâmetro de 3,0 mm, o diâmetro máximo do balão não deformável deve ser de 3,25 mm para evitar a pós-dilatação para além dos 3,50 mm. Para um diâmetro de 2,5 mm, o diâmetro máximo do balão não deformável deve ser de 2,75 mm para evitar a pós-dilatação para além dos 3,0 mm. A pós-dilatação só deve ser realizada com

balões dimensionados para caberem dentro dos limites da plataforma. Se isto for necessário, o segmento tratado deve ser cuidadosamente re-cruzado com um fio-guia prolapsado para evitar danificar a geometria da plataforma. As plataformas colocadas devem ficar apostas com segurança à parede do vaso.ATENÇÃO: Não dilatar a plataforma para além do limite de dilatação. A expansão para além de 3,00 mm para um tamanho de plataforma de 2,5 mm, e para além de 3,50 mm para um tamanho de plataforma de 3,0 mm, pode provocar danos na plataforma.

Diâmetro nominal da plataforma Limite de dilatação2,5 mm 3,00 mm

Diâmetro máximo de pós-dilatação3,0 mm 3,50 mm

Diâmetro máximo de pós-dilatação

Se for necessário mais de um BVS ABSORB para cobrir a lesão e a área tratada 2. com balão, para evitar a potencial reestenose do espaço, sugere-se que as plataformas sejam sobrepostas a um mínimo de 1 mm e um máximo de 4 mm. Para assegurar que não existem espaços entre as plataformas, as tiras marcadoras do balão do segundo BVS ABSORB devem ser posicionadas dentro da plataforma colocada antes de se proceder à expansão. Recomenda-se não utilizar mais do que dois BVS ABSORB para tratar uma lesão.Esvaziar o balão, aplicando uma pressão negativa no dispositivo de insuflação 3. durante 30 segundos.

10.8 Processo de Remoção

Certificar-se de que o sistema de entrega está completamente esvaziado.1. Abrir completamente a válvula hemostática rotativa.2. Enquanto se mantém a posição do fio-guia e a pressão negativa no dispositivo de 3. insuflação, retirar o sistema de entrega.Nota: Se for sentida qualquer resistência, em qualquer momento durante o acesso à lesão ou remoção do sistema de entrega após a implantação da plataforma, retirar todo o sistema como uma única unidade. Ver Remoção da Plataforma/Sistema – Precauções para obter instruções específicas sobre a remoção do sistema de entrega.Apertar a válvula hemostática rotativa.4. Repetir a angiografia para avaliar a área tratada.5. Se for necessário proceder a pós-dilatação, certificar-se de que o diâmetro final da plataforma corresponde ao diâmetro do vaso de referência para GARANTIR UMA BOA APOSIÇÃO DA PLATAFORMA.

Svenska / SwedishABSORBSystem med bioresorberbar vaskulär scaffold (BVS) INFORMATION TILL FÖRSKRIVANDE LÄKAREInnehållsförteckning1.0 PRODUKTBESKRIVNING Tabell 1: Läkemedelsinnehåll i ABSORB BVS Tabell 2: Produktspecifikationer in vitro2.0 LEVERANSFORM3.0 INDIKATIONER4.0 KONTRAINDIKATIONER5.0 VARNINGAR 6.0 FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER 6.1 Scaffoldhantering – Försiktighetsåtgärder 6.2 Scaffoldplacering – Försiktighetsåtgärder 6.3 Användning i samband med andra förfaranden 6.4 Scaffold/Avlägsnande av system – Försiktighetsåtgärder 6.5 Efter implanteringen – Försiktighetsåtgärder 6.6 MRT-uppgifter 6.7 Läkemedelsinteraktioner 6.8 Graviditet7.0 BIVERKNINGAR 7.1 Observerade biverkningar 7.2 Eventuella biverkningar8.0 KLINISKA STUDIER AV ABSORB BVS-SYSTEM 8.1 Klinisk prövning av ABSORB 8.2 ABSORB-kohort A 8.2.1 Metodologi och aktuell status 8.2.2 Kliniska resultat vid 3 år

Tabell 3: Kliniska resultat vid 3 år 8.2.3 Resultat med angiografi, IVUS (intravaskulärt ultraljud) och

OCT (optisk koherenstomografi) vid 180 dagar och 2 år 8.2.4 Vasomotoriska funktionsresultat vid 2 år

Figur 1: Resultat av acetylkolin- och metergintester i proximala, scaffoldförsedda och distala segment

8.2.5 Diskussion 8.3 ABSORB-kohort B 8.3.1 Metodologi och aktuell status 8.3.2 Kliniska resultat för kohort B grupp 1 och hela kohort B

Tabell 4: Hierarkiska kliniska resultat för kohort B (ITT-population)

8.3.3 Resultat med angiografi och IVUS vid 180 dagar 8.3.4 Diskussion9.0 INDIVIDUALISERING AV BEHANDLING10.0 INFORMATION FÖR LÄKAREN 10.1 Val av kärl och lesion 10.2 Inspektion före användning 10.3 Avlägsnande av den avskalbara skidan 10.4 Erforderligt materiel 10.5 Förberedelse av instrumentet 10.5.1 Spolning av ledarlumen 10.5.2 Förberedelse av bärarsystem 10.6 Placering 10.7 Frisläppning 10.8 Avlägsnande

1.0 PRODUKTBESKRIVNINGABSORB-systemet med bioresorberbar vaskulär scaffold (BVS) omfattar:

En förmonterad scaffold av polymeren poly (L-laktid) (PLLA) belagd med en •blandning av det antiproliferativa läkemedlet everolimus och polymeren poly (D,L-laktid) (PDLLA) i förhållandet 1:1. Den tillgängliga everolimusdosen på scaffolden beskrivs närmare i tabell 1.

Tabell 1: Läkemedelsinnehåll i ABSORB BVS

Scaffoldens diameter(mm)

Scaffoldens längd(mm)

Läkemedelsdos(μg)

2,5; 3,0 18 160

3,0 28 235

Fyra röntgentäta markörer på scaffoldens yttre ringar visar dess längd före •frisläppning och efter expansion i artären eftersom ABSORB BVS inte syns under fluoroskopi.Två röntgentäta markörer, placerade under ballongen, markerar under fluoroskopi •ballongens arbetslängd och hur den ej frisläppta scaffolden är placerad i scaffoldens bärarsystem.ABSORB BVS-systemet har ett scaffoldbärarsystem av snabbutbytestyp (rapid •exchange (RX)).Två proximala skaftmarkörer på bärarsystemet (95 cm och 105 cm proximalt om •den distala spetsen) indikerar bärarsystemets relativa position i förhållande till änden på den femorala eller brakiala guidekatetern. Kateterns arbetslängd är 143 cm.En förändring i skaftets färg markerar ledarens utgångshack.•

Tabell 2: Produktspecifikationer in vitro

Scaffolddiameter (mm)

Scaffoldlängd (mm)

* Min. kompatibilitet för guidekateter (innerdiameter)

2,5 18 6 F (1,8 mm/0,070 tum)

3,0 18 6 F (1,8 mm/0,070 tum)

3,0 28 6 F (1,8 mm/0,070 tum)

Scaffolddiameter (mm)

** Nominellt scaffoldtryck in vitro

Uppmätt bristningstryck – RBP Scaffoldfri

area(%)

(atm) kPa (atm) kPa

2,5 6 608 16 1 621 73

3,0 7 709 16 1 621 77

3,0 7 709 16 1 621 78

* Se den enskilda tillverkarens specifikationer angående F-motsvarighet.** Se till att scaffolden frisläpps helt och hållet (se Information för läkaren – Frisläppning).

Frisläppningstrycket ska baseras på lesionens egenskaper.2.0 LEVERANSFORMSteril – Produkten är steriliserad med elektronstrålning. Icke pyrogen. Använd inte produkten om förpackningen är skadad eller öppnad. Denna engångsenhet kan inte återanvändas till en annan patient, eftersom den inte är konstruerad för att fungera som avsett efter den första användningen. Förändringar i de mekaniska, fysiska och/eller kemiska egenskaperna som blir följden om enheten skulle återanvändas, rengöras och/eller omsteriliseras kan försämra konstruktionen och/eller materialet, vilket leder till kontamination på grund av smala springor och/eller mellanrum och därmed minskad säkerhet och/eller funktion hos enheten. Om originalmärkning saknas kan det leda till felaktig användning och förhindra spårbarhet. Om originalförpackningen saknas kan det leda till att enheten skadas, förlust av sterilitet och risk för skador på patienten och/eller användaren.Innehåll – Ett (1) ABSORB-system med bioresorberbar vaskulär scaffold (BVS) Förvaring – Förvaras vid eller under 25 °C (77 °F).3.0 INDIKATIONERABSORB bioresorberbar vaskulär scaffold (BVS) är en temporär scaffold som är indicerad för förbättring av koronar luminal diameter. Den kommer slutligen att resorberas och potentiellt underlätta normalisering av kärlfunktionen hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom på grund av de novo nativa kransartärlesioner. Den behandlade lesionslängden ska vara mindre än den nominella scaffoldlängden (18 mm, 28 mm) med referenskärlsdiametrar ≥ 2,0 mm och ≤ 3,3 mm.4.0 KONTRAINDIKATIONERABSORB BVS-systemet är kontraindicerat för användning i:

Patienter för vilka trombocytaggregationshämmande behandling och/eller •antikoagulationsbehandling är kontraindiceradPatienter med konstaterad överkänslighet eller kontraindikation mot acetylsalicylsyra, •

23

både heparin och bivalirudin, klopidogrel, tiklopidin, prasugrel och tikagrelor, everolimus, poly (L-laktid), poly (D,L-laktid) eller platina, eller känslighet för kontrastmedel, vilka inte kan premedicineras adekvat

5.0 VARNINGAR Eftersom användningen av denna produkt medför risk för scaffoldtrombos, trombos, •vaskulära komplikationer och/eller blödningar, är det nödvändigt att välja ut patienter med stor omsorg.Vi rekommenderar inte behandling av patienter med en lesion där kärlet slingrar sig •kraftigt proximalt om eller inom området för lesionen.Ballongdilatation av celler i en frisläppt ABSORB BVS skadar scaffolden. •Undvik att vrida katetern med avsikt.•Vi rekommenderar en noggrann selektering av mållesionens referenskärlsdiameter •i förhållande till scaffoldens diameter, och adekvat lesionsförberedelse innan scaffolden implanteras, för att minimera möjliga skador på scaffolden under placering. Vi avråder från behandling av patienter med en lesion som förhindrar fullständig fyllning av en angioplastikballong, eller en lesion med en residualstenos på mer än 40 % efter predilatation, enligt visuell bedömning.Oral administrering av everolimus i kombination med cyklosporin har associerats •med ökad nivå av serumkolesterol och -triglycerider. Därför ska patienter övervakas beträffande förändringar i lipidprofilerna.Personer som är allergiska mot poly (L-laktid), poly (D,L-laktid), everolimus eller •platina kan få en allergisk reaktion mot detta implantat.

6.0 FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER 6.1 Scaffoldhantering – Försiktighetsåtgärder

Endast för engångsbruk, endast en inläggning. • Får ej omsteriliseras eller återanvändas. Observera produktens utgångsdatum som anges på förpackningen. Avlägsna inte scaffolden från dess bärarsystem• eftersom avlägsnande kan skada scaffolden och/eller leda till att scaffolden emboliseras. Scaffoldsystemet är avsett att användas tillsammans som ett system.Bärarsystemet ska inte användas tillsammans med andra stentar.•Var speciellt noga med att inte hantera eller på något sätt rubba scaffolden på •ballongen. Detta är extra viktigt när katetern tas ur förpackningen, vid placeringen över ledaren och vid införandet genom den roterande hemostasventiladaptern och guidekateterns fattning.Undvik att manipulera, vidröra eller hantera scaffolden• med fingrarna eftersom detta kan skada beläggningen, kontaminera scaffolden eller få den att lossna från bärarballongen. Använd endast lämpligt ballongfyllningsmedel. Använd inte luft eller något annat •gasformigt medium till att fylla ballongen, eftersom detta kan ge upphov till ojämn expansion och svårigheter vid frisläppning av scaffolden.Insättning av scaffolden bör endast utföras av läkare som har genomgått adekvat •utbildning.Scaffoldimplantation ska endast utföras vid sjukhus där det finns möjlighet att utföra •en akut bypassgraftoperation i kranskärlen (CABG).Efterföljande restenos kan kräva upprepad dilatation av artärsegmentet där •scaffolden sitter. Det långsiktiga resultatet av upprepad dilatation av endoteltäckta scaffoldar är för närvarande okänt.

6.2 Scaffoldplacering – FörsiktighetsåtgärderFörbered eller fyll inte bärarsystemet innan scaffolden utplaceras• på annat sätt än vad som anges. Använd den teknik för ballongtömning som beskrivs i avsnitt 10 under Förberedelse av bärarsystem.Bedöm referensmållesionens diameter på lämpligt sätt så att överexpansion av •scaffolden undviks för att säkerställa god scaffoldapposition. Det minskar risken för skador på scaffolden. Undvik att inducera undertryck på bärarsystemet medan det förs in i kärlet. Det kan •få scaffolden att lossna från ballongen.Var försiktig när ABSORB BVS förs in genom lesionen. Om flera försök att passera •en lesion görs, kan det leda till att scaffolden skadas eller lossnar.Scaffoldinsättning i eller stentning av flera lesioner inom samma epikardiella •kärl rekommenderas inte. Om detta blir nödvändigt, ska dock scaffoldinsättning/stentning först utföras i den distala lesionen, sedan i den proximala lesionen. Scaffoldinsättning/stentning i denna ordning gör att man slipper passera den proximala scaffolden vid placering av den distala scaffolden/stenten, och minskar risken för att den proximala scaffolden skadas eller lossnar.När flera ABSORB bioresorberbara vaskulära scaffoldar och läkemedelsavgivande •stentar behövs, får endast ABSORB bioresorberbara vaskulära scaffoldar eller everolimusavgivande stentar användas. Potentiell interaktion med andra läkemedelsavgivande stentar eller belagda stentar har inte evaluerats och ska undvikas.Omfattningen av patientens exponering för läkemedel och polymer är direkt •relaterad till antalet implanterade scaffoldar. En patient kan få upp till fyra ABSORB bioresorberbara vaskulära scaffoldar beroende på hur många kärl som behandlas och lesionslängden. De patienter som får hjälpscaffoldar (bailout scaffolding) tillförs mer läkemedel. Användningen av flera ABSORB bioresorberbara vaskulära scaffoldar leder till att patienten tillförs större mängder läkemedel och polymer.Expandera inte scaffolden om den inte är rätt placerad i kärlet. • (Se Scaffold/Avlägsnande av system – Försiktighetsåtgärder.)Undvik scaffoldinsättning över sidogrenar med en diameter på ≥ 2,0 mm. •Överskrid inte det uppmätta bristningstryck (RBP) som anges på •produktetiketten. Övervaka ballongtrycket under fyllning. Användning av tryck högre än vad som anges på produktetiketten kan resultera i att ballongen brister, vilket kan medföra skador på intiman och dissektion.Implantation av en scaffold kan leda till dissektion av kärlet distalt och/eller •proximalt om scaffolden och kan ge upphov till akut avstängning av kärlet vilket kräver ytterligare ingrepp (CABG, ytterligare dilatation, implantation av fler scaffoldar eller annat).Postdilatation med en icke eftergivlig ballong rekommenderas såvida det •postdilaterade segmentet ligger inom scaffoldens tillåtna expansionsgränser. En ej expanderad scaffold kan endast dras tillbaka in i guidekatetern • en gång. En ej expanderad scaffold ska inte föras in igen i artären, när den dragits tillbaka in i guidekatetern. Upprepade rörelser ut och in genom den distala änden på guidekatetern måste undvikas, eftersom scaffolden kan skadas eller lossna under tillbakadragningen in i guidekatetern. Om något motstånd skulle kännas av någon gång under utdragningen av ABSORB BVS-systemet ska hela systemet avlägsnas som en enda enhet.

Metoder för scaffoldåterhämtning (användning av ytterligare ledare, slynga •och/eller tång) kan resultera i ökat trauma i kranskärlen och/eller det vaskulära punktionsstället. Komplikationer kan omfatta blödning, hematom eller pseudoaneurysm.I de sällsynta fall en akut ocklusion uppstår efter placeringen av en scaffold, kan ett •”bailout”-implantat läggas in och frisläppas inne i scaffolden så att ABSORB BVS är helt täckt av ”bailout”-implantatet. Alla plötsliga slutningar måste behandlas som akutfall i enlighet med sjukhusets protokoll.Obs! Vi rekommenderar att ”bailout”-ingrepp utförs med en everolimusavgivande metallstent av lämplig storlek. Säkerheten och effekten för ABSORB BVS hos patienter med tidigare brakyterapi •av mållesionen eller användningen av brakyterapi för att behandla restenos i en ABSORB BVS har inte fastställts. Både vaskulär brakyterapi och ABSORB BVS förändrar arteriell remodellering. Kombinationen av dessa två behandlingar har inte fastställts.

6.3 Användning i samband med andra förfarandenSäkerheten och effektiviteten har inte fastställts i samband med användning av •följande produkter: produkter för mekanisk aterektomi (katetrar för riktad aterektomi, katetrar för roterande aterektomi) eller katetrar för laserangioplastik i samband med implantation av ABSORB BVS.

6.4 Scaffold/avlägsnande av system – FörsiktighetsåtgärderOm något motstånd skulle kännas av någon gång antingen under lesionsåtkomst eller avlägsnade av bärarsystemet efter scaffoldimplantation ska hela systemet avlägsnas som en enda enhet.Vid borttagning av bärarsystemet som en enda enhet:

Dra INTE tillbaka bärarsystemet in i guidekatetern.•Placera den proximala ballongmarkören alldeles distalt om guidekateterns spets.•För in ledaren i kranskärlsanatomin så långt distalt det är möjligt utan att äventyra •säkerheten.Dra åt den roterande hemostasventilen så att bärarsstemet sitter fast vid •guidekatetern. Avlägsna sedan guidekatetern och bärarsystemet som en enda enhet.

Underlåtenhet att följa dessa steg och/eller användning av överdriven kraft på bärarsystemet kan eventuellt leda till förlust av eller skador på scaffolden och/eller bärarsystemets komponenter.Om ledarens läge måste bibehållas för efterföljande åtkomst till artär eller lesion, lämnas ledaren kvar på plats medan övriga systemkomponenter avlägsnas.6.5 Efter implanteringen – FörsiktighetsåtgärderOm det är nödvändigt att föra ledare, ballonger, bärarsystem eller avbildningskatetrar genom en nyss frisläppt scaffold måste försiktighet iakttas så att scaffoldens geometri inte rubbas. 6.6 MRT-uppgifterJämförelser med metallstentar visar att ABSORB BVS, som ensam och överlappande, är MRT-säker när den skannas under följande betingelser:

Statiskt magnetfält på 3 tesla eller mindre•Spatial gradient på 720 gauss/cm eller mindre•Maximal specifik absorptionsfrekvens (SAR) för helkropp på i medeltal •3,0 W/kg under 15 minuters avbildning

6.7 LäkemedelsinteraktionerEverolimus metaboliseras i stor utsträckning av cytokrom P4503A4 (CYP3A4) i tarmväggen och levern och är ett substrat för transportproteinet P-glykoprotein. Everolimus har också visats reducera elimineringen av vissa receptbelagda läkemedel när det administrerades oralt tillsammans med cyklosporin (CsA). Därför kan everolimus, när det ordineras som ett oralt läkemedel, interagera med andra läkemedel som inkluderar (bland annat) hämmare och inducerare av CYP3A4-isozymer. Absorption och påföljande eliminering av everolimus kan påverkas av läkemedel som påverkar dessa vägar. Inga formella studier av läkemedelsinteraktion har utförts med ABSORB BVS-systemet. Därför ska vederbörlig hänsyn tas till potentialen för både systemiska och lokala läkemedelsinteraktioner i kärlväggen vid beslut om implantering av ABSORB BVS i en patient som tar ett läkemedel med konstaterad interaktion med everolimus. 6.8 GraviditetDenna produkt (ABSORB BVS-system) och everolimus har inte testats på gravida eller ammande kvinnor eller på män som avser att avla barn. Effekter på fostret under utveckling har inte studerats. Det finns inga kontraindikationer, men riskerna och effekterna på reproduktionsförmågan är hittills okända. 7.0 BIVERKNINGAR7.1 Observerade biverkningarBiverkningar som observerats i de kliniska ABSORB-prövningarna och som är relaterade till de viktiga kliniska utfallen i form av dödsfall, hjärtdöd, hjärtinfarkt (Q-våg och icke-Q-våg), målkärlsrevaskularisering (med PCI eller kransartärbypass), scaffoldtrombos och MACE (summan av hjärtdöd, MI, ID-TLR) på grund av ischemi presenteras i tabell 3. Alla andra biverkningar ingår i avsnitt 7.2.7.2 Eventuella biverkningarBiverkningar som kan associeras med perkutan koronar intervention, behandlingsprocedurer och användningen av en koronar scaffold i nativa kranskärl inkluderar, bland annat, följande:

Plötslig slutning •Komplikationer vid punktionsstället •Akut hjärtinfarkt •Allergisk reaktion eller överkänslighet •mot kontrastmedel, polymeren poly (L-laktid) (PLLA) eller polymeren poly (D,L-laktid) (PDLLA), och läkemedelsreaktioner mot trombocytaggregationshämmande medel eller kontrastmedel Aneurysm •Arteriell perforering •Arteriell ruptur •Arteriovenös fistel •Arytmier, inklusive förmaks- och •kammararytmi Blödningskomplikationer, vilka kan •kräva transfusion

Akut eller ej akut bypassoperation •av kransartärFeber•Hypotoni/hypertoni•Infektion och smärta•Skada på kransartären•Ischemi i hjärtmuskeln•Myelosuppression•Illamående och kräkningar•Palpitationer•Perikardiell utgjutning•Perifer kärl- eller nervskada•Lungödem•Pseudoaneurysm•Njurinsufficiens/njursvikt•Restenos i segment med insatt •scaffoldChock•

Hjärtstillestånd•Hjärt-, lung- eller njursvikt•Hjärttamponad•Kransartärspasm •Koronar eller scaffoldemboli •Koronar eller scaffoldtrombos •Dödsfall •Dissektion•Distal emboli (luft-, vävnadsemboli •eller trombos)

Stroke/cerebrovaskulär händelse •och TIATotal ocklusion av kranskärl•Instabil eller stabil angina pectoris•Vaskulära komplikationer som kan •kräva ytterligare ingrepp

Biverkningar som associeras med daglig oral administrering av everolimus inkluderar, bland annat, följande:

Buksmärta •Akne •Anemi •Angioneurotiskt ödem •Koagulopati •Diarré •Ödem •Hemolys •Hemolytiskt uremisyndrom•Leversjukdomar•Hepatit•Hyperkolesterolemi •Hyperlipidemi •Hypertoni •Hypertriglyceridemi •Hypogonadism, manlig •Infektion•Interstitiell lungsjukdom•Gulsot•Leukopeni•

Avvikande levervärden•Lymfocele •Myalgi •Illamående •Smärta •Pankreatit•Perikardiell utgjutning•Pleurautgjutning•Pneumoni/pneumonit •Pulmonell alveolär proteinos•Pyelonefrit •Utslag •Renal tubulär nekros•Sepsis•Komplikation i operationssår•Trombocytopeni•Trombotisk trombocytopen purpura•Venös tromboemboli•Kräkning•

8.0 KLINISKA STUDIER AV ABSORB BVS-SYSTEM 8.1 Klinisk prövning av ABSORBDen kliniska ABSORB-prövningen är en prospektiv, enarmad, öppen, internationell, klinisk multicenterstudie för att utvärdera säkerhet och prestanda för BVS i kransartärer. Studien utformades för rekrytering av upp till 30 patienter (kohort A) följt av cirka 80 patienter (kohort B) vid cirka 10 kliniker i Europa och Asien/Stillahavsområdet.Lämplighetskriterier: Patienterna skulle vara minst 18 år med evidens för angina, myokardischemi, eller ett positivt funktionstest, kvinnliga fertila patienter skulle ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar före det primära ingreppet, och patienterna skulle ha undertecknat ett informerat samtycke före rekryteringen. I de angiografiska inklusionskriterierna ingick: Nominell kärldiameter på 3,0 mm; lesionslängd ≤ 8 mm enligt visuell uppskattning, utvidgat till ≤ 14 mm för scaffolden på 3,0 x 18 mm; % diameterstenos (%DS) på ≥ 50 % och < 100 %; TIMI-flöde på ≥ 1. I de viktiga angiografiska exklusionskriterierna ingick: aorto-ostialt läge; läge i vänster huvudstam inom 2 mm från ursprunget till LAD eller LCX; kraftig slingrighet; extrem vinkling (≥ 90°); kraftig förkalkning; restenos från tidigare intervention; tromb i målkärl; andra kliniskt signifikanta lesioner i målkärlet eller sidogrenen.Behandlingsstrategi: Predilatation av mållesionen var obligatorisk. Planerad överlappande BVS var inte tillåten. En eventuell ”bailout” måste göras med överlappning av en XIENCE V-stent av lämplig längd, och om någon sådan inte var tillgänglig, med en CYPHER® sirolimusavgivande stent, men ”bailout” med BVS var inte tillåtet. Postdilatation utfördes enligt operatörens bedömning, men endast med användning av ballonger med en storlek som passade inom scaffoldens gränser.Regim med trombocytaggregationshämmande läkemedel: Patienter som inte stod på kronisk terapi med trombocytaggregationshämmande läkemedel eller acetylsalicylsyra måste få en laddningsdos med klopidogrelbisulfat ≥ 300 mg och acetylsalicylsyra ≥ 300 mg 6 till 72 timmar före det primära ingreppet, men högst 1 timme efter ingreppet. Alla patienter måste få antikoagulans och annan terapi under scaffoldimplanteringen enligt vårdstandarden på kliniken. Alla patienter skulle få underhållsbehandling med 75 mg klopidogrelbisulfat dagligen under minst 6 månader och ≥ 75 mg acetylsalicylsyra dagligen under hela den kliniska studien (5 år). Patienter som utvecklade känslighet mot klopidogrelbisulfat fick byta till tiklopidinhydroklorid vid en dos som följde sjukhusets standardpraxis.8.2 ABSORB-kohort A8.2.1 Metodologi och aktuell statusTotalt rekryterades 30 patienter i kohort A mellan 7 mars och 18 juli 2006 vid fyra kliniker i Europa och Nya Zeeland.Gen 1.0 BVS-enheterna implanterades i patienter med en enstaka de novo nativ kransartärlesion. Rekryteringen startade med storleken 3,0 x 12 mm. Storleken 3,0 x 18 mm blev tillgänglig senare och användes i endast 2 patienter i kohort A.Klinisk uppföljning under 30, 180, 270 dagar, 1 år, 18 månader, 2 år och 3 år, och data från angiografi, IVUS, IVUS-VH, palpografi och OCT vid 180 dagar och 2 år är tillgängliga för närvarande. Även MSCT-data vid 18 månader och koronara vasomotoriska testdata vid 2 år är tillgängliga. All annan uppföljning är pågående. Patienterna följs upp under 5 år.8.2.2 Kliniska resultat vid 3 årVid 3 år var frekvensen för MACE (Major Adverse Cardiac Event, definierat som det sammansatta resultatmåttet för hjärtdöd, MI eller TLR på grund av ischemi) på grund av ischemi 3,6 % (Tabell 3). Endast en icke-Q-vågshjärtinfarkt (troponin-maxvärde 2,21 μg/l) inträffade i samband med behandlingen av en icke flödesbegränsande stenos (QCA-diameterstenos 42 %) i en BVS som implanterats 46 dagar tidigare hos en patient som haft en episod med viloangina utan elektrografisk evidens för ischemi. På grund av ett uppfattat säkerhetsskäl täcktes polymer-scaffolden med en läkemedelsavgivande metallstent. Ingen ny MACE registrerades mellan 6 månader och 3 år. Inga fall av scaffoldtrombos uppkom enligt protokollet eller definitionerna från konsortiet för akademisk forskning.

Tabell 3: Kliniska resultat vid 3 år

6 månader30 patienter

12 månader29 patienter†

2 år28 patienter†

3 år28 patienter†

Hjärtdöd (%) 0 % 0 % 0 % 0 %MI (%) 3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*Q-vågs-MI 0 % 0 % 0 % 0 %Icke-Q-vågs-MI 3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*

24

6 månader30 patienter

12 månader29 patienter†

2 år28 patienter†

3 år28 patienter†

TLR på grund av ischemi (%) 0 % 0 % 0 % 0 %

med PCI 0 % 0 % 0 % 0 %med CABG 0 % 0 % 0 % 0 %MACE (hjärtdöd, MI eller TLR på grund av ischemi, %) på grund av ischemi

3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*

Scaffoldtrombos (%) 0 % 0 % 0 % 0 %

Data anges i % (antal patienter). MI = hjärtinfarkt. TLR = revaskularisering av mållesion. PCI = perkutan intervention. CABG = kransartärbypass. MACE = större hjärtkomplikationer. †En patient drog sig officiellt ur studien, men hans vitala status och kliniska uppföljning har gjorts tillgängliga via hans remitterande läkare. En patient avled av andra orsaker än hjärtproblem 706 dagar efter ingreppet. *Samma patient. Denna patient genomgick också en TLR, vilken inte var kvalificerad som TLR på grund av ischemi (diameterstenos = 42 %).8.2.3 Resultat med angiografi, IVUS och OCT vid 180 dagar och 2 årQCA-resultat samlades in från baslinjen, efter ingreppet, vid 180 dagar och 2 år. Data vid 180 dagar visade en godtagbar sen minskning på 0,43 ±0,37 mm i scaffolden som eventuellt berodde på bioaktiv remodellering eller mekanisk sen rekyleffekt. Vid 2 år hade denna ökat till 0,48 ±0,28 mm. Analysen av det intravaskulära ultraljudet (IVUS) med gråskala vid 180 dagar visade en signifikant reduktion av den genomsnittliga lumenarean (6,04 ±1,12 mm2 efter ingreppet mot 5,19 ±1,33 mm2 vid 180 dagar, p < 0,001). Kärlarean förblev konstant mellan baslinjen och uppföljningen vid 180 dagar (13,49 ±3,74 mm2 mot 13,79 ±3,84 mm2), vilket visar på frånvaron av signifikant expansiv eller konstriktiv remodellering. Vid 2 år var den huvudsakliga observationen med gråskale-IVUS ökningen av minsta luminala area och genomsnittlig luminal area/volym tillsammans med en signifikant minskning av plackarea/-volym mellan 6 månader och 2 år. OCT-gruppen vid 180 dagar (n = 13) tillhandahöll totalt 671 tydliga stag för visuell evaluering, vilket visade att 93 % av de evaluerade stagen låg väl an mot kärlväggen, och 99 % av stagen var täckta av vävnad. Gruppen med seriell OCT (n = 7) hade seriella data efter ingreppet, vid 180 dagar och 2 år (ITT-population). Antalet tydliga stag minskade från 403 vid baslinjen till 368 vid 180 dagar och till 264 vid 2-årsuppföljningen (en reduktion med 34,5 % på två år), alla väl täckta och väl anliggande mot kärlväggen. Preklinisk analys med direkt jämförelse mellan OCT före explantering och histologi efter explantering indikerar att det inte finns något samband mellan närvaron eller frånvaron av strukturer som syns med OCT (tydliga stag) och närvaron eller frånvaron av polylaktidpolymer i kärlet. Härav följer att strukturer som syns med OCT (tydliga stag) inte alltid tyder på bristande resorption, men frånvaron av tydliga stag med OCT bekräftar resorption. Lumenformen var regelbunden med släta, väl avgränsade kanter i samtliga fall, och ingen intraluminal vävnad observerades. Viktigt var att den minsta och genomsnittliga luminala arean minskade signifikant mellan ingreppet och 180 dagar, men förstorades mellan 180 dagar och 2 år. 8.2.4 Vasomotoriska funktionsresultat vid 2 årDen vasomotoriska funktionen proximalt, inom och distalt om de behandlade (där scaffold satts in) segmenten vid 2 år evaluerades med antingen endoteloberoende vasokonstriktivt metylergonovinmaleat (Methergine, Novartis, Basel, Schweiz), eller endotelberoende vasoaktivt acetylkolin (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokyo, Japan), beroende på lokal praxis. I metergingruppen (n = 7) observerades signifikant vasokonstriktion i proximala segment och segment med insatt scaffold (figur 1). Efter nitroglycerin utvidgades de tre segmenten (proximalt, med insatt scaffold, och distalt) signifikant så att diametrarna återgick till baslinjevärdena (figur 1). I acetylkolingruppen (n = 9) fick 5 patienter vasodilatation på minst 3 % av genomsnittlig luminal diameter. Nitrater inducerade en signifikant vasodilatation i segment med insatt scaffold och distala segment. Dessa resultat tydde på återställning av den vasomotoriska funktionen i de behandlade segmenten vid 2 år när BVS-enheten hade resorberats.

Parvisa jämförelser mellan de olika tidpunkterna utfördes med ett Wilcoxon signed rank test för kontinuerliga variabler.Figur 1: Resultat av acetylkolin- och metergintester i proximala, scaffoldförsedda och distala segment

8.2.5 DiskussionI denna prospektiva, öppna singelgruppsstudie uppvisade BVS framgång och säkerhet på kort sikt efter de första 30 dagarna efter implantering: 100 % framgång för ingreppet; 94 % framgång för produkten; och framgångsrik revaskularisering av mållesionen enligt analyser av angiografi och IVUS efter ingreppet. Den utmärkta kliniska säkerheten kvarstår under 3 år utan någon registrering av kardiella dödsfall, mållesionsrevaskulariseringar på grund av ischemi eller scaffoldtrombos, och endast en icke-Q-vågshjärtinfarkt vid 3 år. Trots utsättningen av tienopyridinläkemedel uppkom ingen scaffoldtrombos, och ingen ytterligare klinisk restenos i mållesionen var uppenbar vid 3 år.Användningen av flera bildåtergivningsmodaliteter gav flera viktiga fynd. Vid 180 dagar sågs en godtagbar angiografisk sen minskning på 0,43 mm i scaffolden. Denna var högre än vad som tidigare observerats i XIENCE V vid 6 månader (SPIRIT FIRST), eventuellt på grund av bioaktiv remodellering eller mekanisk sen rekyleffekt. IVUS-resultaten visade låg neointimal hyperplasi i scaffolden: 5,32 % volymobstruktion inne i scaffolden, 4,09 mm3 neointimal volym inne i scaffolden. Detta bekräftade en positiv läkemedelseffekt när det gällde att hämma restenos. Vid 2 år visade angiografiska resultat en godtagbar sen minskning i scaffolden efter 2 år på 0,48 mm med minimala förändringar från 6 månader (0,43 mm) till 2 år. Som kontrast visade både IVUS- och OCT-data sen luminal förstoring från 6 månader till 2 år. De kontrasterande fynden av sena förändringar av lumendimensionen mellan angiografi och intrakoronar avbildning väntar på att bekräftas i framtida kliniska studier.Vid 2 år hade reduktionen av molekylvikt och massa skett i en sådan omfattning att ekogeniciteten gick förlorad och att stag inte längre kunde urskiljas med intravaskulärt ultraljud, vilket lämnar kvar få strukturer som kan ses med IVUS. Strukturer som syntes med OCT och var relaterade till kärlläkning fanns hos vissa patienter. En tredjedel av patienterna uppvisade vid 2 år inga strukturer alls som var synliga med OCT. Hos dessa patienter visade OCT en optiskt homogen kärlväggsstruktur som, sammantaget med den dokumenterade återställningen av både endotel- och icke-endotelberoende kärlmotorik, tyder på läkning av artären.8.3 ABSORB-kohort B8.3.1 Metodologi och aktuell statusBaserat på den starka säkerhetsprofilen som observerades för Gen 1.0 BVS i kohort A, inleddes kohort B i ABSORB-prövningen 19 mars 2009 för att utvärdera Gen 1.1 BVS i en prospektiv, öppen multicenter-registerstudie. Patienter med upp till två de novo nativa kransartärlesioner i separata epikardiella kärl med visuellt uppskattade nominella kärldiametrar på 3,0 mm och lesionslängd(er) ≤ 14 mm rekryterades, och fick en Gen 1.1 BVS på 3,0 x 18 mm per behandlad lesion. Tolv kliniker i Europa, Australien och Nya Zeeland deltog i studien. Rekryteringen av 101 patienter (45 patienter i grupp 1 och 56 patienter i grupp 2) i kohort B slutfördes 6 november 2009. Från och med augusti 2010 är de kliniska resultaten från baslinjen, 30 dagar och 180 dagar för 101 patienter från hela kohort B tillgängliga. Dessutom är kliniska 9-månadersdata, liksom angiografiska 6-månaders- och IVUS-resultat tillgängliga för patienterna i grupp 1. All annan uppföljning är pågående. Patienterna följs upp under 5 år.8.3.2 Kliniska resultat för kohort B grupp 1 och hela kohort BTabell 4 visar kliniska resultat upp till 270 ±14 dagar i grupp 1 (45 patienter), och upp till 180 ±14 dagar för hela kohort B (101 patienter), alla ITT-populationer.

Tabell 4: Hierarkiska kliniska resultat för kohort B (ITT-population)

Kohort B, grupp 1(N = 45)

Hela kohort B(N = 101)

30 ±7 dagar

180 ±14 dagar

270 ±14 dagar

30 ±7 dagar

180 ±14 dagar

Hjärtdöd (%) 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %MI (%) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,0 % (2) 3,0 % (3)Q-vågs-MI 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %Icke-Q-vågs-MI 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,0 % (2) 3,0 % (3)TLR på grund av ischemi (%) 0 % 2,2 % (1) 2,2 % (1) 0 % 2,0 % (2)

med PCI 0 % 2,2 % (1) 2,2 % (1) 0 % 2,0 % (2)med CABG 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %MACE (hjärtdöd, MI eller TLR på grund av ischemi, %) på grund av ischemi

2,2 % (1) 4,4 % (2) 4,4 % (2) 2,0 % (2) 5,0 % (5)

Scaffoldtrombos (%) 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %

Bland de 45 patienterna i grupp 1, upp till 6 månader, inträffade endast en icke-Q-vågshjärtinfarkt vilken uppkom under sjukhusvistelsen efter ”bailout”-behandling av en dissektion under ingreppet och en mållesionsrevaskularisering på grund av ischemi enligt PCI vilken inträffade vid 168 dagar efter uppföljande koronar angiografi (kritisk stenos (≥ 50 och < 70 %, FFR på 0,72). Under baslinjeingreppet hade en dissektion uppkommit under ett försök att passera scaffolden med en IVUS-kateter. Den lämnades utan behandling. Vid 168 dagar behandlades en stenos med en XIENCE V EECS i det proximala segmentet av mållesionen. Inga ytterligare kliniska händelser rapporterades från 6 månader till 9 månader. För hela kohort B (101 patienter), upp till 6 månader, inträffade tre icke-Q-vågshjärtinfarkter, 2 under sjukhusvistelse, och 1 vid dag 43 efter ingreppet. Två ID-TLR (mållesionsrevaskularisering på grund av ischemi) enligt PCI rapporterades, en vid 168 dagar och den andra vid dag 89 efter ingreppet. Inga fall av hjärtdöd eller scaffoldtrombos enligt protokollet eller enligt definitionerna från konsortiet för akademisk forskning har rapporterats i någon av grupperna. Resultaten vid 9 månader för kohort B, grupp 1 (45 patienter) stämmer med resultaten för kohort A vid 9 månader. De kliniska resultaten vid 9 månader avslöjar en låg MACE-frekvens på 3,3 % och 4,4 % i ABSORB-kohort A respektive kohort B (grupp 1). Vidare fanns det inga fall av hjärtdöd eller scaffoldtrombos i någon av grupperna. Baserat på dessa resultat har därför prestandan och säkerheten som fastställdes i kohort A-prövningen bekräftats av de kliniska resultaten från kohort B (grupp 1).8.3.3 Resultat med angiografi och IVUS vid 180 dagarDe angiografiska 6-månadersresultaten från kohort B visade en sen minskning på 0,19 mm vilken är väl jämförbar med sen minskning på 0,10 mm för 3,0 x 18 mm XIENCE V everolimusavgivande kranskärlsstentsystem (XIENCE V EECSS) som observerades i SPIRIT FIRST:s första prövning på människa och kan mäta sig med en sen minskning på 0,43 mm från kohort A. Vid 180 dagar visade IVUS-resultaten från kohort B begränsad neointimal hyperplasi i scaffolden, volymobstruktionen (VO) var 1,2 % och den neointimala hyperplasiarean var 0,08 mm2. Dessa resultat kan mäta sig med resultaten för XIENCE V EECSS i SPIRIT FIRST (VO på 8,0 % och NIH-area på 0,56 mm2) och för kohort A (VO på 5,3 % och NIH-area på 0,29 mm2). Så som observerades i kohort A, visade IVUS-resultaten vid 6 månader en signifikant reduktion av den

genomsnittliga lumenarean (6,60 ±1,22 mm2 efter ingreppet jämfört med 6,37 ±1,12 mm2 vid 180 dagar, p = 0,0048). Kärlarean förblev jämförbar mellan baslinjen och uppföljningen vid 180 dagar (14,22 ±3,75 mm2 mot 14,49 ±3,67 mm2) vilket visar på frånvaron av signifikant expansiv eller konstriktiv remodellering. 8.3.4 DiskussionTotalt rekryterades 101 patienter med kliniska data tillgängliga upp till 6 månader för hela kohorten. Dessutom är avbildningsdata vid 6 månader tillgängliga för de 45 patienterna i grupp 1. Totalt sett har ABSORB BVS-systemet uppvisat akut framgång (framgång på 98 % för ingreppet och 100 % för produkten) och säkerhet upp till 9 månader efter implantering. De kliniska resultaten vid 6 månader avslöjar en låg MACE-frekvens på 4,4 %. Vid 9 månader var MACE-frekvensen fortsatt låg på 3,3 % och 5,0 % i ABSORB kohort A respektive kohort B (grupp 1). Vidare fanns det inga fall av hjärtdöd eller scaffoldtrombos i någon av grupperna. Baserat på dessa resultat har prestandan och säkerheten som fastställdes i kohort A-prövningen bekräftats av de kliniska resultaten från kohort B. 9.0 INDIVIDUALISERING AV BEHANDLINGRiskerna och fördelarna som beskrivs ovan ska övervägas för varje patient innan ABSORB BVS-systemet används. De patientvalsfaktorer som ska övervägas bör inkludera en bedömning av riskerna med trombocytaggregationshämmande behandling. Speciellt gäller detta patienter som nyligen haft aktiv gastrit eller peptiskt magsår.Trombocytaggregationshämmande medel ska användas i kombination med ABSORB BVS. Läkare ska använda informationen från de kliniska SPIRIT-prövningarna och ABSORB-prövningen, tillsammans med den aktuella litteraturen om läkemedelsavgivande stentar/scaffoldar och den enskilda patientens specifika behov, för att fastställa vilken specifik trombocytaggregationshämmande/antikoagulationsregim som ska användas för deras patienter i allmänvård. Minst 6 månaders medicinering rekommenderas. Det är mycket viktigt att patienten följer rekommendationerna för trombocytaggregations hämmande läkemedel efter förfarandet. Om den ordinerade medicineringen med trombocytaggregationshäm-mande läkemedel avbryts i förtid, kan det leda till en högre risk för trombos, myokardinfarkt eller dödsfall. Om man före det perkutana kranskärlsingreppet (PCI) förutser ett kirurgiskt eller dentalt förfarande som kräver att behandlingen med trombocytaggregationshämmande läkemedel avbryts i förtid eller temporärt, så ska kirurgen och patienten noga överväga om en läkemedelsavgivande scaffold och dess associerade rekommenderade behandling med trombocytaggregationshämmande läkemedel är det lämpliga PCI-valet. Om ett kirurgiskt eller dentalt förfarande skulle rekommend-eras efter PCI, så ska riskerna och nyttan med förfarandet vägas mot den möjliga risk som associeras med förtida eller temporärt avbrott av trombocytaggregationshämmande behandling. Patienter som måste avbryta trombocytaggregationshämmande behandling i förtid till följd av signifikant aktiv blödning ska övervakas noga avseende hjärtincidenter och så snart de är stabiliserade ska den trombocytaggregationshämmande behandlingen återupptas snarast möjligt enligt den behandlande läkarens bedömning.10.0 INFORMATION FÖR LÄKAREN10.1 Val av kärl och lesion

Kvantitativ avbildning rekommenderas för bedömningen av målkärlsdiametern vid •baslinjen för val av lämplig ABSORB BVS-storlek. Intervallen för målkärlsdiameter som kan behandlas i det primära ingreppet anges •i nedanstående tabell, tillsammans med den ABSORB BVS-diameter som ska användas.

Målkärlsdiameter distalt och proximalt

ABSORB BVS-diameter som ska användas

≥ 2,0 mm och ≤ 3,0 mm 2,5 mm

≥ 2,5 mm och ≤ 3,3 mm 3,0 mm

När det gäller fall där kombinationen av målkärlsdiameter och målkärlslängd är •lämplig att behandla med mer än en scaffoldstorlek, kan läkaren bedöma vilken scaffoldstorlek som ska väljas.

10.2 Undersökning före användningInnan ABSORB BVS-systemet används tar du försiktigt ut systemet ur förpackningen och undersöker att det inte är böjt, vikt eller har andra skador. Verifiera att scaffolden inte når utanför de röntgentäta ballongmarkörerna, och att den fortfarande är väl ihopvikt på ballongkatetern. Använd inte produkten om några defekter iakttas.10.3 Avlägsnande av den avskalbara skidan

Innan förpackningsmandrinen avlägsnas (sitter i den distala spetsen på katetern) 1. ska ändarna på scaffoldens avskalbara skyddsskida försiktigt åtskiljas.Dra av skidan genom att separera och dra i ändarna från distalt till proximalt så att 2. scaffolden exponeras. Var särskilt noga med att inte hantera själva scaffolden. Se avsnitt 6.1 Scaffoldhantering – Försiktighetsåtgärder. Använd inte produkten om skidan inte kan avlägsnas på angivet sätt.Verifiera att scaffolden inte når utanför de röntgentäta ballongmarkeringarna och 3. att inga stag i scaffolden är upphöjda. Använd inte produkten om några defekter iakttas.

10.4 Erforderligt materielGuidekatetrar med en minsta innerdiameter på 6 F/0,070 tum/1,8 mm med lämplig •form för målkärlet2–3 sprutor (10–20 ml)•1 000 e/500 ml hepariniserad fysiologisk koksaltlösning (HepNS)•Ledare på 0,36 mm (0,014 tum) x 175 cm (minimilängd)•Roterande hemostasventil med en minsta innerdiameter av 2,44 mm (0,096 tum)•Kontrast utspädd 1:1 med fysiologisk koksaltlösning•Fyllningsinstrument•Trevägskran•Vridningsanordning•Ledarinförare•

10.5 Förberedelse av instrumentet10.5.1 Spolning av ledarlumen

Spola ledarlumen med HepNS tills vätska kommer ut ur ledarens utgångshack.1.

25

10.5.2 Förberedelse av bärarsystem Förbered ett fyllningsinstrument/en spruta med utspätt kontrastmedel.1. Anslut ett fyllningsinstrument/en spruta till kranen. Anslut det/den till fyllningsporten.2. Håll spetsen nedåt och rikta bärarsystemet vertikalt.3. Öppna kranen till bärarsystemet. Anbringa undertryck under 30 sekunder. 4. Låt återgå till neutralläge för fyllnad av kontrastvätska.Stäng kranen till bärarsystemet. Töm ut all luft ur fyllningsinstrumentet/sprutan.5. Upprepa steg 3 t.o.m. 5 tills all luft har avlägsnats.6. Obs! Om luft finns kvar i skaftet, upprepa steg 3 till och med 5 i Förberedelse av bärarsystem för att förhindra ojämn expansion av scaffolden.Om en spruta användes, ansluts ett förberett fyllningsinstrument till kranen.7. Öppna kranen till bärarsystemet.8. Låt den stå i neutralt läge.9.

Obs! Den angivna scaffoldens diameter avser den expanderade scaffoldens inre diameter.10.6 Placering

Förbered vaskulärt åtkomstställe enligt standardpraxis.10. Fördilatera lesionen med en perkutan transluminal kateter för koronar 11. angioplastik.Behåll neutralt tryck på fyllningsinstrumentet. Öppna den roterande 12. hemostasventilen så mycket som möjligt.Ladda bärarsystemet bakifrån på ledarens proximala del samtidigt som ledarens 13. position vidmakthålls över mållesionen.För in bärarsystemet över ledaren till mållesionen. Använd de röntgentäta 14. ballongmarkörerna för att placera scaffolden tvärs genom lesionen; utför angiografi för att bekräfta scaffoldens position.Obs! Om något motstånd skulle kännas av någon gång antingen under lesionsåtkomst eller avlägsnande av bärarsystemet efter implantation av en scaffold, ska hela systemet avlägsnas som en enda enhet. Se Scaffold/avlägsnande av system – Försiktighetsåtgärder för särskilda anvisningar om bärarsystemets avlägsnande.Dra åt den roterande hemostasventilen. Scaffolden är nu klar att frisläppas.15.

10.7 Frisläppning

SE UPP! Uppgifter om scaffoldens innerdiameter och RBP 1. in vitro återfinns på produktetiketten.Frisläpp scaffolden sakta genom att trycksätta bärarsystemet i steg om 2 atm var 5:e sekund, tills scaffolden fullständigt expanderats. Behåll trycket i 30 sekunder. Vid behov kan bärarsystemet åter trycksättas eller trycket förhöjas för att säkerställa att scaffolden ligger helt an mot artärväggen. Överskrid inte ballongens RBP eller scaffoldens maximala frisläppningsdiameter.YTTERLIGARE EXPANSION AV DEN FRISLÄPPTA SCAFFOLDEN:Om den frisläppta scaffoldens storlek fortfarande är otillräcklig med hänsyn till referenskärlets diameter, kan en större ballong användas för att ytterligare expandera scaffolden. Om den initiala angiografiska bilden är suboptimal, kan scaffolden expanderas ytterligare med hjälp av en lågprofilerad, högtrycks-, icke eftergivlig ballongdilatationskateter. För diametern på 3,0 mm ska den maximala diametern på den icke eftergivliga ballongen vara 3,25 mm för undvikande av postdilatation utöver 3,50 mm. För diametern på 2,5 mm ska den maximala diametern på den icke eftergivliga ballongen vara 2,75 mm för undvikande av postdilatation utöver 3,0 mm. Postdilatation får endast utföras med ballongstorlekar som passar inom scaffoldens gränser. Om detta krävs, ska det behandlade segmentet varsamt åter genomkorsas med en utskjuten ledare för att undvika att rubba scaffoldens geometri. Frisläppta scaffoldar ska ligga an ordentligt mot kärlväggen.SE UPP! Dilatera inte scaffolden utöver dilatationsgränsen. Expansion utöver 3,00 mm för scaffoldstorleken på 2,5 mm respektive 3,50 mm för scaffoldstorleken på 3,0 mm kan leda till att scaffolden skadas.

Nominell scaffolddiameter Dilatationsgräns2,5 mm 3,00 mm

Max. postdilatationsdiameter

3,0 mm 3,50 mm Max. postdilatationsdiameter

Om det behövs mer än en ABSORB BVS för att täcka lesionen och den 2. ballongbehandlade arean bör scaffoldarna, för att undvika eventuell restenos i mellanrummen, vara överlappande med minst 1 mm och maximalt 4 mm. För att säkerställa att det inte finns några mellanrum mellan scaffoldarna ska ballongmarkörstrecken på den andra ABSORB BVS positioneras innanför den frisläppta scaffolden före expansion. Högst två ABSORB BVS bör användas för att behandla en lesion.Töm ballongen genom att sätta negativt tryck på fyllningsanordningen i 3. 30 sekunder.

10.8 Procedur för avlägsnande

Kontrollera att bärarsystemet är helt tömt.1. Öppna den roterande hemostasventilen helt.2. Bibehåll ledarens position och undertrycket i fyllningsinstrumentet medan 3. bärarsystemet dras ut.Obs! Om något motstånd skulle kännas av någon gång antingen under lesionsåtkomst eller avlägsnande av bärarsystemet efter implantation av en scaffold, ska hela systemet avlägsnas som en enda enhet. Se Scaffold/avlägsnande av system – Försiktighetsåtgärder för särskilda anvisningar om bärarsystemets avlägsnande.Dra åt den roterande hemostasventilen.4. Upprepa angiografin för att bedöma det behandlade området.5. Om postdilatation är nödvändig, ska du se till att den slutliga scaffolddiametern motsvarar referenskärlets diameter för att SÄKERSTÄLLA GOD SCAFFOLDAPPOSITION.

Nederlands / DutchABSORB Bioresorbeerbaar vasculair steunsysteem (BVS)

INFORMATIE VOOR DE VOORSCHRIJVEND ARTSInhoudsopgave1.0 BESCHRIJVING VAN HET INSTRUMENT Tabel 1: Hoeveelheid geneesmiddel in de ABSORB BVS Tabel 2: in vitro instrumentspecificaties2.0 WIJZE VAN LEVERING3.0 INDICATIES4.0 CONTRA-INDICATIES5.0 WAARSCHUWINGEN6.0 VOORZORGSMAATREGELEN 6.1 Hanteren van de steun – Voorzorgsmaatregelen 6.2 Plaatsen van de steun – Voorzorgsmaatregelen 6.3 Gebruik in combinatie met andere procedures 6.4 Verwijderen van de steun/het systeem – Voorzorgsmaatregelen 6.5 Post-implantatie – Voorzorgsmaatregelen 6.6 MRI-verklaring 6.7 Interacties met andere geneesmiddelen 6.8 Zwangerschap7.0 COMPLICATIES 7.1 Waargenomen complicaties 7.2 Mogelijke complicaties8.0 KLINISCHE ONDERZOEKEN MET HET ABSORB BVS-SYSTEEM 8.1 ABSORB klinisch onderzoek 8.2 ABSORB cohort A 8.2.1 Methodologie en huidige status 8.2.2 Klinische resultaten tot 3 jaar

Tabel 3: Klinische resultaten tot 3 jaar 8.2.3 Angiografische, IVUS- en OCT-resultaten na 180 dagen en 2 jaar 8.2.4 Vasomotorische functieresultaten na 2 jaar

Afbeelding 1: Resultaten van de acetylcholine- en metherginetest in proximale, gesteunde en distale segmenten

8.2.5 Discussie 8.3 ABSORB cohort B 8.3.1 Methodologie en huidige status 8.3.2 Klinische resultaten voor cohort B groep 1 en volledige cohort B

Tabel 4: Hiërarchische klinische resultaten voor cohort B (ITT-populatie)

8.3.3 Angiografische en IVUS-resultaten na 180 dagen 8.3.4 Discussie9.0 INDIVIDUEEL AFSTEMMEN VAN DE BEHANDELING10.0 INFORMATIE VOOR DE ARTS 10.1 Vat- en laesieselectie 10.2 Controle voorafgaand aan gebruik 10.3 Afneembare huls verwijderen 10.4 Benodigde materialen 10.5 Hulpmiddel gereedmaken 10.5.1 Voerdraadlumen spoelen 10.5.2 Plaatsingssysteem gereedmaken 10.6 Plaatsingsprocedure 10.7 Ontplooiingsprocedure 10.8 Verwijderingsprocedure

1.0 BESCHRIJVING VAN HET INSTRUMENTHet ABSORB bioresorbeerbare vasculaire steunsysteem (BVS) bestaat uit:

Een voorgemonteerde steun van het polymeer poly-(L-lactide) (PLLA) die is •voorzien van een deklaag bestaande uit een mengsel van het antineoplasticum everolimus en het polymeer poly-(D,L-lactide) (PDLLA) in een verhouding van 1:1. De beschikbare doses everolimus op de steun staan in tabel 1.

Tabel 1: Hoeveelheid geneesmiddel in de ABSORB BVS

Steundiameter(mm)

Steunlengte(mm)

Dosis geneesmiddel(μg)

2,5; 3,0 18 160

3,0 28 235

Vier radiopake markeringen op de eindringen van de steun markeren de steunlengte •vóór ontplooiing en na uitzetting in de arterie omdat het ABSORB BVS niet zichtbaar is onder röntgendoorlichting.Twee radiopake markeringen onder de ballon markeren fluoroscopisch de •werklengte van de ballon en de locatie van de niet-ontplooide steun van het steunplaatsingssysteem.Het ABSORB BVS-systeem heeft een snel wisselbaar (RX) steunplaatsingssysteem.•Twee proximale markeringen op de schacht van het plaatsingssysteem (95 cm en •105 cm proximaal van de distale tip) geven de positie van het plaatsingssysteem aan ten opzichte van het uiteinde van de femorale of brachiale geleidekatheter. De werklengte van de katheter is 143 cm.De kleurverandering van de schacht geeft de uitgangsinkeping voor de voerdraad •aan.

Tabel 2: in vitro instrumentspecificaties

Steundiameter (mm)

Steunlengte (mm)

* Minimum geleide-kathetercompatibiliteit (binnendiameter)

2,5 18 6 F (1,8 mm/0,070 inch)

3,0 18 6 F (1,8 mm/0,070 inch)

3,0 28 6 F (1,8 mm/0,070 inch)

Steundiameter (mm)

** in vitro nominale steundruk

Nominale barstdruk – RBP

Steun-vrij oppervlak

(%)(atm) kPa (atm) kPa

2,5 6 608 16 1621 73

3,0 7 709 16 1621 77

3,0 7 709 16 1621 78

* Zie de afzonderlijke specificaties van de fabrikant voor equivalenten (in F).** Zorg dat de steun volledig ontplooid is (zie Informatie voor de arts –

Ontplooiingsprocedure). De ontplooiingsdruk dient gebaseerd te zijn op de kenmerken van de laesie.

2.0 WIJZE VAN LEVERINGSteriel – Dit hulpmiddel is gesteriliseerd met E-straling. Niet-pyrogeen. Gebruik het niet als de verpakking geopend of beschadigd is. Dit hulpmiddel voor eenmalig gebruik kan niet voor een andere patiënt worden gebruikt aangezien het na het eerste gebruik niet langer zoals bedoeld presteert. Veranderingen in mechanische, fysische en/of chemische eigenschappen door herhaald gebruik, reiniging en/of hersterilisatie kunnen de integriteit van het ontwerp en/of de materialen aantasten waardoor via smalle openingen en/of ruimten contaminatie kan optreden en de veiligheid en/of werking van het hulpmiddel achteruitgaan. Door afwezigheid van de oorspronkelijke etikettering wordt onjuist gebruik in de hand gewerkt en kan het hulpmiddel niet worden getraceerd. Afwezigheid van de oorspronkelijke verpakking kan tot beschadiging van het hulpmiddel, verlies van steriliteit en risico van letsel bij de patiënt en/of gebruiker leiden.Inhoud – Eén (1) ABSORB bioresorbeerbaar vasculair steunsysteem (BVS) Opslag – Bewaren bij of onder 25 °C (77 °F).3.0 INDICATIESDe ABSORB bioresorbeerbare vasculaire steun (BVS) is een tijdelijke steun die is geïndiceerd voor verwijding van de diameter van coronaire lumina; deze steun wordt op den duur geresorbeerd en kan de vaatfunctie van patiënten met ischemische hartziekte vanwege de novo laesies in de onbehandelde kransslagader mogelijk normaliseren. De behandelde lengte van de laesie moet kleiner zijn dat de nominale steunlengte (18 mm, 28 mm) met een referentievatdiameter ≥ 2,0 mm en ≤ 3,3 mm.4.0 CONTRA-INDICATIESHet ABSORB BVS-systeem is gecontra-indiceerd voor gebruik bij:

Patiënten bij wie behandeling met trombocytenaggregatieremmers en/of •anticoagulantia is gecontra-indiceerd.Patiënten met een bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor aspirine, •zowel heparine als bivalirudine, clopidogrel, ticlopidine, prasugrel, en ticagrelor, everolimus, poly-(L-lactide), poly-(D,L-lactide) of platina, of met een gevoeligheid voor contrastmiddel die met premedicatie onvoldoende onder controle kan worden gehouden.

5.0 WAARSCHUWINGEN Aangezien het gebruik van dit product het risico van trombose, trombose in de •steun, vaatcomplicaties en/of bloedingen met zich meebrengt, dient het selecteren van patiënten zorgvuldig te geschieden.Het wordt niet aanbevolen patiënten te behandelen met een laesie met overmatige •kronkeligheid proximaal van of binnen in de laesie.Ballondilatatie van cellen van een ontplooide ABSORB BVS leidt tot beschadiging •van de steun. Draai de katheter niet doelbewust.•Het verdient aanbeveling de referentievatdiameter van de doellaesie zorgvuldig te •selecteren ten opzichte van de steundiameter, en de laesie goed voor te bereiden voordat de steun wordt geïmplanteerd om mogelijke beschadiging van de steun tijdens de plaatsing te minimaliseren. Het wordt niet aanbevolen om patiënten te behandelen met een laesie waarbij de angioplastiekballon niet volledig kan worden gevuld of een laesie die volgens visuele schatting na predilatatie een reststenose heeft van meer dan 40%.Orale toediening van everolimus in combinatie met ciclosporine is in verband •gebracht met verhoogde cholesterol- en triglyceridenconcentraties in serum. De patiënten moeten daarom worden gecontroleerd op veranderingen in hun lipidenprofiel.Personen die allergisch zijn voor poly-(L-lactide), poly-(D,L-lactide), everolimus of •platina kunnen allergisch reageren op dit implantaat.

6.0 VOORZORGSMAATREGELEN 6.1 Hanteren van de steun – Voorzorgsmaatregelen

Uitsluitend voor eenmalig gebruik, eenmalig inbrengen.• Niet opnieuw steriliseren of opnieuw gebruiken. Let op de uiterste gebruiksdatum zoals vermeld op de verpakking. De steun mag niet van het plaatsingssysteem worden verwijderd.• Gebeurt dit wel, kan dat beschadiging van de steun en/of steunembolisatie tot gevolg hebben. Het steunsysteem is bedoeld om als één systeem te functioneren.Dit plaatsingssysteem mag niet worden gebruikt in combinatie met andere stents.•Let er goed op dat de steun op de ballon niet aangeraakt of op welke wijze dan •ook verstoord wordt. Dit is vooral belangrijk als de katheter uit de verpakking wordt gehaald, over de voerdraad wordt geplaatst, en door de adapter van de draaibare hemostaseklep en het aanzetstuk van de geleidekatheter wordt opgevoerd.

26

Vermijd manipulatie, aanraking of hantering van de steun • met uw vingers; gebeurt dat wel dan kan de deklaag worden beschadigd en verontreinigd, of kan de steun losraken van de plaatsingsballon. Gebruik uitsluitend de juiste ballonvulmedia. Gebruik geen lucht of enig ander •gasvormig middel om de ballon te vullen, omdat de ballon hierdoor ongelijkmatig kan expanderen waardoor de steun moeilijk te ontplooien is.Steunimplantaties mogen alleen worden uitgevoerd door artsen die hiervoor de •benodigde opleiding gevolgd hebben.De steun mag alleen worden geplaatst in een ziekenhuis waar spoedeisende •coronaire bypassoperaties (CABG) snel kunnen worden uitgevoerd.Wanneer er na het plaatsen van de steun restenose optreedt, kan het zijn dat het •arteriële segment met de steun opnieuw gedilateerd moet worden. De gevolgen op lange termijn van herhaalde dilatatie van met endotheel beklede steunen zijn op dit moment niet bekend.

6.2 Plaatsen van de steun – VoorzorgsmaatregelenVoorafgaand aan plaatsing van de steun mag het plaatsingssysteem niet anders •dan staat aangegeven worden voorbereid of voorgevuld. Pas de ballonspoeltechniek toe die wordt beschreven in paragraaf 10 onder Plaatsingssysteem gereedmaken.Meet de diameter van de referentiedoellaesie zorgvuldig op om te voorkomen dat •de steun te ver wordt uitgezet en om zeker te zijn van goede appositie van de steun tegen de vaatwand. Hierdoor kan het risico van beschadiging van de steun worden beperkt. Wanneer het plaatsingssysteem in het vat wordt ingebracht, mag geen negatieve •druk op het plaatsingssysteem worden uitgeoefend. Hierdoor zou de steun van de ballon kunnen losraken.Wees voorzichtig wanneer u de ABSORB BVS door de laesie opvoert. Wanneer •meerdere pogingen worden gedaan om een laesie te passeren, kan de steun beschadigd raken of losraken.Het wordt niet aanbevolen meerdere laesies in hetzelfde epicardiale vat te steunen •of te stenten. Indien dit echter noodzakelijk is, dient de distale laesie te worden gesteund/gestent voordat de proximale laesie wordt gesteund. Door deze volgorde wordt voorkomen dat de distale steun/stent door de proximale steun gevoerd moet worden, en wordt het risico van beschadiging of dislocatie van de proximale steun verkleind.Als meerdere ABSORB bioresorbeerbare vasculaire steunsystemen en •geneesmiddel-eluerende stents nodig zijn, mogen uitsluitend ABSORB bioresorbeerbare vasculaire steunsystemen of everolimus-eluerende stents worden gebruikt. Potentiële interacties met andere geneesmiddel-eluerende stents of stents met deklaag zijn niet onderzocht en dienen te worden vermeden.De mate waarin de patiënt wordt blootgesteld aan het geneesmiddel en polymeren •houdt rechtstreeks verband met het aantal steunen dat is geïmplanteerd. Een patiënt mag maximaal vier ABSORB bioresorbeerbare vasculaire steunen krijgen, afhankelijk van het aantal behandelde vaten en de laesielengte. Patiënten die een ‘bailout’-steun krijgen, ontvangen aanvullende geneesmiddelen. Het gebruik van meerdere ABSORB bioresorbeerbare vasculaire steunen leidt ertoe dat de patiënt grotere hoeveelheden geneesmiddel en polymeer krijgt.De steun mag niet ontplooid worden zolang deze nog niet correct in het •bloedvat is gepositioneerd. (Zie: Verwijderen van de steun/het systeem – Voorzorgsmaatregelen).Breng geen steun aan in zijtakken met een diameter ≥ 2,0 mm. •Overschrijd de nominale barstdruk (RBP) zoals vermeld op het productetiket • niet. Controleer de ballondruk tijdens het vullen. Het toepassen van een druk die hoger is dan de op het etiket vermelde druk kan leiden tot scheuren van de ballon, met mogelijk letsel van de intima en dissectie als gevolg.Het implanteren van een steun kan leiden tot dissectie van een bloedvat distaal en/•of proximaal van de steun en tot een acute afsluiting van het bloedvat waardoor een aanvullende behandeling nodig is (CABG, verdergaande dilatatie, het plaatsen van meerdere steunen, andere behandelingen).Postdilatatie met een niet-flexibele ballon wordt aanbevolen mits het epostdilateerde •segment zich binnen de toegestane expansielimieten van de steun bevindt. Een niet-geëxpandeerde steun kan • slechts één keer in de geleidekatheter worden teruggetrokken. Een niet-geëxpandeerde steun mag niet opnieuw in de arterie worden ingebracht nadat de steun in de geleidekatheter is teruggetrokken. Meerdere bewegingen in en uit het distale uiteinde van de geleidekatheter mogen niet worden uitgevoerd omdat de steun beschadigd of los kan raken als deze in de geleidekatheter wordt teruggetrokken. Mocht op enig momen tijdens het terugtrekken van het ABSORB BVS-systeem weerstand worden gevoeld, dan moet het hele systeem als één geheel worden verwijderd.Methodes voor het verwijderen van de steun (het gebruik van meerdere draden, •snares en/of forceps) kan verder letsel van het coronaire vaatstelsel en/of de vasculaire aanprikplaats tot gevolg hebben. Mogelijke complicaties zijn onder meer bloedingen, hematomen of pseudo-aneurysma’s.In het zeldzame geval dat er een acute occlusie optreedt na plaatsing van de •steun, kan er een ‘bailout’-implantaat worden ingebracht en zodanig worden ontplooid binnen in de steun dat de ABSORB BVS volledig wordt bedekt door het ‘bailout’-implantaat. Alle acute afsluitingen moeten worden behandeld als een noodgeval, in overeenstemming met de zorgstandaard van het ziekenhuis.Opmerking: Het verdient aanbeveling bailouts te gebruiken met een metalen everolimus-eluerende stent van de juiste maat. De veiligheid en werkzaamheid van de ABSORB BVS bij patiënten die eerder •brachytherapie van de doellaesie hebben ondergaan of het gebruik van brachytherapie voor restenose van een behandelde plek in een ABSORB BVS zijn niet vastgesteld. Zowel vasculaire brachytherapie als de ABSORB BVS veranderen de arteriële remodellering. De combinatie van deze twee behandelingen is niet vastgesteld.

6.3 Gebruik in combinatie met andere proceduresBij gebruik in combinatie met de volgende hulpmiddelen zijn de veiligheid •en werkzaamheid niet vastgesteld: mechanische atherectomie-instrumenten (directionele atherectomiekatheters, rotationele atherectomiekatheters) of laser angioplastiekkatheters in combinatie met ABSORB BVS-implantatie.

6.4 Verwijderen van de steun/het systeem – VoorzorgsmaatregelenMocht op enig moment tijdens het benaderen van de laesie of het verwijderen van het plaatsingssysteem na de implantatie van de steun weerstand worden gevoeld, dan moet het volledige systeem als één geheel worden verwijderd.

Bij verwijdering van het plaatsingssysteem als één geheel:Trek het plaatsingssysteem NIET terug in de geleidekatheter.•Positioneer de proximale ballonmarkering net distaal van de tip van de •geleidekatheter.Breng de voerdraad zo ver mogelijk distaal in de coronaire anatomie als •veiligheidshalve verantwoord is.Draai de draaibare hemostaseklep aan om het plaatsingssysteem vast te zetten op •de geleidekatheter; verwijder daarna de geleidekatheter en het plaatsingssysteem als één geheel.

Als deze stappen niet worden gevolgd en/of er wordt overmatige kracht uitgeoefend op het plaatsingssysteem, kan dit leiden tot verlies of beschadiging van de steun en/of onderdelen van het plaatsingssysteem.Verwijder alle onderdelen van het systeem behalve de voerdraad, indien de voerdraad nog gebruikt moet worden voor een volgende benadering van een arterie of een laesie.6.5 Post-implantatie – VoorzorgsmaatregelenAls het nodig is om een recent geplaatste steun te passeren met een voerdraad, ballon, plaatsingssysteem of beeldvormingskatheter, wees dan voorzichtig om te voorkomen dat de steunconfiguratie wordt verstoord. 6.6 MRI-verklaringVergelijking met metalen stents duidt erop dat de ABSORB BVS, bij gebruik van één steun en bij gebruik van elkaar overlappende steunen, MRI-veilig is bij scanning onder de volgende condities:

Statisch magnetisch veld van 3 tesla of minder•Ruimtelijke gradiënt van 720 gauss/cm of minder•Maximale, voor het gehele lichaam gemiddelde ‘specific absorption rate’ (SAR) van •3,0 W/kg voor een MRI-scan van 15 minuten

6.7 Interacties met andere geneesmiddelenEverolimus wordt in grote mate in de darmwand en lever gemetaboliseerd door het cytochroom P4503A4 (CYP3A4) en is een substraat voor het transporteiwit P-glycoproteïne. Everolimus blijkt ook de klaring van sommige receptplichtige geneesmiddelen te vertragen als het middel oraal wordt toegediend in combinatie met ciclosporine (CsA). Everolimus, wanneer voorgeschreven als een oraal geneesmiddel, kan interageren met andere geneesmiddelen zoals (maar niet beperkt tot) remmers en inductoren van CYP3A4-iso-enzymen; de absorptie en daaropvolgende eliminatie van everolimus kunnen daarom worden beïnvloed door geneesmiddelen die deze routes beïnvloeden. Er zijn geen formele geneesmiddelinteractie-onderzoeken verricht naar het ABSORB BVS-systeem. Daarom dient terdege rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van zowel systemische als lokale geneesmiddelinteracties in de vaatwand wanneer wordt besloten om het ABSORB BVS bij een patiënt te implanteren die een geneesmiddel gebruikt waarvan bekend is dat het met everolimus interageert. 6.8 ZwangerschapDit product (het ABSORB BVS-systeem) en everolimus zijn niet getest bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven of bij mannen die van plan zijn een kind te verwekken. De gevolgen voor de zich ontwikkelende foetus zijn niet onderzocht. Hoewel er geen contra-indicatie is, zijn de risico’s en reproductieve gevolgen op dit moment niet bekend. 7.0 COMPLICATIES7.1 Waargenomen complicatiesDe in klinische ABSORB-onderzoeken waargenomen complicaties die verband houden met belangrijke klinische uitkomsten als overlijden, hartdood, myocardinfarct (Q-top en niet-Q-top), revascularisatie van de doellaesie (met behulp van PCI of een coronaire bypassoperatie), steuntrombose en door ischemie veroorzaakte MACE (bestaand uit hartdood, MI, ID-TLR) staan opgesomd in Tabel 3. Alle andere bijwerkingen staan in paragraaf 7.2. 7.2 Mogelijke complicatiesMogelijke complicaties die verband houden met percutane coronaire interventies, behandelingsprocedures en het gebruik van een coronaire steun in niet-behandelde kransslagaderen zijn onder andere:

Acute afsluiting•Complicaties op de aanprikplaats•Acuut myocardinfarct•Allergische reactie op of •overgevoeligheid voor contrastmiddel of polymeer poly-(L-lactide) (PLLA), polymeer poly-(D,L-lactide) (PDLLA), en geneesmiddelenreacties op trombocytenaggregatieremmers of contrastvloeistofAneurysma•Arteriële perforatie•Arteriële ruptuur•Arterioveneuze fistel•Aritmieën, zowel atriale als •ventriculaireBloedingscomplicaties, waarbij •mogelijk transfusie nodig isHartstilstand•Hart-, long- of nierfalen•Harttamponnade•Spasme van een coronaire arterie•Coronaire of steunembolieën•Coronaire of steuntrombose•Overlijden•Dissectie•Distale embolie (lucht-, weefsel- of •trombo-embolie)

Acute coronaire bypasschirurgie •of coronaire bypasschirurgie in een later stadiumKoorts•Hypotensie/hypertensie•Infectie en pijn•Letsel van de coronaire arterie•Myocardiale ischemie•Myelosuppressie•Misselijkheid en braken•Palpitaties•Pericardeffusie•Perifere vasculaire of •zenuwbeschadigingLongoedeem•Pseudo-aneurysma•Nierinsufficiëntie/-falen•Restenose van gesteund segment•Shock•Beroerte/cerebrovasculair accident •en TIATotale occlusie van de coronaire •arterieInstabiele of stabiele angina pectoris•Vaatcomplicaties die aanvullende •interventie vereisen

Complicaties die verband houden met de dagelijkse orale toediening van everolimus zijn onder andere:

Buikpijn•Acne•Anemie•Angioneurotisch oedeem•Coagulopathie•Diarree•

Afwijkend resultaat bij •leverfunctieonderzoekLymfokèle•Spierpijn•Misselijkheid•Pijn•

Oedeem•Hemolyse•Hemolytisch-uremisch syndroom•Hepatische aandoeningen•Hepatitis•Hypercholesterolemie•Hyperlipidemie•Hypertensie•Hypertriglyceridemie•Hypogonadisme (man)•Infectie•Interstitiële longaandoening•Geelzucht•Leukopenie•

Pancreatitis•Pericardeffusie•Pleurale effusie•Pneumonie/pneumonitis•Pulmonale alveolaire proteïnose•Pyelonefritis•Huiduitslag•Niertubulusnecrose•Sepsis•Complicatie van operatiewond•Trombocytopenie•Trombotische trombocytopenische •purpuraVeneuze trombo-embolie•Braken•

8.0 KLINISCHE ONDERZOEKEN MET HET ABSORB BVS-SYSTEEM8.1 ABSORB klinisch onderzoekHet ABSORB klinisch onderzoek is een prospectief, open-label, multicenter, internationaal klinisch onderzoek met één onderzoeksarm waarin de veiligheid en werking van de BVS in kransslagaderen is geëvalueerd. Volgens de onderzoeksopzet werden maximaal 30 patiënten (cohort A) ingeschreven, gevolgd door ongeveer 80 patiënten (cohort B) in ongeveer 10 klinische centra in Europa en Azië-Pacific.Deelnamecriteria: Patiënten van ten minste 18 jaar met aangetoonde angina, myocardischemie of een positieve functietest; vrouwen die zwanger kunnen worden met een negatieve zwangerschapstest binnen 7 dagen vóór de indexprocedure; en patiënten die voor inschrijving een geïnformeerd toestemmingsformulier hebben getekend. Angiografische inclusiecriteria: Nominale vatdiameter van 3,0 mm; laesielengte ≤ 8 mm volgens visuele schatting oplopend tot ≤ 14 mm voor de steun van 3,0 x 18 mm; % diameterstenose (%DS) van ≥ 50% en < 100%; TIMI-flow van ≥ 1. Belangrijkste angiografische exclusiecriteria: aorto-ostiale locatie; locatie linker hoofdtak binnen 2 mm van de oorsprong van de LAD of LCX; excessieve tortuositeit; extreme hoek (≥ 90°); zware verkalking; restenose van eerdere interventie; doelvat bevat trombus; andere klinisch significante laesies in het doelvat of een zijtak.Behandelingsstrategie: Predilatatie van de doellaesie was verplicht. Geplande overlap van BVS niet toegestaan. Een bailout moet gedaan worden door overlapping met een XIENCE V-stent van de juiste lengte, en indien niet beschikbaar, een CYPHER® sirolimus-eluerende stent; bailout met een BVS was niet toegestaan. Postdilatatie werd naar inzicht van de operateur verricht, maar alleen met een ballonmaat die binnen de grenzen van de steun paste.Behandeling met trombocytenaggregatieremmers: Patiënten die niet chronisch met trombocytenaggregatieremmers of aspirine werden behandeld, kregen 6 tot 72 uur voorafgaande aan de indexprocedure, maar niet later dan 1 uur na de procedure een oplaaddosis clopidogrelbisulfaat van ≥ 300 mg en aspirine ≥ 300 mg. Alle patiënten moesten tijdens implantatie van de steun met anticoagulantia en andere middelen worden behandeld volgens de zorgstandaard van het klinisch centrum. Alle patiënten kregen gedurende ten minste 6 maanden dagelijks een onderhoudsdosis clopidogrelbisulfaat van 75 mg en gedurende de duur van het klinische onderzoek (5 jaar) ≥ 75 mg aspirine. Patiënten die een gevoeligheid ontwikkelden voor clopidogrelbisulfaat werden overgeschakeld naar ticlopidinehydrochloride in een dosis die overeenkwam met de standaard ziekenhuispraktijk.8.2 ABSORB cohort A8.2.1 Methodologie en huidige statusIn totaal waren 30 patiënten in cohort A tussen 7 maart 2006 en 18 juli 2006 ingeschreven bij vier klinische centra in Europa en Nieuw Zeeland.De Gen 1.0 BVS-hulpmiddelen werden geïmplanteerd bij patiënten met één de novo laesie in een onbehandelde kransslagader. Inschrijving begon met de steun van 3,0 x 12 mm. De steun van 3,0 x 18 mm kwam pas later beschikbaar en werd slechts bij 2 patiënten in cohort A gebruikt.Momenteel zijn klinische follow-upgegevens na 30, 180 en 270 dagen, 1 jaar, 18 maanden, 2 jaar en 3 jaar en angiografie-, IVUS-, IVUS-VH-, palpografie- en OCT-gegevens na 180 dagen en 2 jaar beschikbaar. Er zijn ook MSCT-gegevens na 18 maanden en coronaire vasomotorische testgegevens na 2 jaar beschikbaar. Alle overige follow-up is nog gaande. Patiënten worden tot en met 5 jaar na implantatie gevolgd.8.2.2 Klinische resultaten na 3 jaarNa 3 jaar bedroeg het percentage door ischemie veroorzaakte MACE (Major Adverse Cardiac Event, gedefinieerd als het samengestelde eindpunt van hartdood, MI of door ischemie veroorzaakte TLR) 3,6% (Tabel 3). Er deed zich slechts één niet-Q-top myocardinfarct voor (piektroponine 2,21 µg/l) in het kader van de behandeling van een niet-flowbeperkende stenose (diameterstenose van 42%, bepaald met QCA) van een BVS dat 46 dagen eerder was geïmplanteerd bij een patiënt met één episode van angina in rust zonder elektrografisch bewijs van ischemie. Wegens een subjectieve veiligheidsreden was de polymere steun bedekt met een geneesmiddel-eluerende metalen stent. Tussen 6 maanden en 3 jaar na implantatie werd geen nieuwe MACE gerapporteerd. Volgens de definities in het protocol of van het Academic Research Consortium hebben zich geen gevallen van steuntrombose voorgedaan.

Tabel 3: Klinische resultaten na 3 jaar

6 maanden30 patiënten

12 maanden29 patiënten†

2 jaar28 patiënten†

3 jaar28 patiënten†

Hartdood (%) 0% 0% 0% 0%MI (%) 3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*Q-top MI 0% 0% 0% 0%Niet-Q-top MI 3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*Door ischemie veroorzaakte TLR (%)

0% 0% 0% 0%

door PCI 0% 0% 0% 0%door CABG 0% 0% 0% 0%Door ischemie veroorzaakte MACE, (hartdood, MI of door ischemie veroorzaakte TLR, %)

3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*

Steuntrombose (%) 0% 0% 0% 0%

27

De gegevens zijn percentages (%) (aantal patiënten). MI = myocardinfarct. TLR = revascularisatie van de te behandelen laesie. PCI = percutane coronaire interventie. CABG = coronaire bypass-operatie. MACE = major adverse cardiac events (grote ongewenste cardiale voorvallen). †Eén patiënt heeft zich officieel uit het onderzoek teruggetrokken, maar zijn vitale status en klinische follow-up worden door zijn verwijzend arts beschikbaar gesteld. Eén patiënt overleed 706 dagen na de procedure aan een niet-hartgerelateerde oorzaak. *Dezelfde patiënt. Deze patiënt heeft ook een TLR ondergaan, die niet werd gekwalificeerd als veroorzaakt door ischemie (diameterstenose = 42%).8.2.3 Angiografische, IVUS- en OCT-resultaten na 180 dagen en 2 jaarQCA-resultaten werden bij aanvang, na de procedure, na 180 dagen en na 2 jaar verzameld. De resultaten na 180 dagen vertoonden een aanvaardbare ‘late loss’ in de steun van 0,43 ±0,37 mm dat mogelijk werd veroorzaakt door bioactieve remodellering of een mechanische late reactie. Na 2 jaar was dit toegenomen tot 0,48 ±0,28 mm.De grey-scale intravasculaire ultrasone (IVUS) analyse na 180 dagen vertoonde een significante afname in het gemiddelde lumenoppervlak (6,04 ±1,12 mm2 na de procedure vs. 5,19 ±1,33 mm2 na 180 dagen, p < 0,001). Het vaatoppervlak bleef constant tussen de basislijn en de follow-up na 180 dagen (13,49 ±3,74 mm2 vs. 13,79 ±3,84 mm2), hetgeen duidt op de afwezigheid van significante expansieve of constrictieve remodellering. Na 2 jaar was de belangrijkste observatie die met behulp van de grey-scale IVUS werd gedaan, de toename in het minimale lumenoppervlak en het gemiddelde lumenoppervlak/volume samen met een significante afname in plaqueoppervlak/volume tussen 6 maanden en 2 jaar. Na 180 dagen had de OCT-groep (n = 13) in totaal 671 duidelijk zichtbare steunbeentjes voor visuele evaluatie; 93% van de geëvalueerde steunbeentjes vertoonde een goede appositie tegen de vaatwand en 99% van de steunbeentjes werd door weefsel bedekt. De seriële OCT-groep (n = 7) had seriële gegevens na de procedure, na 180 dagen en na 2 jaar (intention-to-treat-populatie). Het aantal duidelijk zichtbare steunbeentjes nam af van 403 bij basislijn tot 368 na 180 dagen en tot 264 bij de follow-up na 2 jaar (34,5% afname over twee jaar), alle goed bedekt en met een goede appositie aan de vaatwand. Preklinische analyse waarin de OCT vóór explantatie direct werd vergeleken met histologische gegevens na explantatie geeft aan dat er geen correlatie is tussen de aanwezigheid of afwezigheid van op OCT zichtbare kenmerken (zichtbare steunbeentjes) en de aanwezigheid of afwezigheid van polylactide polymeer in het vat. Dit betekent dat visuele OCT-kenmerken (zichtbare steunbeentjes) niet altijd kenmerkend zijn voor een gebrek aan resorptie, maar dat de afwezigheid van zichtbare steunbeentjes met behulp van OCT resorptie bevestigt. De vorm van het lumen was regelmatig met gladde, goed afgebakende grenzen in alle gevallen en er werd geen intraluminaal weefsel waargenomen. Van belang is dat het minimale en gemiddelde lumenoppervlak significant afnam tussen de postprocedure en 180 dagen, maar tussen 180 dagen en 2 jaar toenam. 8.2.4 Vasomotorische functieresultaten na 2 jaarNa 2 jaar werd de vasomotorische functie proximaal, binnen en distaal van de behandelde (gesteunde) segmenten afhankelijk van de lokale praktijk geëvalueerd met het endotheel-onafhankelijke vasoconstrictieve methylergonovinemaleaat (Methergine, Novartis, Bazel, Zwitserland), of het endotheel-afhankelijke vasoactieve middel acetylcholine (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokio, Japan). In de metherginegroep (n = 7) werd significante vasoconstrictie waargenomen in proximale en gesteunde segmenten (afbeelding 1). Na nitroglycerine dilateerden de drie segmenten (proximaal, gesteund en distaal) significant waardoor hun diameters weer terugkeerden naar de uitgangswaarden (afbeelding 1). In de acetylcholinegroep (n = 9) vertoonden 5 patiënten vasodilatatie van ten minste 3% in de gemiddelde lumendiameter. Nitraten induceerden significante vasodilatatie in de gesteunde en distale segmenten. Deze resultaten suggereerden dat de vasomotorische functie in de behandelde segmenten na 2 jaar was hersteld na resorptie van het BVS.

Met behulp van de Wilcoxon-rangtekentoets voor continue variabelen werden gepaarde vergelijkingen gemaakt tussen de verschillende tijdstippen.Afbeelding 1: Resultaten van de acetylcholine- en metherginetest in proximale, gesteunde en distale segmenten8.2.5 DiscussieIn dit prospectieve, open-label-onderzoek met één groep werden het acute succes en de veiligheid van het BVS na de eerste 30 dagen na implantatie aangetoond: uit de postprocedurele angiografische en IVUS-analyses blijkt dat 100% van de procedures geslaagd is, 94% van de hulpmiddelen geslaagd is en dat revascularisatie van de doellaesie heeft plaatsgevonden. De uitstekende klinische veiligheid houdt 3 jaar stand zonder gevallen van hartdood, door ischemie veroorzaakte revascularisatie of steuntrombose van de doellaesie en slechts één niet-Q-top myocardinfarct in 3 jaar. Ondanks de stopzetting van het gebruik van thienopyridinegeneesmiddelen deden zich geen gevallen van steuntrombose voor en was geen extra klinische restenose van de doellaesie duidelijk na 3 jaar.

Het gebruik van meerdere beeldvormingsmodaliteiten leverde verschillende belangrijke resultaten op. Na 180 dagen werd een aanvaardbare angiografische ‘late loss’ in de steun gezien van 0,43 mm; dit was hoger dan eerder werd waargenomen bij de XIENCE V-stent na 6 maanden (SPIRIT FIRST), en werd mogelijk veroorzaakt door bioactieve remodellering of een late mechanische reactie. De IVUS-resultaten vertoonden een lage mate van neointimale hyperplasie in de steun: 5,32% volumeobstructie in de steun, 4,09 mm3 neointima-volume in de steun. Dit is een bevestiging van het positieve effect van het geneesmiddel op het remmen van restenose. Na 2 jaar vertoonden de angiografische resultaten een aanvaardbare ‘late loss’ in de steun van 0,48 mm met minimale veranderingen tussen 6 maanden (0,43 mm) en 2 jaar. Zowel de IVUS- als OCT-gegevens vertoonden echter een late lumenvergroting van 6 maanden tot 2 jaar. De tegenstrijdige resultaten met betrekking tot de late veranderingen in de afmetingen van het lumen die met angiografie dan wel intracoronaire beeldvorming werden verkregen, moeten in toekomstige klinische onderzoeken worden bevestigd.Na 2 jaar waren het moleculaire gewicht en de massa zover afgenomen dat de echogeniciteit verloren was gegaan en de steunbeentjes niet langer herkenbaar waren met behulp van intravasculaire echografie, en weinig met IVUS zichtbare kenmerken waren overgebleven. Bij sommige patiënten waren met OCT zichtbare kenmerken aanwezig met betrekking tot de genezing van het vat. Bij een derde van de patiënten waren na 2 jaar geen met OCT zichtbare kenmerken aanwezig. Bij deze patiënten waren met OCT optisch homogene vaatwandstructuren zichtbaar die samen met het gedocumenteerde herstel van de endothelium- en niet-endothelium-afhankelijke vasomotiliteit, op genezing van de arterie duiden.8.3 ABSORB cohort B8.3.1 Methodologie en huidige statusOp basis van het sterke veiligheidsprofiel dat was waargenomen voor het Gen 1.0 BVS in cohort A, werd op 19 maart 2009 cohort B in het ABSORB-onderzoek gestart om de Gen 1.1 BVS te evalueren in een prospectief, open-label, multicenter onderzoek. Bij dit onderzoek werden patiënten ingeschreven met maximaal twee de novo laesies in onbehandelde kransslagaderen in afzonderlijke epicardiale vaten met een visueel geschatte nominale vaatdiameter van 3,0 mm en een laesielengte van ≤ 14 mm; deze patiënten kregen één 3,0 x 18 mm Gen 1.1 BVS per behandelde laesie. Aan dit onderzoek namen twaalf klinische centra deel in Europa, Australië en Nieuw Zeeland. De inschrijving van 101 patiënten (45 patiënten in groep 1 en 56 patiënten in groep 2) in cohort B werd op 6 november 2009 voltooid. Sinds augustus 2010 zijn de klinische resultaten beschikbaar van de metingen bij basislijn en na 30 en 180 dagen voor 101 patiënten uit de volledige cohort B. Bovendien zijn de klinische gegevens na 9 maanden en de angiografische en IVUS-resultaten na 6 maanden van de patiënten in groep 1 beschikbaar. Alle overige follow-up is nog gaande. Patiënten worden tot en met 5 jaar na implantatie gevolgd.8.3.2 Klinische resultaten voor cohort B groep 1 en volledige cohort BIn Tabel 4 staan de klinische resultaten tot 270 ±14 dagen in groep 1 (45 patiënten), en tot 180 ±14 dagen voor de volledige cohort B (101 patiënten), beide intent-to-treat-populaties.

Tabel 4: Hiërarchische klinische resultaten voor cohort B (ITT-populatie)

Cohort B, groep 1(N = 45)

Volledig cohort B(N = 101)

30 ±7 dagen

180 ±14 dagen

270 ±14 dagen

30 ±7 dagen

180 ±14 dagen

Hartdood (%) 0% 0% 0% 0% 0%MI (%) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)Q-top MI 0% 0% 0% 0% 0%Niet-Q-top MI 2,2% (1) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)Door ischemie veroorzaakte TLR (%)

0% 2,2% (1) 2,2% (1) 0% 2,0% (2)

door PCI 0% 2,2% (1) 2,2% (1) 0% 2,0% (2)door CABG 0% 0% 0% 0% 0%Door ischemie veroorzaakte MACE, (hartdood, MI of door ischemie veroorzaakte TLR, %)

2,2% (1) 4,4% (2) 4,4% (2) 2,0% (2) 5,0% (5)

Steuntrombose (%) 0% 0% 0% 0% 0%

Voor de 45 patiënten in groep 1 was er tot 6 maanden slechts één niet-Q-top myocardinfarct dat zich voordeed tijdens een ziekenhuisopname na een bailoutbehandeling van een dissectie tijdens de procedure en één door ischemie veroorzaakte revascularisatie van de doellaesie via PCI die bij coronaire angiografie bij de follow-up na 168 dagen aanwezig was (kritieke stenose (≥ 50 en < 70%, FFR van 0,72). Tijdens de basislijnprocedure was een dissectie opgetreden tijdens een poging om het hulpmiddel te passeren met een IVUS-katheter. Deze werd niet behandeld. Na 168 dagen werd een stenose behandeld met een XIENCE V EECS in het proximale segment van de doellaesie. Van 6 tot 9 maanden na de ingreep werden geen andere klinische voorvallen gemeld. Voor de volledige cohort B (101 patiënten) deden zich tot 6 maanden drie niet-Q-top myocardinfarcten voor, 2 terwijl de patiënt zich in het ziekenhuis bevond en 1 43 dagen na de procedure. Er werd melding gemaakt van twee ID-TLR (door ischemie veroorzaakte revascularisatie van een doellaesie) via PCI, één na 168 dagen en de andere 89 dagen na de procedure. In geen van beide groepen werd melding gemaakt van hartdood of steuntrombose volgens de definitie in het protocol of die van het Academic Research Consortium. De resultaten van cohort B, groep 1 (45 patiënten) na 9 maanden zijn consistent met de resultaten van cohort A na 9 maanden. De klinische resultaten na 9 maanden laten een lage MACE-incidentie zien van 3,3% en 4,4% in respectievelijk ABSORB cohort A en cohort B (groep 1). Bovendien deden zich in geen van beide groepen gevallen voor van hartdood of steuntrombose. Op basis van deze resultaten kan dus worden geconcludeerd dat de werking en veiligheid die in het onderzoek bij cohort A werden vastgesteld, zijn bevestigd door de klinische resultaten van cohort B (groep 1).8.3.3 Angiografische en IVUS-resultaten na 180 dagenDe angiografische resultaten na 6 maanden van cohort B lieten een ‘late loss’ zien van 0,19 mm die vergelijkbaar is met de ‘late loss’ van 0,10 mm van het 3,0 x 18 mm XIENCE V everolimus-eluerende coronaire stentsysteem (XIENCE V EECSS) die werd waargenomen in het SPIRIT FIRST First-In-Man-onderzoek en die gunstig afsteekt bij de ‘late loss’ van 0,43 mm van cohort A. Na 180 dagen vertoonden de IVUS-resultaten van cohort B beperkte neo-intimale hyperplasie in de steun, de volumeobstructie (VO) bedroeg 1,2% en het neo-intimale hyperplasieoppervlak was 0,08 mm2. Deze resultaten steken gunstig af bij die van de

XIENCE V EECSS in SPIRIT FIRST (VO van 8,0% en NIH-oppervlak van 0,56 mm2) en die van cohort A (VO van 5,3% en NIH-oppervlak van 0,29 mm2). Zoals bij cohort A werd waargenomen, lieten de IVUS-resultaten na 6 maanden een significante afname in het gemiddelde lumenoppervlak zien (6,60 ±1,22 mm2 na de procedure vs. 6,37 ±1,12 mm2 na 180 dagen, p = 0,0048). Het vaatoppervlak bleef vergelijkbaar tussen de basislijn en de follow-up na 180 dagen (14,22 ±3,75 mm2 vs. 14,49 ±3,67 mm2), hetgeen duidt op de afwezigheid van significante expansieve of constrictieve remodellering.8.3.4 DiscussieIn totaal werden 101 patiënten ingeschreven met klinische gegevens beschikbaar voor 6 maanden voor de volledige cohort. Bovendien zijn beeldvormingsgegevens na 6 maanden beschikbaar voor de 45 patiënten in groep 1. Over het geheel genomen werden het acute succes (98% geslaagde procedures en 100% geslaagde hulpmiddelen) en de veiligheid tot 9 maanden na implantatie van het ABSORB BVS-systeem aangetoond. De klinische resultaten na 6 maanden laten een lage incidentie van MACE-gevallen zien van 4,4%. Na 9 maanden was de MACE-incidentie nog steeds laag, nl. respectievelijk 3,3% en 5,0% in de ABSORB cohort A en cohort B (groep 1). Bovendien deden zich in geen van beide groepen gevallen voor van hartdood of steuntrombose. Op basis van deze resultaten kan worden geconcludeerd dat de werking en veiligheid die in het onderzoek bij cohort A werden vastgesteld, zijn bevestigd door de klinische resultaten van cohort B. 9.0 INDIVIDUEEL AFSTEMMEN VAN DE BEHANDELINGDe risico’s en voordelen die hierboven worden beschreven, dienen voor iedere patiënt te worden overwogen voordat het ABSORB BVS-systeem wordt gebruikt. Een factor die bij het selecteren van patiënten in overweging genomen moet worden, is een beoordeling van het risico van een behandeling met trombocytenaggregatieremmers. Speciale aandacht dient te worden besteed aan patiënten met recent actieve gastritis of ulcus pepticus.In combinatie met het ABSORB BVS dienen trombocytenaggregatieremmers te worden gebruikt. Artsen dienen de informatie van de klinische SPIRIT-onderzoeken en het ABSORB-onderzoek te gebruiken in combinatie met de huidige literatuur over geneesmiddel-eluerende stents/steunen en de specifieke behoeften van de individuele patiënt om de specifieke dosis trombocytenaggregatieremmers/anticoagulantia en de duur van de behandeling voor de patiënten in hun algemene praktijk te bepalen. Het verdient aanbeveling deze behandeling ten minste 6 maanden voort te zetten. Het is heel belangrijk dat de patiënt zich na de behandeling houdt aan de postprocedurele aanbevelingen betreffende trombocytenaggregatie. Vroegtijdig stoppen met het gebruik van voorgeschreven trombocytenaggregatieremmers zou een hoger risico op trombose, myocardinfarct of overlijden tot gevolg kunnen hebben. Voorafgaand aan de percutane coronaire interventie (PCI) moet gekeken worden of er een chirurgische of tandheelkundige ingreep wordt verwacht waardoor vroegtijdig stoppen of tijdelijke onderbreking van de trombocytenaggregatieremmers vereist is. In dat geval moeten de interventionalist en de patiënt zorgvuldig overwegen of het plaatsen van een everolimus-eluerende steun en de bijbehorende aanbevolen trombocytenaggregatieremmers de juiste keuze zijn voor de PCI-behandeling. Als er na de PCI een chirurgische of tandheelkundige ingreep wordt aangeraden, moeten de risico’s en de voordelen van de ingreep afgewogen worden tegen het mogelijke risico dat gevormd wordt door vroegtijdig of tijdelijk stoppen van de trombocytenaggregatieremmers. Patiënten bij wie de behandeling met trombocytenaggregatieremmers vroegtijdig moet worden gestopt wegens aanzienlijk actief bloeden, moeten zorgvuldig worden bewaakt op cardiale voorvallen; na stabilisatie moet de behandeling met trombocytenaggregatieremmers zo spoedig mogelijk worden hervat volgens het oordeel van de behandelende artsen.10.0 INFORMATIE VOOR DE ARTS10.1 Vat- en laesieselectie

Kwantitatieve beeldvorming wordt aanbevolen voor de evaluatie van de diameter •van het doelvat bij aanvang zodat de juiste maat ABSORB BVS kan worden geselecteerd. Het diameterbereik van het te behandelen vat dat in de indexprocedure mag worden •behandeld, wordt in onderstaande tabel weergegeven samen met de diameter van de ABSORB BVS die moet worden gebruikt.

Distale en proximale diameter te behandelen vat

Te gebruiken ABSORB BVS-diameter

≥ 2,0 mm en ≤ 3,0 mm 2,5 mm

≥ 2,5 mm en ≤ 3,3 mm 3,0 mm

Voor gevallen waar de combinatie van de diameter van het te behandelen vat en de •lengte van de doellaesie geschikt is voor behandeling met meer dan één steunmaat, kan de steunmaat worden geselecteerd op grond van het oordeel van de arts.

10.2 Controle voorafgaand aan gebruikNeem het ABSORB BVS-systeem voorafgaand aan gebruik voorzichtig uit de verpakking en inspecteer het op verbuigingen, knikken en andere beschadigingen. Controleer of de steun niet voorbij de radiopake ballonmarkeringen uitsteekt en nog steeds goed op de ballonkatheter is vastgeklemd. Niet gebruiken als defecten worden geconstateerd.10.3 Afneembare huls verwijderen

Maak de uiteinden van de afneembare, beschermende steunhuls voorzichtig los 1. voordat de verpakkingsmandrijn wordt verwijderd (ingebracht in de distale tip van de katheter).Verwijder de huls door de uiteinden te scheiden en deze van distaal naar proximaal 2. te trekken waardoor de steun wordt blootgelegd. Er dient zorgvuldig op te worden gelet dat de steun niet wordt aangeraakt. Zie paragraaf 6.1 Hanteren van de steun – Voorzorgsmaatregelen. Niet gebruiken als de huls niet volgens de aanwijzingen kan worden verwijderd.Controleer of de steun niet voorbij de radiopake ballonmarkeringen uitsteekt 3. en geen steunbeentjes omhoog steken. Niet gebruiken als defecten worden geconstateerd.

10.4 Benodigde materialenGeleidekatheter(s) met minimum binnendiameter van 6 F/1,8 mm/0,070 inch en •met de juiste vorm voor het te behandelen vat2 – 3 spuiten (10 – 20 ml)•1000 u/500 ml gehepariniseerde fysiologische zoutoplossing (HepNS)•0,36 mm (0,014 inch) x 175 cm (minimumlengte) voerdraad•Draaibare hemostaseklep met een minimum binnendiameter van 2,44 mm •(0,096 inch)

28

Contrastmiddel, 1:1 verdund met fysiologische zoutoplossing•Vulinstrument•Driewegstopkraan•Torsiehulpmiddel•Voerdraadinbrenger•

10.5 Hulpmiddel gereedmaken10.5.1 Voerdraadlumen spoelen

Spoel het voerdraadlumen met gehepariniseerde fysiologische zoutoplossing1. totdat er vloeistof uit de uitgangsinkeping van de voerdraad komt.

10.5.2 Plaatsingssysteem gereedmaken

Maak een vulinstrument/spuit gereed met verdund contrastmiddel.1. Bevestig een vulinstrument/spuit aan de stopkraan; sluit deze aan op de vulpoort.2. Breng het plaatsingssysteem in een verticale positie waarbij de tip naar beneden 3. wijst.Open de stopkraan naar het plaatsingssysteem; oefen gedurende 30 seconden 4. negatieve druk uit; breng de druk tot neutraal terug zodat het plaatsingssysteem zich met contrastmiddel vult.Sluit de stopkraan naar het plaatsingssysteem; verwijder alle lucht uit het 5. vulinstrument/de spuit.Herhaal stap 3 t/m 5 totdat alle lucht verwijderd is.6. Opmerking: Als er nog lucht wordt waargenomen in de schacht, herhaalt u stap 3 t/m 5 van Plaatsingssysteem gereedmaken om ongelijkmatige steunexpansie te voorkomen.Als een spuit is gebruikt, dient een gereedgemaakt vulinstrument aan de stopkraan 7. te worden bevestigd.Open de stopkraan naar het plaatsingssysteem.8. Houd de druk neutraal.9.

Opmerking: De steundiameter die wordt vermeld op het etiket is de binnendiameter van een steun in geëxpandeerde toestand. 10.6 Plaatsingsprocedure

Prepareer de vasculaire toegangsplaats volgens de gebruikelijke methode.1. Dilateer de laesie voor met een percutane transluminale coronaire 2. angioplastiekkatheter.Handhaaf neutrale druk op het vulinstrument. Draai de draaibare hemostaseklep zo 3. ver mogelijk open.Plaats het plaatsingssysteem op de achterkant van het proximale deel van de 4. voerdraad; zorg dat de voerdraad in de te behandelen laesie op zijn plaats blijft.Voer het plaatsingssysteem over de voerdraad op naar de te behandelen laesie. 5. Gebruik de radiopake ballonmarkeringen om de steun in de laesie te positioneren; maak een angiogram om de steunpositie te bevestigen.Opmerking: Mocht op enig moment tijdens het benaderen van de laesie of het verwijderen van het plaatsingssysteem na de implantatie van de steun weerstand worden gevoeld, dan moet het volledige systeem als één geheel worden verwijderd. Zie Verwijderen van de steun/het systeem – Voorzorgsmaatregelen voor specifieke aanwijzingen voor verwijdering van het plaatsingssysteem.Draai de draaibare hemostaseklep strak aan. De steun is nu klaar om te worden 6. geëxpandeerd.

10.7 Ontplooiingsprocedure

VOORZICHTIG: Raadpleeg het productetiket voor de1. in vitro-binnendiameter van de steun en de RBP.Ontplooi de steun door langzaam de druk in het plaatsingssysteem om de 5 seconden in stappen van 2 atmosfeer op te voeren totdat de steun volledig is geëxpandeerd. Handhaaf de druk gedurende 30 seconden. Het plaatsingssysteem kan zo nodig opnieuw onder druk worden gebracht of de druk kan worden verhoogd om zeker te zijn van volledige appositie van de steun tegen de vaatwand. De nominale barstdruk (RBP) van de ballon of de maximale ontplooiingsdiameter van de steun mogen niet worden overschreden.VERDERE EXPANSIE VAN DE ONTPLOOIDE STEUN:Als de ontplooide steun nog niet de gewenste diameter ten opzichte van de referentievatdiameter heeft bereikt, kan een grotere ballon worden gebruikt om de steun verder te expanderen. Als het angiografische beeld aanvankelijk suboptimaal is, kan de steun verder worden geëxpandeerd met behulp van een dilatatiekatheter met een niet-flexibele hogedrukballon met laag profiel. Voor de steundiameter van 3,0 mm moet de maximum diameter van de niet-flexibele ballon 3,25 mm zijn om postdilatatie verder dan 3,50 mm te vermijden. Voor de steundiameter van 2,5 mm moet de maximum diameter van de niet-flexibele ballon 2,75 mm zijn om postdilatatie verder dan 3,0 mm te vermijden. Postdilatatie mag uitsluitend worden uitgevoerd met ballons die binnen de grenzen van de steun passen. Als dit nodig is, moet het behandelde segment voorzichtig opnieuw worden gepasseerd met een voerdraad in staat van prolaps om te voorkomen dat de steunconfiguratie wordt verstoord. Ontplooide steunen moet een goede appositie tegen de vaatwand hebben.VOORZICHTIG: De steun niet verder dilateren dan tot de maximumdiameter. Verdere expansie dan 3,00 mm voor een steun met een diameter van 2,5 mm en dan 3,50 mm voor een steun met een diameter van 3,0 mm kan tot beschadiging van de steun leiden.

Nominale steundiameter Max. dilatatie2,5 mm 3,00 mm

Maximale diameter postdilatatie3,0 mm 3,50 mm

Maximale diameter postdilatatie

Als meer dan één ABSORB BVS nodig is om de laesie en het door de ballon 2. behandelde gebied te bedekken, raden we u aan om de steunen ten minste 1 mm en ten hoogste 4 mm te overlappen om het risico van restenose in de ruimte tussen de steunen te voorkomen. Om er zeker van te zijn dat er geen ruimte zit tussen de steunen moeten de ballonmarkeringen van de tweede ABSORB BVS zich binnen de ontplooide steun bevinden voordat de steun geëxpandeerd wordt. Het verdient aanbeveling niet meer dan twee ABSORB BVS-systemen te gebruiken om één laesie te behandelen.Leeg de ballon door gedurende 30 seconden negatieve druk uit te oefenen op het 3. vulinstrument.

10.8 Verwijderingsprocedure

Zorg ervoor dat het plaatsingssysteem helemaal geleegd is.1. Open de draaibare hemostaseklep volledig.2. Verwijder het plaatsingssysteem, maar houd de positie van de voerdraad en de 3. negatieve druk op het vulinstrument in stand.Opmerking: Mocht op enig moment tijdens het benaderen van de laesie of het verwijderen van het plaatsingssysteem na de implantatie van de steun weerstand worden gevoeld, dan moet het volledige systeem als één geheel worden verwijderd. Zie Verwijderen van de steun/het systeem – Voorzorgsmaatregelen voor specifieke aanwijzingen voor verwijdering van het plaatsingssysteem.Draai de draaibare hemostaseklep strak aan.4. Maak nog een angiogram om het behandelde gebied te controleren.5. Indien postdilatatie noodzakelijk is, zorg dan dat de uiteindelijke steundiameter gelijk is aan de referentievatdiameter om ZEKER TE ZIJN VAN GOEDE APPOSITIE VAN DE STEUN TEGEN DE VAATWAND.

Dansk / DanishABSORBBioresorberbart vaskulært stilladssystem (BVS)

VEJLEDNING FOR ORDINERENDE LÆGERIndholdsfortegnelse1.0 BESKRIVELSE AF UDSTYRET Tabel 1: Lægemiddelindhold i ABSORB BVS Tabel 2: in vitro specifikationer for udstyret2.0 LEVERING3.0 INDIKATIONER4.0 KONTRAINDIKATIONER5.0 ADVARSLER6.0 FORSIGTIGHEDSREGLER 6.1 Stilladshåndtering – Forsigtighedegler 6.2 Stilladsanlægelse – Forsigtighedsregler 6.3 Anvendelse i forbindelse med andre indgreb 6.4 Fjernelse af stillads/system – Forsigtighedsregler 6.5 Efter anlæggelse – Forsigtighedsregler 6.6 MR-erklæring 6.7 Lægemiddelinteraktioner 6.8 Graviditet7.0 KOMPLIKATIONER 7.1 Observerede komplikationer 7.2 Potentielle komplikationer8.0 KLINISKE UNDERSØGELSER AF ABSORB BVS-SYSTEMET 8.1 Klinisk undersøgelse af ABSORB 8.2 ABSORB kohorte A 8.2.1 Metodik og aktuel status 8.2.2 Kliniske resultater efter 3 år

Tabel 3: Kliniske resultater efter 3 år 8.2.3 Angiografiske, IVUS- og OLT-resultater efter 180 dage og 2 år 8.2.4 Vasomotoriske funktionsresultater efter 2 år

Figur 1: Resultater af acetylcholin- og methergin-test i proksimale og distale segmenter

8.2.5 Diskussion 8.3 ABSORB kohorte B 8.3.1 Metodik og aktuel status 8.3.2 Kliniske resultater for kohorte B-gruppe 1 og fuld kohorte B

Tabel 4: Hierarkiske, kliniske resultater for kohorte B (ITT-population) 8.3.3 Angiografiske og IVUS-resultater efter 180 dage 8.3.4 Diskussion9.0 INDIVIDUALISERING AF BEHANDLING10.0 INFORMATION TIL KLINIKEREN 10.1 Valg af kar og læsion 10.2 Eftersyn før brug 10.3 Fjernelse af aftagelig sheath 10.4 Nødvendige materialer 10.5 Klargørng 10.5.1 Gennemskylning af guidewirelumen 10.5.2 Klargøring af fremføringssystem 10.6 Fremføringsprocedure 10.7 Anlæggelsesprocedure 10.8 Fjernelsesprocedure

1.0 BESKRIVELSE AF UDSTYRETABSORB Bioresorberbart vaskulært stilladssystem (BVS) omfatter:

Et formonteret polymer poly (L-lactid) (PLLA) stillads belagt med en blanding af •det antiproliferative lægemiddel,everolimus, og polymer poly (D, L-lactid) (PDLLA) i forholdet 1:1. Den disponible dosis af everolimus på stilladset er angivet i Tabel 1.

Tabel 1: Lægemiddelindhold i ABSORB BVS

Stilladsets diameter(mm)

Stilladsets længde(mm)

Lægemiddeldosis(μg)

2,5; 3,0 18 160

3,0 28 235

Fire røntgenfaste markører placeret på stilladsets enderinge markerer •stilladslængden forud for anlæggelse og efter ekspansion i arterien, fordi ABSORB BVS ikke er synlig under fluoroskopi.To røntgenfaste markører, placeret under ballonen, markere ballonens arbejdslængde •fluoroskopisk samt placeringen af det ikke-anlagte stillads i stilladsets fremføringssystem.ABSORB BVS systemet har et rapid exchange (RX) stilladsfremføringssystem.•To proksimale skaftmarkører på fremføringssystemet (95 cm og 105 cm proksimalt •for den distale spids) angiver fremføringssystemets relative placering i forhold til enden af et brachialt eller femoralt guidingkateter. Katetrets arbejdslængde er 143 cm.Et farveskift på skaftet angiver guidewirens udgangsfure.•

Tabel 2: in vitro specifikationer for udstyret

Stilladsets diameter

(mm)

Stilladsets længde (mm)

* Mindste guidingkateterkompatibilitet (ID)

2,5 18 6 F (1,8 mm/0,070 tom.)

3,0 18 6 F (1,8 mm/0,070 tom.)

3,0 28 6 F (1,8 mm/0,070 tom.)

Stilladsets diameter (mm)

** in vitro Nominelt stilladstryk

Nominelt sprængningstryk (RBP)

Stillads Frit område

(%)(atm) kPa (atm) kPa

2,5 6 608 16 1621 73

3,0 7 709 16 1621 77

3,0 7 709 16 1621 78

* Se den enkelte producents specifikationer for tilsvarende French-mål.** Sørg for fuld anlæggelse af stilladset (se afsnittet Information til klinikeren –

Anlæggelsesprocedure). Anlæggelsestrykkene skal baseres på læsionens karakteristika.2.0 LEVERINGSteril – Denne anordning er steriliseret ved elektronisk bestråling. Non-pyrogen. Produktet må ikke anvendes, hvis pakningen er åben eller beskadiget. Denne anordning til engangsbrug kan ikke genbruges på en anden patient, da den ikke er designet til at fungere efter hensigten efter den første anvendelse. Ændringer i mekaniske, fysiske og/eller kemiske karakteristika introduceret under forhold, der opstår ved gentagen anvendelse, rengøring og/eller resterilisering, kan kompromittere designets og/eller materialernes integritet, hvilket kan føre til kontaminering grundet smalle tomrum og/eller mellemrum og nedsat sikkerhed og/eller ydeevne af anordningen. Fravær af den oprindelige etikettering kan lede til forkert brug og eliminere sporbarhed. Fravær af den originale emballage kan føre til beskadigelse af anordningen, tab af sterilitet og risiko for skade på patienten og/eller brugeren.Indhold – Et (1) ABSORB Bioresorberbart vaskulært stilladssystem (BVS) Opbevaring – Opbevares ved eller under 25°C (77°F).3.0 INDIKATIONERABSORB Bioresorberbart vaskulært stilladssystem (BVS) er et midlertidigt stillads indiceret til forbedring af koronar luminal diameter, som i sidste ende vil blive resorberet og muligvis muliggøre normalisering af karfunktion hos patienter med iskæmisk hjertesygdom på grund af de novo native koronararterielæsioner. Længden på den behandlede læsion skal være mindre end stilladsets nominelle længde (18 mm, 28 mm) med referencekardiametre ≥ 2,0 mm og ≤ 3,3 mm.4.0 KONTRAINDIKATIONERABSORB BVS-systemet er kontraindiceret til brug hos:

Patienter, hos hvem antitrombocyt- og/eller antikoagulationsbehandling •er kontraindiceret.Patienter med en kendt overfølsomhed over for eller kontraindikation for aspirin, •både heparin og bivalirudin, clopidogrel, ticlopidin, prasugrel og ticagrelor, everolimus, poly (L-lactid), poly (D, L-lactid) eller platin, eller som er overfølsomme over for kontrastmiddel, der ikke kan præmedicineres i tilstrækkelig grad.

5.0 ADVARSLER Eftersom anvendelse af dette produkt indebærer risiko for subakut trombose, •vaskulære komplikationer og/eller blødningstilfælde, skal patienterne vælges med omhu.Det anbefales ikke at behandle patienter, der har en læsion med overdreven •tortuositet proksimalt for eller inden for læsionen.Ballondilatation af celler i et anlagt ABSORB BVS vil forårsage skader på stilladset. •Katetret må ikke drejes med vilje.•Omhyggelig udvælgelse af fokuslæsionens referencekardiameter til •stilladsdiameteren samt passende klargøring af læsionen forud for implantation af stilladset anbefales for at minimere mulige skader på stilladset under anlæggelsen. Det anbefales ikke at behandle patienter, der har en læsion, som forhindrer fuldstændig udspiling af en ballon eller en læsion med mere end 40 % reststenose efter prædilatation efter visuel vurdering.

29

Peroral administration af everolimus i kombination med cyclosporin er blevet •forbundet med øget serumcholesterol og triglycerider. Patienterne bør derfor monitoreres for ændringer i lipidprofiler.Personer, der er allergiske over for poly (L-lactid), poly (D,L-lactid), everolimus eller •platin, kan have en allergisk reaktion over for dette implantat.6.0

6.0 FORSIGTIGHEDSREGLER 6.1 Stilladshåndtering – Forsigtighedegler

Kun til engangsbrug.• Må ikke resteriliseres eller genbruges. Bemærk produktets ”Anvendes inden”-dato specificeret på emballagen. Stilladset må ikke fjernes fra fremføringssystemet, • da dette kan beskadige stilladset og/eller føre til embolisering af stilladset. Stilladssystemet er beregnet til at fungere som et enkelt system.Fremføringssystemet bør ikke anvendes i forbindelse med andre stents.•Der skal udvises stor forsigtighed for ikke at håndtere stilladset eller på nogen måde •rive stilladset løst fra ballonen. Dette er især vigtigt under udpakning af katetret, placering over guidewiren samt ved indføring gennem den roterende, hæmostatiske ventiladapter og guidingkatetrets muffe.Stilladset må ikke manipuleres, berøres eller håndteres med fingrene,• da dette kan medføre beskadigelse af belægningen, kontamination eller frigørelse af stilladset fra fremføringsballonen. Der må kun anvendes godkendt medium til udspiling af ballonen. Luft og gasarter •må ikke anvendes til at udspile ballonen, da dette kan medføre uensartet ekspansion og vanskeligheder ved anlæggelse af stilladset.Implantation af stilladset må kun foretages af læger, der er behørigt uddannet i dette.•Placering af stilladset bør kun foretages på hospitaler., hvor der foreligger adgang til •akut koronararterie bypass graftkirurgi (CABG).Efterfølgende restenose kan nødvendiggøre redilatation af det arterielle segment, •hvori stilladset er anlagt. Langtidseffekten efter redilatation af et endoteliseret stillads kendes ikke på nuværende tidspunkt.

6.2 Stilladsanlæggelse – ForsigtighedsreglerFremføringssystemet må ikke klargøres eller præ-udspiles før anlæggelse af •stilladset udover, hvad der er angivet. Anvend ballontømningsteknikken beskrevet i Sektion 10 under Klargøring af fremføringssystem.Mål referencelæsionens diameter korrekt for at undgå overekspansion af stilladset •samt for at sikre god apposition af stilladset. Dette vil reducere risikoen for skader på stilladset. Når fremføringssystemet indføres i karret, må negativt tryk ikke induceres på •fremføringssystemet. Dette kan medføre løsrivelse af stilladset fra ballonen.Vær omhyggelig, når ABSORB BVS fremføres over læsionen. Flere forsøg på at •krydse en læsion kan beskadige stilladset eller løsrivelse.Anlæggelse af stillads eller sten i flere læsioner i det samme epikardielle •kar frarådes. Hvis det dog er nødvendigt, skal der anlægges stillads/stent i den distale læsion forud for anlæggelse af stillads i den proksimale læsion. Anlæggelse af stillads/stent i denne rækkefølge overflødiggør behovet for at krydse det proksimale stillads ved anlæggelse af det bageste stillads/stent og reducerer risikoen for skader eller løsrivelse af det proksimale stillads.Når flere ABSORB Bioresorberbare vaskulære stilladser og lægemiddeleluerende •stents er påkrævet, må der kun anvendes ABSORB Bioresorberbare vaskulære stilladser eller everolimus-stents. Potentiel interaktion med andre lægemiddeleluerende stents eller belagte stents er ikke blevet evalueret og bør undgås.Omfanget af patientens eksponering for lægemiddel og polymer er direkte relateret •til antallet af implanterede stilladser. En patient kan få anlagt op til fire ABSORB Bioresorberbare vaskulære stilladser afhængigt af antallet af behandlede kar og læsionens længde. De patienter, der fik foretaget nødanlæggelse af stilladser, vil modtage yderligere lægemiddel. Brugen af flere ABSORB Bioresorberbare vaskulære stilladser vil resultere i, at patienten modtager større mængder lægemiddel og polymer.Stilladset må ikke ekspanderes, hvis det ikke er korrekt positioneret i karret. • (Se Stillads-/systemfjernelse – Forsigtighedsregler.)Undgå at anlægge stilladser på tværs af sideforgreninger ≥ 2,0 mm i diameter. •Overskrid ikke det nominelle sprængningstryk (RBP), der er angivet på •produktmærkaten. Monitorer ballontryk under udspiling. Brug af højere tryk end de på mærkaten anførte kan medføre sprængning af ballonen med risiko for beskadigelse og dissektion af intima.Implantation af et stillads kan medføre dissektion af karret distalt og/eller proksimalt •for stilladset og kan forårsage akut tillukning af karret med deraf følgende behov for yderligere indgreb (CABG, yderligere dilatation, anlæggelse af flere stilladser eller andet).Postdilatation med en inkompatibel ballon anbefales, så længe det postdilaterede •segment er inden for stilladsets tilladte ekspansionsgrænser. Et ikke-ekspanderet stillads må kun trækkes tilbage i guidingkatetret • én gang. Et ikke-ekspanderet stillads bør ikke genindføres i arterien, efter det er blevet trukket tilbage i guidingkatetret. Efterfølgende bevægelse ind og ud gennem den distale ende af guidingkatetret bør ikke foretages, da stilladset kan blive beskadiget eller løsrevet, når det trækkes tilbage i guidingkatetret. Hvis der på noget tidspunkt mærkes modstand under udtrækning af ABSORB BVS-systemet, skal hele systemet fjernes som en enkelt enhed.Stilladsudtrækningsmetoder (brug af yderligere wirer, slynger og/eller tænger) •kan medføre yderligere traume i koronarvaskulaturen og/eller det vaskulære adgangssted. Komplikationer kan omfatte blødning, hæmatom eller pseudoaneurisme.I sjældne tilfælde af akut okklusion efter stilladsanlæggelse, kan et nødimplantat •indsættes og anlægges i stilladset således, at ABSORB BVS er helt dækket af nød-implantatet. Alle pludselige tillukninger skal behandles som et nødstilfælde efter hospitalets behandlingsstandard.Bemærk: Det anbefales, at nødanlæggelser udføres med en metallisk everolimus-eluerende stent af passende størrelse. Sikkerheden og effektiviteten af ABSORB BVS hos patienter, med forudgående •brachyterapi af fokuslæsionen eller brugen af brachyterapi til behandling af restenose i et ABSORB BVS er ikke fastslået. Både vaskulær brachyterapi og ABSORB BVS ændrer arteriel genmodellering. Synergien mellem disse to behandlinger er ikke blevet fastslået.

6.3 Anvendelse i forbindelse med andre indgrebSikkerhed og effekt er ikke blevet fastslået med anvendelse af følgende udstyr: •mekanisk atherektomi-udstyr (retningsbestemte atherektomi-katetre, roterende atherektomi-katetre) eller laserkatetre til angioplastik i forbindelse med implantation af ABSORB BVS.

6.4 Fjernelse af stillads/system – ForsigtighedsreglerHvis der føles nogen form for modstand på hvilket som helst tidspunkt enten under læsionsadgang eller fjernelse af fremføringssystemet efter stilladsimplantation, skal hele systemet fjernes som en enkelt enhed.Ved fjernelse af fremføringssystemet som en enkelt enhed:

Fremføringssystemet MÅ IKKE trækkes ind i guidingkatetret.•Placér den proksimale ballonmarkør lige netop distalt for spidsen •af guidingkatetret.Før guidewiren ind i koronaranatomien så langt distalt, som det er forsvarligt.•Stram den roterende hæmostatiske ventil for at fastgøre fremføringssystemet til •guidingkatetret; fjern derefter guidingkatetret og fremføringssystemet som en enkelt enhed.

Hvis disse punkter ikke følges, og/eller hvis der påføres for stor kraft på fremføringssystemet, kan det potentielt medføre tab eller beskadigelse af stilladsets og/eller fremføringssystemets komponenter.Hvis det er nødvendigt at fastholde guidewirens position med henblik på efterfølgende adgang til arterien/læsionen, skal guidewiren forblive på plads, mens de øvrige systemkomponenter fjernes.6.5 Efter implantering – ForsigtighedsreglerHvis det er nødvendigt at krydse et nyligt anlagt stillads med en guidewire, ballon eller fremføringssystem, skal der udvises forsigtighed for at undgå at forstyrre stilladsgeometrien. 6.6 MR-erklæringSammenligning med metalliske stenter indikerer, at ABSORB BVS, i enkel eller overlappende konfiguration, er MR-sikker, når der scannes under følgende betingelser:

Statisk magnetfelt på 3 Tesla eller mindre•Spatial gradient på 720 gauss/cm eller mindre•Maksimal gennemsnitlig specifik absorptionsrate (SAR) for hele kroppen på 3,0 W/•kg ved 15 minutters afbildning

6.7 LægemiddelinteraktionerEverolimus bliver omfattende metaboliseret af cytochrom P4503A4 (CYP3A4) i tarmvæggen og leveren og er et substrat for modtransportøren P-glycoprotein. Everolimus har også vist sig at nedsætte clearance af nogle receptpligtige lægemidler, når det gives peroralt sammen med cyklosporin (CsA). Når Everolimus ordineres som peroral medicin kan det interagere med andre lægemidler, som omfatter (men ikke er begrænset til) hæmmere og induktorer af CYP3A4 isozymer. Absorption og efterfølgende elimination af everolimus kan være påvirket af lægemidler, der påvirker disse pathways. Der er ikke blevet udført formelle interaktionsundersøgelser med ABSORB BVS-systemet. Derfor bør muligheden for både systemiske og lokale lægemiddelinteraktioner i karret overvejes, når der tages en beslutning om at anlægge ABSORB BVS i en patient, der tager et lægemiddel med kendt interaktion med everolimus. 6.8 GraviditetDette produkt (ABSORB BVS-system) og everolimus er ikke blevet testet på gravide eller ammende kvinder eller mænd, der ønsker at få børn. Virkninger på det udviklende føtus er ikke blevet undersøgt. Skønt der ikke er nogen kontraindikation, er risici og reproduktive virkninger ukendte på nuværende tidspunkt. 7.0 KOMPLIKATIONER7.1 Observerede komplikationerKomplikationer observeret i de kliniske forsøg med ABSORB, som er relateret til de centrale kliniske resultater med død, hjertedød, myokardieinfarkt (Q-tak og non-Q-tak), revaskularisering af fokuslæsion (med PCI eller koronar bypass graftkirurgi), stilladstrombose, og iskæmi-drevet MACE (sammensætning af hjertedød, MI, ID-TLR) er præsenteret i Tabel 3. Alle andre komplikationer er inkluderet i Sektion 7.2. 7.2 Potentielle komplikationerKomplikationer, der kan være forbundet med perkutan koronar intervention, behandlingsprocedurer og brugen af et stillads i native koronare arterier kan omfatte, men er ikke begrænset til:

Abrupt lukning•Komplikationer på adgangsstedet•Akut myokardieinfarkt•Allergisk reaktion eller overfølsomhed •over for kontraststoffer eller polymer poly (L-lactid) (PLLA), polymer poly (D, L-lactid) (PDLLA), og bivirkninger til trombocythæmmende medicin eller kontraststofAneurisme•Arteriel perforering•Arteriel sprængning•Arteriovenøse fistler•Arytmier, inklusive atriel •og ventrikulærBlødningskomplikationer, der kan •kræve transfusionHjertestop•Hjerte-, lunge- eller nyreinsufficiens•Hjertetamponade•Spasmer i koronararterien•Koronar eller stilladsemboli•Koronar eller stilladstrombe•Dødsfald•Dissektion•

Distal emboli (luft, væv eller •trombose)Akut eller ikke-akut koronararterie •bypass-graftkirurgiFeber•Hypotension/hypertension•Infektion og smerte•Beskadigelse af koronararterie•Iskæmi, myokardiel•Myelosuppression•Kvalme og opkastning•Palpitationer•Perikardiel effusion•Perifer vaskulær eller nerveskade•Lungeødem•Pseudoaneurisme•Nyreinsufficiens/-svigt•Restenose i stilladsanlagt segment•Chok•Slagtilfælde/hjerneblødning og TIA•Total okklusion af koronararterie•Ustabil eller stabil angina pectoris•Vaskulære komplikationer, som kan •kræve yderligere indgreb

Komplikationer forbundet med daglig peroral administration af everolimus omfatter følgende, men er ikke begrænset til:

Abdominalsmerter•Acne•Anæmi•Angioneurotisk ødem•Koagulopati•Diarré•Ødem•Hæmolyse•Hæmolytisk uræmisk syndrom•Hepatiske forstyrrelser•Hepatit•

Unormal leverfunktionstest•Lymfocele•Myalgi•Kvalme•Smerte•Pancreatit•Perikardiel effusion•Pleural effusion•Lungebetændelse /pneumonit•Pulmonær alveolær proteinose•Pyelonefrit•

Hyperkolesterolæmi•Hyperlipidæmi•Hypertension•Hypertriglyceridæmi•Hypogonadisme hos manden•Infektion•Interstitiel lungesygdom•Gulsot•Leukopeni •

Udslæt•Renal tubulær nekrose•Sepsis•Kirurgisk sårkomplikation•Thrombocytopeni•Trombotisk trombocytopenisk •purpuraVenøs thromboembolisme•Opkastning•

8.0 KLINISKE UNDERSØGELSER AF ABSORB BVS-SYSTEMET8.1 Klinisk undersøgelse af ABSORBDen kliniske ABSORB-undersøgelse er en international, prospektiv, open-label, klinisk undersøgelse på flere centre til evaluering af sikkerhed og resultater ved brug af BVS i koronararterierne. Undersøgelsen havde til formål at rekruttere op til 30 patienter (kohorte A), efterfulgt af ca. 80 patienter (kohorte B) på cirka 10 klinikker i Europa og Asien/Stillehavsområdet.Egnethedskriterier: Patienter på mindst 18 år med beviser på angina, myokardieiskæmi eller en positiv funktionstest, kvindelige patienter i den fødedygtige alder med en negativ graviditetstest inden for 7 dage før indeksproceduren samt patienter, der har underskrevet et informeret samtykke inden indskrivning. Angiografiske inklusionskriterier omfattede: Nominel kardiameter på 3,0 mm, læsionslængde ≤ 8 mm ved visuel vurdering udvidet til ≤ 14 mm til stilladset på 3,0 x 18 mm, % diameter stenose (% DS) på ≥ 50 % og < 100 % TIMI flow for ≥ 1. Primære angiografiske eksklusionskriterier omfattede: orto-ostial placering, venstre primære placering inden for 2 mm fra oprindelsen af LAD eller LCX, overdreven tortuositet, ekstrem vinkling (≥ 90°), svær forkalkning, restenotisk fra tidligere intervention, fokuskar med trombe, andre klinisk signifikante læsioner i fokuskarret eller sideforgrening.Behandlingsstrategi: Prædilatation af fokuslæsionen var obligatorisk. Planlagt overlappende BVS ikke tilladt. Eventuel nødanlæggelse skal ske ved at overlappe en XIENCE V stent af passende længde, og hvis denne ikke er tilgængelig, en CYPHER® sirolimus-eluerende stent. Nødanlæggelse med BVS var ikke tilladt. Postdilatation blev udført efter operatørens skøn, men kun ved brug af balloner dimensioneret til at passe inden for stilladsets grænser.Antitrombocytregimen: Forsøgspersoner der ikke modtog kronisk antitrombocyt- eller acetylsalicylsyrebehandling skulle modtage en støddosis clopidogrel bisulfat ≥ 300 mg og acetylsalicylsyre ≥ 300 mg 6 til 72 timer før indeksproceduren, men ikke senere end 1 time efter proceduren. Alle patienter skulle modtage antikoagulation og anden behandling under implantation af stilladset i henhold til behandlingsstandarden på centeret. Alle patienter skulle modtage 75 mg clopidogrel bisulfat dagligt i mindst 6 måneder og ≥ 75 mg acetylsalicylsyre dagligt under hele den kliniske undersøgelse (5 år). Patienter, som udviklede overfølsomhed over for clopidogrel bisulfat, skulle skiftes til ticlopidin hydrochlorid ved en dosis, der var i overensstemmelse med almindelig hospitalspraksis.8.2 ABSORB kohorte A8.2.1 Metodik og aktuel statusI alt 30 patienter i kohorte A blev indskrevet mellem 7. marts 2006 og 18. juli 2006 på fire kliniske centre i Europa og New Zealand.Gen 1.0 BVS-udstyret blev implanteret i patienter med en enkelt de novo nativ koronararterielæsion. Indskrivningen startede med størrelsen 3,0 x 12 mm. Størrelsen 3,0 x 18 mm blev tilgængelig senere og blev kun brugt i hos to patienter i kohorte A.Klinisk opfølgning efter 30, 180, 270 dage, 1 år, 18 måneder, 2 år og 3 år og angiografisk, IVUS, IVUS-VH, palpografi, OLT-data efter 180 dage og 2 år er i øjeblikket tilgængelige. MSCT-data efter 18 måneder og koronare vasomotoriske prøvedata efter 2 år er også tilgængelige. Alle andre opfølgninger er i gang. Patienterne vil blive fulgt gennem 5 år.8.2.2 Kliniske resultater efter 3 år Efter 3 år var den iskæmi-drevne MACE (væsentlig negativ kardiel hændelse defineret som det kombinerede endepunkt hjertedød, MI eller iskæmi-drevet TLR) 3,6 % (Tabel 3). Der var kun ét non-Q-tak myokardieinfarkt (topværdi for troponin 2,21 µg/l) i forbindelse med behandlingen af en ikke-flow-begrænsende stenose (QCA-diameter stenose 42 %) ved et BVS implanteret 46 dage tidligere hos en patient, som oplevede en angina-hændelse i hvile uden elektrografiske tegn på iskæmi. Af sikkerhedshensyn blev det polymeriske stillads dækket af en lægemiddeleluerende metallisk stent. Ingen ny MACE blev registreret mellem 6 måneder og 3 år. Der opstod ingen eksempler på stilladstrombose i henhold til protokollen eller definitionerne fra Academic Research Consortium.

Tabel 3: Kliniske resultater efter 3 år

6 måneder30 patienter

12 måneder29 patienter†

2 år28 patienter†

3 år28 patienter†

Hjertedød (%) 0 % 0 % 0 % 0 %MI (%) 3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*Q-tak MI 0 % 0 % 0 % 0 %Non-Q-tak MI 3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*Iskæmi-drevet TLR (%) 0 % 0 % 0 % 0 %

efter PCI 0 % 0 % 0 % 0 %efter CABG 0 % 0 % 0 % 0 %Iskæmi-drevet MACE (hjertedød, MI eller iskæmi-drevet TLR, %)

3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*

Stilladstrombose (%) 0 % 0 % 0 % 0 %

Data er % (antal patienter). MI = myokardieinfarkt. TLR = revaskularisering af fokuslæsion. PCI = perkutan intervention. CABG = koronararterie bypass graftkirurgi. MACE = væsentlige negative kardielle hændelser. †Én patient trak sig officielt ud af forsøget, men hans vitale status og kliniske opfølgning stilles til rådighed gennem hans henvisende læge. Én patient døde af en non-kardiel årsag 706 dage efter indgrebet. *Samme patient. Denne patient gennemgik også en TLR, som ikke betegnedes som iskæmi-drevet TLR (diameter stenose = 42 %).

30

8.2.3 Angiografiske, IVUS- og OLT-resultater efter 180 dage og 2 årQCA resultater blev indsamlet ved baseline, efter indgreb, efter 180 dage og 2 år. Dataene efter 180 dage viste et acceptabelt sent tab i stillads på 0,43 ±0,37 mm, hvilket muligvis er forårsaget af bioaktive ombygninger eller sent mekanisk rekyl. Efter 2 år steg det til 0,48 ±0,28 mm. Den intravaskulære ultralydsanalyse (IVUS) i gråtoneskala efter 180 dage viste en signifikant reduktion i det gennemsnitlige lumenområde (6,04 ±1,12 mm2 efter indgreb vs. 5,19 ±1,33 mm2 efter 180 dage, p < 0,001). Karområdet forblev konstant mellem baseline og opfølgningen ved 180-dage (13,49 ±3,74 mm2 ift. 13,79 ±3,84 mm2),og dokumenterede fraværet af væsentlig ekspansiv eller restriktiv genmodellering. Efter 2 år, var den vigtigste observation med IVUS i gråtoneskala stigningen i det minimalt luminale og gennemsnitligt luminale område/volumen sammen med en betydelig nedgang i pletområde/volumen mellem 6 måneder og 2 år. 180-dages OCT-gruppen (n = 13) indeholdt i alt 671 observerede stivere til visuel evaluering, som viste, at 93 % af de evaluerede stivere var godt appositionerede til karvæggen, og 99 % af stiverne var dækket af væv. Den serielle OCT-gruppe (n = 7) fik taget serielle data efter indgreb ved 180 dage og efter 2 år (intention-to-treat-population). Antallet af observerede stivere faldt fra 403 ved baseline til 368 efter 180 dage, og til 264 ved 2 års-opfølgningen (34,5 % reduktion over to år) - alle var godt dækket og appositioneret til karvæggen), all well covered and apposed to the vessel wall. Præklinisk analyse, der sammenligner præ-eksplantation OCT direkte medl post-eksplantationshistologi viser, at der ikke er nogen tilknytning mellem tilstedeværelse eller fravær af OCT-synlige træk (observerede stivere) og tilstedeværelse eller fravær af polylaktidpolymer i karret. Visuelle OCT-træk (observerede stivere) er således ikke altid udtryk for manglende resorption, men fraværet af observerede stivere fra OCT bekræfter resorption. Lumenformen var i alle tilfælde regelmæssig med glatte, veldefinerede grænser og intet intraluminalt væv blev observeret. Vigtigere er, at minimale og middel luminale område er reduceret betydeligt efter indgrebet og 180 dage, men udvidet mellem 180 dage og 2 år. 8.2.4 Vasomotoriske funktionsresultater efter 2 årVasomotorisk funktion proksimalt, inden for og distalt for de behandlede (stilladsanlagte) segmenter efter 2 år blev evalueret med enten det endotel-uafhængige vasokonstriktive methylergonovin maleat (Methergin, Novartis, Basel, Schweiz), eller det endotel-afhængige vasoaktive middel, acetylcholin (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokyo, Japan), afhængig af lokal praksis. I Methergin-gruppen (n = 7) blev betydelig vasokonstriktion observeret i proksimale og stilladsanlagte segmenter (Figur 1). Efter nitroglycerin dilateredes de tre segmenter (proksimalt, stilladsanlagt og distalt) betydeligt, og deres diametre returneredes til deres hidtidige værdier (Figur 1). I acetylcholin-gruppen (n = 9) havde 5 patienter vasodilatation på mindst 3 % i gennemsnitlig luminal diameter. Nitrater inducerede betydelig vasodilation i de stilladsanlagte og distale segmenter. Disse resultater antydede gendannelsen af vasomotorisk funktion i de behandlede segmenter efter 2 år, når BVS var resorberet.

Parvise sammenligninger mellem de forskellige tidspunkter blev udført med en Wilcoxons signed rank-test for kontinuerlige variabler.Figur 1: Resultater af acetylcholin- og methergin-test i proksimale og distale segmenter8.2.5 DiskussionI dette prospektive, open-label-forsøg med en enkelt gruppe, demonstrerede BVS akut succes og sikkerhed efter de første 30 dage efter implantation: 100 % indgrebssucces, 94 % enhedssucces og vellykket revaskularisering af fokus læsionen, der fremgår af angiografiske og IVUS-analyser efter indgreb Den fremragende kliniske sikkerhed fortsætter gennem 3 år uden registreret forekomst af hjertedød, iskæmi-drevet fokuslæsion revaskularisering eller stilladstrombose, og kun ét non-Q-tak myokardieinfarkt efter de 3 år. På trods af seponeringen af thienopyridin-lægemidler, opstod der ingen stilladstrombose og ingen yderligere restenose af kliniske fokuslæsioner var tydelige efter 3 år.Brugen af flere billeddiagnostiske metoder gav flere vigtige fund. Efter 180 dage, blev der observeret et acceptabelt angiografisk sent tab i stillads på 0,43 mm, hvilket var højere end tidligere observeret hos XIENCE V efter 6 måneder (SPIRIT FIRST), hvilket muligvis skyldes bioaktiv genmodellering eller sent mekanisk rekyl. IVUS-resultaterne viste lav neointimal hyperplasi i stilladser: 5,32 % volumenobstruktion i stillads, 4,09 mm3 neointimal volumen i stillads. Dette bekræftede, at lægemidlet havde en positiv virkning i forbindelse med at hæmme restenose. Efter 2 år viste de angiografiske resultater et acceptabelt sent tab i stillads på 0,48 mm med minimale ændringer fra 6 måneder (0,43 mm) til 2 år. Derimod viste både IVUS- og OCT-data sen luminal forstørrelse fra 6 måneder til 2 år. De modstridende konklusioner mellem angiografi og intrakoronar billedbehandling vedrørende sene dimensionelle ændringer af lumen skal bekræftes i fremtidige kliniske undersøgelser.Efter 2 år havde reduktionen i molekylvægt og masse nået en sådan grad, at ekkogeniciteten var tabt, og at stivere ikke længere kunne identificeres ved intravaskulær ultralyd,og kun efterlod få IVUS-synlige elementer. Der kunne identificeres synlige OCT-træk i forbindelse med karrets helbredelse hos nogle patienter. En tredjedel af patienterne viste ingen OCT-synlige træk efter

2 år. Hos disse patienter viste OCT en optisk homogen karvægstruktur, der, sammen med den dokumenterede restaurering af både endotel- og ikke-endotelafhængig vasomotion, indikerer heling af arterien.8.3 ABSORB kohorte B8.3.1 Metodik og aktuel statusBaseret på den stærke sikkerhedsprofil observeret for Gen 1.0 BVS i kohorte A, blev kohorte B ABSORB-forsøget blev indledt den 19. marts 2009 for at evaluere Gen 1.1 BVS i et prospektivt, open-label multicenterregister. Forsøgspersoner med op til de novo native koronararterielæsioner i separate epikardielle kar med visuelt skønnet nominel kardiameter på 3,0 mm og læsionslængde(r) ≤ 14 mm blev inkluderet og fik en enkelt 3,0 x 18 mm Gen 1.1 BVS pr. behandlet læsion. Tolv kliniske centre i Europa, Australien og New Zealand deltog i dette forsøg. Tilmeldingen af 101 patienter (45 patienter i gruppe 1 og 56 patienter i gruppe 2) i kohorte B blev afsluttet den 6. november 2009. Pr. august 2010 er de kliniske resultater ved baseline, 30 dage, og 180 dage for 101 patienter fra den fulde kohorte B til rådighed. Endvidere er de kliniske data efter 9 måneder samt angiografiske og IVUS-resultater efter 6 måneder tilgængelige for patienterne i gruppe 1. Alle andre opfølgninger er i gang. Patienterne vil blive fulgt gennem 5 år.8.3.2 Kliniske resultater for kohorte B-gruppe 1 og fuld kohorte BTabel 4 viser kliniske resultater op til 270 ±14 dage i gruppe 1 (45 patienter), og op til 180 ±14 dage for den fulde kohorte B (101 patienter), alle intent-to-treat populationer.

Tabel 4: Hierarkiske, kliniske resultater for kohorte B (ITT-population)

Kohorte B, gruppe 1(N = 45)

Fuld kohorte B(N = 101)

30 ±7 dage

180 ±14 dage

270 ±14 dage

30 ±7 dage

180 ±14 dage

Hjertedød (%) 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %MI (%) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,0 % (2) 3,0 % (3)Q-tak MI 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %Non-Q-tak MI 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,0 % (2) 3,0 % (3)Iskæmi-drevet TLR (%) 0 % 2,2 % (1) 2,2 % (1) 0 % 2,0 % (2)

efter PCI 0 % 2,2 % (1) 2,2 % (1) 0 % 2,0 % (2)efter CABG 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %Iskæmi-drevet MACE (hjertedød, MI eller iskæmi-drevet TLR, %)

2,2 % (1) 4,4 % (2) 4,4 % (2) 2,0 % (2) 5,0 % (5)

Stilladstrombose (%) 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %

For de 45 patienter i gruppe 1, op til 6 måneder, var der kun ét non-Q-tak myokardieinfarkt, der fandt sted under indlæggelse efter nødbehandling af en dissektion under indgrebet og revaskularisering af én iskæmi-drevet fokuslæsion ved PCI, der fandt sted ved opfølgende koronarangiografi efter 168 dage (kritisk stenose (≥ 50 og < 70 %, FFR på 0,72). Under baseline-proceduren opstod der en dissektion under et forsøg på at krydse udstyret med et IVUS kateter. Det blev ikke behandlet. Ved 168 dage blev en stenose behandlet med en XIENCE V EECS i den proksimale del af fokuslæsionen. Ingen yderligere kliniske hændelser er rapporteret fra 6 måneder til 9 måneder. For den fulde kohorte B (101 patienter), op til 6 måneder, fandt tre non-Q-tak myokardieinfarkter sted, to under indlæggelse, og et 43 dage efter indgrebet. To ID-TLR (iskæmi-drevet revaskularisering af fokuslæsion) ved PCI blev rapporteret, en efter 168 dage og den anden på dag 89 efter indgrebet. Ingen tilfælde af hjertedød eller stilladstrombose iht. definitioner i protokollen eller Academic Research Consortium er blevet rapporteret i nogen af grupperne. Resultaterne i kohorte B efter 9 måneder, gruppe 1 (45 patienter) er i overensstemmelse med resultaterne i kohorte A efter 9 måneder. De kliniske resultater efter 9 måneder viser en lav MACE-rate på henholdsvis 3,3 % og 4,4 % i ABSORB kohorte A og kohorte B (gruppe 1). Yderligere var der ikke nogen tilfælde af hjertedød eller stilladstrombose i nogen af grupperne. Derfor, baseret på disse resultater, er kvaliteten og sikkerheden etableret i kohorte A -undersøgelsen blevet bekræftet af de kliniske resultater fra kohorte B (gruppe 1).8.3.3 Angiografiske og IVUS-resultater efter 180 dageDe angiografiske resultater efter 6 måneder fra kohorte B viste et sent tab på 0,19 mm, hvilket stemmer godt overens med det sene tab på 0,10 mm hos 3,0 x 18 mm XIENCE V Everolimus-eluerende koronarstentsystem (XIENCE V EECSS), der blev observeret i SPIRIT FIRST First-In-Man forsøg og tåler favorabel sammenligning med det sene tab på 0,43 mm i kohorte A. Efter 180 dage viste IVUS-resultaterne fra kohorte B begrænset neointimal hyperplasi i stilladser. Volumenobstruktion (VO) var 1,2 %, og neointimal hyperplasiområdet var 0,08 mm2. Disse resultater tåler sammenligning med XIENCE V EECSS i SPIRIT FIRST (VO på 8,0 % og NIH areal på 0,56 mm2) og med kohorte A (VO på 5,3 % og NIH-området på 0,29 mm2). Som observerert i kohorte A, viste IVUS-resultaterne efter 6 måneder en signifikant reduktion i det gennemsnitlige lumenområde (6,60 ±1,22 mm2 after procedure vs. efter indgreb vs. 6,37 ±1,12 mm2 efter 180 dage, p = 0,0048). Karområdet forblev konstant mellem baseline og opfølgningen efter 180-dage (14,22 ±3,75 mm2 vs. ift. 14,49 ±3,67 mm2), og dokumenterede fraværet af væsentlig ekspansiv eller restriktiv genmodellering.8.3.4 DiskussionI alt 101 patienter blev inkluderet med tilgængelige kliniske data ud til 6 måneder for hele kohorten. Desuden er billeddiagnostiske data efter 6 måneder til rådighed for de 45 patienter i gruppe 1. Generelt har ABSORB BVS-systemet demonstreret akut succes (98 % indgrebssucces og 100 % udstyrssucces) og sikkerhed op til 9 måneder efter implantation. De kliniske resultater efter 6 måneder viser en lav MACE-rate på 4,4 %. De kliniske resultater efter 9 måneder viser en lav MACE-rate på henholdsvis 3,3 % og 5,0 % i ABSORB kohorte A og kohorte B (gruppe 1). Yderligere var der ikke nogen tilfælde af hjertedød eller stilladstrombose i nogen af grupperne. Baseret på disse resultater er kvaliteten og sikkerheden etableret i kohorte A-undersøgelsen blevet bekræftet af de kliniske resultater fra kohorte B. 9.0 INDIVIDUALISERING AF BEHANDLINGRisici og fordele beskrevet ovenfor bør tages i betragtning for hver patient inden anvendelsen af ABSORB BVS-systemet. De faktorer, der skal medtages i forbindelse med patientudvælgelsen, skal omfatte en vurdering af risikoen ved antitrombocyt-behandling. Der skal udvises særlig opmærksomhed i forbindelse med de patienter, der for nylig har haft aktiv gastrit eller peptisk mavesår.Der bør anvendes trombocythæmmende lægemidler i kombination med ABSORB BVS. Lægerne bør anvende oplysningerne fra de kliniske forsøg SPIRIT og ABSORB-forsøget koblet med

den nuværende litteratur om lægemiddeleluerende stents/stilladser og individuelle patienters specifikke behov, for at bestemme det specifikke antitrombocyt-/antikoagulationsregimen, der skal anvendes til deres patienter i almen praksis. Der anbefales en varighed på mindst 6 måneder. Det er meget vigtigt, at patienten overholder de post-proceduremæssige antitrombocyt-anbefalinger. Præmatur seponering af ordineret antitrombocyt-medicinering kan resultere i højere risiko for trombose, myokardieinfarkt eller dødsfald. Forud for perkutan koronar intervention (PCI), hvis der forudses et kirurgisk eller dentalt indgreb, der kræver tidlig seponering af antitrombocyt-behandling, bør den, der foretager interventionen, og patienten omhyggeligt overveje, om et lægemiddeleluerende stillads og dets dermed forbundne anbefalede antitrombocyt-behandling er det passende PCI-valg. Hvis PCI bliver anbefalet efter et kirurgisk eller dentalt indgreb, skal risici og fordele ved indgrebet opvejes mod den mulige risiko forbundet med præmatur seponering af antitrombocyt-behandling. Patienter, der kræver præmatur seponering af antitrombocyt-behandling sekundært til signifikant aktiv blødning, bør overvåges omhyggeligt for hjertetilfælde og, når de først er stabiliseret, have deres antitrombocyt-behandling genstartet så snart som muligt efter den behandlende lægers skøn.10.0 INFORMATION TIL KLINIKEREN10.1 Valg af kar og læsion

Kvantitativ billeddannelse anbefales til vurdering af fokuskarrets diameter ved •baseline for udvælgelse af ABSORB BVS med passende størrelse. Intervaller for fokuskarrets diameter, der kan behandles i indeksproceduren er •angivet i tabellen nedenfor sammen med den ABSORB BVS-diameter, der skal anvendes.

Fokuskarrets diameter distalt og proksimalt

ABSORB BVS-diameter der skal anvendes

≥ 2,0 mm og ≤ 3,0 mm 2,5 mm

≥ 2,5 mm og ≤ 3,3 mm 3,0 mm

I tilfælde, hvor kombinationen af fokuskarrets diameter og fokuslæsionens længde •er egnede til at blive behandlet med mere end én stilladsstørrelse, skal valget af stilladsstørrelse foretages efter lægens skøn.

10.2 Eftersyn før brugForud for anvendelsen af ABSORB BVS-systemet fjernes systemet forsigtigt fra emballagen og inspiceres for bøjninger, knæk og anden beskadigelse. Kontrollér, at stilladset ikke rækker ud over de røntgenfaste ballonmarkører, og at det stadig er krympet godt på ballonkateteret. Produktet må ikke anvendes, hvis der konstateres defekter.10.3 Fjernelse af aftagelig sheath

Forud for fjernelse af pakningsmandrillen (indført i katetrets distale spids), adskilles 1. enderne af stilladsets aftagelige beskyttelsessheath forsigtigt.Træk sheathen af ved at adskille og trække i enderne fra distalt til proksimalt for at 2. frilægge stilladset. Der bør udvises særlig forsigtighed for at undgå håndtering af stilladset Se afsnit 6.1 Stilladshåndtering – Forsigtighedegler Må ikke anvendes, hvis sheathen ikke kan fjernes som indikeret.Kontrollér, at stilladset ikke rækker ud over de røntgenfaste ballonmarkører, og at 3. ingen stilladsstivere stikker ud. Produktet må ikke anvendes, hvis der konstateres defekter.

10.4 Nødvendige materialer6 F/1,8 mm/0,070 tom. minimum indvendig diameter guidingkateter(tre) med •passende form til fokuskarret.2-3 sprøjter (10-20 ml)•1000 u/500 ml hepariniseret saltvandsopløsning (HepNS)•0,36 mm (0,014 tom.) x 175 cm (minimumslængde) guidewire•Roterende hæmostatisk ventil med 2,44 mm (0,096 tom.) minimum indvendig •diameterKontrastmiddel fortyndet 1:1 med fysiologisk saltvand•Indeflator•Trevejsstophane•Torque device•Guidewire-introducer•

10.5 Klargørng10.5.1 Gennemskylning af guidewirelumen

Skyl guidewirelumen med hepariniseret saltvandsopløsning, indtil der kommer 1. væske ud af guidewirens udgangsfure.

10.5.2 Klargøring af fremføringssystem

Klargør en indeflator/sprøjte med fortyndet kontrastmiddel.1. Sæt en indeflator/sprøjte på stophanen; fastgør den på indeflatorporten.2. Med spidsen nedad, vendes fremføringssystemet lodret.3. Åbn stophanen til fremføringssystemet. Skab undertryk i 30 sekunder og sæt på 4. neutral position for at fylde med kontraststof.Luk stophanen til fremføringssystemet; tøm indeflator/sprøjte for al luft.5. Gentag trin 3 til og med 5, indtil al luft er lukket ud.6. Bemærk: Hvis der observeres luft i skaftet, gentages trin 3 til 5 under Klargørng af fremføringssystem, for at forhindre uensartet stilladsekspansion.Hvis der blev anvendt en sprøjte, sættes en klargjort indeflator fast på stophanen.7. Åbn stophanen til fremføringssystemet.8. Efterlad i neutral position.9.

Bemærk: Den angivne diameter for stilladset henviser til den indvendige diameter af det ekspanderede stillads.

31

10.6 Fremføringsprocedure

Det vaskulære adgangssted klargøres i henhold til standard praksis.1. Læsionen prædilateres med et perkutant, transluminalt 2. koronarangioplastikkateter.Oprethold neutralt tryk på indeflatoren. Åbn den roterende hæmostatiske ventil så 3. meget som muligt.Fremføringssystemet sættes bagfra på den proksimale del af guidewiren, mens 4. guidewirens placering henover fokuslæsionen opretholdes.Før fremføringssystemet frem over guidewiren til fokuslæsionen. Benyt de 5. røntgenfaste ballonmarkører til at anbringe stilladset på tværs af læsionen; udfør angiografi for at bekræfte stilladsets position.Bemærk: Hvis der føles nogen form for modstand på hvilket som helst tidspunkt enten under læsionsadgang eller fjernelse af fremføringssystemet efter stilladsimplantation, skal hele systemet fjernes som en enkelt enhed. Se Stent-/systemfjernelse – Forsigtighedsregler for specifik anvisning i fjernelse af fremføringssystemet.Den roterende hæmostatiske ventil tilspændes. Stilladset er nu klart til anlæggelse.6.

10.7 Anlæggelsesprocedure

FORSIGTIG: Se produktmærkaten for in vitro indvendig stilladsdiameter og RBP.1. Anlæg stilladset ved langsomt at sætte fremføringssystemet under tryk ved intervaller på 2 atm hvert 5. sekund, indtil stilladset er fuldstændig ekspanderet. Dette tryk opretholdes i 30 sekunder. Hvis det er nødvendigt, kan fremføringssystemet sættes under tryk igen eller under yderligere tryk for at sikre fuldstændig apposition af stilladset til arterievæggen. Overstig ikke ballonens RBP eller stilladsets maksimale indsættelsesdiameter.YDERLIGERE EKSPANSION AF DET ANLAGTE STILLADS:Hvis størrelsen på det anlagte stillads stadig er utilstrækkelig i forhold til diameteren på referencekarret, kan en større ballon anvendes til at ekspandere stilladset yderligere. Hvis det indledende angiografiske udseende er suboptimalt, kan stilladset ekspanderes yderligere ved at bruge et lavprofils-, højtryks-, ikke-eftergiveligt ballondilationskateter. Ved 3,0 mm i diameter skal den maksimale diameter hos den inkompatible ballon være 3,25 mm for at undgå postdilatation over 3,50 mm. Ved 2,5 mm i diameter skal den maksimale diameter hos den inkompatible ballon være 2,75 mm for at undgå postdilatation over 3,0 mm. Postdilatation må kun ske med balloner dimensioneret til at passe inden for stilladsets grænser. Hvis dette er påkrævet, skal det behandlede segment omhyggeligt krydses igen med en fremfalden guidewire for at undgå ødelæggelse af stilladsgeometrien. Anlagte stilladser skal være appossitioneret til karvæggen.FORSIGTIG: Dilatér ikke stenten ud over dilatationsgrænsen. Ekspansion ud over 3,00 mm for stilladser med en størrelse på 2,5 mm, og ud over 3,50 mm for stilladser med en størrelse på 3,0 mm kan resultere i stilladsskader.

Nominel stilladsdiameter Dilatationsgrænse2,5 mm 3,00 mm

Maksimal diameter efter dilatation3,0 mm 3,50 mm

Maksimal diameter efter dilatationHvis mere end én ABSORB BVS er nødvendig for at dække læsionen og det 2. ballon-behandlede område, foreslås det, at stilladserne, for at undgå risikoen for hulrestenose, overlappes med mindst 1 mm og højst 4 mm. For at sikre at der ikke er huller mellem stilladser, bør ballonens markørbånd på det andet ABSORB BVS være placeret inde i det anlagte stillads forud for ekspansion. Det frarådes at bruge mere end to ABSORB BVS til behandling af en læsion.Tøm ballonen ved at skabe undertryk i indeflatoren i 30 sekunder.3.

10.8 Fjernelsesprocedure

Kontrollér, at fremføringssystemet er helt tømt.1. Åbn den roterende, hæmostatiske ventil helt.2. Fremføringssystemet trækkes ud, mens guidewirens position fastholdes og 3. undertrykket i indeflatoren opretholdes.Bemærk: Hvis der føles nogen form for modstand på hvilket som helst tidspunkt enten under læsionsadgang eller fjernelse af fremføringssystemet efter stilladsimplantation, skal hele systemet fjernes som en enkelt enhed. Se Fjernelse af stillads/system – Forsigtighedsregler for specifik anvisning i fjernelse af fremføringssystemet.Den roterende hæmostatiske ventil tilspændes.4. Gentag angiografi for at bedømme det behandlede område.5. Hvis postdilatation er nødvendig, skal det sikres, at den endelige stilladsdiameter stemmer overens med referencekarrets diameter for AT SIKRE GOD APPOSITION AF STILLADSET.

Eλληνικά / GreekABSORB Σύστημα βιοαπορροφήσιμου αγγειακού ικριώματος (BVS) ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΟΥΝΤΕΣΠίνακας περιεχομένων1.0 ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΣΥΣΚΕΥΗΣ Πίνακας 1: Περιεχόμενο φάρμακου στο ABSORB BVS Πίνακας 2: in vitro Προδιαγραφές της συσκευής2.0 ΤΡΟΠΟΣ ΔΙΑΘΕΣΗΣ3.0 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ4.0 ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ5.0 ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ 6.0 ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ 6.1 Χειρισμός ικριώματος - Προφυλάξεις 6.2 Τοποθέτηση ικριώματος - Προφυλάξεις 6.3 Χρήση σε συνδυασμό με άλλες διαδικασίες 6.4 Αφαίρεση ικριώματος/συστήματος - Προφυλάξεις 6.5 Μετά την εμφύτευση - Προφυλάξεις 6.6 Δήλωση MRI 6.7 Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων 6.8 Εγκυμοσύνη7.0 AΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ 7.1 Παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες 7.2 Δυνητικές ανεπιθύμητες ενέργειες 8.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΡΕΥΝΕΣ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ABSORB BVS 8.1 Κλινική δοκιμή ABSORB 8.2 ABSORB Κοόρτη A 8.2.1 Μεθοδολογία και τρέχουσα κατάσταση 8.2.2 Κλινικό αποτέλεσμα στα 3 έτη

Πίνακας 3: Κλινικό αποτέλεσμα στα 3 έτη 8.2.3 Αποτελέσματα αγγειογραφικών εξετάσεων, ενδοαγγειακών

υπερήχων (IVUS) και οπτικών τομογραφιών συνοχής (OCT) στις 180 ημέρες και στα 2 έτη

8.2.4 Αποτελέσματα αγγειοκινητικής λειτουργίας στα 2 έτηΕικόνα 1: Αποτελέσματα δοκιμασίας ακετυλοχλωρίνης και μεθεργίνης σε εγγύς, με ικρίωμα και περιφερικά τμήματα

8.2.5 Συζήτηση 8.3 ABSORB Κοόρτη Β 8.3.1 Μεθοδολογία και τρέχουσα κατάσταση 8.3.2 Κλινικά αποτελέσματα για την Ομάδα 1 Κοόρτης B και Πλήρη

Κοόρτη B Πίνακας 4: Ιεραρχικά κλινικά αποτελέσματα για Κοόρτη B (Πληθυσμός ΙΤΤ)

8.3.3 Αποτελέσματα αγγειογραφικών εξετάσεων και ενδοαγγειακών υπερήχων (IVUS) στις 180 ημέρες

8.3.4 Συζήτηση9.0 ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ10.0 ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΛΙΝΙΚΟ ΓΙΑΤΡΟ 10.1 Επιλογή αγγείου και κάκωσης 10.2 Εξέταση πριν από τη χρήση 10.3 Αφαίρεση αποκολλούμενου θηκαριού 10.4 Απαιτούμενα υλικά 10.5 Προετοιμασία συσκευής 10.5.1 Έκπλυση αυλού συρμάτινου οδηγού 10.5.2 Προετοιμασία του συστήματος χορήγησης 10.6 Διαδικασία χορήγησης 10.7 Διαδικασία ανάπτυξης 10.8 Διαδικασία αφαίρεσης

1.0 ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΣΥΣΚΕΥΗΣΤο σύστημα βιοαπορροφήσιμου αγγειακού ικριώματος ABSORB (BVS) περιλαμβάνει:

Ένα προτοποθετημένο πολυμερές πολυ (L-γαλακτικό) (PLLA) ικρίωμα με •επικάλυψη μείγματος αντιαναπαραγωγικού φαρμάκου everolimus και πολυμερούς πολυ (D,L-γαλακτικό) (PDLLA) σε αναλογία 1:1. Η διαθέσιμη δόση του everolimus στο ικρίωμα δίνεται λεπτομερώς στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1: Περιεχόμενο φάρμακου στο ABSORB BVS

Διάμετρος ικριώματος(mm)

Μήκος ικριώματος(mm)

Δόση φαρμάκου(μg)

2,5; 3,0 18 160

3,0 28 235

Τέσσερις ακτινοσκιεροί δείκτες τοποθετημένοι στους δακτυλίους λήξης του •ικριώματος υποδεικνύουν το μήκος του ικριώματος πριν την ανάπτυξη και μετά την έκπτυξη στην αρτηρία γιατί το ABSORB BVS δεν είναι ορατό υπό ακτινοσκόπηση.Δύο ακτινοσκιεροί δείκτες, τοποθετημένοι κάτω από το μπαλόνι, υποδεικνύουν •ακτινοσκοπικά το μήκος εργασίας του μπαλονιού και τη θέση του μη εκπτυγμένου ικριώματος στο σύστημα χορήγησης του ικριώματος.Το σύστημα ABSORB BVS έχει ένα σύστημα χορήγησης ικριώματος ταχείας •ανταλλαγής (RX).Δύο εγγύς δείκτες άξονα συστήματος χορήγησης (95 cm και 105 cm εγγύς προς •το περιφερικό άκρο) υποδεικνύουν τη σχετική θέση του συστήματος χορήγησης

στο τέλος του μηριαίου ή βραχιόνιου οδηγού καθετήρα. Το λειτουργικό μήκος του καθετήρα είναι 143 cm.Μια αλλαγή χρώματος στον άξονα υποδεικνύει την εγκοπή εξόδου του •συρμάτινου οδηγού.

Πίνακας 2: in vitro προδιαγραφές της συσκευής

Διάμετρος ικριώματος (mm)

Μήκος ικριώματος (mm)

* Ελάχιστη συμβατότητα οδηγού καθετήρα (Eσ.Δ.)

2,5 18 6F (1,8 mm/0,070”)

3,0 18 6F (1,8 mm/0,070”)

3,0 28 6F (1,8 mm/0,070”)

Διάμετρος ικριώματος (mm)

** in vitro ονομαστική πίεση ικριώματος

Ονομαστική πίεση ρήξης - RBP

Ικρίωμα Ελεύθερη περιοχή

(%)(atm) kPa (atm) kPa

2,5 6 608 16 1621 73

3,0 7 709 16 1621 77

3,0 7 709 16 1621 78

* Δείτε τις προδιαγραφές του συγκεκριμένου κατασκευαστή για την αντιστοιχία σε (F).** Εξασφαλίστε πλήρη ανάπτυξη του στεντ (δείτε την ενότητα Πληροφορίες χρήσης για τον

κλινικό γιατρό - Διαδικασία ανάπτυξης). Οι πιέσεις ανάπτυξης πρέπει να βασίζονται στα χαρακτηριστικά της κάκωσης.

2.0 ΤΡΟΠΟΣ ΔΙΑΘΕΣΗΣΣτείρο - Η παρούσα συσκευή είναι αποστειρωμένη με ακτινοβολία δέσμης Ε. Μη πυρετογόνο. Μη χρησιμοποιείτε το προϊόν, εάν η συσκευασία είναι ανοιχτή ή κατεστραμμένη. Αυτή η συσκευή μιας χρήσης δεν μπορεί να επαναχρησιμοποιηθεί σε άλλο ασθενή, διότι δεν έχει σχεδιαστεί για να λειτουργεί όπως ενδείκνυται μετά την πρώτη χρήση. Οι αλλαγές στα μηχανικά, φυσικά ή/και χημικά χαρακτηριστικά που συμβαίνουν υπό συνθήκες επαναλαμβανόμενης χρήσης, καθαρισμού ή/και επαναποστείρωσης ενδέχεται να διακυβεύσουν την ακεραιότητα του σχεδίου και να μειώσουν την ασφάλεια ή /και την απόδοση της συσκευής. Η απουσία της αρχικής ετικέτας ενδέχεται να οδηγήσει σε κακή χρήση και να απαλείψει την ανιχνευσιμότητα. Η απουσία της αρχικής συσκευασίας ενδέχεται να οδηγήσει σε βλάβη της συσκευής, απώλεια στειρότητας και κίνδυνο τραυματισμού του ασθενή ή/και του χρήστη.Περιεχόμενα - Ένα (1) σύστημα βιοαπορροφήσιμου αγγειακού ικριώματος ABSORB (BVS) Φύλαξη - Φύλαξη θερμοκρασία 25°C (77°F) ή κατώτερη.3.0 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣΤο σύστημα βιοαπορροφήσιμου αγγειακού ικριώματος ABSORB (BVS) είναι ένα προσωρινό ικρίωμα που δεικνύεται για την βελτίωση της στεφανιαίας διαμέτρου αυλού που θα απορροφηθεί και δυνητικά θα διευκολύνει την κανονικοποίηση της λειτουργίας του αγγείου σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια λόγω αυτόχθονων de novo κακώσεων της στεφανιαίας αρτηρίας. Το μήκος της υπό θεραπεία κάκωσης θα πρέπει να είναι μικρότερο από το ονομαστικό μήκος του ικριώματος (18 mm, 28 mm) με διαμέτρους αγγείου αναφοράς ≥ 2,0 mm και ≤ 3,3 mm.4.0 ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣΤο σύστημα ABSORB BVS αντενδεικνύεται για χρήση σε:

Ασθενείς στους οποίους αντενδείκνυται η αντιπηκτική αγωγή ή /και η •αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία.Ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία ή αντένδειξη στην ασπιρίνη, τόσο στην •ηπαρίνη όσο και στην διβαλιρουδίνη, κλοπιδογρέλη, τρικλοπιδίνη, πρασουγρέλη και τικαγκρελόρη, everolimus, πολυ (L-γαλακτικό), πολυ (D,L-γαλακτικό) ή πλατίνα, ή με ευαισθησία στο σκιαγραφικό μέσο για την οποία δεν μπορεί να χορηγηθεί επαρκής εκ πρωιμίου αγωγή.

5.0 ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ Η επιλογή των ασθενών πρέπει να γίνεται με προσοχή, επειδή η χρήση αυτού • του προϊόντος ενέχει τον κίνδυνο της εμφάνισης θρόμβωσης ικριώματος, θρόμβωσης, αγγειακών επιπλοκών και/ή αιμορραγικών επεισοδίων.Δεν συνίσταται η θεραπεία ασθενών με κάκωση με υπερβολική ελίκωση πλησίον •ή μέσα στην κάκωση.Η διάταση μπαλονιού οποιουδήποτε κελιού ενός ανεπτυγμένου ABSORB BVS θα •προκαλέσει φθορά στο ικρίωμα. Μην περιστρέφεται εκ προθέσεως τον καθετήρα.•Η προσεκτική επιλογή της διαμέτρου αγγείου αναφοράς της κάκωσης στόχου •με τη διάμετρο ικριώματος καθώς και η επαρκής προετοιμασία κάκωσης πριν την εμφύτευση του ικριώματος συνίσταται για την ελαχιστοποίηση της δυνητικής φθοράς στο ικρίωμα πριν την τοποθέτηση. Δεν συνιστάται η θεραπεία ασθενών με κάκωση που αποτρέπει το πλήρες φούσκωμα ενός αγγειοπλαστικού μπαλονιού ή κάκωσης με μεγαλύτερη από 40% εναπομένουσα στένωση μετά την προδιαστολή με οπτική εκτίμηση.Η στοματική χορήγηση του everolimus σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη έχει •σχετιστεί με αυξανόμενη χοληστερίνη και τριγλυκερίδια. Συνεπώς, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν αλλαγές των λιπιδίων τους.Άτομα αλλεργικά σε πολυ (L-γαλακτικό), πολυ (D,L-γαλακτικό), everolimus ή •πλατίνα μπορεί να παρουσιάσουν αλλεργική αντίδραση στο εμφύτευμα.

6.0 ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ6.1 Χειρισμός ικριώματος - Προφυλάξεις

Για μία μόνο χρήση, μία μόνο εισαγωγή. • Μην το επαναποστειρώνετε ή το επαναχρησιμοποιείτε. Σημειώστε την ημερομηνία «Χρήση έως» που αναγράφεται στη συσκευασία. Μην αφαιρείτε το ικρίωμα από το σύστημα χορήγησης • διότι η αφαίρεση μπορεί να καταστρέψει το ικρίωμα και/ή να οδηγήσει σε εμβολισμό του ικριώματος. Το σύστημα ικριώματος προορίζεται για εκτέλεση όλο μαζί ως σύστημα.Αυτό το σύστημα χορήγησης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με •άλλα στεντ.Πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή ώστε να μην ακουμπήσετε ή να διασπάσετε •καθ’ οιονδήποτε τρόπο το ικρίωμα επάνω στο μπαλόνι. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό κατά την αφαίρεση του καθετήρα από τη συσκευασία, την τοποθέτηση επάνω από το συρμάτινο οδηγό και την προώθηση μέσω του περιστροφικού

32

προσαρμογέα της περιστροφικής αιμοστατικής βαλβίδας και του ομφαλού του οδηγού καθετήρα.Μη χειρίζεστε, αγγίζετε ή πιάνετε το ικρίωμα • με τα δάχτυλά σας διότι κάτι τέτοιο πιθαόν να προκαλέσει ζημιά στην επικάλυψη, μόλυνση ή αποκόλληση του ικριώματος από το μπαλόνι χορήγησης. Χρησιμοποιείτε μόνο το συνιστώμενο μέσο φουσκώματος του μπαλονιού. •Μη χρησιμοποιείτε ποτέ αέρα ή άλλο αεριώδες μέσο για το φούσκωμα του μπαλονιού. Κάτι τέτοιο μπορεί να διαστείλει ανομοιόμορφα το μπαλόνι και να δυσχεράνει την ανάπτυξη του ικριώματος.Η εμφύτευση του ικριώματος πρέπει να εκτελείται μόνον από κατάλληλα •εκπαιδευμένους ιατρούς.Η τοποθέτηση ικριώματος θα πρέπει να εκτελείται μόνο σε νοσοκομεία όπου •είναι διαθέσιμη πρόσβαση σε επείγουσα χειρουργική επέμβαση παράκαμψης στεφανιαίων αρτηριών με μόσχευμα (CABG).Επακόλουθη επαναστένωση ίσως απαιτήσει την εκ νέου διάταση του •τμήματος της αρτηρίας όπου περιέχει το ικρίωμα. Προς το παρόν δεν είναι γνωστά τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της επανάληψης της διάτασης ενδοθηλιοποιημένων ικριωμάτων.

6.2 Τοποθέτηση ικριώματος - ΠροφυλάξειςΜην προετοιμάζετε ή φουσκώνετε το σύστημα χορήγησης πριν από την •ανάπτυξη του ικριώματος εκτός και όπως περιγράφεται στις οδηγίες. Χρησιμοποιείτε την τεχνική εκκένωσης του μπαλονιού που περιγράφεται στο Τμήμα 10 με τίτλο Προετοιμασία του συστήματος χορήγησης.Μετρήστε με κατάλληλο τρόπο τη διάμετρο της κάκωσης στόχου ώστε ν’ •αποφύγετε την υπερβολική έκπτυξη του ικριώματος ώστε να εξασφαλιστεί καλή τοποθέτηση του ικριώματος. Θα μειωθεί ο κίνδυνος πρόκλησης φθοράς στο ικρίωμα. Όταν εισάγετε το σύστημα παροχής στο αγγείο, μην εισάγετε αρνητική πίεση •στο σύστημα χορήγησης. Κάτι τέτοιο μπορεί να προκαλέσει την εκτόπιση του ικριώματος από το μπαλόνι.Δώστε προσοχή κατά την προώθηση του ABSORB BVS διαμέσου της κάκωσης. •Πολλαπλές προσπάθειες διαπέρασης μιας κάκωσης μπορεί να οδηγήσουν σε φθορά του ικριώματος ή σε εκτόπιση.Η αγωγή πολλαπλών κακώσεων με ικρίωμα ή στεντ μέσα στο ίδιο επικαρδιακό •αγγείο δεν συνιστάται. Όμως, εάν πρέπει να γίνει, τοποθετήστε πρώτα ικρίωμα/στεντ στην περιφερική κάκωση πριν τοποθετήσετε ικρίωμα στην εγγύς κάκωση. Όταν τα στεντ/ικριώματα τοποθετούνται με αυτή τη σειρά αποτρέπεται η ανάγκη διαπέρασης του εγγύτερου ικριώματος κατά την τοποθέτηση του απομακρυσμένου στεντ/ικριώματος και μειώνονται οι πιθανότητες πρόκλησης ζημίας ή μετατόπισης του εγγύς ικριώματος.Όταν απαιτούνται πολλαπλά βιοαπορροφήσιμα αγγειακά ικριώματα ABSORB •και συστήματα στεντ με επικάλυψη φάρμακου, μόνο βιοαπορροφήσιμα αγγειακά ικριώματα ABSORB ή στεντ με απελευθέρωση everolimus πρέπει να χρησιμοποιούνται. Η πιθανή αλληλεπίδραση με άλλα στεντ που απελευθερώνουν φάρμακο ή στεντ με επικάλυψη φαρμάκου δεν έχει αξιολογηθεί και πρέπει να αποφεύγεται.Η έκταση έκθεσης του ασθενούς σε φάρμακα και πολυμερή έχει άμεση σχέση με •τον αριθμό των εμφυτευμένων ικριωμάτων. Ένας ασθενής μπορεί να λάβει έως τέσσερα βιοαπορροφήσιμα αγγειακά ικριώματα ABSORB ανάλογα τον αριθμό των αγγείων προς θεραπεία και το μήκος της κάκωσης. Σε ασθενείς που λαμβάνουν μη ικανοποιητική τοποθέτηση ικριωμάτων θα χορηγηθεί επιπλέον φάρμακο. Η χρήση πολλαπλών βιοαπορροφήσιμων αγγειακών ικριωμάτων ABSORB θα έχει ως αποτέλεσμα τη λήψη από τον ασθενή μεγαλύτερων ποσοτήτων φάρμακου και πολυμερούς.Το ικρίωμα δεν πρέπει να εκπτύσσεται εάν δεν έχει τοποθετηθεί σωστά στο •αγγείο. (Βλ. Αφαίρεση ικριώματος/συστήματος - Προφυλάξεις).Αποφύγετε την τοποθέτηση ικριώματος διαμέσου όποιων πλευρικών κλάδων με •διάμετρο ≥ 2,0 mm. Μην υπερβείτε την oνομαστική πίεση ρήξης (RBP) όπως ενδείκνυται στην •ετικέτα του προϊόντος. Παρακολουθείτε τις πιέσεις μπαλονιού κατά τη διάρκεια του φουσκώματος. Η χρήση υψηλότερων πιέσεων από τις υποδεικνυόμενες στην ετικέτα του προϊόντος, μπορεί να προκαλέσει τη ρήξη του μπαλονιού με πιθανή βλάβη του έσω χιτώνα και διατομή.Η εμφύτευση ικριώματος μπορεί να οδηγήσει σε διατομή του αγγείου περιφερικά •και/ή πλησίον του ικριώματος και μπορεί να προκαλέσει οξεία απόφραξη του αγγείου, που θα απαιτήσει πρόσθετη επέμβαση (CABG, επιπλέον διαστολή, τοποθέτηση πρόσθετων ικριωμάτων ή άλλο).Ύστερη διαστολή με μη συμβατό μπαλόνι συνιστάται εφόσον το τμήμα που έχει •υποστεί ύστερη διαστολή βρίσκεται μέσα στα επιτρεπτά όρια έκπτυξης του ικριώματος. Ένα μη εκπτυγμένο ικρίωμα μπορεί να αποσυρθεί εντός του οδηγού καθετήρα •μία φορά μόνο. Ένα μη εκπτυγμένο ικρίωμα δεν πρέπει να εισαχθεί εκ νέου εντός της αρτηρίας εφόσον έχει τραβηχτεί προς τα πίσω εντός του οδηγού καθετήρα. Δεν πρέπει να γίνονται επακόλουθες κινήσεις μέσα και έξω διαμέσου του περιφερικού άκρου του οδηγού καθετήρα, διότι κατά την απόσυρση εντός του οδηγού καθετήρα μπορεί να προκληθεί ζημία ή εκτόπιση του ικριώματος. Εάν αισθανθείτε αντίστασηοποιαδήποτε στιγμή κατά την αφαίρεση του Συστήματος ABSORB BVS, θα πρέπει να αφαιρεθεί ολόκληρο το σύστημα ως ενιαία μονάδα.Οι μέθοδοι ανάκτησης του ικριώματος (χρήση πρόσθετων συρμάτινων οδηγών, •βρόγχων και/ή λαβίδων) μπορεί να οδηγήσουν σε πρόσθετο τραυματισμό στο στεφανιαίο αγγειακό σύστημα και/ή στο σημείο εισόδου στο αγγειακό σύστημα. Οι επιπλοκές μπορεί να περιλαμβάνουν αιμορραγία, αιμάτωμα ή ψευδοανεύρυσμα.Στην σπάνια περίπτωση οξείας απόφραξης μετά την τοποθέτηση του ικριώματος, •ένα εμφύτευμα εξισορρόπησης μπορεί να εισαχθεί και να αναπτυχθεί μέσα στο ικρίωμα έτσι ώστε το ABSORB BVS να καλύπτεται πλήρως από το εμφύτευμα εξισορρόπησης. Όλες οι απότομες αποφράξεις πρέπει να αντιμετωπίζονται ως επείγουσες κατά τα πρότυπα φροντίδας ανά νοσοκομείο.Σημείωση: Συνιστάται να γίνονται οι εξισορροπήσεις με μεταλλικό στεντ με έκλυση everolimus κατάλληλου μεγέθους. Η ασφάλεια και αποδοτικότητα του ABSORB BVS σε ασθενείς με πρωτύτερη •βραχυθεραπεία της κάκωσης στόχου ή η χρήση βραχυθεραπείας για την επαναστένωση τοποθεσίας σε ABSORB BVS δεν έχει διαπιστωθεί. Τόσο η αγγειακή βραχυθεραπεία και όσο και το ABSORB BVS τροποποιούν την αρτηριακή επαναδιαμόρφωση. Ο συνδυασμός μεταξύ αυτών των δύο θεραπειών δεν έχει επιβεβαιωθεί.

6.3 Χρήση σε συνδυασμό με άλλες διαδικασίεςΗ ασφάλεια και αποδοτικότητα δεν έχουν διαπιστωθεί για χρήση με τις ακόλουθες •συσκευές: μηχανικές συσκευές αθηρεκτομής (καθετήρες κατευθυνόμενης αθηρεκτομής, καθετήρες περιστροφικής αθηρεκτομής) ή καθετήρες αγγειοπλαστικής με λέιζερ σε συνδυασμό με εμφύτευση ABSORB BVS.

6.4 Αφαίρεση ικριώματος/συστήματος - ΠροφυλάξειςΕάν αισθανθείτε αντίσταση οποιαδήποτε στιγμή είτε κατά την πρόσβαση στην κάκωση ή κατά την αφαίρεση του συστήματος χορήγησης μετά την εμφύτευση του ικριώματος, αφαιρέστε ολόκληρο το σύστημα ως ενιαία μονάδα.Όταν αφαιρείτε το σύστημα χορήγησης ως ενιαία μονάδα:

ΜΗΝ αποσύρετε το σύστημα χορήγησης μέσα στον οδηγό καθετήρα.•Τοποθετήστε τον εγγύς δείκτη του μπαλονιού ακριβώς περιφερικά προς το άκρο •του οδηγού καθετήρα.Προωθήστε το συρμάτινο οδηγό στις ανατομικές δομές των στεφανιαίων όσο το •δυνατόν ασφαλέστερα.Σφίξτε την περιστρεφόμενη αιμοστατική βαλβίδα για να ασφαλιστεί το σύστημα •χορήγησης στον οδηγό καθετήρα, και μετά αφαιρέστε τον οδηγό καθετήρα και το σύστημα χορήγησης ως ενιαία μονάδα.

Εάν δεν ακολουθήσετε αυτά τα βήματα ή/και εφαρμόσετε υπερβολική δύναμη στο σύστημα χορήγησης μπορεί να προκληθεί απώλεια ή ζημιά στα εξαρτήματα του ικριώματος και/ή του συστήματος χορήγησης.Εάν είναι απαραίτητο να διατηρήσετε το συρμάτινο οδηγό στη θέση του για επόμενη πρόσβαση στην αρτηρία/κάκωση, αφήστε το συρμάτινο οδηγό στη θέση του και αφαιρέστε όλα τα άλλα εξαρτήματα του συστήματος.6.5 Μετά την εμφύτευση - ΠροφυλάξειςΕάν χρειαστεί να διαπεράσετε ένα μόλις εκπτυγμένο ικρίωμα με συρμάτινο οδηγό, μπαλόνι, σύστημα χορήγησης ή καθετήρες απεικόνισης, δώστε προσοχή ώστε ν΄αποφύγετε την καταστροφή της γεωγραφίας του ικριώματος. 6.6 Δήλωση MRIΗ σύγκριση με τα μεταλλικά στεντ δεικνύει ότι το ABSORB BVS, σε μονή διαμόρφωση ή σε επικαλυπτόμενες διαμορφώσεις, είναι ασφαλές για MRI όταν υποβάλλονται σε σάρωση υπό τις ακόλουθες συνθήκες:

Στατικό μαγνητικό πεδίο 3 Tesla ή λιγότερο•Χωρική διαβάθμιση 720 gauss/cm ή μικρότερη•Μέγιστος μέσος ρυθμός ειδικής ολοσωματικής απορρόφησης (SAR) •3,0 W / kg για 15 λεπτά απεικόνισης

6.7 Αλληλεπιδράσεις φαρμάκωνΤο Everolimus μεταβολίζεται εκτεταμένως από το κυτόχρωμα P4503A4 (CYP3A4) στο στομαχικό τοίχωμα και στο ήπαρ και αποτελεί υπόστρωμα για την αντιμεταφορική γλυκοπρωτεΐνη P. Το Everolimus έχει επίσης αποδειχτεί ότι μειώνει την αποβολή ορισμένων συνταγογραφούμενων φαρμάκων όταν χορηγείται από το στόμα σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη (CsA). Επομένως, το Everolimus, όταν συνταγογραφείται ως φάρμακο στοματικής χορήγησης μπορεί να αλληλεπιδράσει με άλλα φάρμακα που περιέχουν (αλλά όχι περιοριστικά) αναστολείς και επαγωγείς ισοενζύμων CYP3A4. Η απορρόφηση και μετέπειτα απαλοιφή του everolimus μπορεί να επηρεαστεί από φάρμακα που επηρεάζουν αυτές τις διόδους. Επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων δεν έχουν εκτελεστεί με το Σύστημα ABSORB BVS. Συνεπώς, θα πρέπει να δοθεί δέουσα προσοχή για πιθανές συστημικές και τοπικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων στο τοίχωμα του αγγείου όταν αποφασίζεται η τοποθέτηση ABSORB BVS σε ασθενή στον οποίο χορηγείται φάρμακο το οποίο είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρά με το everolimus. 6.8 ΕγκυμοσύνηΤο προϊόν αυτό (σύστημα ABSORB BVS) και το everolimus δεν έχουν δοκιμαστεί σε έγκυες ή θηλάζουσες γυναίκες ή άντρες που πρόκειται να γίνουν πατέρες. Οι επιδράσεις στο αναπτυσσόμενο έμβρυο δεν έχουν μελετηθεί. Παρότι δεν υπάρχει καμία αντένδειξη, οι κίνδυνοι και οι αναπαραγωγικές επιδράσεις είναι άγνωστες αυτή τη στιγμή. 7.0 AΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ7.1 Παρατηρηθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες Ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές δοκιμές του ABSORB που σχετίζονται με καίρια κλινικά αποτελέσματα θανάτου, καρδιακού θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου (με ή χωρίς κύμα Q), επαναγγείωσης της κάκωσης στόχου (με PCΙ ή μόσχευμα παράκαμψης στεφανιαίας αρτηρίας), θρόμβωσης ικριώματος και MACE λόγω ισχαιμίας (συνδυασμός καρδιακού θανάτου, MI, ID-TLR) παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Όλες οι υπόλοιπες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονται στην Ενότητα 7.2.7.2 Δυνητικές ανεπιθύμητες ενέργειες Ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να σχετίζονται με διαδερμική στεφανιαία επέμβαση, διαδικασίες θεραπείας και χρήση στεφανιαίου ικριώματος σε αυτόχθονες στεφανιαίες αρτηρίες περιλαμβάνουν τα ακόλουθα αλλά όχι περιοριστικά:

Aπότομο φράξιμο •Επιπλοκές στην περιοχή πρόσβασης• Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου •Αλλεργική αντίδραση ή •υπερευαισθησία στο σκιαγραφικό μέσο ή πολυμερές πολυ (L-γαλακτικό) (PLLA), ή πολυμερές πολυ (D,L-γαλακτικό) (PDLLA) και αντιδράσεις φαρμάκου στα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα ή στο σκιαγραφικό μέσο Ανεύρυσμα •Αρτηριακή διάτρηση •Αρτηριακή ρήξη •Αρτηριοφλεβώδες συρίγγιο •Aρρυθμίες συμπεριλαμβανομένης της •κοιλιακής και της κολπικής Αιμορραγικές επιπλοκές που μπορεί •να χρειαστούν μετάγγιση Καρδιακή ανακοπή•Καρδιακή, πνευμονική ή νεφρική •ανεπάρκειαΚαρδιακός επιπωματισμός•

Επείγουσα ή μη επείγουσα •χειρουργική επέμβαση παράκαμψης στεφανιαίας αρτηρίας (bypass) για τοποθέτηση μοσχεύματος στη στεφανιαία αρτηρίαΠυρετός•Υπόταση/Υπέρταση•Μόλυνση και πόνος•Τραυματισμός της στεφανιαίας •αρτηρίαςΙσχαιμία, μυοκαρδιακή•Mυελοκαταστολή •Ναυτία και έμετος•Αίσθημα παλμών•Περικαρδιακή έγχυση•Περιφερικός αγγειακός ή νευρικός •τραυματισμόςΠνευμονικό οίδημα•Ψευδοανεύρυσμα•Νεφρική ανεπάρκεια/δυσλειτουργία•Επαναστένωση του τμήματος που •φέρει ικρίωμαΣοκ•

Σπασμός της στεφανιαίας αρτηρίας •Εμβολή στεφανιαίας αρτηρία •ή ικριώματος Θρόμβωση στεφανιαίας αρτηρίας ή •ικριώματος Θάνατος •Διατομή αρτηρίας•Περιφερικά έμβολα (αέρας, ιστός ή •θρόμβωση)

Εγκεφαλικό/εγκεφαλοαγγειακό •επεισόδιο και ΤΙΑ Ολική απόφραξη της στεφανιαίας •αρτηρίαςΑσταθής ή σταθερή στηθάγχη•Αγγειακές επιπλοκές, που ίσως •απαιτήσουν επιπλέον παρέμβαση

Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με την καθημερινή στοματική χορήγηση everolimus περιλαμβάνουν τα ακόλουθα αλλά όχι περιοριστικά:

Κοιλιακό άλγος •Aκμή •Aναιμία •Αγγειονευρωτικό οίδημα •Διαταραχή πήξης του αίματος •Διάρροια •Οίδημα •Αιμόλυση •Αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο•Ηπατικές διαταραχές•Ηπατίτιδα•Υπερχολυστερολιμία •Υπερλιπιδιμία •Υπέρταση •Υπερτριγλυκεριδεμία •Υπογοναδισμός άρρεν •Λοίμωξη•Ασθένεια διάμεσου των πνευμόνων •Ίκτερος•Λευκοπενία•

Μη φυσιολογικό τεστ λειτουργίας •ήπατοςΛεμφοκήλη •Mυαλγία •Nαυτία •Άλγος •Παγκρεατίτιδα•Περικαρδιακή έγχυση•Πλευρική έγχυση•Πνευμονία/Πνευμονίτιδα •Πνευμονική φατνιακή πρωτεΐνωση•Πυελονεφρίτιδα •Εξάνθημα •Νέκρωση νεφρικών σωληναρίων•Σήψη•Επιπλοκές στο χειρουργικό τραύμα•Θρομβοκυτοπενία•Θρομβωτική θρομβοκυτταροπενική •πορφύραΦλεβικός θρομβοεμβολισμός•Εμετός•

8.0 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΡΕΥΝΕΣ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ABSORB BVS8.1 Κλινική δοκιμή ABSORBΗ κλινική έρευνα ABSORB είναι μια προοπτική, μονοκλαδική, ανοικτής ετικέτας, πολυκεντρική, διεθνής κλινική μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της απόδοσης του BVS στις στεφανιαίες αρτηρίες. Η μελέτη σχεδιάστηκε για την εγγραφή 30 ασθενών (Κοόρτη Α) ακολουθούμενη από περίπου 80 ασθενείς (Κοόρτη Β) σε περίπου 10 κλινικές τοποθεσίες στην περιοχή της Ευρώπης και της Ασίας Ειρηνικού.Κριτήρια καταλληλότητας: Ασθενείς τουλάχιστον 18 ετών με ενδείξεις στηθάγχης, μυοκαρδιακής ισχαιμίας ή θετικής λειτουργικής εξέτασης, γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης με αρνητικό τεστ εγκυμοσύνης 7 ημέρες πριν τη διαδικασία δείκτη καθώς και ασθενείς που υπέγραψαν φόρμα πληροφορημένης συναίνεσης πριν την εγγραφή. Τα αγγειογραφικά κριτήρια συμπερίληψης περιλαμβάνουν: Ονομαστική διάμετρο αγγείου 3,0 mm, μήκος κάκωσης ≤ 8 mm με οπτική αξιολόγηση εκτεινόμενο σε ≤ 14 mm για το ικρίωμα 3,0 x 18 mm, διάμετρο στένωσης % (%DS) ≥ 50% και < 100%, ροή TIMI ≥ 1. Τα βασικά αγγειογραφικά κριτήρια απόρριψης περιλαμβάνουν: αορτο-οστική θέση, αριστερή κύρια θέση στα 2 mm από την πηγή προέλευσης LAD ή LCX, υπερβολική ελίκωση, υπερβολική γωνίωση (≥ 90°), υπερβολική αποτιτάνωση, επαναστένωση από προηγούμενη παρέμβαση, το αγγείο στόχος περιέχει θρόμβο, άλλες κλινικά σημαντικές κακώσεις στο αγγείο στόχο ή σε πλευρικό κλάδο.Στρατηγική θεραπείας: Η προδιαστολή της κάκωσης στόχου ήταν υποχρεωτική Δεν επιτρέπεται επικάλυψη BVS. Όποια εξισορρόπηση πρέπει να γίνει με υπερκάλυψη ενός στεντ XIENCE V κατάλληλου μήκος και εάν δεν είναι διαθέσιμο με ένα στεντ με έκλυση sirolimus CYPHER®. Δεν επιτρέπεται εξισορρόπηση με BVS. Η ύστερη διαστολή εκτελέστηκε κατά την εκτίμηση του χειριστή αλλά μόνο χρησιμοποιώντας μπαλόνια μεγέθους τέτοιου ώστε να ταιριάζουν στα όρια του ικριώματος.Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή: Άτομα που δεν λάμβαναν χρόνια αντιαιμοπεταλιακή αγωγή ή ασπιρίνη έπρεπε να λάβουν μια δόση φόρτισης κλοπιδογρέλης ≥ 300 mg και ασπιρίνης ≥ 300 mg 6 έως 72 ώρες πριν τη διαδικασία δείκτη αλλά όχι αργότερα από 1 ώρα μετά τη διαδικασία. Όλοι οι ασθενείς έπρεπε να λάβουν αντιπηκτική και άλλη αγωγή κατά την εμφύτευση ικριώματος σύμφωνα με τα πρότυπα φροντίδας στην κλινική τοποθεσία. Όλοι οι ασθενείς έπρεπε να υποβάλλονται σε 75 mg κλοπιδογρέλης καθημερινά για τουλάχιστον 6 μήνες και ≥ 75 mg ασπιρίνης καθημερινά για τη διάρκεια της κλινικής έρευνας (5 έτη). Ασθενείς που ανέπτυξαν ευαισθησία στην κλοπιδογρέλη θα ελάμβαναν υδροχλωρική τικλοπιδίνη σε δόση σύμφωνη με τη συνήθη πρακτική του νοσοκομείου.8.2 ABSORB Κοόρτη A8.2.1 Μεθοδολογία και τρέχουσα κατάστασηΣτο σύνολο 30 ασθενείς γράφτηκαν στην Κοόρτη Α ανάμεσα στις 7 Μαρτίου 2006 και τις 18 Ιουλίου 2006 σε τέσσερις κλινικές τοποθεσίες στην Ευρώπη και τη Νέα Ζηλανδία.Οι συσκευές Gen 1.0 BVS εμφυτεύτηκαν στους ασθενείς με μονή αυτόχθονη de novo κάκωση της στεφανιαίας αρτηρίας. Η εγγραφή ξεκίνησε με μέγεθος 3,0 x 12 mm. Το μέγεθος 3,0 x 18 mm έγινε διαθέσιμο αργότερα και χρησιμοποιήθηκε μόνο σε 2 ασθενείς της Κοόρτης Α.Τα κλινικά στοιχεία επακόλουθης παρακολούθησης στις 30, 180, 270 ημέρες, 1 έτος, 18 μήνες, 2 έτη και 3 έτη καθώς και τα στοιχεία αγγειογραφικών εξετάσεων, ενδοαγγειακών υπερήχων (IVUS), IVUS-VH, ελαστογραφίας, οπτικών τομογραφιών συνοχής (OCT) στις 180 ημέρες και τα 2 έτη είναι επί του παρόντος διαθέσιμα. Τα δεδομένα πολυτομικής αξονικής τομογραφίας (MSCT) στους 18 μήνες και τα δεδομένα στεφανιαίου αγγειοκινητικού ελέγχου στα 2 έτη είναι επίσης διαθέσιμα. Κάθε άλλη επακόλουθη παρακολούθηση συνεχίζεται ακόμα. Οι ασθενείς θα παρακολουθούνται για 5 έτη.8.2.2 Κλινικό αποτέλεσμα στα 3 έτηΣτα 3 έτη, το ποσοστό MACE (Κύρια ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα, οριζόμενα ως συνδυασμένο τελικό σημείο καρδιακού θανάτου, MI ή TLR λόγω ισχαιμίας) λόγω ισχαιμίας ήταν 3,6% (Πίνακας 3). Υπήρξε μόνο ένα περιστατικό εμφράγματος μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q (κορυφή τροποπίνης 2,21 μg/L) σχετιζόμενο με τη θεραπεία στένωσης μη-περιορισμού-ροής (διάμετρος στένωσης QCA 42%) ενός BVS που εμφυτεύθηκε 46 ημέρες πριν, σε έναν ασθενή που είχε επεισόδιο στηθάγχης σε κατάσταση ηρεμίας χωρίς ηλεκτρογραφική ένδειξη ισχαιμίας. Για αντιλαμβανόμενους λόγους ασφαλείας, το ικρίωμα πολυμερούς καλύφθηκε από μεταλλικό στεντ με έκλυση φαρμάκου. Δεν καταγράφηκε νέο MACE μεταξύ των 6 μηνών και 3 ετών. Δεν υπήρξαν περιπτώσεις θρόμβωσης ικριώματος σύμφωνα με το πρωτόκολλο ή τους ορισμούς του Συμβουλίου Ακαδημαϊκής Έρευνας (Academic Research Consortium).

33

Πίνακας 3: Κλινικά αποτελέσματα στα 3 έτη

6 Μήνες30 Ασθενείς

12 Μήνες29 Ασθενείς†

2 Έτη28 Ασθενείς†

3 Έτη28 Ασθενείς†

Καρδιακός θάνατος (%) 0% 0% 0% 0%

MI (%) 3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*MI με κύμα Q 0% 0% 0% 0%MI χωρίς κύμα Q 3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*TLR (%) λόγω ισχαιμίας 0% 0% 0% 0%

από PCI 0% 0% 0% 0%από CABG 0% 0% 0% 0%MACE λόγω ισχαιμίας (καρδιακός θάνατος, ΜΙ ή TLR λόγω ισχαιμίας, %)

3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*

Θρόμβωση ικριώματος (%) 0% 0% 0% 0%

Τα δεδομένα είναι % (αριθμός ασθενών). ΜΙ = Έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ). TLR = Επαναγγείωση κάκωσης στόχου. PCI = διαδερμική επέμβαση. CABG = παράκαμψη στεφανιαίας αρτηρίας με μόσχευμα. MACE = Κύρια ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάντα. † Ένας ασθενής αποσύρθηκε επισήμως από τη μελέτη αλλά η κατάσταση των βιολογικών δεικτών του καθώς και η κλινική παρακολούθηση διατίθενται μέσω του παραπέμποντος ιατρού. Ένας ασθενής απεβίωσε από μη καρδιακή αιτία 706 ημέρες μετά τη διαδικασία. * Ίδιος ασθενής Αυτός ο ασθενής υποβλήθηκε σε TLR, μη πιστοποιημένο TLR λόγω ισχαιμίας (διάμετρος στένωσης = 42%).

8.2.3 Αγγειογραφικά, IVUS, και OCT αποτελέσματα στις 180 ημέρες και στα 2 έτηΑποτελέσματα QCA συλλέχθηκαν από τη γραμμή βάσης, μετά τη διαδικασία, στις 180 ημέρες και στα 2 έτη. Στις 180 ημέρες τα δεδομένα έδειξαν μια αποδεκτή απώλεια σε ικρίωμα 0,43 ±0,37 mm πιθανόν οφειλόμενη σε βιοενεργή αναδιαμόρφωση ή ύστερη μηχανική επανασύμπτωση. Στα 2 έτη, αυτό αυξήθηκε στα 0,48 ±0,28 mm. Στην ημέρα 180 ο ενδοαγγειακός υπέρηχος σε κλίμακα του γκρι (IVUS) έδειξε σημαντική μείωση στο μέσο όρο της περιοχής αυλού (6,04 ±1,12 mm2 μετά τη διαδικασία έναντι 5,19 ±1,33 mm2 την ημέρα 180, p < 0,001). Η περιοχή του αγγείου παρέμεινε σταθερή μεταξύ της αρχής και της εξέτασης την ημέρα 180 (13,49 ±3,74 mm2 έναντι 13,79 ±3,84 mm2), δείχνοντας την απουσία σημαντικής επεκτατικής ή περιοριστικής αναδιαμόρφωσης. Στα 2 έτη, η κύρια παρατήρηση που έγινε με IVUS σε κλίμακα του γκρι ήταν αύξηση στην ελάχιστη περιοχή αυλού και στο μέσο όρο της περιοχής/όγκου αυλού μαζί με σημαντική μείωση της περιοχής / όγκου πλάκας μεταξύ των 6 μηνών και 2 ετών. Στις 180 ημέρες η ομάδα OCT (n = 13) είχε ένα σύνολο 671 εμφανών υποστηριγμάτων για οπτική αξιολόγηση που έδειξαν ότι 93% των υποστηριγμάτων που αξιολογήθηκαν ήταν καλώς τοποθετημένα στο τοίχωμα του αγγείου και 99% των υποστηριγμάτων ήταν καλυμμένα με ιστό. Η ομάδα σειριακού OCT (n = 7) είχε σειριακά δεδομένα μετά τη διαδικασία, στις 180 ημέρες και στα 2 έτη (πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας). Ο αριθμός εμφανών υποστηριγμάτων μειώθηκε από 403 στη γραμμή βάσης σε 368 στις 180 ημέρες και σε 264 στα 2 έτη (μείωση 34,5% σε δύο έτη) όλα καλά καλυμμένα και τοποθετημένα στο τοίχωμα του αγγείου. Η προκλινική ανάλυση που σύγκρινε άμεσα την OCT πριν την εξαγωγή με την ιστολογία μετά την εξαγωγή δεικνύει ότι δεν υπάρχει σχέση μεταξύ της παρουσίας ή απουσίας ορατών χαρακτηριστικών OCT (εμφανή υποστηρίγματα) και την παρουσία ή απουσία πολυγαλακτικού πολυμερούς στο αγγείο. Επομένως, τα οπτικά χαρακτηριστικά OCT (εμφανή υποστηρίγματα) δεν είναι πάντα ενδεικτικά έλλειψης επαναρρόφησης αλλά η απουσία εμφανών υποστηριγμάτων με OCT επικυρώνει επαναρρόφηση. Το σχήμα αυλού ήταν κανονικό με λεία, σαφώς ορισμένα όρια σε όλες τις περιπτώσεις και δεν παρατηρήθηκε διαυλικός ιστός. Ακόμα πιο σημαντικό, η ελάχιστη και μέση περιοχή αυλού μειώθηκαν σημαντικά μετά της ύστερης διαδικασίας και των 180 ημερών αλλά μεγάλωσε μεταξύ των 180 ημερών και των 2 ετών. 8.2.4 Αποτελέσματα αγγειοκινητικής λειτουργίας στα 2 έτηΗ αγγειοκινητική λειτουργία πλησίον, μέσα και περιφερικά των υπό θεραπεία (με ικρίωμα) τμημάτων αξιολογήθηκε, στα 2 έτη είτε με αγγειοσυσταλτική ανεξάρτητη-ενδοθηλίου μηλεϊνική μεθυλεργονοβίνη (Μεθεργίνη, Novartis, Βασιλεία, Ελβετία) ή με αγγειοκινητικό ανάλογο-ενδοθηλίου παράγοντα ακετυλοχλωρίνης (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Τόκιο, Ιαπωνία), ανάλογα με τις τοπικές πρακτικές. Στην ομάδα της μεθεργίνης (n = 7), παρατηρήθηκε σημαντική αγγειοσυστολή στα εγγύς και με ικρίωμα τμήματα (Εικόνα 1). Μετά τη νιτρογλυκερίνη, τα τρία τμήματα (εγγύς, με ικρίωμα και περιφερικό) διαστάλθηκαν σημαντικά με τις διαμέτρους τους να επιστρέφουν στις αρχικές βασικές τους τιμές (Εικόνα 1). Στην ομάδα της ακετυλοχλωρίνης (n = 9), 5 ασθενείς παρουσίασαν αγγειοδιαστολή τουλάχιστον 3% στη μέση διάμετρο του αυλού. Οι νιτρικές ενώσεις προκάλεσαν σημαντική αγγειοδιαστολή στα τμήματα με ικρίωμα και στα περιφερικά τμήματα. Αυτά τα αποτελέσματα συνέστησαν την αποκατάσταση της αγγειοκινητικής λειτουργίας στα υπό θεραπεία τμήματα στα 2 έτη όταν το BVS έχει επαναπορροφηθεί.

Οι συνδυασμένες συγκρίσεις ανάμεσα στα διαφορετικά χρονικά σημεία έγιναν με έλεγχο προσημασμένης ταξινόμησης του Wilcoxon για συνεχείς μεταβλητές.Εικόνα 1: Αποτελέσματα δοκιμασίας ακετυλοχλωρίνης και μεθεργίνης σε εγγύς, με ικρίωμα και περιφερικά τμήματα8.2.5 ΣυζήτησηΣ’ αυτή την προοπτική, μίας ομάδας, ανοικτή μελέτη, το BVS έδειξε βραχυπρόθεσμη επιτυχία και ασφάλεια μετά τις πρώτες 30 ημέρες μετά την εμφύτευση: 100% επιτυχία διαδικασίας, 94% επιτυχία συσκευής καθώς και επιτυχής επαναγγείωση της κάκωσης στόχου εμφανή από τις αγγειογραφικές και IVUS αναλύσεις μετά τη διαδικασία. Η εξαιρετική κλινική ασφάλεια παραμένει έως τα 3 έτη χωρίς καρδιακούς θανάτους, χωρίς επαναγγειώσεις κάκωσης στόχου λόγω ισχαιμίας και χωρίς καταγεγραμμένες θρομβώσεις ικριώματος και με μόνο ένα έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q στα 3 έτη. Παρά τη διακοπή των φαρμάκων θιενοπυριδίνης, δεν παρατηρήθηκε θρόμβωση ικριώματος και δεν παρατηρήθηκε πρόσθετη κλινική επαναστένωση της κάκωσης στόχου στα 3 έτη.Η χρήση πολλαπλών μεθόδων απεικόνισης απέδωσε αρκετά σημαντικά ευρήματα. Στις 180 ημέρες, διαπιστώθηκε αποδεκτή αγγειογραφική ύστερη απώλεια στο ικρίωμα 0,43 mm. Αυτή ήταν υψηλότερη από την πρωτύτερα παρατηρηθείσα XIENCE V στους 6 μήνες (SPIRIT FIRST), πιθανώς λόγω βιοενεργούς αναδιαμόρφωσης ή ύστερης μηχανικής επανασύμπτωσης. Τα αποτελέσματα IVUS έδειξαν χαμηλή ενδοικριωματική υπερπλασία νέου έσω χιτώνα αγγείου: 5,32% ενδοικριωματική απόφραξη όγκου, 4,09 mm3 ενδοικριωματικός όγκος νέου έσω χιτώνα αγγείου. Αυτό επιβεβαίωσε τη θετική επίδραση του φαρμάκου στον αποκλεισμό επαναστένωσης. Στα 2 έτη, τα αγγειογραφικά αποτελέσματα έδειξαν μια αποδεκτή ύστερη απώλεια στο ικρίωμα 0,48 mm με ελάχιστες αλλαγές από τους 6 μήνες (0,43 mm) έως τα 2 έτη. Αντίθετα, τα δεδομένα τόσο των IVUS όσο και των OCT έδειξαν ύστερη διεύρυνση αυλού από τους 6 μήνες στα 2 έτη. Τα ευρήματα σκιαγραφικού σε ύστερες αλλαγές στις διαστάσεις αυλού ανάμεσα στην αγγειογραφική και ενδοστεφανιαία απεικόνιση περιμένουν επιβεβαίωση σε μελλοντικές κλινικές μελέτες.Στα 2 έτη, η μείωση μοριακού βάρους και μάζας έγινε σε τέτοιο βαθμό που η ηχογεννητικότητα χάθηκε και τα υποστηρίγματα δεν αναγνωρίζονταν πλέον από ενδοαγγειακό υπέρηχο, αφήνοντας μόνο λίγα ορατά με IVUS χαρακτηριστικά. Τα ορατά με OCT χαρακτηριστικά σχετικά με την ίαση του αγγείου ήταν παρόντα σε ορισμένους ασθενείς. Ένα τρίτο των ασθενών έδειξε μηδενικά ορατά με OCT χαρακτηριστικά στα 2 έτη. Σε αυτούς τους ασθενείς, το OCT έδειξε οπτικά ομοιογενή δομή τοιχώματος αγγείου που, μαζί με την τεκμηριωμένη αποκατάσταση τόσο της ενδοθηλιακά όσο και μη ενδοθηλιακά εξαρτώμενης αγγειοκινητικότητας, συνιστούν ίαση της αρτηρίας.8.3 ABSORB Κοόρτη Β8.3.1 Μεθοδολογία και τρέχουσα κατάστασηΒάσει του ισχυρού προφίλ ασφαλείας που παρατηρήθηκε για το Gen 1.0 BVS στην Κοόρτη Α, η Κοόρτη Β της δοκιμής του ABSORB ξεκίνησε στις 19 Μαρτίου 2009 για την αξιολόγηση του Gen 1.1 BVS σε προοπτική, ανοικτής ετικέτας, πολυκεντρική εγγραφή. Άτομα με έως δύο αυτόχθονες de novo κακώσεις στεφανιαίας αρτηρίας σε ξεχωριστά αγγεία επικαρδίου με ορατά αξιολογούμενες ονομαστικές διαμέτρους αγγείου στα 3,0 mm και μήκος κάκωσης (-εων) ≤ 14 mm εγγράφθηκαν και έλαβαν ένα Gen 1.1 BVS 3,0 x 18 mm ανά κάκωση υπό θεραπεία. Συμμετείχαν δώδεκα κλινικές τοποθεσίες που βρίσκονται στην Ευρώπη, την Αυστραλία και τη Νέα Ζηλανδία. Η εγγραφή 101 ασθενών (45 ασθενείς στην Ομάδα 1, και 56 ασθενείς στην Ομάδα 2) στην Κοόρτη Β ολοκληρώθηκε στις 6 Νοεμβρίου 2009. Από τον Αύγουστο 2010, είναι διαθέσιμα κλινικά αποτελέσματα γραμμής βάσης, ημέρας 30 και ημέρας 180 για 101 ασθενείς από την πλήρη Κοόρτη Β. Επιπλέον, κλινικά δεδομένων μήνα-9, καθώς και αγγειογραφικά και IVUS αποτελέσματα στους 6 μήνες είναι διαθέσιμα για τους ασθενείς στην Ομάδα 1. Κάθε άλλη επακόλουθη παρακολούθηση συνεχίζεται ακόμα. Οι ασθενείς θα παρακολουθούνται για 5 έτη.8.3.2 Κλινικά αποτελέσματα για την Ομάδα 1 Κοόρτης Β και πλήρους Κοόρτη ΒΟ Πίνακας 4 δείχνει τα κλινικά αποτελέσματα έως 270 ±14 ημέρες στην Ομάδα 1 (45 ασθενείς) και έως 180 ±14 ημέρες για την πλήρη Κοόρτη Β (101 ασθενείς), όλοι πληθυσμοί με πρόθεση θεραπείας.

Πίνακας 4: Ιεραρχικά κλινικά αποτελέσματα για Κοόρτη Β (Πληθυσμός ΙΤΤ)

Κοόρτη B, Ομάδα 1(N = 45)

Πλήρης Κοόρτη B(N = 101)

30 ±7 ημέρες

180 ±14 ημέρες

270 ±14 ημέρες

30 ±7 ημέρες

180 ±14 ημέρες

Καρδιακός θάνατος (%)

0% 0% 0% 0% 0%

MI (%) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)MI με κύμα Q 0% 0% 0% 0% 0%MI χωρίς κύμα Q 2,2% (1) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)TLR (%) λόγω ισχαιμίας 0% 2,2% (1) 2,2% (1) 0% 2,0% (2)

από PCI 0% 2,2% (1) 2,2% (1) 0% 2,0% (2)από CABG 0% 0% 0% 0% 0%MACE λόγω ισχαιμίας (καρδιακός θάνατος, ΜΙ ή TLR λόγω ισχαιμίας, %)

2,2% (1) 4,4% (2) 4,4% (2) 2,0% (2) 5,0% (5)

Θρόμβωση ικριώματος (%) 0% 0% 0% 0% 0%

Για τους 45 ασθενείς της Ομάδας 1, έως 6 μήνες, υπήρχε μόνο ένα έμφραγμα μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q που παρατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της παραμονής στο νοσοκομείο μετά από εξισορροπητική αγωγή σε διατομή κατά τη διάρκεια της διαδικασίας και μία επαναγγείωση

κάκωσης στόχου λόγω ισχαιμίας από PCI που παρατηρήθηκε 168 ημέρες μετά την επακόλουθη στεφανιαία αγγειογραφία (κρίσιμη στένωση (≥ 50 και < 70%, FFR 0,72). Κατά τη διαδικασία στην γραμμή βάσης συνέβη διατομή κατά τη προσπάθεια διαπέρασης της συσκευής με καθετήρα IVUS. Αφέθηκε χωρίς αγωγή. Στις 168 ημέρες μια στένωση αντιμετωπίστηκε με XIENCE V EECS στο πλησίον τμήμα της κάκωσης στόχου. Δεν αναφέρθηκαν επιπλέον κλινικά συμβάντα από τους 6 έως τους 9 μήνες. Για την πλήρη Κοόρτη Β (101 ασθενείς), μέχρι τους 6 μήνες, υπήρχαν τρία εμφράγματα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q, 2 κατά τη παραμονή στο νοσοκομείο και 1 στις 43 ημέρες μετά τη διαδικασία. Δύο ID-TLR (επαναγγείωση κάκωσης στόχου λόγω ισχαιμίας) αναφέρθηκαν από PCI, μία στις 168 ημέρες και μια ημέρα 89 μετά τη διαδικασία. Δεν αναφέρθηκαν για καμιά ομάδα περιπτώσεις καρδιακού θανάτου ή θρόμβωσης ικριώματος κατά πρωτόκολλο ούτε κατά τους ορισμούς του Συμβουλίου Ακαδημαϊκής Έρευνας (Academic Research Consortium). Τα αποτελέσματα της Ομάδας 1 Κοόρτης Β στους 9 μήνες (45 ασθενείς) είναι συνεπή με τα αποτελέσματα της Κοόρτης Α στους 9 μήνες. Τα κλινικά αποτελέσματα στους 9 μήνες δείχνουν χαμηλό MACE 3,3% και 4,4% για την Κοόρτη Α και Κοόρτη Β (Ομάδα 1) ABSORB, αντίστοιχα. Επιπλέον, δεν υπάρχουν περιπτώσεις καρδιακού θανάτου ή θρόμβωσης ικριώματος σε καμιά ομάδα. Συνεπώς, βάσει αυτών των αποτελεσμάτων, η απόδοση και ασφάλεια που εδραιώθηκε στη μελέτη Κοόρτης Α έχει επικυρωθεί από τα κλινικά αποτελέσματα της Κοόρτης Β (Ομάδα 1).8.3.3 Αγγειογραφικά και IVUS αποτελέσματα στις 180 ημέρεςΤα αγγειογραφικά αποτελέσματα 6 μηνών από την Κοόρτη Β έδειξαν χαμηλή ύστερη απώλεια 0,19 mm που συγκρίνεται καλά με την ύστερη απώλεια 0,10 mm του 3,0 x 18 mm XIENCE V συστήματος στεντ με έκλυση Everolimus (XIENCE V EECSS) που παρατηρήθηκε στην πρώτη δοκιμασία σε άνθρωπο SPIRIT FIRST και συγκρίνεται θετικά με την ύστερη απώλεια 0,43 mm της Κοόρτης Α. Στις 180 ημέρες, τα αποτελέσματα IVUS από την Κοόρτη Β δείχνουν περιορισμένη ενδοϊκριωματική υπερπλασία νέου έσω χιτώνα αγγείου, ο όγκος απόφραξης (VO) ήταν 1,2% και η υπερπλασία νέου έσω χιτώνα αγγείου ήταν 0,08 mm2. Αυτά τα αποτελέσματα συγκρίνονται θετικά με αυτά από τα XIENCE V EECSS στην SPIRIT FIRST (VO 8,0% και περιοχή NIH 0,56 mm2) και με την Κοόρτη Α (VO 5,3% και περιοχή NIH 0,29 mm2). Όπως παρατηρήθηκε στην Κοόρτη Α, τα αποτελέσματα IVUS 6 μηνών έδειξαν σημαντική μείωση της μέσης περιοχής αυλού (6,60 ±1,22 mm2 μετά τη διαδικασία έναντι 6,37 ±1,12 mm2 στις 180 ημέρες, p = 0,0048). Η περιοχή του αγγείου παρέμεινε συγκρίσιμη μεταξύ της γραμμής βάσης και της επανεξέτασης των 180 ημερών (14,22 ±3,75 mm2 έναντι 14,49 ±3,67 mm2), δείχνοντας την απουσία σημαντικής επεκτατικής ή περιοριστικής αναδιαμόρφωσης.8.3.4 ΣυζήτησηΣυνολικά 101 ασθενείς εγγράφηκαν με κλινικά δεδομένα διαθέσιμα μέχρι τους 6 μήνες για την πλήρη Κοόρτη. Επιπλέον υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα απεικόνισης στους 6 μήνες για τους 45 ασθενείς στην Ομάδα 1. Συνολικά, το σύστημα ABSORB BVS έχει επιδείξει μεγάλη επιτυχία (98% επιτυχία διαδικασίας και 100% επιτυχία συσκευής) και ασφάλεια έως 9 μήνες μετά την εμφύτευση. Τα κλινικά αποτελέσματα στους 6 μήνες δείχνουν χαμηλό ρυθμό MACE 4,4%. Στους 9 μήνες ο ρυθμός MACE παρέμεινε χαμηλός 3,3% και 5,0% στην Κοόρτη Α και Κοόρτη Β (Ομάδα 1) ABSORB, αντίστοιχα. Επιπλέον, δεν υπάρχουν περιπτώσεις καρδιακού θανάτου ή θρόμβωσης ικριώματος σε καμιά ομάδα. Βάσει αυτών των αποτελεσμάτων, η απόδοση και ασφάλεια που εδραιώθηκε στη μελέτη Κοόρτης Α έχει επικυρωθεί από τα κλινικά αποτελέσματα από την Κοόρτη Β. 9.0 ΕΞΑΤΟΜΙΚΕΥΣΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣΟι κίνδυνοι και τα οφέλη που περιγράφηκαν παραπάνω θα πρέπει να ληφθούν υπόψη για κάθε ασθενή πριν τη χρήση του συστήματος ABSORB BVS. Ένας από τους παράγοντες που πρέπει να ληφθούν υπόψη κατά την επιλογή του ασθενούς είναι ο κίνδυνος που ενέχει η χρήση της θεραπείας με αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα. Πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στους ασθενείς, οι οποίοι εμφάνισαν πρόσφατα ενεργή γαστρίτιδα ή πεπτικό έλκος.Θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα σε συνδυασμό με το ABSORB BVS. Οι ιατροί πρέπει να χρησιμοποιήσουν τις πληροφορίες από τις κλινικές δοκιμές SPIRIT και την κλινική δοκιμή ABSORB, σε συνδυασμό με την τρέχουσα βιβλιογραφία σχετικά με στεντ/ικριώματα που απελευθερώνουν φάρμακο και τις ειδικές ανάγκες κάθε ασθενούς για να προσδιορίσουν τη συγκεκριμένη αντιαιμοπεταλιακή / αντιπηκτική δόση και διάρκεια που θα χρησιμοποιηθεί στους ασθενείς τους σε γενική πρακτική. Συνιστάται μια ελάχιστη διάρκεια 6 μηνών. Είναι πολύ σημαντικό να τηρήσει ο ασθενής τις αντιαιμοπεταλιακές συστάσεις μετά την επέμβαση. Η πρόωρη διακοπή του συνταγογραφούμενου αντιαιμοπεταλιακού φαρμάκου μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερο κίνδυνο θρόμβωσης, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή θάνατο. Πριν από διαδερμική στεφανιαία επέμβαση (PCI), εάν πρόκειται να πραγματοποιηθεί χειρουργική ή οδοντιατρική διαδικασία που απαιτεί πρώιμη διακοπή ή προσωρινή διακοπή της αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας, ο γιατρός και ο ασθενής πρέπει να εξετάσουν με προσοχή εάν ένα ικρίωμα που εκλύει φάρμακο everolimus και η σχετική με αυτό συνιστώμενη αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία αποτελούν την κατάλληλη επιλογή PCI. Μετά τo PCΙ, εάν συστηθεί χειρουργική ή οδοντιατρική διαδικασία, πρέπει να αξιολογηθούν οι κίνδυνοι και τα οφέλη της διαδικασίας έναντι του πιθανού κινδύνου που σχετίζεται με την πρώιμη ή προσωρινή διακοπή της αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας. Ασθενείς στους οποίους πρέπει να διακοπεί πρώιμα η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία δευτερεύουσα σε σημαντική ενεργή αιμορραγία, πρέπει να παρακολουθούνται στενά για καρδιακά συμβάντα και αφότου σταθεροποιηθούν, να ξαναρχίσουν την αντιαιμοπεταλιακή τους θεραπεία όσο το δυνατόν συντομότερα σύμφωνα με την κρίση του θεράποντος ιατρού τους.10.0 ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΛΙΝΙΚΟ ΓΙΑΤΡΟ10.1 Επιλογή αγγείου και κάκωσης

Συνιστάται ποσοτική απεικόνιση για την αξιολόγηση της διαμέτρου αγγείου στόχου •στη γραμμή βάσης για κατάλληλη επιλογή μεγέθους ABSORB BVS. Τα εύρη διαμέτρου αγγείου στόχου που επιτρέπεται να δεχτούν αγωγή στη •διαδικασία δείκτη δεικνύονται στον ακόλουθο πίνακα μαζί με τη διάμετρο ABSORB BVS προς χρήση.

Περιφερική και πλησίον διάμετρος αγγείου στόχου

Διάμετρος ABSORB BVS προς χρήση

≥ 2,0 mm και ≤ 3,0 mm 2,5 mm

≥ 2,5 mm και ≤ 3,3 mm 3,0 mm

Για περιπτώσεις όπου ο συνδυασμός της διαμέτρου αγγείου στόχου και του •μήκους κάκωσης στόχου είναι κατάλληλος για θεραπεία με περισσότερα από ένα μεγέθη ικριώματος, η επιλογή ικριώματος μπορεί να γίνει σύμφωνα με την κρίση του ιατρού.

10.2 Εξέταση πριν από τη χρήσηΠριν χρησιμοποιήσετε το σύστημα ABSORB BVS, αφαιρέστε το σύστημα προσεκτικά από τη συσκευασία και ελέγξτε το για τυχόν κάμψεις, στρεβλώσεις και άλλες βλάβες. Επικυρώστε ότι το ικρίωμα δεν εκτείνεται πέραν των ακτινοσκιερών δεικτών μπαλονιού και ότι είναι ακόμα καλά πτυχωμένο στον καθετήρα μπαλονιού. Μη χρησιμοποιείτε το προϊόν, εάν παρατηρήσετε οποιαδήποτε ελαττώματα.

34

10.3 Αφαίρεση αποκολλούμενου θηκαριού

Πριν την απομάκρυνση του αξονίσκου της συσκευασίας (εισηγμένου στο 1. περιφερικό άκρο του καθετήρα) προσεκτικά διαχωρίστε τα άκρα από το αποκολλούμενο, προστατευτικό θηκάρι του ικριώματος.Αποκολλήστε το θηκάρι, διαχωρίζοντας και τραβώντας τα άκρα από τα περιφερικά 2. προς τα πλησίον, εκθέτοντας το ικρίωμα. Δώστε ιδιαίτερη προσοχή για ν' αποφύγετε το χειρισμό του ικριώματος. Δείτε την Ενότητα 6.1 Χειρισμός ικριώματος - Προφυλάξεις. Μην το χρησιμοποιείται εάν το θηκάρι δεν μπορεί να απομακρυνθεί ως ενδείκνυται.Επικυρώστε ότι το ικρίωμα δεν εκτείνεται πέραν των ακτινοσκιερών δεικτών 3. μπαλονιού και ότι τα υποστηρίγματα ικριώματος είναι ανεβασμένα. Μη χρησιμοποιείτε το προϊόν, εάν παρατηρήσετε οποιαδήποτε ελαττώματα.

10.4 Απαιτούμενα υλικάΚαθετήρες οδηγοί 6F/1,8 mm/0,070” ελάχιστης εσωτερικής διαμέτρου •κατάλληλου σχήματος για το αγγείο στόχο2–3 σύριγγες (10-20 cc)•1.000 u/500 cc ηπαρινισμένος φυσιολογικός ορός (HepNS)•Συρμάτινος οδηγός 0,36 mm (0,014”) x 175 cm (ελάχιστο μήκος)•Περιστρεφόμενη αιμοστατική βαλβίδα με 2,44 mm (0,096”) ελάχιστη εσωτερική •διάμετροΣκιαγραφικό αραιωμένο σε αναλογία 1:1 με φυσιολογικό ορό•Συσκευή φουσκώματος•Τρίοδη στρόφιγγα•Συσκευή ρύθμισης της ροπής στρέψης•Εισαγωγέας συρμάτινου οδηγού•

10.5 Προετοιμασία συσκευής10.5.1 Έκπλυση αυλού συρμάτινου οδηγού

Εκπλύνετε τον αυλό του συρμάτινου οδηγού με HepNS έως ότου βγει υγρό από 1. την εγκοπή εξόδου του συρμάτινου οδηγού.

10.5.2 Προετοιμασία του συστήματος χορήγησης

Προετοιμάστε μια συσκευή φουσκώματος/σύριγγα με αραιωμένο σκιαγραφικό 1. μέσο.Προσαρμόστε μια συσκευή φουσκώματος/σύριγγα στη στρόφιγγα και συνδέστε 2. την στη θύρα φουσκώματος.Με το άκρο προς τα κάτω, προσανατολίστε το σύστημα χορήγησης κάθετα.3. Ανοίξτε τη στρόφιγγα προς το σύστημα χορήγησης. Ασκήστε αρνητική πίεση επί 4. 30 δευτερόλεπτα. Επαναφέρετε στο ουδέτερο για να γεμίσει το σύστημα με σκιαγραφικό.Κλείστε τη στρόφιγγα προς το σύστημα χορήγησης, εκκενώστε τη συσκευή 5. φουσκώματος/σύριγγα από όλον τον αέρα.Επαναλάβετε τα βήματα 3 έως 5, μέχρι να αφαιρεθεί όλος ο αέρας.6. Σημείωση: Εάν υπάρχει αέρας στο στέλεχος, επαναλάβετε τα βήματα 3 έως 5 της προετοιμασίας συστήματος χορήγησης, για να αποφύγετε την ανομοιόμορφη έκπτυξη του στεντ.Εάν χρησιμοποιήθηκε σύριγγα, προσαρτήστε μια προετοιμασμένη συσκευή 7. φουσκώματος στη στρόφιγγα.Ανοίξτε τη στρόφιγγα στο σύστημα χορήγησης.8. Αφήστε στο ουδέτερο.9.

Σημείωση: Η αναφερόμενη στην ετικέτα διάμετρος του στεντ αναφέρεται στην εσωτερική διάμετρο του εκπτυγμένου στεντ.10.6 Διαδικασία χορήγησης

Προετοιμάστε το σημείο πρόσβασης στο αγγειακό σύστημα σύμφωνα με τη 1. συνήθη πρακτική.Προδιαστείλετε την κάκωση με διαδερμικό διαυλικό στεφανιαίο καθετήρα 2. αγγειοπλαστικής.Διατηρήστε την ουδέτερη πίεση στη συσκευή φουσκώματος. Ανοίξτε την 3. περιστρεφόμενη αιμοστατική βαλβίδα όσο είναι δυνατόν.Εισάγετε ανάδρομα το σύστημα χορήγησης στο εγγύς τμήμα του συρμάτινου 4. οδηγού ενώ διατηρείτε τη θέση του συρμάτινου οδηγού εγκάρσια στην κάκωση-στόχο.Προωθήστε το σύστημα χορήγησης επάνω από το συρμάτινο οδηγό προς την 5. κάκωση-στόχο. Χρησιμοποιήστε τους ακτινοσκιερούς δείκτες του μπαλονιού, για να τοποθετήσετε το ικρίωμα κατά μήκος της κάκωσης. Διεξαγάγετε αγγειογραφία, για να επιβεβαιώσετε τη θέση του ικριώματος.Σημείωση: Εάν αισθανθείτε αντίσταστη οποιαδήποτε στιγμή είτε κατά τη διάρκεια της πρόσβασης στην κάκωση είτε κατά την αφαίρεση του συστήματος χορήγησης μετά την τοποθέτηση του ικριώματος, αφαιρέστε ολόκληρο το σύστημα ως ενιαία μονάδα. Δείτε την ενότητα Αφαίρεση ικριώματος/συστήματος - Προφυλάξεις για ειδικές οδηγίες αφαίρεσης του συστήματος χορήγησης.Κλείστε ερμητικά την περιστρεφόμενη αιμοστατική βαλβίδα. Tο ικρίωμα είναι 6. τώρα έτοιμο για ανάπτυξη.

10.7 Διαδικασία ανάπτυξης

ΠΡΟΣΟΧΗ: Ανατρέξτε στην ετικέτα του προϊόντος σχετικά με την 1. in vitro εσωτερική διάμετρο του στεντ και την ονομαστική πίεση ρήξης (RBP).Αναπτύξτε το ικρίωμα αργά, διοχετεύοντας πίεση σιγά σιγά στο σύστημα παροχής με αύξηση 2 atm κάθε 5 δευτερόλεπτα, μέχρις ότου το ικρίωμα να εκπτυχθεί πλήρως. Διατηρήστε την πίεση επί 30 δευτερόλεπτα. Εάν είναι απαραίτητο, μπορείτε να ασκήσετε ξανά πίεση ή να ασκήσετε πίεση για περισσότερη ώρα

στο σύστημα χορήγησης, για να εξασφαλίσετε την πλήρη επαφή του ικριώματος στο τοίχωμα της αρτηρίας. Μην υπερβαίνετε την RBP του μπαλονιού ή τη μέγιστη διάμετρο ανάπτυξης του ικριώματος.ΠΕΡΑΙΤΕΡΩ ΕΚΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΑΝΑΠΤΥΓΜΕΝΟΥ ΙΚΡΙΩΜΑΤΟΣ:Εάν το μέγεθος του αναπτυγμένου ικριώματος είναι ακόμη ανεπαρκές σε σχέση με τη διάμετρο του αγγείου αναφοράς, μπορείτε να χρησιμοποιήσετε ένα μεγαλύτερο μπαλόνι για να επεκτείνετε περαιτέρω το ικρίωμα. Εάν η αρχική αγγειογραφία φαίνεται υποβέλτιστη, το ικρίωμα μπορεί να επεκταθεί περαιτέρω με ένα μικρό, υψηλής πίεσης, μη συμβατό καθετήρα διαστολής με μπαλόνι. Για τη διάμετρο 3,0 mm, η μέγιστη διάμετρος μη συμβατού μπαλονιού πρέπει να είναι 3,25 mm ώστε ν’ αποφευχθεί ύστερη διάταση πέραν των 3,50 mm. Για τη διάμετρο 2,5 mm, η μέγιστη διάμετρος μη συμβατού μπαλονιού πρέπει να είναι 2,75 mm ώστε ν’ αποφευχθεί ύστερη διάταση πέραν των 3,0 mm. Η ύστερη διάταση πρέπει να γίνει μόνο με μπαλόνια σε μέγεθος ώστε να χωρέσει μέσα στα όρια του ικριώματος. Εάν χρειαστεί αυτό, το τμήμα που υποβάλλεται σε θεραπεία πρέπει να επαναδιασχιστεί προσεκτικά με έναν υπό πρόπτωση συρμάτινο οδηγό για να αποφευχθεί η μεταβολή της γεωμετρίας του ικριώματος. Τα εκπτυγμένα ικριώματα θα πρέπει να είναι καλά τοποθετημένα στο τοίχωμα αγγείου.ΠΡΟΣΟΧΗ: Μη διαστέλετε το ικρίωμα πέρα από τα όρια διάτασης. Έκπτυξη πέραν των 3,00 mm για μέγεθος ικριώματος 2,5 mm και πέραν των 3,50 mm για μέγεθος ικριώματος 3,0 mm, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα φθορά στο ικρίωμα.

Ονομαστική διάμετρος ικριώματος Όριο διαστολής2,5 mm 3,00 mm

Μέγιστη διάμετρος μετά την διάταση

3,0 mm 3,50 mm Μέγιστη διάμετρος μετά

την διάταση

Εάν χρειάζονται περισσότερα από ένα ABSORB BVS για την κάλυψη της κάκωσης 2. και της περιοχής προς θεραπεία με μπαλόνι, συνιστάται, για να αποφύγετε την πιθανότητα επαναστένωσης του κενού, να επικαλύψετε τα ικριώματα με τουλάχιστον 1 mm και μέγιστα 4 mm. Για να εξασφαλίσετε ότι δεν υπάρχουν κενά μεταξύ των ικριωμάτων, οι ταινίες δεικτών μπαλονιού του δεύτερου ABSORB BVS πρέπει να τοποθετηθούν μέσα στο εκπτυγμένο ικρίωμα πριν την έκπτυξη. Συνιστάται να μην χρησιμοποιήσετε περισσότερα από δύο ABSORB BVS για τη θεραπεία μιας κάκωσης.Ξεφουσκώστε το μπαλόνι ασκώντας αρνητική πίεση στη συσκευή φουσκώματος 3. για 30 δευτερόλεπτα.

10.8 Διαδικασία αφαίρεσης

Βεβαιωθείτε ότι το σύστημα χορήγησης έχει ξεφουσκώσει πλήρως.1. Ανοίξτε πλήρως την περιστρεφόμενη αιμοστατική βαλβίδα.2. Eνώ διατηρείτε τη θέση του συρμάτινου οδηγού και την αρνητική πίεση στη 3. συσκευή φουσκώματος, αφαιρέστε το σύστημα χορήγησης.Σημείωση: Εάν αισθανθείτε αντίσταση οποιαδήποτε στιμή είτε κατά την πρόσβαση στην κάκωση είτε κατά την αφαίρεση του συστήματος χορήγησης μετά την τοποθέτηση του ικριώματος, αφαιρέστε ολόκληρο το σύστημα ως ενιαία μονάδα. Δείτε την ενότητα Αφαίρεση ικριώματος/συστήματος - Προφυλάξεις για ειδικές οδηγίες αφαίρεσης του συστήματος χορήγησης.Κλείστε ερμητικά την περιστρεφόμενη αιμοστατική βαλβίδα.4. Επαναλάβετε την αγγειογραφία για να αξιολογήσετε την υπό θεραπεία περιοχή.5. Εάν χρειαστεί ύστερη διάταση, βεβαιωθείτε ότι η τελική διάμετρος ικριώματος συμφωνεί με τη διάμετρο του αγγείου αναφοράς για να ΕΞΑΣΦΑΛΙΣΕΤΕ ΚΑΛΗ ΤΟΠΟΘΕΤΗΣΗ ΙΚΡΙΩΜΑΤΟΣ.

Polski / PolishABSORBSystem bioresorbowalnego rusztowania naczyniowego (BVS)

INFORMACJA DLA LEKARZYSpis treści1.0 OPIS URZĄDZENIA Tabela 1: Zawartość leku w ABSORB BVS Tabela 2: Specyfikacja urządzenia in vitro2.0 SPOSÓB DOSTARCZANIA3.0 WSKAZANIA4.0 PRZECIWWSKAZANIA5.0 OSTRZEŻENIA 6.0 ŚRODKI OSTROŻNOŚCI 6.1 Sposób postępowania z rusztowaniem – środki ostrożności 6.2 Umieszczanie rusztowania – środki ostrożności 6.3 Stosowanie łącznie z innymi procedurami 6.4 Usuwanie rusztowania/systemu – środki ostrożności 6.5 Stan po wszczepieniu stentu – środki ostrożności 6.6 Informacje dot. środowiska magnetycznego 6.7 Interakcje z lekami 6.8 Ciąża

7.0 DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE 7.1 Zaobserwowane działania niepożądane 7.2 Możliwe działania niepożądane8.0 BADANIA KLINICZNE SYSTEMU ABSORB BVS 8.1 Badanie kliniczne ABSORB 8.2 Grupa A badania ABSORB 8.2.1 Metodologia i stan obecny 8.2.2 Wynik leczenia po 3 latach

Tabela 3: Wynik leczenia po 3 latach 8.2.3 Wyniki badań angiograficznych, IVUS oraz OCT po 180 dniach

i 2 latach 8.2.4 Wyniki funkcji wazomotorycznej po 2 latach

Rysunek 1: Wyniki prób z acetylocholiną i meterginą w odcinku proksymalnym, z rusztowaniem i dystalnym

8.2.5 Omówienie 8.3 Grupa B badania ABSORB 8.3.1 Metodologia i stan obecny 8.3.2 Wyniki leczenia podgrupy 1 grupy B oraz całej grupy B

Tabela 4: Hierarchiczne wyniki badań w grupie B (populacja ITT) 8.3.3 Wyniki badań angiograficznych i IVUS po 180 dniach 8.3.4 Omówienie9.0 INDYWIDUALIZACJA LECZENIA10.0 WSKAZÓWKI DLA LEKARZA 10.1 Wybór naczynia i zmiany 10.2 Kontrola przed użyciem 10.3 Zdejmowanie oddzielanej nasadki 10.4 Potrzebne materiały 10.5 Przygotowanie urządzenia 10.5.1 Płukanie kanału prowadnika 10.5.2 Przygotowanie systemu zakładania 10.6 Procedura wprowadzenia 10.7 Procedura rozprężenia 10.8 Procedura usunięcia systemu

1.0 OPIS URZĄDZENIASystem bioresorbowalnego rusztowania naczyniowego ABSORB BVS składa się z:

Wstępnie zamontowanego rusztowania z polimeru PLLA (kwas poli-L-mlekowy) • pokrytego mieszanką leku antyproliferacyjnego ewerolimus i polimeru PDLLA (kwas poli-D,L-mlekowy) w stosunku 1:1. Dostępne dawki ewerolimusu na rusztowaniu podano w Tabeli 1.

Tabela 1: Zawartość leku w ABSORB BVS

Średnica rusztowania(mm)

Długość rusztowania(mm)

Dawka leku(μg)

2,5; 3,0 18 160

3,0 28 235

Cztery znaczniki radiologiczne, umieszczone na pierścieniach końcowych •rusztowania, wyznaczają jego długość przed i po rozprężeniu w tętnicy, ponieważ system ABSORB BVS nie jest widoczny we fluoroskopii.Dwa znaczniki radiologiczne, umieszczone pod balonikiem, we fluoroskopii •wyznaczają długość roboczą balonika i położenie systemu rusztowania przed jego założeniem.System ABSORB BVS posiada system zakładania przystosowany do szybkiej •wymiany (RX).Dwa znaczniki bliższe na trzonie systemu zakładania (95 cm i 105 cm od końcówki •dystalnej) wskazują położenie systemu zakładania względem końca udowego lub ramieniowego cewnika prowadzącego. Długość robocza cewnika wynosi 143 cm.Zmiana koloru trzonu wskazuje nacięcie wyjściowe prowadnika.•

Tabela 2: Specyfikacja urządzenia in vitro

Średnica rusztowania

(mm)Długość rusztowania

(mm)* Minimalny rozmiar cewnika

prowadzącego (średnica wewnętrzna)

2,5 18 6 F (1,8 mm / 0,070”)

3,0 18 6 F (1,8 mm / 0,070”)

3,0 28 6 F (1,8 mm / 0,070”)

Średnica rusztowania

(mm)

** Nominalne ciśnienie rusztowania in vitro

Nominalne ciśnienie rozerwania balonika –

RBP

Powierzchnia niepokryta

rusztowaniem(%)(atm.) kPa (atm.) kPa

2,5 6 608 16 1621 73

3,0 7 709 16 1621 77

3,0 7 709 16 1621 78

* Należy sprawdzić informacje producenta dotyczące rozmiaru cewnika w (F).** Sprawdzić, czy rusztowanie jest całkowicie rozprężone (patrz Wskazówki dla lekarza

– Procedura rozprężenia). Ciśnienia rozprężania powinny być dobrane do typu zmiany chorobowej.

2.0 SPOSÓB DOSTARCZANIASterylne – Urządzenie jest sterylizowane wiązką elektronów. Niepirogenne. Nie używać, jeśli opakowanie jest otwarte lub uszkodzone. Nie można ponownie stosować niniejszego urządzenia jednorazowego użytku u innego pacjenta; nie zostało ono zaprojektowane tak, aby działać zgodnie z przeznaczeniem po jego jednokrotnym

35

użyciu. Zmiany właściwości mechanicznych, fizycznych i/lub chemicznych wywołane powtórnym użyciem, czyszczeniem i/lub resterylizacją mogą negatywnie wpływać na integralność budowy urządzenia i/lub materiałów, prowadząc do skażenia z powodu zwężenia odstępów i/lub przestrzeni oraz niekorzystnie wpływając na bezpieczeństwo i/lub działanie urządzenia. Brak oryginalnej etykiety może prowadzić do nieprawidłowego użycia oraz uniemożliwić identyfikowalność. Brak oryginalnego opakowania może prowadzić do uszkodzenia urządzenia, utraty sterylności oraz może skutkować ryzykiem urazu pacjenta i/lub użytkownika.Zawartość – Jeden (1) System bioresorbowalnego rusztowania naczyniowego (BVS) ABSORB Przechowywanie – Przechowywać w temperaturze równej lub poniżej 25°C (77°F).3.0 WSKAZANIABioresorbowalne rusztowanie naczyniowe (BVS) ABSORB jest rusztowaniem tymczasowym, wskazanym do poszerzania światła naczyń wieńcowych, ulegającym resorpcji i umożliwiającym powrót normalnej funkcji naczynia, u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca spowodowaną zmianami powstałymi de novo w natywnych tętnicach wieńcowych. Długość zmiany leczonej powinna być mniejsza od nominalnej długości rusztowania (18 mm, 28 mm) przy średnicy naczynia referencyjnego w przedziale ≥ 2,0 mm i ≤ 3,3 mm.4.0 PRZECIWWSKAZANIAStosowanie systemu ABSORB BVS jest przeciwwskazane u:

Pacjentów z przeciwwskazaniami do stosowania terapii przeciwpłytkowej •i/lub przeciwzakrzepowej;Pacjentów z nadwrażliwością lub przeciwwskazaniami do stosowania kwasu •acetylosalicylowego, heparyny i biwalirudyny, klopidogrelu, tiklopidyny, prasugrelu, oraz tikagreloru, ewerolimusu, kwasu poli-L-mlekowego albo poli-D,L-mlekowego lub platyny, a także pacjentów z nadwrażliwością na środki kontrastujące, którzy nie mogą być odpowiednio premedykowani.

5.0 OSTRZEŻENIA Ponieważ użycie tego urządzenia niesie ze sobą ryzyko zakrzepicy i zakrzepicy •w rusztowaniu, powikłań naczyniowych i/lub krwotoków, należy pamiętać o rozważnym doborze pacjentów do zabiegu.Nie jest wskazane leczenie pacjentów ze znaczną krętością naczynia przed lub w •obrębie zmiany.Balonikowe poszerzanie struktury rozprężonego systemu ABSORB BVS spowoduje •uszkodzenie rusztowania. Nie skręcać celowo cewnika.•W celu zminimalizowania ryzyka uszkodzenia rusztowania w trakcie wprowadzania •zalecany jest rozważny dobór średnicy rusztowania do średnicy naczynia z leczoną zmianą oraz odpowiednie przygotowanie zmiany przed wszczepieniem rusztowania. Nie jest zalecane leczenie pacjentów ze zmianami, które uniemożliwiają całkowite rozprężenie balonika do angioplastyki lub ze zwężeniem resztkowym większym niż 40% w ocenie wzrokowej po wstępnym rozszerzeniu.Doustna podaż ewerolimusu razem z cyklosporyną wiązana jest ze zwiększonym •poziomem stężenia cholesterolu i trójglicerydów w surowicy krwi. Dlatego pacjenci powinni być kontrolowani pod kątem zmian w profilu lipidowym. U osób z nadwrażliwością na kwas poli-L-mlekowy, poli-D,L-mlekowy, ewerolimus •lub platynę może wystąpić reakcja alergiczna na ten implant.

6.0 ŚRODKI OSTROŻNOŚCI 6.1 Sposób postępowania z rusztowaniem – środki ostrożności

Do jednorazowego zastosowania, jednokrotnego wprowadzenia.• Nie resterylizować i nie używać ponownie. Sprawdzić termin przydatności do użycia na opakowaniu produktu. Nie należy zdejmować rusztowania z systemu zakładania,• gdyż może to uszkodzić rusztowanie i/lub doprowadzić do jego embolizacji. System rusztowania jest przeznaczony do stosowania w całości.Ten system zakładania nie powinien być używany w połączeniu z innymi stentami.•Należy zwrócić szczególną uwagę na delikatne obchodzenie się z systemem •celem uniknięcia uszkodzenia rusztowania na baloniku. Jest to szczególnie ważne podczas wyjmowania cewnika z opakowania, wprowadzania na prowadniku oraz przesuwania przez łącznik obrotowego zaworu hemostatycznego i łącznik cewnika prowadzącego.Nie manipulować, nie dotykać ani nie przenosić rusztowania• palcami, gdyż może to spowodować uszkodzenie powłoki, kontaminację lub odłączenie rusztowania od balonika systemu zakładania. Należy używać wyłącznie odpowiedniego środka do napełniania balonika. Nie należy •używać do tego celu powietrza ani innych gazów, gdyż może to spowodować nierównomierne rozprężenie i trudności w rozprężeniu rusztowania.Wszczepienie rusztowania powinno być przeprowadzane wyłącznie przez •odpowiednio przeszkolonego lekarza.Wszczepianie rusztowania powinno mieć miejsce wyłącznie w szpitalach, gdzie •istnieje możliwość wykonania ratunkowego zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG).Restenoza odcinka naczynia tętniczego z rusztowaniem może wymagać jego •ponownego rozszerzania. Odległe wyniki ponownego rozszerzania rusztowania pokrytego śródbłonkiem nie są obecnie znane.

6.2 Umieszczanie rusztowania – środki ostrożnościNie wolno przygotowywać ani wstępnie napełniać systemu zakładania przed •założeniem rusztowania w sposób inny niż wskazano. Do opróżnienia balonika stosować metodę podaną w części 10 w punkcie Przygotowanie systemu zakładania. W celu uniknięcia nadmiernego rozprężenia i zapewnienia dobrego przylegania •rusztowania, należy odpowiednio dopasować średnicę leczonej zmiany. Umożliwia to zmniejszenie ryzyka uszkodzenia rusztowania. W trakcie umieszczania systemu wprowadzania w naczyniu nie należy wytwarzać •ujemnych ciśnień w systemie. Może to spowodować odłączenie rusztowania od balonika.Zachować ostrożność w trakcie przeprowadzania systemu bioresorbowalnego •rusztowania naczyniowego ABSORB przez zmianę. Wielokrotne próby przechodzenia przez zmianę mogą prowadzić do uszkodzenia lub odłączenia rusztowania.Wprowadzanie rusztowań lub stentów do wielu zmian w jednym naczyniu •nasierdziowym nie jest zalecane. Jeśli jednak jest to konieczne, należy najpierw założyć rusztowanie/stent dystalnie, a następnie proksymalnie. Wprowadzanie rusztowań/stentów w takiej kolejności zapobiega przechodzeniu przez rusztowanie położone proksymalne podczas wprowadzania rusztowania/stentu w części dystalnej. Zmniejsza to ryzyko uszkodzenia lub odłączenia rusztowania położonego proksymalnie.Jeżeli wymagane jest użycie wielu systemów ABSORB BVS i stentów uwalniających •leki, należy stosować wyłącznie systemy bioresorbowalnego rusztowania naczyniowego ABSORB lub stenty uwalniające ewerolimus. Możliwe interakcje

z innymi stentami uwalniającymi leki lub stentami pokrytymi powłokami nie były oceniane, dlatego należy ich unikać.Stopień ekspozycji pacjenta na lek oraz polimer jest bezpośrednio związany •z ilością implantowanych rusztowań. U jednego pacjenta możliwe jest użycie maksymalnie czterech systemów bioresorbowalnego rusztowania naczyniowego ABSORB w zależności od liczby poddawanych leczeniu naczyń i długości zmian. Pacjenci, u których wykonywane jest ratunkowe wszczepianie rusztowania, otrzymają dodatkowy lek. Użycie wielu systemów bioresorbowalnego rusztowania naczyniowego ABSORB spowoduje zwiększenie dawki leku i polimeru, którą otrzyma pacjent.Nie należy rozprężać rusztowania, jeśli nie jest ono prawidłowo umieszczone w •naczyniu. (Więcej informacji znajduje się w części Usuwanie rusztowania/systemu – środki ostrożności).Unikać umieszczania rusztowań w gałęziach bocznych o średnicy ≥ 2,0 mm. •Nie należy przekraczać podanego na etykiecie przez producenta nominalnego •ciśnienia rozerwania (RBP). Podczas rozprężania należy monitorować ciśnienie w baloniku. Stosowanie ciśnienia większego niż podane przez producenta może spowodować pęknięcie balonika z możliwością uszkodzenia błony wewnętrznej i rozwarstwienia ściany naczynia.Wszczepienie rusztowania może doprowadzić do rozwarstwienia ściany naczynia •dystalnie i/lub proksymalnie w stosunku do położenia rusztowania i może spowodować ostre zamknięcie naczynia wymagające dodatkowej interwencji (wszczepienie pomostów aortalno-wieńcowych, ponowne rozszerzenie naczynia, założenie dodatkowych rusztowań lub innych).Postdylatacja balonikiem o małej podatności jest zalecana, jeżeli średnica •odcinka rusztowania poddawanego postdylatacji znajduje się w dopuszczalnych granicach rozprężenia rusztowania. Nierozprężone rusztowanie może być wycofane do cewnika prowadzącego • tylko jeden raz. Nierozprężone rusztowanie, które zostało wciągnięte z powrotem do cewnika prowadzącego, nie powinno być ponownie wprowadzane do tętnicy. Dalsze poruszanie nim do przodu i do tyłu wzdłuż dystalnej części cewnika prowadzącego może doprowadzić do uszkodzenia lub odłączenia rusztowania podczas ponownego wsuwania do cewnika prowadzącego. Jeżeli w którymkolwiek momencie podczas wyjmowania systemu ABSORB BVS stwierdzi się jakikolwiek opór, system powinien zostać usunięty w całości.Usuwanie rusztowania (korzystanie z dodatkowych drutów, siatek i/lub •szczypczyków) może doprowadzić do dodatkowego uszkodzenia naczyń wieńcowych i/lub miejsca dostępu naczyniowego. Do możliwych powikłań należą krwotoki, krwiak i tętniak rzekomy.W rzadkich przypadkach ostrej niedrożności w następstwie umieszczenia •rusztowania można wprowadzić i rozprężyć awaryjnie implant w obrębie rusztowania, tak że system ABSORB BVS zostanie całkowicie pokryty przez awaryjnie wszczepiony implant. Wszelkie nagłe zamknięcia naczynia należy traktować jako sytuacje nagłe zgodnie z przyjętym w szpitalu standardem opieki medycznej.Uwaga: W przypadku wszczepień ratunkowych zalecane jest stosowanie stentów metalowych uwalniających ewerolimus o odpowiedniej średnicy. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania systemu ABSORB BVS u pacjentów, •którzy otrzymywali w przeszłości brachyterapię zmiany obecnie leczonej lub użycie brachyterapii do leczenia restenozy w systemie ABSORB BVS nie zostały określone. Zarówno brachyterapia naczyniowa, jak i system ABSORB BVS modyfikują remodeling tętnic. Występowanie synergii pomiędzy wspomnianymi metodami leczenia nie zostało ustalone.

6.3 Stosowanie łącznie z innymi proceduramiNie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności przy stosowaniu następujących •urządzeń: urządzenia do mechanicznej aterektomii (cewniki do aterektomii kierunkowej, cewniki do aterektomii rotacyjnej) lub cewniki do angioplastyki laserowej w połączeniu z implantacją systemu ABSORB BVS.

6.4 Usuwanie rusztowania/systemu – środki ostrożnościJeżeli w którymkolwiek momencie podczas dochodzenia systemem do zwężenia bądź też wyjmowania systemu po wszczepieniu rusztowania stwierdzi się jakikolwiek opór, system należy usunąć w całości.Podczas wyjmowania systemu zakładania w całości:

NIE NALEŻY wycofywać systemu zakładania do cewnika prowadzącego.•Proksymalny znacznik balonika umieścić bezpośrednio dystalnie względem •końcówki cewnika prowadzącego.Wsunąć prowadnik tak głęboko do naczynia wieńcowego, jak tylko jest to •bezpiecznie możliwe.Zamknąć obrotowy zawór hemostatyczny w celu umocowania systemu zakładania •do cewnika prowadzącego, a następnie wyjąć cewnik prowadzący i system zakładania w całości.

Nieprzestrzeganie tych zasad i/lub stosowanie nadmiernej siły w trakcie używania systemu zakładania może spowodować utratę lub uszkodzenie rusztowania i/lub części systemu zakładania.Jeśli konieczne jest utrzymanie prowadnika i dotarcie do następnej zmiany w naczyniu, prowadnik należy pozostawić w stałym położeniu, przesuwając wszystkie pozostałe elementy systemu.6.5 Stan po wszczepieniu stentu – środki ostrożnościNależy zachować ostrożność podczas przechodzenia przez nowo założone rusztowanie prowadnikiem, balonikiem, systemem zakładania lub cewnikami do obrazowania, aby uniknąć zmiany geometrii rusztowania. 6.6 Informacje dot. środowiska magnetycznegoPorównanie z metalowymi stentami wskazuje, że system ABSORB BVS pojedynczy i w konfiguracjach nakładających się jest bezpieczny przy badaniu rezonansem magnetycznym, o ile zostaną zachowane następujące warunki:

Statyczne pole magnetyczne o indukcji nieprzekraczającej 3 tesli;•Gradient przestrzenny nieprzekraczający 720 gausów/cm;•Uśredniona dla całego ciała maksymalna pochłaniana moc (SAR) równa 3,0 W/kg •na 15 minut obrazowania.

6.7 Interakcje z lekamiEwerolimus jest w znacznym stopniu metabolizowany przez cytochrom P4503A4 (CYP3A4), występujący w komórkach ściany jelita oraz wątroby, oraz jest substratem dla transportera glikoproteiny P. Dowiedziono również, że ewerolimus zmniejsza klirens niektórych leków na receptę, gdy jest podawany doustnie łącznie z cyklosporyną A (CsA). Z powyższych względów ewerolimus podawany doustnie może wchodzić w interakcje z innymi lekami, w tym (ale nie wyłącznie) z inhibitorami i induktorami izoenzymów CYP3A4; wchłanianie oraz eliminacja ewerolimusu może ulec zmianie pod wpływem leków wpływających na wspomniane szlaki metaboliczne. Nie przeprowadzono formalnych badań nad interakcjami leków z użyciem

systemu ABSORB BVS. Dlatego należy zachować szczególną rozwagę, uwzględniając możliwość występowania ogólnych i miejscowych w ścianie naczynia interakcji międzylekowych przy podejmowaniu decyzji o implantacji systemu ABSORB BVS u pacjenta przyjmującego lek o znanych interakcjach z ewerolimusem. 6.8 CiążaStosowanie produktu (systemu ABSORB BVS) oraz ewerolimusu u kobiet ciężarnych i karmiących piersią oraz u mężczyzn planujących posiadanie potomstwa nie zostało zbadane. Wpływ na rozwijający się płód nie został zbadany. Chociaż nie istnieją przeciwwskazania, zagrożenia oraz wpływ na funkcje rozrodcze nie są w tej chwili znane. 7.0 DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE7.1 Zaobserwowane działania niepożądaneDziałania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych ABSORB związane są z głównymi wynikami leczenia, tj. zgonem, zgonem sercowym, zawałem mięśnia sercowego (z i bez załamka Q), rewaskularyzacją leczonej zmiany (poprzez przezskórną interwencję wieńcową lub pomostowanie aortalno-wieńcowe), zakrzepicą w rusztowaniu oraz poważnymi incydentami wieńcowymi (MACE) spowodowanymi niedokrwieniem (składającymi się ze zgonów sercowych, zawałów mięśnia sercowego oraz niedokrwienia pochodzącego z rewaskularyzowanego naczynia) przedstawione są w Tabeli 3. Wszystkie pozostałe działania niepożądane wymienione są w punkcie 7.2.7.2 Możliwe działania niepożądaneDziałania niepożądane, które mogą być związane z przezskórną interwencją wieńcową, procedurami leczenia oraz użyciem rusztowania wieńcowego w natywnych tętnicach wieńcowych obejmują między innymi:

Gwałtowne zamknięcie naczynia •Powikłania w miejscu wprowadzania •Ostry zawał mięśnia sercowego•Reakcje alergiczne lub •nadwrażliwości na środek cieniujący lub kwas poli-L-mlekowy (PLLA), kwas poli-D,L-mlekowy (PDLLA), a także interakcje z lekami przeciwpłytkowymi i środkiem cieniującymTętniak •Przebicie tętnicy •Przerwanie tętnicy •Przetokę tętniczo-żylną •Zaburzenia rytmu, w tym •przedsionkowe i komorowe Krwawienia, które mogą wymagać •przetoczeń krwi Zatrzymanie akcji serca•Niewydolność serca, płuc lub nerek•Tamponadę serca•Skurcz tętnicy wieńcowej •Zator wieńcowy lub w rusztowaniu •Zakrzepicę wieńcową lub •w rusztowaniu Zgon •Rozwarstwienie•Zatory dystalne (powietrzne, •z tkanki lub zakrzepowe)

Konieczność pilnego lub niepilnego •wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowychGorączkę•Hipotensję/nadciśnienie•Zakażenie i ból•Uszkodzenie tętnicy wieńcowej•Niedokrwienie mięśnia sercowego•Zahamowanie czynności szpiku•Nudności i wymioty•Kołatanie serca•Wysięk osierdziowy•Uszkodzenie naczynia lub nerwu •obwodowegoObrzęk płuc•Tętniak rzekomy•Całkowitą lub częściową •niewydolność nerekPonowne zwężenia odcinka z •rusztowaniemWstrząs•Udar / zaburzenia krążenia •mózgowego oraz TIACałkowite zamknięcie tętnicy •wieńcowejNiestabilną lub stabilną dusznicę •bolesnąPowikłania naczyniowe, które mogą •wymagać dodatkowego zabiegu

Działania niepożądane związane z codziennym doustnym podawaniem ewerolimusu obejmują między innymi:

Bóle brzucha •Trądzik •Niedokrwistość •Obrzęk naczynioruchowy •Koagulopatię •Biegunkę •Obrzęk •Hemolizę •Zespół hemolityczno-mocznicowy•Zaburzenia czynności wątroby•Zapalenie wątroby•Hipercholesterolemię •Hiperlipidemię •Nadciśnienie •Hipertrójglicerydemię •Hipogonadyzm męski •Zakażenie•Śródmiąższową chorobę płuc•Żółtaczkę•Leukopenię •Nieprawidłowe wyniki prób •wątrobowych

Torbiel limfatyczną •Bóle mięśniowe •Nudności •Ból •Zapalenie trzustki•Wysięk osierdziowy•Wysięk opłucnowy•Zapalenie płuc •Proteinozę pęcherzyków płucnych•Odmiedniczkowe zapalenie nerek •Wysypkę •Martwicę cewek nerkowych•Posocznicę•Powikłania w obrębie rany •pooperacyjnejMałopłytkowość•Zakrzepową plamicę małopłytkową•Żylną chorobę zakrzepowo-zatorową•Wymioty•

8.0 BADANIA KLINICZNE SYSTEMU ABSORB BVS8.1 Badanie kliniczne ABSORBBadanie kliniczne ABSORB to prospektywne, otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie prowadzone w jednej grupie i oceniające bezpieczeństwo i skuteczność stosowania systemu BVS w tętnicach wieńcowych. Badanie zostało zaprojektowane, aby objąć do 30 pacjentów (grupa A), a następnie do 80 pacjentów (grupa B) w około 10 ośrodkach klinicznych w Europie i Azji Pacyficznej.Kryteria włączenia: Pacjenci w wieku co najmniej 18 lat, z rozpoznaną dusznicą, niedokrwieniem mięśnia sercowego lub dodatnim wynikiem badania czynnościowego; pacjentki w wieku rozrodczym z ujemnym wynikiem testu ciążowego w okresie 7 dni przed procedurą wskaźnikową; oraz pacjenci, którzy podpisali formularz świadomej zgody na udział w badaniu przed włączeniem. Angiograficzne kryteria włączenia obejmowały: nominalną średnicę naczynia 3,0 mm; długość zmiany w ocenie wzrokowej ≤ 8 mm oraz ≤ 14 mm dla rusztowania 3,0 x 18 mm; ze zwężeniem ≥ 50% i < 100% oraz z przepływem TIMI ≥ 1. Główne angiograficzne kryteria wyłączenia obejmowały: lokalizację w ujściu; lokalizację w pniu lewej tętnicy wieńcowej w obszarze do 2 mm od odejścia LAD (lewej przedniej gałęzi zstępującej) lub LCX (lewej gałęzi okalającej);

36

znaczną krętość; znaczne zgięcia (≥ 90°); silne zwapnienia; restenozę po poprzedniej interwencji; obecność skrzeplin lub innych istotnych klinicznie zwężeń w naczyniu lub gałęzi bocznej.Strategia leczenia: Wstępne rozszerzenie leczonej zmiany było obowiązkowe. Planowe nakładanie się systemów BVS było zabronione. Wszczepienia ratunkowe musiały być wykonywane z nakładaniem się systemów, stentem XIENCE V o odpowiedniej długości, a jeśli nie był dostępny, stentem CYPHER® uwalniającym sirolimus; wszczepienie ratunkowe systemu BVS było niedozwolone. Postdylatacja była wykonywana zależnie od decyzji operatora, ale wyłącznie balonikami dostosowanych wielkością do granic rusztowania.Leczenie przeciwpłytkowe: Uczestnicy niepoddawani przewlekłemu leczeniu przeciwpłytkowemu lub kwasem acetylosalicylowym otrzymywali dawkę wysycającą wodorosiarczanu klopidogrelu ≥ 300 mg oraz kwasu acetylosalicylowego ≥ 300 mg na 6 do 72 godzin przed procedurą wskaźnikową, ale nie później niż 1 godzinę po procedurze. Wszyscy pacjenci obowiązkowo otrzymywali leczenie przeciwkrzepliwe i inne leczenie w trakcie wszczepiania rusztowania, zgodnie z przyjętym w ośrodku standardem opieki medycznej. U wszystkich pacjentów utrzymano lecznie wodosiarczanem klopidogrelu w dawce dziennej 75 mg przez co najmniej 6 miesięcy oraz kwasem acetylosalicylowym w dawce dziennej ≥ 75 mg przez czas trwania badania (5 lat). Pacjentów, u których wystąpiła nadwrażliwość na wodorosiarczan klopidogrelu, przestawiano na leczenie chlorowodorkiem tyklopidyny w dawce zgodnej ze standardem opieki medycznej szpitala.8.2 Grupa A badania ABSORB8.2.1 Metodologia i stan obecnyŁącznie włączono do badania 30 pacjentów w grupie A, pomiędzy 7 marca 2006 a 18 lipca 2006 roku w czterech ośrodkach w Europie i Nowej Zelandii.Urządzenia BVS w wersji 1.0 były wszczepiane pacjentom z pojedynczą, powstałą de novo zmianą w natywnej tętnicy wieńcowej. Rekrutacja rozpoczęła się z rozmiarem urządzenia 3,0 x 12 mm. Rozmiar 3,0 x 18 mm został udostępniony później i został użyty jedynie u 2 pacjentów z grupy A.Dostępne są obecnie wyniki badań kontrolnych po 30, 180, 270 dniach, 1 roku, 18 miesiącach, 2 latach i 3 latach, a także dane z badania angiograficznego, IVUS (ultrasonografii wewnątrznaczyniowej), IVUS-VH (wirtualnej histologii), palpografii i OCT (optycznej tomografii koherentnej) po 180 dniach i 2 latach. Dostępne są również dane z wielowarstwowej tomografii komputerowej (MSCT) po 18 miesiącach oraz badania wazomotorycznego naczyń wieńcowych po 2 latach. Wszystkie pozostałe badania kontrolne są w toku. Kontrola będzie trwała 5 lat od rozpoczęcia badania.8.2.2 Wynik leczenia po 3 latachPo 3 latach częstość występowania poważnych incydentów wieńcowych (MACE) spowodowanych niedokrwieniem (definiowanych jako złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowy, zawał mięśnia sercowego lub niedokrwienie pochodzące z rewaskularyzowanego naczynia) wynosiła 3,6% (Tabela 3). Wystąpił tylko jeden zawał mięśnia sercowego bez załamka Q (szczytowy poziom troponiny 2,21 μg/L) związany z leczeniem nieograniczającego przepływu zwężenia (zwężenie 42% w ilościowej angiografii wieńcowej) systemem BVS wszczepionym 46 dni wcześniej u pacjenta, który miał jeden epizod dławicy w spoczynku bez elektrokardiograficznych objawów niedokrwienia. Ze względów bezpieczeństwa rusztowanie polimerowe zostało pokryte metalowym stentem uwalniającym lek. Nie odnotowano nowych poważnych incydentów wieńcowych pomiędzy 6 miesiącem a 3 rokiem obserwacji. Nie wystąpiły przypadki zakrzepicy w stencie zgodnie z protokołem oraz definicją organizacji Academic Research Consortium.

Tabela 3: Wynik leczenia po 3 latach

6 miesięcy30 pacjentów

12 miesięcy29 pacjentów†

2 lata28 pacjentów†

3 lata28 pacjentów†

Zgon sercowy (%) 0% 0% 0% 0%MI (%) 3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*Zawał z załamkiem Q 0% 0% 0% 0%

Zawał bez załamka Q 3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*

TLR spowodowany niedokrwieniem (%) 0% 0% 0% 0%

poprzez PCI 0% 0% 0% 0%poprzez CABG 0% 0% 0% 0%MACE spowodowane niedokrwieniem (zgon sercowy, MI lub TLR na tle niedokrwienia, %)

3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*

Zakrzepica w rusztowaniu (%) 0% 0% 0% 0%

Dane podane w % (liczba pacjentów). MI = zawał mięśnia sercowego. TLR = rewaskularyzacja leczonej zmiany. PCI = przezskórna interwencja wieńcowa. CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe. MACE = poważne incydenty wieńcowe. †Jeden pacjent oficjalnie wycofał się z badania, ale informacje o ogólnym stanie zdrowia i wyniki kontroli klinicznych są udostępniane przez lekarza prowadzącego tego pacjenta. Jeden pacjent zmarł z przyczyn niekardiologicznych 706 dni po zabiegu. *Ten sam pacjent. Ten pacjent przebył także TLR, ale konieczność rewaskularyzacji nie była spowodowana niedokrwieniem (zwężenie = 42%).

8.2.3 Wyniki badań angiograficznych, IVUS oraz OCT po 180 dniach i 2 latachWyniki ilościowej angiografii wieńcowej zebrano wyjściowo i po 180 dniach oraz 2 latach po zabiegu. Dane po 180 dniach pokazały akceptowalną późną utratę światła naczynia w rusztowaniu równą 0,43 ±0,37 mm prawdopodobnie spowodowaną remodelingiem bioaktywnym lub mechaniczną utratą światła. Po 2 latach parametr wzrósł do 0,48 ±0,28 mm. Badanie ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) wykonane po 180 dniach wykazało istotne zmniejszenie średniej powierzchni światła naczynia (6,04 ±1,12 mm2 po zabiegu w porównaniu z 5,19 ±1,33 mm2 po 180 dniach, p < 0,001). Powierzchnia naczynia pozostała bez zmian między badaniem wyjściowym i w kontroli po 180 dniach (13,49 ±3,74 mm2 w porównaniu z 13,79 ±3,84 mm2), wskazując brak występowania istotnego remodelingu odśrodkowego i dośrodkowego. Po 2 latach główne obserwacje dostarczone przez badanie IVUS pokazały wzrost minimalnej powierzchni światła oraz średniej powierzchni/objętości światła z istotnym zmniejszeniem powierzchni/objętości blaszki pomiędzy 6 miesiącem a 2 rokiem. Grupa poddana badaniu OCT po 180 dniach (n = 13) dostarczyła 671 widocznych rozpórek rusztowania do oceny wzrokowej; 93% ocenianych rozpórek wykazało dobre przyleganie do ściany

naczynia, a 99% rozpórek było pokrytych przez tkanki. Grupa kolejnych badań OCT (n = 7) miała seryjne dane po 180 dniach i 2 latach (populacja z intencją leczenia). Ilość widocznych rozpórek zmniejszyła się z 403 wyjściowo do 368 po 180 dniach i do 264 po 2 latach obserwacji (zmniejszenie o 34,5% po dwóch latach), wszystkie były dobrze pokryte i przylegające do ściany naczynia. Analizy przedkliniczne bezpośrednio porównujące badanie OCT przed wszczepieniem do histologii po wszczepieniu wskazują brak występowania korelacji pomiędzy występowaniem lub brakiem widocznych w OCT elementów strukturalnych (rozpórek) a występowaniem lub brakiem polimeru kwasu mlekowego w naczyniu. Stąd występowanie elementów strukturalnych (widocznych rozpórek) w OCT nie zawsze świadczy o braku resorpcji, ale ich brak potwierdza resorpcję. Kształt światła naczynia był regularny, z gładkimi, dobrze zaznaczonymi granicami we wszystkich przypadkach i nie obserwowano tkanek wewnątrz światła naczynia. Co ważne, minimalna i średnia powierzchnia światła naczynia zmniejszyła się istotnie w okresie od procedury do 180 dnia, ale wzrosła pomiędzy 180 dniem a 2 latami. 8.2.4 Wyniki funkcji wazomotorycznej po 2 latachFunkcja wazomotoryczna odcinków proksymalnego, leczonego (z rusztowaniem) i dystalnego po 2 latach była oceniana z użyciem maleinianu metylergonowiny (Metergina, Novartis, Bazylea, Szwajcaria), czynnika obkurczającego naczynia niezależnego od śródbłonka, albo acetylocholiny (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokio, Japonia), czynnika wazoaktywnego zależnego od śródbłonka, w zależności od lokalnej praktyki. W grupie meterginy (n = 7) istotne obkurczenie naczynia obserwowano w odcinkach proksymalnym i leczonym (Rysunek 1). Po podaniu nitrogliceryny, wszystkie trzy odcinki (proksymalny, leczony i dystalny) uległy istotnemu rozszerzeniu, a ich średnice powróciły do wartości wyjściowych (Rysunek 1). W grupie acetylocholinowej (n = 9), u 5 pacjentów wystąpiło rozszerzenie naczynia o co najmniej 3% w zakresie wartości przeciętnej średnicy światła. Nitraty spowodowały istotne rozszerzenie odcinków leczonego i dystalnego. Powyższe wyniki sugerowały przywrócenie funkcji wazomotorycznej w segmentach leczonych po 2 latach, gdy doszło do wchłonięcia systemu BVS.

Porównania w parach pomiędzy różnymi punktami w czasie wykonano przy użyciu testu Wilcoxona dla par obserwacji dla zmiennych ciągłych.Rysunek 1: Wyniki prób z acetylocholiną i meterginą w odcinku proksymalnym, z rusztowaniem i dystalnym8.2.5 OmówienieW niniejszym prospektywnym, otwartym i prowadzonym w jednej grupie badaniu, system BVS okazał się bezpieczny i skuteczny w okresie wczesnym oraz po 30 dniach od wszczepienia: współczynnik udanych zabiegów 100%, współczynnik udanych użyć urządzenia 94% oraz skuteczna rewaskularyzacja leczonej zmiany na podstawie badań angiograficznych i IVUS po zabiegu. Doskonałe wyniki bezpieczeństwa utrzymują się po 3 latach; w tym czasie nie odnotowano zgonów sercowych, niedokrwienia pochodzącego z rewaskularyzowanego naczynia lub zakrzepicy w rusztowaniu oraz zarejestrowano tylko jeden zawał mięśnia sercowego bez załamka Q. Pomimo przerwania podawania pochodnych tienopirydyny nie wystąpiła zakrzepica w rusztowaniu, ani nie stwierdzono klinicznie dodatkowej restenozy leczonej zmiany po 3 latach.Użycie wielu metod obrazowania przyniosło szereg ważnych wniosków. Dane po 180 dniach pokazały akceptowalną późną utratę światła naczynia w rusztowaniu równą 0,43 mm; wyższą niż obserwowaną w badaniu stentów XIENCE V po 6 miesiącach (badanie SPIRIT FIRST), prawdopodobnie spowodowaną remodelingiem bioaktywnym lub mechaniczną utratą światła. Wyniki badania IVUS ukazały niski przerost neointimy w rusztowaniu: zmniejszenie objętości wewnątrz rusztowania o 5,32%, objętość neointimy wewnątrz rusztowania 4,09 mm3. Powyższe dane potwierdziły pozytywny wpływ leku na hamowanie restenozy. Po 2 latach wyniki badań angiograficznych pokazały dopuszczalną późną utratę światła naczynia w rusztowaniu równą 0,48 mm, stanowiącą minimalną zmianę wobec wyniku po 6 miesiącach (0,43 mm). W przeciwieństwie do powyższych danych, wyniki badań IVUS oraz OCT świadczą o późnym poszerzaniu światła naczynia między 6 miesiącem a 2 rokiem badania. Przeciwstawne wnioski dotyczące późnych zmian wymiarów światła naczynia pomiędzy angiografią i obrazowaniem wewnątrznaczyniowym oczekują na potwierdzenie w przyszłych badaniach klinicznych.Po 2 latach zmniejszenie masy cząsteczkowej występowało w tak znacznym stopniu, że implant tracił echogeniczność i rozpórki przestawały być widoczne metodami ultrasonografii wewnątrznaczniowej, pozostawały jedynie nieliczne widoczne w OCT elementy strukturalne. Widoczne w badaniu OCT elementy strukturalne związane z gojeniem naczynia występowały u niektórych pacjentów. U jednej trzeciej pacjentów nie występowały w badaniu OCT widoczne elementy strukturalne po 2 latach. U tych pacjentów, w badaniu OCT stwierdzano optycznie jednorodną strukturę naczynia i, biorąc pod uwagę udokumentowane przywrócenie funkcji wazomotorycznej zależnej i niezależnej od śródbłonka, sugeruje to gojenie się tętnicy.

8.3 Grupa B badania ABSORB8.3.1 Metodologia i stan obecnyNa podstawie mocnego profilu bezpieczeństwa obserwowanego w grupie A dla urządzenia BVS w wersji 1.0, dnia 19 marca 2009 roku rozpoczęto grupę B badania ABSORB w celu oceny urządzenia BVS w wersji 1.1 w prospektywnym, otwartym rejestrze wieloośrodkowym. Uczestnicy z maksymalnie dwiema powstałymi de novo zmianami w natywnych tętnicach wieńcowych w oddzielnych naczyniach osierdziowych o nominalnej średnicy 3,0 mm ocenianej wzrokowo i długości zmian/-y ≤ 14 mm byli włączani do badania i poddawani wszczepieniu jednego systemu 3,0 x 18 mm BVS wersja 1.1 przypadającego na jedną leczoną zmianę. W badaniu uczestniczyło dwanaście ośrodków z Europy, Australii i Nowej Zelandii. Rekrutację 101 pacjentów (45 pacjentów w podgrupie 1 oraz 56 pacjentów w podgrupie 2) w grupie B zakończono 6 listopada 2009 roku. Od sierpnia 2010 roku dostępne są wyniki wyjściowe oraz po 30 i 180 dniach dla wszystkich 101 pacjentów z grupy B. Ponadto dla podgrupy 1 dostępne są dane kliniczne z obserwacji po 9 miesiącach oraz wyniki badań angiograficznych i IVUS po 6 miesiącach. Wszystkie pozostałe badania kontrolne są w toku. Kontrola będzie trwała 5 lat od rozpoczęcia badania. 8.3.2 Wyniki leczenia podgrupy 1 grupy B oraz całej grupy BTabela 4 zawiera wyniki leczenia po 270 ±14 dniach dla podgrupy 1 (45 pacjentów), oraz po 180 ±14 dniach dla całej grupy B (101 pacjentów); wszystkie populacje z intencją leczenia.

Tabela 4: Hierarchiczne wyniki badań w grupie B (populacja ITT)Grupa B, podgrupa 1

(N = 45)Cała grupa B

(N = 101)30 ±7

dni180 ±14

dni270 ±14

dni30 ±7

dni180 ±14

dniZgon sercowy (%) 0% 0% 0% 0% 0%MI (%) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)Zawał z załamkiem Q 0% 0% 0% 0% 0%

Zawał bez załamka Q 2,2% (1) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)TLR spowodowany niedokrwieniem (%) 0% 2,2% (1) 2,2% (1) 0% 2,0% (2)

poprzez PCI 0% 2,2% (1) 2,2% (1) 0% 2,0% (2)poprzez CABG 0% 0% 0% 0% 0%MACE spowodowane niedokrwieniem (zgon sercowy, MI lub TLR na tle niedokrwienia, %)

2,2% (1) 4,4% (2) 4,4% (2) 2,0% (2) 5,0% (5)

Zakrzepica w rusztowaniu (%) 0% 0% 0% 0% 0%

Wśród 45 pacjentów z podgrupy 1, w ciągu 6 miesięcy wystąpił tylko jeden zawał mięśnia sercowego bez załamka Q w trakcie hospitalizacji po leczeniu ratunkowym rozwarstwienia w trakcie procedury oraz jeden epizod niedokrwienia pochodzącego z rewaskularyzowanego naczynia leczonego przezskórną interwencją wieńcową, który wystąpił podczas angiografii wieńcowej w 168 dniu obserwacji (zwężenie krytyczne (≥ 50 i < 70%, FFR 0,72). W trakcie procedury wyjściowej wystąpił jeden epizod rozwarstwienia podczas próby przejścia przez urządzenie cewnikiem do IVUS. Rozwarstwienie pozostawiono bez leczenia. Po 168 dniach zwężenie w proksymalnym odcinku było leczone wszczepieniem stentu XIENCE V EECS. Między 6 a 9 miesiącem nie zgłoszono żadnych zdarzeń klinicznych. W całej grupie B (101 pacjentów), do 6 miesiąca badania wystąpiły trzy zawały mięśnia sercowego bez załamka Q, dwa w trakcie hospitalizacji oraz jeden w 43 dniu po zabiegu. Zgłoszono dwa epizody ID-TLR (niedokrwienia pochodzącego z rewaskularyzowanego naczynia) leczonego poprzez PCI, jeden w 168 dniu, a drugi w 89 dniu po zabiegu. W obydwu podgrupach nie zgłoszono żadnego przypadku zgonu sercowego ani zakrzepicy w rusztowaniu według protokołu oraz zgodnie z definicją organizacji Academic Research Consortium. Wyniki w podgrupie 1 (45 pacjentów) grupy B po 9 miesiącach są zgodne z wynikami grupy A po 9 miesiącach. Wyniki leczenia po 9 miesiącach wskazują na rzadkie występowanie poważnych incydentów wieńcowych odpowiednio 3,3% oraz 4,4% w grupie A i grupie B (podgrupa 1) badania ABSORB. Ponadto nie stwierdzono przypadków zgonów sercowych ani zakrzepicy w rusztowaniu w żadnej z grup. Na podstawie powyższych wyników, skuteczność oraz bezpieczeństwo systemu ustalone w grupie A badania zostało potwierdzone przez wyniki leczenia w grupie B (podgrupie 1). 8.3.3 Wyniki badań angiograficznych i IVUS po 180 dniachWyniki angiografii po 6 miesiącach w grupie B ukazały późną utratę światła naczynia w rusztowaniu równą 0,19 mm, co jest wartością porównywalną do 0,10 mm późnej utraty światła dla systemu stentu wieńcowego uwalniającego ewerolimus XIENCE V (XIENCE V EECSS) 3,0 x 18 mm stwierdzonej w badaniu SPIRIT FIRST i lepszą od wyniku w grupie A (0,43 mm). Po 180 dniach wyniki badania IVUS w grupie B pokazały ograniczony przerost neointimy w rusztowaniu, zmniejszenie objętości (VO) wyniosło 1,2%, a powierzchnia przerostu neointimy (powierzchnia NIH) była równa 0,08 mm2. Powyższe wyniki korzystnie prezentują się w porównaniu do systemu XIENCE V EECSS w badaniu SPIRIT FIRST (VO 8,0% oraz powierzchnia NIH 0,56 mm2) oraz do wyników grupy A (VO 5,3% oraz powierzchnia NIH 0,29 mm2). Podobnie jak w grupie A, wyniki badania IVUS po 6 miesiącach pokazały istotne zmniejszenie średniej powierzchni światła naczynia (6,60 ±1,22 mm2 po zabiegu w porównaniu z 6,37 ±1,12 mm2 po 180 dniach, p = 0,0048). Powierzchnia naczynia pozostała porównywalna między badaniem wyjściowym i w kontroli po 180 dniach (14,22 ±3,75 mm2 w porównaniu z 14,49 ±3,67 mm2), wskazując brak występowania istotnego remodelingu odśrodkowego i dośrodkowego.8.3.4 OmówienieDo badania włączono 101 pacjentów, a dane kliniczne dostępne są z okresu 6 miesięcy obserwacji dla całej grupy. Ponadto dla 45 pacjentów z podgrupy 1 dostępne są dane z badań obrazowych po 6 miesiącach. Sumarycznie system ABSORB BVS okazał się skuteczny we wczesnym okresie (współczynnik udanych zabiegów 98%, współczynnik udanych użyć urządzenia 100%) oraz bezpieczny w okresie 9 miesięcy od implantacji. Wyniki leczenia po 6 miesiącach wskazują na rzadkie występowanie poważnych incydentów wieńcowych (4,4%). Wyniki leczenia po 9 miesiącach wskazują na niską częstość występowania poważnych incydentów wieńcowych odpowiednio 3,3% oraz 5,0% w grupie A i grupie B (podgrupa 1) badania ABSORB. Ponadto nie stwierdzono przypadków zgonów sercowych ani zakrzepicy w rusztowaniu w żadnej z grup. Na podstawie powyższych wyników, skuteczność oraz bezpieczeństwo systemu ustalone w grupie A badania zostało potwierdzone przez wyniki leczenia w grupie B.

37

9.0 INDYWIDUALIZACJA LECZENIAOpisane powyżej zagrożenia i korzyści dla pacjenta należy rozważyć przed użyciem systemu ABSORB BVS. W doborze chorych uwzględnić należy ocenę ryzyka związanego z leczeniem przeciwpłytkowym. Szczególną uwagę należy poświęcić pacjentom z niedawno przebytym zapaleniem błony śluzowej żołądka lub chorobą wrzodową.Z systemem ABSORB BVS należy stosować leki przeciwpłytkowe. Lekarze powinni korzystać z informacji z badań klinicznych SPIRIT i ABSORB oraz wiedzy zawartej w aktualnym piśmiennictwie dotyczącym stentów/rusztowań uwalniających leki i uwzględnić indywidualne potrzeby pacjenta, aby określić dawki i czas trwania leczenia przeciwpłytkowego / przeciwkrzepliwego stosowany u pacjentów w praktyce ogólnej. Zalecane jest leczenie trwające co najmniej 6 miesięcy. Bardzo ważne jest przestrzeganie przez pacjentów zalecanego leczenia przeciwpłytkowego po zabiegu implantacji. Przedwczesne przerwanie zalecanego leczenia przeciwpłytkowego może skutkować wyższym ryzykiem zakrzepicy, zawału mięśnia sercowego lub zgonu. Przed przezskórną interwencją wieńcową (PCI), jeśli planowany jest zabieg chirurgiczny lub leczenie stomatologiczne wymagające wczesnego lub tymczasowego przerwania leczenia przeciwpłytkowego, lekarz oraz pacjent powinni dokładnie rozważyć zastosowanie rusztowania uwalniającego ewerolimus oraz związanego z implantacją leczenia przeciwpłytkowego jako odpowiedniej metody PCI. Jeśli po PCI wystąpi potrzeba przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego lub stomatologicznego, zagrożenia i korzyści związane z zabiegiem należy porównać z ryzykiem przedwczesnego lub tymczasowego przerwania leczenia przeciwpłytkowego. Pacjenci wymagający przedwczesnego przerwania leczenia przeciwpłytkowego z powodu istotnego, aktywnego krwawienia powinni być obserwowani ze względu na możliwość wystąpienia incydentów sercowych. Po stabilizacji stanu należy możliwie najszybciej ponownie włączyć leczenie przeciwpłytkowe zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego.10.0 WSKAZÓWKI DLA LEKARZA10.1 Wybór naczynia i zmiany

Obrazowanie ilościowe jest zalecane do oceny wyjściowej średnicy leczonego •naczynia, aby odpowiednio wybrać rozmiar systemu ABSORB BVS. Zakres średnic docelowego naczynia, które można zaopatrzyć w procedurze •wskaźnikowej, przedstawiony jest w tabeli poniżej razem ze średnicą stosowanego systemu ABSORB BVS.

Średnica naczynia docelowego dystalnie i proksymalnie

Średnica systemu ABSORB BVS

≥ 2,0 mm i ≤ 3,0 mm 2,5 mm

≥ 2,5 mm i ≤ 3,3 mm 3,0 mm

W sytuacjach, gdy średnica naczynia i długość zmiany wymagają różnych •rozmiarów rusztowania, wybór rozmiaru dokonywany jest na podstawie decyzji lekarza.

10.2 Kontrola przed użyciemPrzed zastosowaniem systemu ABSORB BVS ostrożnie wyjąć system z opakowania i sprawdzić, czy nie występują zgięcia, załamania i inne uszkodzenia. Sprawdzić, czy rusztowanie nie wykracza poza znaczniki radiologiczne balonu oraz czy jest dobrze zamocowane do cewnika balonowego. Nie należy używać systemu w przypadku zauważenia jakichkolwiek uszkodzeń.10.3 Zdejmowanie oddzielanej nasadki

Przed wyjęciem mandrynu transportowego (wsuniętego do dystalnej końcówki1. cewnika) ostrożnie oddziel końce oddzielanej nasadki ochronnej rusztowania.Oddziel nasadkę, odciągając ją w kierunku od strony dystalnej do proksymalnej, 2. tak aby odsłonić rusztowanie. Należy uważać, aby nie dotknąć rusztowania. Patrz punkt 6.1 Sposób postępowania z rusztowaniem – środki ostrożności. Nie należy używać, jeżeli nie można zdjąć osłony, jak wskazano.Sprawdzić, czy rusztowanie nie wykracza poza znaczniki radiologiczne balonu, 3. a elementy rozpórki rusztowania nie wygięły się ku górze. Nie należy używać systemu w przypadku zauważenia jakichkolwiek uszkodzeń.

10.4 Potrzebne materiałyCewniki prowadzące o minimalnej średnicy wewnętrznej 6 F / 1,8 mm / 0,070 cala, •o kształcie odpowiednim do naczynia docelowego2 – 3 strzykawki (10 – 20 cm• 3)1000 j. / 500 cm• 3 heparynizowanego roztworu soli fizjologicznej (HepNS)Prowadnik 0,36 mm (0,014”) x 175 cm (długość minimalna)•Obrotowy zawór hemostatyczny o minimalnej średnicy wewnętrznej •2,44 mm (0,096”)Środek cieniujący rozcieńczony roztworem soli fizjologicznej w stosunku 1:1•Urządzenie do napełniania•Kranik trójdrożny•Torquer•Introducer prowadnika•

10.5 Przygotowanie urządzenia10.5.1 Płukanie kanału prowadnika

Przepłukuj kanał prowadnika roztworem HepNS, dopóki płyn nie zacznie wypływać 1. z nacięcia wyjściowego w prowadniku.

10.5.2 Przygotowanie systemu zakładania

Przygotuj urządzenie napełniające/strzykawkę z rozcieńczonym środkiem 1. cieniującym.Przyłącz urządzenie napełniające/strzykawkę do kranika trójdrożnego; podłącz do 2. portu napełniania.Ustaw system zakładania pionowo, końcówką do dołu.3. Otwórz kranik do systemu zakładania; zastosuj podciśnienie przez 30 sekund; 4. zwolnij do położenia neutralnego w celu napełnienia środkiem cieniującym.Zamknij kranik do systemu zakładania; usuń powietrze z urządzenia napełniającego/5. strzykawki.

Powtórz czynności 3 do 5 aż do całkowitego usunięcia powietrza.6. Uwaga: Jeśli w trzonie widoczne jest powietrze, powtórz kroki od 3 do 5 z punktu Przygotowanie systemu zakładania; zapobiegnie to nierównomiernemu rozprężaniu rusztowania.Jeśli użyto strzykawki, przyłącz do kranika wcześniej przygotowane urządzenie do 7. napełniania balonika.Otwórz kranik do systemu zakładania.8. Pozostaw kranik w położeniu neutralnym.9.

Uwaga: Podana przez producenta średnica rusztowania odnosi się do wewnętrznej średnicy rozprężonego rusztowania.10.6 Procedura wprowadzenia

Przygotuj dostęp do naczynia zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania.1. Rozszerz wstępnie zwężenie za pomocą cewnika do przezskórnej angioplastyki 2. wieńcowej.Utrzymuj neutralne ciśnienie w urządzeniu do napełniania balonika. Otwórz 3. obrotowy zawór hemostatyczny tak szeroko, jak to możliwe.Załaduj system zakładania na bliższą część prowadnika, przez cały czas utrzymując 4. prowadnik w pozycji przechodzącej przez zwężenie.Przesuwaj system zakładania po prowadniku w kierunku zwężenia. Używaj 5. znaczników radiologicznych balonika w celu określenia położenia rusztowania w stosunku do zwężenia; wykonaj badanie angiograficzne, aby potwierdzić położenie rusztowania.Uwaga: Jeżeli w którymkolwiek momencie podczas dochodzenia systemem do zwężenia bądź też wyjmowania systemu po wszczepieniu rusztowania stwierdzi się jakikolwiek opór, system należy usunąć w całości. Instrukcja wyjmowania systemu znajduje się w punkcie Usuwanie rusztowania/systemu – środki ostrożności.Zamknij obrotowy zawór hemostatyczny. Rusztowanie jest gotowe 6. do rozprężenia.

10.7 Procedura rozprężenia

UWAGA: Sprawdź na etykiecie wewnętrzną średnicę rusztowania 1. in vitro oraz wartość ciśnienia rozerwania balonika (RBP).Powoli rozprężaj rusztowanie, zwiększając ciśnienie w systemie zakładania o 2 atmosfery co 5 sekund, dopóki rusztowanie nie ulegnie całkowitemu rozprężeniu. Utrzymuj ciśnienie przez 30 sekund. W razie potrzeby system zakładania można ponownie napełnić lub dodatkowo napełnić w celu uzyskania całkowitego przylegania rusztowania do ściany naczynia. Nie przekraczać wartości ciśnienia rozerwania balonika (RBP) ani maksymalnej średnicy rozprężenia rusztowania.DALSZE ROZPRĘŻANIE ZAŁOŻONEGO RUSZTOWANIA:Jeśli średnica założonego rusztowania nadal nie odpowiada średnicy naczynia referencyjnego, można użyć balonika o większej średnicy do dalszego rozprężania rusztowania. Jeżeli podczas angiografii stwierdzi się niecałkowite przyleganie rusztowania do ściany naczynia wieńcowego, rusztowanie można dodatkowo rozprężyć, używając w tym celu niskoprofilowego, wysokociśnieniowego cewnika rozprężającego z balonikiem o małej podatności. W przypadku nominalnej średnicy rusztowania 3,0 mm maksymalna średnica balonika o małej podatności powinna wynosić 3,25 mm, aby uniknąć postdylatacji ponad 3,50 mm. W przypadku nominalnej średnicy rusztowania wynoszącej 2,5 mm maksymalna średnica balonika o małej podatności powinna wynosić 2,75 mm, aby uniknąć postdylatacji ponad 3,0 mm. Postdylatację można przeprowadzać tylko za pomocą baloników o rozmiarze dopasowanym do granic rusztowania. W razie potrzeby można ostrożnie wprowadzić prowadnik do naczynia z uprzednio założonym rusztowaniem, uważając, aby nie uszkodzić geometrii rusztowania. Rozprężone rusztowania powinny dobrze przylegać do ściany naczynia.UWAGA: Nie należy rozprężać rusztowania poza granice rozszerzania. Rozprężenie poza 3,0 mm dla rozmiaru 2,5 mm i 3,50 mm dla rozmiaru 3,0 mm może skutkować uszkodzeniem rusztowania.

Nominalna średnica rusztowania Ograniczenie rozszerzania2,5 mm 3,00 mm

Maksymalna średnica po rozszerzeniu

3,0 mm 3,50 mm Maksymalna średnica

po rozszerzeniu

Jeśli konieczne jest użycie więcej niż jednego urządzenia ABSORB BVS do 2. zaopatrzenia zwężenia w obszarze poszerzonym balonem, zalecane jest, aby rusztowania nakładały się w zakresie od 1 mm do 4 mm, aby uniknąć ponownego zwężenia między rusztowaniami. Aby upewnić się, że nie ma odstępów między rusztowaniami, znaczniki balonika drugiego systemu ABSORB BVS powinny znajdować się wewnątrz rozprężonego rusztowania przed rozprężeniem. Nie jest zalecane stosowanie więcej niż dwóch urządzeń ABSORB BVS do zaopatrywania jednego zwężenia.Opróżnij balonik, stosując przez 30 sekund podciśnienie w urządzeniu 3. do napełniania.

10.8 Procedura usunięcia systemu

Upewnij się, że system zakładania jest całkowicie opróżniony.1. Otwórz całkowicie obrotowy zawór hemostatyczny.2. Wycofaj system zakładania, utrzymując stałe położenie prowadnika oraz 3. podciśnienie w urządzeniu do napełniania.Uwaga: Jeżeli w którymkolwiek momencie podczas dochodzenia systemem do zwężenia bądź też wyjmowania systemu po wszczepieniu rusztowania stwierdzi się jakikolwiek opór, system należy usunąć w całości. Instrukcja wyjmowania systemu znajduje się w punkcie Usuwanie rusztowania/systemu – środki ostrożności.

Zamknij obrotowy zawór hemostatyczny.4. Powtórz badanie angiograficzne w celu oceny leczonego obszaru.5. Jeśli konieczna jest postdylatacja, upewnij się, że końcowa średnica rusztowania jest zgodna ze średnicą naczynia referencyjnego, aby ZAPEWNIĆ DOBRE PRZYLEGANIE RUSZTOWANIA.

Magyar / HungarianABSORBFelszívódó értámasz (BVS) rendszer

HASZNÁLATI TUDNIVALÓK AZ ELŐIRÓ SZEMÉLYEK SZÁMÁRATartalomjegyzék1.0 AZ ESZKÖZ LEÍRÁSA 1. táblázat: Az ABSORB BVS gyógyszertartalma 2. táblázat: in vitro eszköz-specifikációk2.0 KISZERELÉS3.0 JAVALLATOK4.0 ELLENJAVALLATOK5.0 FIGYELMEZTETÉSEK 6.0 ÓVINTÉZKEDÉSEK 6.1 Az értámasz kezelése – Óvintézkedések 6.2 Az értámasz behelyezése – Óvintézkedések 6.3 Egyéb eljárásokkal együtt történő alkalmazás 6.4 Az értámasz/rendszer eltávolítása – Óvintézkedések 6.5 A beültetést követően – Óvintézkedések 6.6 MRI nyilatkozat 6.7 Gyógyszer kölcsönhatások 6.8 Terhesség7.0 MELLÉKHATÁSOK 7.1 Megfigyelt mellékhatások 7.2 Lehetséges mellékhatások8.0 AZ ABSORB BVS RENDSZER KLINIKAI VIZSGÁLATAI 8.1 ABSORB klinikai vizsgálat 8.2 ABSORB „A” kohorsz 8.2.1 Módszertan és jelenlegi állapot 8.2.2 3 éves klinikai eredmény

3. táblázat: 3 éves klinikai eredmény 8.2.3 Angiografiás, IVUS és OCT eredmények a 180. napon és 2 évnél 8.2.4 Vazomotoros funkció eredményei a 2. év végén

1. ábra: A proximális, a támasztott és a disztális szegmensekben végzett acetilkolin és metergin vizsgálatok eredményei

8.2.5 Megbeszélés 8.3 ABSORB „B” kohorsz 8.3.1 Módszertan és jelenlegi állapot 8.3.2 A „B” kohorsz 1. csoportjának és a teljes „B” kohorsznak a klinikai

eredményei4. táblázat: A „B” kohorsz rangsorolt klinikai eredményei (ITT populáció)

8.3.3 Angiográfiás és IVUS eredmények a 180. napon 8.3.4 Megbeszélés9.0 A KEZELÉS SZEMÉLYRE SZABÁSA10.0 INFORMÁCIÓ A KLINIKUS SZÁMÁRA 10.1 Vérér és lézió kiválasztása 10.2 A használat előtti ellenőrzés 10.3 A lehúzható hüvely eltávolítása 10.4 Szükséges anyagok 10.5 Az eszköz előkészítése 10.5.1 Vezetődrót lumenjének öblítése 10.5.2 Bevezető rendszer előkészítése 10.6 Bevezetési eljárás 10.7 Kinyitási eljárás 10.8 Eltávolítási eljárás

1.0 AZ ESZKÖZ LEÍRÁSAAz ABSORB felszívódó értámasz (BVS) rendszer a következőket tartalmazza:

Egy előre felszerelt polimer poli-(L-laktid) (PLLA) értámasz, antiproliferatív •everolimus gyógyszer és poly-(D,L-laktid) (PDLLA) polimer 1:1 arányú keverékével bevonva. Az értámaszon levő everolimus rendelkezésre álló dózisát az 1. táblázat ismerteti.

1. táblázat: Az ABSORB BVS gyógyszertartalma

Az értámasz átmérője(mm)

Az értámasz hossza(mm)

A gyógyszer dózisa(μg)

2,5; 3,0 18 160

3,0 28 235

38

Az értámasz véggyűrűin elhelyezkedő négy db. sugárfogó marker jelzi az értámasz •kinyitás előtti és tágítást követő hosszát az artériában, mivel az ABSORB BVS nem látható fluoroszkópiával.A ballon alatt elhelyezkedő két db. sugárfogó marker fluoroszkópiásan jelzi a ballon •működő hosszát és az értámasz bevezető rendszer kinyitatlan értámaszának a helyét.Az ABSORB BVS rendszer gyorscserés (RX) értámasz bevezető rendszerrel •rendelkezik.Két proximális bevezető rendszer szár marker (95 cm és 105 cm proximálisan a •disztális csúcshoz képest) jelzi a bevezető rendszernek a brachiális vagy femorális vezető katéter végéhez viszonyított helyzetét. A katéter működő hossza 143 cm.A szár színváltozása a vezetődrót kilépési rovátkáját jelöli.•

2. táblázat: in vitro eszköz-specifikációk

Az értámasz átmérője (mm)

Az értámasz hossza (mm)

* Minimális vezetőkatéter kompatibilitás (belső átmérő; ID)

2,5 18 6 F (1,8 mm/0,070 hüvelyk)

3,0 18 6 F (1,8 mm/0,070 hüvelyk)

3,0 28 6 F (1,8 mm/0,070 hüvelyk)

Az értámasz átmérője (mm)

** Az értámasz névleges nyomása in vitro

Névleges hasadási nyomás – RBP

Értámasz Szabad terület

(%)(atm) kPa (atm) kPa

2,5 6 608 16 1621 73

3,0 7 709 16 1621 77

3,0 7 709 16 1621 78

* Az (F) ekvivalens érték tekintetében lásd a gyártó specifikációit.** Ügyeljen az értámasz teljes kinyitására (lásd: Információ a klinikus számára –

Kinyitási eljárás). A kinyitási nyomásokat a lézió jellemzői alapján kell meghatározni.2.0 KISZERELÉSSteril – Ezt az eszközt elektronsugárral sterilizálták. Nem lázkeltő. A nyitott vagy sérült csomagokat tilos felhasználni! Ezt az egyszeri felhasználásra tervezett eszközt tilos másik betegen újrahasználni, mert kivitelezése nem teszi lehetővé, hogy az első használatot követően is rendeltetésszerűen lehessen használni. A mechanikai, fizikai, és/vagy kémiai jellemzőknek az ismételt felhasználás, tisztítás és/vagy újrasterilizálás körülményei mellett bekövetkező változásai károsan befolyásolhatják a kivitel és/vagy a szerkezeti anyagok épségét, ami a keskeny rések és/vagy szűk területek következtében elszennyeződést és az eszköz biztonságosságának, valamint működési hatékonyságának csökkenését okozhatják. Az eredeti címkék hiánya helytelen felhasználáshoz vezethet, és lehetetlenné teszi a nyomonkövetést. Az eredeti csomagolás hiánya az eszköz sérülését, a sterilitás elvesztését, valamint a páciens és/vagy a felhasználó sérülésének veszélyét okozhatja.Tartalom – Egy (1) db. ABSORB felszívódó értámasz (BVS) rendszer Tárolás – 25 °C-on (77 °F) vagy alacsonyabb hőmérsékleten tárolandó.3.0 JAVALLATOKAz ABSORB felszívódó értámasz (BVS) de novo natív szívkoszorúér léziók miatt ischemiás szívbetegségben szenvedő betegek szívkoszorúér átmérőjének javítására javallott ideiglenes, felszívódó értámasz, amely elősegítheti ezen betegek érfunkcióinak a normalizálását. A kezelt lézió hossza ≥ 2,0 mm és ≤ 3,3 mm referencia érátmérő esetén rövidebb kell, hogy legyen, mint a névleges értámasz hossza (18 mm, 28 mm).4.0 ELLENJAVALLATOKAz ABSORB BVS rendszer ellenjavallott a következő esetekben:

azon betegeknél, akiknél ellenjavallott az alvadásgátló, illetve thrombocitaellenes •terápia.azon betegeknél, akiknél túlérzékenység vagy ellenjavallat áll fent az aszpirinnel, a •heparinnal és bivalirudinnal, clopidogrellel, ticlopidinnel, prasugrellel, ticagrelorral, everolimussal, poli-(L-laktid)-dal, poli-(D,L-laktid)-dal, illetve platinával szemben, vagy akik a kontrasztanyaggal szemben érzékenyek, és nem alkalmazható megfelelő premedicatio.

5.0 FIGYELMEZTETÉSEK A betegek körültekintő kiválasztása szükséges, mivel ennek az eszköznek a •használata értámasz trombózis, trombózis, vasculáris komplikációk és/vagy vérzéses események veszélyével jár.Nem ajánlott a lézióban, illetve a lézióhoz képest proximális helyen túlságosan •tekervényes véredényekkel rendelkező betegek kezelésére.A kinyitott ABSORB BVS bármely cellájának ballonos tágítása az értámasz sérülését •okozza. Ne csavarja el szándékosan a katétert.•Az értámasz beültetés során fellépő sérüléseinek elkerülése érdekében ajánlott •a cél-lézió referencia véredény átmérőjét körültekintően kiválasztani az értámasz megfelelő átmérőjéhez képest, valamint az értámasz beültetése előtt ajánlott a lézió megfelelő előkészítése. Nem ajánlott az angioplasztikás ballon teljes feltöltését megakadályozó lézióval, vagy az előtágítást követően a vizuális értékelés szerint 40%-nál magasabb fokú maradó szűkületet mutató lézióval rendelkező betegek kezelésére.Az everolimus ciklosporinnal kombináltan történő orális beadását megnövekedett •szérum koleszterinnel és trigliceridekkel hozták összefüggésbe. Éppen ezért a betegeket figyelemmel kell kísérni a lipid profilokban bekövetkező változásokra vonatkozóan.A poli-(L-laktid)-ra, poli-(D,L-laktid)-ra, everolimusra vagy platinára allergiás •személyeknél ez az implantátum allergiás reakciót válthat ki.

6.0 ÓVINTÉZKEDÉSEK 6.1 Az értámasz kezelése – Óvintézkedések

Kizárólag egyszer történő felhasználásra, egyetlen behelyezésre szolgál!• Újrasterilizálni vagy újra felhasználni tilos! Tartsa be a termék csomagolásán feltüntetett „Felhasználható” dátumot.

Ne távolítsa el az értámaszt a bevezető rendszerből, • mert annak eltávolítása az értámasz sérülését okozhatja és/vagy értámasz embolizációhoz vezethet. Az értámasz rendszer rendeltetése szerint egész rendszerként alkalmazandó.Ezt a bevezető rendszert tilos más stentekkel együtt használni.•Különösen ügyelni kell arra, hogy a ballonon levő értámaszt ne fogja meg, illetve •semmilyen módon ne zavarja meg annak helyzetét. Ez főleg a katéternek a csomagolásból történő eltávolítása, a vezetődrótra való elhelyezés, valamint a forgó vérzésgátló szelep adapteren és a vezető katéter csatlakozófején keresztül történő előretolás során fontos.Ne manipulálja, érintse, illetve fogja meg az értámaszt az ujjaival, • mert az a bevonat sérülését, szennyeződést, vagy az értámasznak a bevezető ballonból való elmozdulását okozhatja. Kizárólag az előírt ballonfeltöltő közeget szabad használni. Soha ne használjon •levegőt vagy más gáznemű közeget a ballon feltöltésére, mivel ez egyenetlen kitágulást okozhat és nehezítheti az értámasz kinyitását.Az értámasz beültetését csak olyan orvosok végezhetik, akik megfelelő képzésben •részesültek.Az értámasz behelyezését csak olyan kórházban szabad elvégezni, ahol könnyen •elvégezhető sürgősségi szívkoszorúér bypass graft (CABG) műtét.A kezelést követő restenosis az értámaszt tartalmazó artériás szegmens ismételt •tágítását igényelheti. Az endotelizált értámaszok ismételt tágításának hosszú távú kimenetele jelenleg nem ismeretes.

6.2 Az értámasz behelyezése – ÓvintézkedésekAz értámasz kinyitása előtt a bevezető rendszer előkészítését vagy • feltöltését csak az utasításoknak megfelelően végezze. A ballon öblítéséhez alkalmazza a 10. fejezetben a Bevezető rendszer előkészítése c. pontban ismertetett technikát.Az értámasz megfelelő felfekvésének biztosítása érdekében és az értámasz •túltágításának elkerüléséhez méretezze megfelelően a referencia cél-lézió átmérőjét. Ezzel csökkenthető az értámasz sérülésének a veszélye. A bevezető rendszernek a véredénybe történő bevezetésekor ne fejtsen ki negatív •nyomást a bevezető rendszerre. Ez az értámasznak a ballonról történő leválását okozhatja.Óvatosan járjon el az ABSORB BVS rendszer lézión keresztül történő vezetése •során. A lézión való áthaladás többszöri megkísérlése az értámasz sérüléséhez, illetve leválásához vezethet.Ugyanazon epikardiális véredényen belül több lézió értámasztása vagy stentelése •nem ajánlott. Ha azonban ez mégis szükséges, a proximális lézió értámasztása előtt végezze el a disztális lézió értámasztását/stentelését. Az ebben a sorrendben végzett értámasztás/stentelés kiküszöböli a proximális értámasz keresztezésének szükségességét a disztális értámasz behelyezésekor, és csökkenti a proximális értámasz sérülésének vagy elmozdulásának a lehetőségét.Amennyiben több ABSORB felszívódó értámasz rendszer és gyógyszerkibocsátó• stent szükséges, kizárólag az ABSORB felszívódó értámasz vagy everolimus-kibocsátó stentek használhatók. Az egyéb gyógyszerkibocsátó stentekkel vagy bevonatos stentekkel történő esetleges kölcsönhatást nem értékelték, és azt kerülni kell.A beteg gyógyszer- és polimer-expozíciójának mértéke közvetlenül összefügg •a beültetett értámaszok számával. Egy beteg legfeljebb négy ABSORB felszívódó értámaszt-t kaphat, a kezelt véredények számától és a lézió hosszától függően. A sürgősségi értámasztásban részesült betegek további gyógyszert fognak kapni. A többszörös ABSORB felszívódó értámasz azt eredményezi, hogy a beteg nagyobb mennyiségű gyógyszert és polimert kap.Tilos az értágító tágítása, ha az nincs megfelelően pozicionálva a véredényben. •(Lásd: Az értámasz/rendszer eltávolítása – Óvintézkedések.)Kerülni kell a ≥ 2,0 mm átmérőjű oldalágak értámasztását. •Ne lépje túl a termék címkéjén jelzett névleges hasadási nyomást (RBP)! • Figyelje a ballon nyomását a feltöltés folyamán! A termék címkéjén megadott értéknél nagyobb nyomás alkalmazása a ballon kihasadását eredményezheti, valamint érbelhártya károsodást és disszekciót okozhat.Az értámasz beültetése a véredény disszekciójához vezethet az értámaszhoz •képes disztálisan vagy proximálisan, és a véredény heveny elzáródását okozhatja, amely további beavatkozást igényel (CABG, további tágítás, további értámaszok elhelyezése vagy más eljárás válhat szükségessé).Non-compliant ballonos utótágítás ajánlott, feltéve hogy az utótágított szegmens az •értámasz megengedett tágítási határán belül van. A ki nem nyitott értámasz • csak egyetlen egyszer húzható vissza a vezető katéterbe. A ki nem nyitott értámaszt tilos visszavezetni az artériába, ha egyszer már vissza lett húzva a vezető katéterbe. Ezt követően kerülni kell a vezető katéter disztális végén keresztül történő be- és kifelé mozgatást, mivel a vezető katéterbe történő visszahúzáskor az értámasz megsérülhet vagy leválhat. Ha bármikor bármilyen ellenállás érezhető az ABSORB BVS rendszer visszahúzása során, a teljes rendszert egységes egészként kell eltávolítani.Az értámasz kivételi módszerek (további drótok, hurkok és/vagy fogó használata) •a koszorúér-rendszer és/vagy a vascularis hozzáférés helyének további traumáját idézhetik elő. A komplikációk közé tartozhat a vérzés, a vérömleny vagy a pszeudo-aneurisma.Az értámasz behelyezése után ritkán bekövetkező akut okklúzió esetén sürgősségi •implantátum helyezhető be és nyitható ki az értámaszon belül úgy, hogy a sürgősségi implantátum teljesen elfedje az ABSORB BVS-t. Minden hirtelen elzáródást a kórház sürgősségi ellátási protokolljai szerint kell kezelni.Megjegyzés: A sürgősségi behelyezéseket megfelelő méretű fémes everolimus-kibocsátó stenttel ajánlott elvégezni. Az ABSORB BVS biztonságosságát és hatásosságát eddig nem állapították meg •azon betegeknél, akiknél a cél-lézió korábbi brachyterápiáját alkalmazták vagy az ABSORB BVS-en belül a kezelt terület restenosisát brachyterápiában részesítették. Mind a vascularis brachyterápia, mind az ABSORB BVS módosítja az artéria remodelingjét. E két terápia kombinációjának vizsgálata kapcsán még nincsenek pontos következtetések.

6.3 Egyéb eljárásokkal együtt történő alkalmazásA következő eszközökkel együtt történő alkalmazás biztonságosságát és •hatékonyságát mindeddig nem állapították meg: az ABSORB BVS beültetésével együtt alkalmazott mechanikus atherectomiás eszközök (irányított atherectomiás katéterek, forgó atherectomiás katéterek) vagy lézer angioplasztiás katéterek.

6.4 Az értámasz/rendszer eltávolítása – ÓvintézkedésekAmennyiben akár a lézióhoz való hozzáférés, akár a bevezető rendszernek az értámasz beültetését követő eltávolítása során bármikor, bármilyen ellenállás érzékelhető, az egész rendszert egyetlen egységként kell eltávolítani.Amikor a bevezető rendszert egyetlen egységként távolítja el:

NE húzza vissza a bevezető rendszert a vezető katéterbe!•Állítsa a proximális ballon markert olyan helyzetbe, hogy az éppen disztális legyen a •vezető katéter csúcsához képest.Vezesse be a vezetődrótot a koszorúérbe disztálisan annyira, amennyire ez •biztonságosan megtehető.Húzza meg a forgó vérzésgátló szelepet, hogy rögzítse a bevezető rendszert •a vezető katéterhez, majd egyetlen egységként távolítsa el a vezető katétert és a bevezető rendszert.

Ha elmulasztja követni ezeket a lépéseket és/vagy túlságosan nagy erőt gyakorol a bevezető rendszerre, akkor ez az értámasz és/vagy a bevezető rendszer alkotóelemeinek elvesztését vagy károsodását okozhatja.Ha meg kell tartani a vezetődrót helyzetét a későbbi artéria/lézió hozzáféréshez, akkor hagyja a helyén a vezetődrótot, és távolítsa el a rendszer minden egyéb alkotóelemét.6.5 A beültetést követően – ÓvintézkedésekAmennyiben újonnan kinyitott értámaszt keresztezni kell vezetődróttal, ballonnal, bevezető rendszerrel vagy képalkotási katéterekkel, körültekintően járjon el, nehogy megzavarja az értámasz geometriáját. 6.6 MRI nyilatkozatA fém stentekkel való összehasonlítás azt mutatja, hogy az ABSORB BVS egyszeres és átfedéses konfigurációkban MRI biztonságos a következő körülmények mellett történő szkenneléskor:

3 Tesla vagy annál kisebb térerejű sztatikus mágneses mező•720 gauss/cm vagy annál kisebb térgrádiens•Maximum 3,0 W/kg teljes testre átlagolt fajlagos abszorpciós ráta (SAR), •15 perces képalkotáshoz

6.7 Gyógyszer kölcsönhatásokAz everolimust nagymértékben metabolizálja a P4503A4 citokróm (CYP3A4) a bélfalban és a májban; az everolimus továbbá az ellen-transzporter P-glikoprotein szubsztrátja. Az everolimusról azt is kimutatták, hogy ciklosporinnal együtt (CsA) orálisan alkalmazva csökkenti egyes orvosi rendelvényre kapható gyógyszerek kiürülését. Ennélfogva, az orális gyógyszerként felírt everolimus kölcsönhatásba léphet egyéb gyógyszerekkel, így (nem kizárólagosan) a következőkkel: CYP3A4 izozim inhibitorok és inhibitor indukálók; az everolimus felszívódását és azt követő kiválasztását befolyásolhatják az ezekre az útvonalakra hatást kifejtő gyógyszerek. Formális gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat nem folytattak az ABSORB BVS rendszerrel. Éppen ezért alaposan megfontolandó az ABSORB BVS behelyezésének eldöntése során a szisztemás, illetve lokális gyógyszerkölcsönhatások lehetősége a véredény falában olyan alanyok esetében, akik az everolimussal ismerten kölcsönhatásba lépő gyógyszert kapnak. 6.8 TerhességEzt a terméket (ABSORB BVS rendszert) nem vizsgálták terhes és szoptató nőkben vagy gyermeknemzést tervező férfiakban. Nem vizsgálták a fejlődő magzatra kifejtett hatásokat. Bár nem áll fenn ellenjavallat, jelenleg nem ismeretesek a kockázatok és a reprodukciós hatások. 7.0 MELLÉKHATÁSOK7.1 Megfigyelt mellékhatásokA halál, szívhalál, szívinfarktus (Q-hullámos és nem Q-hullámos), cél-lézió revaszkularizáció (PCI-s vagy szívkoszorúér bypass graftos), értámasz trombózissal és ischemia által okozott MACE (szívhalál, MI, ID-TLR összetett végpont) alapvető ABSORB vizsgálati eredményekkel kapcsolatos mellékhatásokat lásd a 3. táblázatban. Minden egyéb mellékhatás tekintetében lásd: 7.2 fejezet. 7.2 Lehetséges mellékhatásokA perkután szívkoszorúér beavatkozással, kezelési eljárásokkal és a szívkoszorúér értámasz natív szívkoszorúerekben történő használatával kapcsolatos mellékhatások nem kizárólagosan a következők:

Hirtelen elzáródás •A hozzáférési hely komplikációi •Akut szívizominfarktus •A kontrasztanyaggal, polimer •poli-(L-laktid)-dal (PLLA) vagy polimer poli-(D,L-laktid)-dal (PDLLA) szembeni allergiás reakciók vagy túlérzékenység és a thrombocitaellenes gyógyszerekkel vagy kontrasztanyaggal szembeni gyógyszerreakciók Aneurisma •Artéria perforáció •Artéria repedés •Arteriovenózus sipoly •Arrhythmia, mind atrialis, •mind ventricularis Vérzéses komplikációk, amelyek •transzfúziót tehetnek szükségessé Szívleállás•Szív-, tüdő- vagy veseelégtelenség•Szívtamponád•Szívkoszorúér görcs •Szívkoszorúér- vagy értámasz embólia •Szívkoszorúér- vagy értámasz •trombózis Halál •Leszakadás•Disztális (levegő, szövet vagy •thrombotikus) embólusok

Sürgősségi vagy nem sürgősségi •koronária bypass graft műtétLáz•Alacsony vérnyomás/magas •vérnyomásFertőzés és fájdalom•A szívkoszorúér sérülése•Myocardialis ischemia•Myeloszuppresszió•Hányinger és hányás•Palpitációk•Pericardialis effusio•Perifériás vaszkuláris- vagy •idegsérülésTüdőödéma•Pszeudoaneurizma•Veseelégtelenség/veseleállás•Az értámasztott szegmens •restenosisaSokk•Stroke/cerebrovascularis esemény •és TIAA szívkoszorúér teljes elzáródása•Instabil vagy stabil angina pectoris•További beavatkozást szükségessé •tevő érkomplikációk

39

Az everolimus napi orális adásával együtt járó mellékhatások nem kizárólagosan a következők:

Hasi fájdalom •Akne •Anémia •Angioneuroticus ödéma •Koagulopátia •Hasmenés •Ödéma •Hemolízis •Hemolyticus uremiás szindróma•Májbetegségek•Hepatitis•Hiperkoleszterinémia •Hiperlipidémia •Magas vérnyomás •Hipertrigliceridémia •Hipogonadizmus férfiaknál •Fertőzés•Interstitialis tüdőbetegség•Sárgaság•Leukopenia•

Rendellenes májfunkció teszt•Lymphocele •Myalgia •Hányinger •Fájdalom •Hasnyálmirigy-gyulladás•Pericardialis effusio•Pleuralis effusio•Pneumonia/Pneumonitis •Tüdő alveolaris proteinosisa•Pielonefritisz •Kiütések •Vese tubulusok nekrózisa•Szepszis•Seb komplikációk•Thrombocytopenia•Thromboticus thrombocytopeniás •purpuraVénás tromboembolizmus•Hányás•

8.0 AZ ABSORB BVS RENDSZER KLINIKAI VIZSGÁLATAI

8.1 ABSORB klinikai vizsgálatAz ABSORB klinikai vizsgálat prospektív, egyágú, nyílt, több központban zajló nemzetközi vizsgálat a BVS biztonságosságának és működésének szívkoszorúerekben való kiértékelésére. A vizsgálatot 30 („A” kohorsz), majd azt követően kb. 80 („B” kohorsz) beteg bevonására tervezték kb. 10 klinikai vizsgálóhelyen Európában és az Ázsia-Csendes-óceáni térségben.Beválasztási feltételek: Legalább 18 éves életkorú, anginával, myocardialis ischemiával vagy pozitív funkcionális vizsgálattal rendelkező betegek; fogamzóképes nők esetében a vizsgálati eljárást megelőző 7 napon belül végzett negatív terhességi vizsgálat; valamint a bevonást megelőzően a betegtájékoztatót és beleegyező nyilatkozatot aláíró betegek. Az angiografiás beválasztási feltételek a következőket tartalmazták: 3,0 mm-es névleges véredény átmérő; vizuális becslés szerinti ≤ 8 mm-es lézió hossz, mely a 3,0 x 18 mm-es értámasz esetében ≤ 14 mm-ig terjedhet; ≥ 50% és < 100% átmérő stenosis (%DS); ≥ 1 TIMI áramlás. A fő angiografiás kizárási feltételek a következőket tartalmazták: aorto-ostialis elhelyezkedés; a főtörzs a RIA/LAD vagy Cx/LCX eredetétől 2 mm-en belül helyezkedik el; nagymértékű tekervényesség; rendkívüli anguláció (≥ 90 °); erős meszesedés; előző beavatkozást követő restenosis; thrombust tartalmazó cél-véredény; egyéb klinikailag jelentős léziók a cél-véredényben vagy oldalágban.Kezelési stratégia: A cél-lézió előtágítása kötelező volt. A BVS tervezett átfedése nem megengedett. Minden esetleges sürgősségi beavatkozást megfelelő hosszúságú XIENCE V stenttel vagy, ha az nem áll rendelkezésre, CYPHER® sirolimus-kibocsátó stenttel kell végrehajtani; a BVS-szel történő sürgősségi beavatkozás nem megengedett. Az utótágítást az operatőr döntése szerint lehetett végrehajtani, de kizárólag az értámasz határain belül elférő méretű ballonokkal.Thrombocitaellenes kezelés: A tartós thrombocitaellenes- vagy aszpirinkezelést nem kapó alanyoknak egy ≥ 300 mg-os clopidogrel-biszulfát és ≥ 300 mg aszpirin bevezető dózist kellett kapniuk 6–72 órával a vizsgálati eljárás előtt, de legkésőbb 1 órával az eljárás után. Valamennyi betegnek alvadásgátló és egyéb terápiát kellett kapnia az értámasz beültetés során, a klinikai vizsgálóhely ápolási standardjainak megfelelően. Mindegyik betegnek napi 75 mg clopidogrel biszulfát és napi ≥ 75 mg aszpirin szedését kell fenntartani legalább 6 hónapig a klinikai vizsgálat időtartama alatt (5 év). A clopidogrel biszulfáttal szemben érzékenységet mutató betegeket a standard kórházati gyakorlatnak megfelelő dózisú ticlopidine hidrokloridra kellett átváltani.8.2 ABSORB „A” kohorsz8.2.1 Módszertan és jelenlegi állapotÖsszesen 30 beteget válogattak be az „A” kohorszba 2006. március 7. és 2006. július 18. között, az Európában és Új-Zélandon levő négy klinikai vizsgálóhelyen.A Gen 1.0 BVS rendszereket egyetlen de novo natív szívkoszorúér lézióval rendelkező betegekbe ültették be. A bevonás a 3,0 x 12 mm-es mérettel kezdődött. A 3,0 x 18 mm-es méret később állt rendelkezésre, és az „A” kohorszban csak 2 betegnél alkalmazták.Jelenleg a 30., 180., 270. napi, 1. évi, 18. havi, 2. évi és 3. évi klinikai utánkövetés, valamint a 180. napi és 2 éves angiografiás, IVUS, IVUS-VH, elasztográfiás és OCT adatok állnak rendelkezésre. Ugyancsak rendelkezésre állnak a 18. havi MSCT adatok és 2 éves vazomotor vizsgálati adatok. Minden egyéb utánkövetés folyamatban van. A betegek utánkövetése 5 éven át tart.8.2.2 3 éves klinikai eredményA 3. évnél az ischemia-okozta MACE (jelentős nemkívánatos cardialis esemény, amelynek definíciója a szívhalál, MI vagy ischemia miatt a cél-lézióban végzett revaszkularizáció (ID-TLR) összetett végpontja) aránya 3,6% volt (3 táblázat). Csupán egyetlen nem-Q-hullám szívinfarktus (csúcs troponin 2,21 μg/L) fordult elő az áramlást nem korlátozó szűkület (42%-os QCA átmérő stenosis) 46 nappal korábban beültetett BVS-szel történő kezelésével kapcsolatosan egy olyan betegnél, akinél egyszer fordult elő egy anginás epizód, pihenés alatt, az ischemia elektrografiás jele nélkül. Feltételezett biztonsági okból a polimer értámaszt gyógyszerkibocsátó fém stenttel lefedték. A 6. hónap és a 3. év között nem regisztráltak új MACE eseményt. Nem következett be az Akadémiai Kutatási Konzorcium (Academic Research Consortium) definíciói, illetve a protokoll szerinti értámasz trombózis.

3. táblázat: 3 éves klinikai eredmény

6 hónap30 beteg

12 hónap29 beteg†

2 év28 beteg†

3 év28 beteg†

Szívhalál (%) 0% 0% 0% 0%MI (%) 3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*Q-hullám MI 0% 0% 0% 0%Nem Q hullám MI 3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*Ischemia okozta TLR (%) 0% 0% 0% 0%

PCI-vel 0% 0% 0% 0%CABG-vel 0% 0% 0% 0%

6 hónap30 beteg

12 hónap29 beteg†

2 év28 beteg†

3 év28 beteg†

Ischemia okozta MACE, (szívhalál, MI vagy ischemia okozta TLR, %)

3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*

Értámasz trombózis (%) 0% 0% 0% 0%

Az adatok %-ban vannak kifejezve (betegek száma szerint). MI = szívinfarktus. TLR = cél-lézió revaszkularizáció. PCI = perkután beavatkozás. CABG = szívkoszorúér bypass graft. MACE = jelentős nemkívánatos cardialis események. †Egy beteg hivatalosan kilépett a vizsgálatból, de státusza és klinikai utánkövetése saját orvosán keresztül rendelkezésre áll. Egy beteg az eljárást követő 706. napon nem cardialis esemény következtében meghalt. *Ugyanaz a beteg. Ez a beteg nem ischemia-okozta TLR-nek minősülő TLR-en is átesett (átmérő stenosis = 42%).

8.2.3 Angiografiás, IVUS és OCT eredmények a 180. napon és 2 évnélA QCA eredményeket kiinduláskor, az eljárást követően, a 180. napon, valamint 2 évnél gyűjtötték. A 180. napon az adatok elfogadható 0,43 ±0,37 mm-es értámasz-veszteséget mutattak, valószínűleg a bioaktív remodeling vagy késői mechanikai visszahúzódás miatt. A 2 évnél ez 0,48 ±0,28 mm-re nőtt. A 180-napos Grey-skálás intravascularis ultrahang (IVUS) analízis az átlagos lumenterület jelentős mértékű csökkenését mutatta (6,04 ±1,12 mm2 az eljárás után, a 180. napi 5,19 ±1,33 mm2 értékkel szemben, p < 0,001). A véredény terület konstans maradt a kiindulás és a 180. napi utánkövetés között (13,49 ±3,74 mm2, 13,79 ±3,84 mm2 értékkel szemben), ami a jelentős tágulási vagy összehúzódási alakváltozás hiányát mutatja. A 2. évnél a Grey-skálás IVUS által nyújtott fő eredmény a minimális luminális terület és átlagos luminális terület/térfogat volt, a plakk terület/térfogat jelentős csökkenésével a 6. hónap és 2 év között. A 180. napi OCT csoportban (n = 13) összesen 671 látható merevítőt értékeltek vizuálisan, ami azt mutatta, hogy az értékelt merevítők 93%-a jól felfeküdt a véredény falához és a merevítők 99%-át szövet fedte. A sorozatos OCT csoportban (n = 7) az eljárást követően, a 180. napon és 2 évnél sorozat-adatokat kaptak (ITT - teljes, beválogatás szerinti, populáció). A látható merevítők száma a kiinduláskor mért 403-ról a 180. napon 368-ra, a 2 éves utánkövetéskor pedig 264-re csökkent (34,5% csökkenlés két év alatt), és ezek mindegyike jól felfeküdt a véredény falához és jól fedett volt. Az explantáció előtti OCT-t közvetlenül az explantáció utáni hisztológiához hasonlító elő-klinikai analízis azt jelzi, hogy nincs összefüggés az OCT-vel látható tulajdonságok (látható merevítők) jelenléte vagy hiánya és a polilaktid polimer a véredényben való jelenléte vagy hiánya között. Ennélfogva a vizuális OCT-tulajdonságok (látható merevítők) nem mindig jelzik a reszorpció hiányát, de a látható merevítők OCT szerinti hiánya igazolja a reszorpciót. A lumen alakja minden esetben szabályos volt, sima, jól körülírt határokkal, és nem volt megfigyelhető intraluminális szövet. Fontos, hogy a lumen területének minimális és átlagértéke jelentős mértékben csökkent az eljárás után és a 180. nap között, de megnőtt a 180. nap és 2 év között. 8.2.4 Vazomotoros funkció eredményei a 2. év végénA kezelt (értámasztott) szegmensekhez képest proximális, azokon belüli és azokhoz képeszt disztális vazomotoros funkciót a 2. év végén a helyi gyakorlattól függően az endothelium-független vazokonstriktor metilergonovin maleáttal (Methergine, Novartis, Basel, Svájc) vagy az endothelium-függő vazoaktív acetilkolinnal (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokyo, Japan) értékelték. A Methergine csoportban (n = 7) jelentős vazokonstrikciót figyeltek meg a proximális és az értámasztott szegmensekben (1. ábra). Nitroglicerin után a három szegmens (proximális, értámasztott, disztális) jelentős mértékben kitágult, és átmérőjük visszatért a kiinduláskor mért értékre (1. ábra). Az acetilkolin csoportban (n = 9) 5 betegnél volt értágulás, mely legalább 3%-os luminális átmérő-növekedést jelentett. A nitrátok jelentős mértékű értágulást idéztek elő az értámasztott és disztális szegmensekben. Ezek az eredmények a vazomotoros funkció visszatérésére utaltak a kezelt szegmensekben a 2. év végén, a BVS-rendszer felszívódásakor.

A Wilcoxon-féle előjeles rangösszeg próbát végezték el folyamatos változókra a különböző időpontok párosított összehasonlítására.1. ábra: A proximális, a támasztott és a disztális szegmensekben végzett acetilkolin és metergin vizsgálatok eredményei8.2.5 MegbeszélésEbben a prospektív, egy csoportos, nyílt vizsgálatban a BVS rövid távú sikert és biztonságosságot mutatott a beültetést követő 30. nap után: 100%-osan sikeres eljárás; 94%-osan sikeres eszköz; és a cél-lézió sikeres revaszkularizációja amely nyilvánvaló volt az eljárás utáni angiografiás és IVUS vizsgálatokból. A kiváló klinikai biztonságosság 3 éven keresztül fennáll, nem volt szívhalál, ischemia okozta cél-lézió revaszkularizáció vagy értámasz trombózis, és csupán egyetlen nem-

Q-hullám szívinfarktus lépett fel 3 év alatt. A thienopiridin beszüntetése ellenére nem történt értámasz trombózis, és a 3. évig nem fordult elő további klinikai cél-lézió restenosis.A sokféle képalkotási eljárás alkalmazása több jelentős eredményt mutatott. A 180. napon angiografiával mért, elfogadható mértékű, 0,43 mm-es, értámaszon belüli késői veszteség volt látható; ez magasabb volt a korábban a XIENCE V-vel 6 hónapnál megfigyeltnél (SPIRIT FIRST), és ezt feltételezhetően a bioaktív remodeling vagy késői mechanikus visszahúzódás okozta. Az IVUS eredmények alacsony értámaszon belüli neointimalis hyperplasiát mutattak: 5,32% értámaszon belüli térfogatelzáródás, 4,09 mm3 értámaszon belüli neointimalis térfogat. Ez pozitív gyógyszerhatást igazolt a restenosis gátlása tekintetében. A 2. év végén az angiografiás eredmények 0,48 mm-es, elfogadható mértékű, értámaszon belüli késői veszteséget mutattak, minimális változással (0,43 mm) a 6. hónap és a 2. év között. Ezzel szemben, mind az IVUS, mind az OCT adatok késői luminális nagyobbodást mutattak a 6. hónap és a 2. év között. A késői lumen méretváltozások angiografia és intracoronáriás képalkotás szerinti ellentmondó eredményeit jövőbeli klinikai vizsgálatoknak kell igazolniuk.A 2. év végén a molekulatömeg és a tömeg oly mértékű csökkenése következett be, mely az echogenitás eltűnését eredményezte, és a merevítők többé nem voltak felismerhetők intravaszkuláris ultrahanggal, és így kevés IVUS vizsgálattal kimutatható tulajdonság maradt meg. Néhány betegnél a véredény gyógyulásával kapcsolatos és OCT vizsgálattal kimutatható tulajdonság volt látható. A betegek egyharmadánál a 2. év végén nem volt OCT vizsgálattal kimutatható tulajdonság. Ezeknél a betegeknél az OCT optikailag homogén véredény falszerkezetet mutatott, ami az endothelium- és nem endothelium-függő vazomotoros funkció dokumentált visszatérésével együtt az artéria gyógyulására utal.8.3 ABSORB „B” kohorsz8.3.1 Módszertan és jelenlegi állapotA Gen 1.0 BVS rendszerrel az „A” kohorszban megfigyelt jó biztonságossági profil alapján az ABSORB vizsgálat „B” kohorszát 2009. március 19-én indították prospektív, nyílt, több központban zajló vizsgálati felépítés szerint a Gen 1.1 BVS értékelésére. Maximum kettő, vizuális becslés szerint 3,0 mm átmérőjű külön epikardiális véredényben levő, ≤ 14 mm hosszú, de novo natív szívkoszorúér lézióval rendelkező alanyokat vontak be, akik kezelt léziónként egyetlen 3,0 x 18 mm-es Gen 1.1 BVS-t kaptak. A vizsgálatban tizenkét, Európában, Ausztráliában és Új-Zélandon levő klinikai vizsgálóhely vett részt. A „B” kohorszban levő 101 beteg (45 beteg az 1. csoportban, 56 beteg pedig a 2. csoportban) bevonása 2009. november 6-án fejeződött be. 2010. augusztusáig a teljes „B” kohorsz 101 betegének kiindulási, 30. napi és 180. napi klinikai eredményei álltak rendelkezésre. Emellett az 1. csoport betegeinek 9. havi klinikai adatai, valamint 6. havi angiográfiai és IVUS eredményei is rendelkezésre álltak. Minden egyéb utánkövetés folyamatban van. A betegek utánkövetése 5 éven át tart.8.3.2 A „B” kohorsz 1. csoportjának és a teljes „B” kohorsznak a klinikai eredményeiA 4. táblázat a 270 ±14 napig terjedő klinikai eredményeket mutatja az 1. csoportban (45 beteg), illetve a 180 ±14 napig terjedő eredményeket a teljes „B” kohorszban (101 beteg), és mindkét populáció (beválogatás szerint) teljes.

4. táblázat: A „B” kohorsz rangsorolt klinikai eredményei (ITT populáció)

„B” kohorsz, 1. csoport(N = 45)

Teljes „B” kohorsz(N = 101)

30 ±7 nap

180 ±14 nap

270 ±14 nap

30 ±7 nap

180 ±14 nap

Szívhalál (%) 0% 0% 0% 0% 0%MI (%) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)Q-hullám MI 0% 0% 0% 0% 0%Nem Q hullám MI 2,2% (1) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)Ischemia okozta TLR (%) 0% 2,2% (1) 2,2% (1) 0% 2,0% (2)

PCI-vel 0% 2,2% (1) 2,2% (1) 0% 2,0% (2)CABG-vel 0% 0% 0% 0% 0%Ischemia okozta MACE, (szívhalál, MI vagy ischemia okozta TLR, %)

2,2% (1) 4,4% (2) 4,4% (2) 2,0% (2) 5,0% (5)

Értámasz trombózis (%) 0% 0% 0% 0% 0%

Az 1. csoportban levő 45 betegnél a 6. hónapig terjedően csak egyetlen nem-Q-hullámos szívinfarktus fordult elő, amely az eljárás közben fellépő dissectio miatt szükségessé vált sürgősségi kezelést követő kórházi ellátás során következett be, és egyetlen ischemia okozta cél-lézió revaszkularizáció történt PCI-vel, ami a 168. napi utánkövető szívkoszorúér angiografia során lépett fel (kritikus stenosis (≥ 50 és < 70 %, 0,72 FFR). A kiinduláskori eljárás során egy dissectio következett be, az eszköznek egy IVUS katéterrel történő keresztezési kísérlete során. Ez kezelés nélkül maradt. A 168. napon egy stenosis XIENCE V EECS alkalmazásával történő kezelésére került sor a cél-lézió proximális szegmensében. A 6-tól a 9. hónapig nem számoltak be további klinikai eseményről. A teljes „B” kohorszban (101 beteg) a 6. hónapig három nem-Q-hullámos szívinfarktus következett be, 2 kórházi ápolás során, 1 pedig az eljárást követő 43. napon. Két PCI általi ID-TLR-ről (ischemia okozta cél-lézió revaszkularizáció) számoltak be, amelyek közül az egyik az eljárást követő 168. napon, a másik pedig a 89. napon történt. Egyik csoportban sem számoltak be az Akadémiai Kutatási Konzorcium (Academic Research Consortium) definíciói, illetve a protokoll szerinti szívhalálról vagy értámasz trombózisról. A „B” kohorsz 1. csoportjának (45 beteg) 9. havi eredményei összhangban vannak az „A” kohorsz 9. havi eredményeivel. A 9. havi klinikai eredmények alacsony, 3,3% és 4,4%-os MACE előfordulást mutatnak az ABSORB „A” és „B” kohorszában. Egyik csoportban sem fordult elő szívhalál vagy értámasz trombózis. Ennélfogva, ezen eredmények alapján az „A” kohorsz vizsgálata során megállapított működést és biztonságosságot alátámasztják a „B” kohorsz (1. csoport) klinikai eredményei.8.3.3 Angiográfiás és IVUS eredmények a 180. naponA „B” kohorsz 6. havi angiografiás eredményei 0,19 mm-es késői veszteséget mutattak, amely jól összehasonlítható a 3,0 x 18 mm-es XIENCE V everolimus-kibocsátó szívkoszorúér stent rendszer (XIENCE V EECSS) SPIRIT FIRST, első emberi beültetéses (First-In-Man) vizsgálat során megfigyelt 0,10 mm-es késői veszteségével, és kedvező eredménnyel hasonlítható az „A” kohorszban tapasztalt 0,43 mm-es késői veszteséggel. A 180. napon a „B” kohorszból származó IVUS eredmények korlátozott mértékű értámaszon belüli neointimalis hyperplasiát mutattak, a térfogat-elzáródás 1,2%-os, a neointimalis hyperplasia területe pedig 0,08 mm2 volt.

40

Ezek az eredmények kedvező eredménnyel hasonlíthatók a SPIRIT FIRST-ben a XIENCE V EECSS-el (8,0% VO és 0,56 mm2 NIH terület), valamint az „A” kohorszban (5,3% VO és 0,29 mm2 NIH terület) kapott eredményekhez. Az „A” kohorszban a 6. havi IVUS eredmények a lumenterület átlagának jelentős csökkenését mutatták (6,60 ±1,22 mm2 az eljárás után, a 180. napi 6,37 ±1,12 mm2-hez képest; p = 0,0048). A véredény terület összehasonlítható értéket mutat a kiindulás és a 180. napi utánkövetés között (14,22 ±3,75 mm2, 14,49 ±3,67 mm2 értékkel szemben), ami a jelentős tágulási vagy összehúzódási alakváltozás hiányát igazolja.8.3.4 MegbeszélésA vizsgálatba összesen 101 beteget vontak be, és a teljes kohorsz tekintetében 6 havi vizsgálat eredményei állnak rendelkezésre. Az 1. csoportban a 6. hónapnál 45 betegnél áll rendelkezésre képalkotási adat. Az ABSORB BVS összességében gyors sikert (98%-osan sikeres eljárás és 100%-osan sikeres eszköz) és biztonságosságot mutatott a beültetést követő 9 hónapig terjedő időszakban. A 6. havi klinikai eredmények 4,4%-os alacsony MACE gyakoriságot mutatnak. A 9. hónapnál a MACE előfordulása alacsony, 3,3%, illetve 5,0% maradt az ABSORB „A” kohorszban és „B” kohorszban (1. csoport). Egyik csoportban sem fordult elő szívhalál vagy értámasz trombózis. Ezen eredmények alapján az „A” kohorsz vizsgálata során megállapított működést és biztonságosságot igazolják a „B” kohorszból származó klinikai eredmények. 9.0 A KEZELÉS SZEMÉLYRE SZABÁSAAz ABSORB BVS rendszer használata előtt minden betegnél mérlegelni kell a fentiekben ismertetett kockázatokat és előnyöket. A betegek kiválasztása során alkalmazott feltételek között szerepelnie kell a huzamos időn át tartó thrombocita ellenes terápia kockázatára vonatkozó döntésnek is. Különösen meg kell fontolni azon eseteket, ahol a közelmúltban aktív gastritis vagy pepticus fekély lépett fel.Az ABSORB BVS-rendszerrel kombinációban thrombocitaellenes gyógyszereket kell alkalmazni. A betegeknél alkalmazandó thrombocitaellenes/alvadásgátló szerek adagjának és a kezelés időtartamának meghatározásához az orvosoknak a SPIRIT klinikai vizsgálatokból és az ABSORB vizsgálatból származó információkat és a gyógyszerkibocsátó stentekkel/értámaszokkal kapcsolatos aktuális irodalmi adatokat kell alkalmazniuk a betegek egyéni szükségletei alapján. Legalább 6 hónapos időtartam ajánlott. Nagyon fontos, hogy a beteg betartsa a beavatkozás utáni thrombocitaellenes-kezelésre vonatkozó ajánlásokat. Az előírt thrombocita ellenes gyógyszer korai abbahagyása a trombózis, szívinfarktus, illetve halál fokozott kockázatát eredményezheti. A perkután szívkoszorúér intervenciót (PCI) megelőzően, amennyiben a thrombocitaellenes kezelés korai abbahagyását szükségessé tevő műtéti vagy fogászati beavatkozás várható, a beavatkozást végző személynek és a betegnek körültekintően mérlegelnie kell, hogy a gyógyszerkibocsátó értámasz és a hozzátartozó, ajánlott thrombocitaellenes terápia lenne-e a megfelelő PCI opció. Amennyiben a PCI-t követően műtéti vagy fogászati beavatkozás szükséges, mérlegelni kell az eljárás előnyeit és kockázatait a thrombocitaellenes terápia korai vagy ideiglenes befejezésével járó lehetséges kockázatokkal szemben. A jelentős mértékű aktív vérzés következtében a thrombocitaellenes kezelés korai abbahagyására szoruló betegeket kardiális eseményekre vonatkozó fokozott megfigyelés alatt kell tartani, és stabilizálásukat követően a thrombocitaellenes kezelést a kezelőorvosok döntése szerint a lehető legrövidebb időn belül újra kell indítani.10.0 INFORMÁCIÓ A KLINIKUS SZÁMÁRA10.1 Vérér és lézió kiválasztása

Az ABSORB BVS-rendszer méretének kiválasztásához a cél-véredény átmérőjének •felmérése ajánlott kiinduláskor kvantitatív képalkotással. Az alábbi táblázat a vizsgálati eljárással kezelhető cél-véredény átmérőjének •tartományait és az alkalmazandó ABSORB BVS átmérőt mutatja.

Cél-véredény átmérője, disztális és proximális

Használandó ABSORB BVS átmérő

≥ 2,0 mm és ≤ 3,0 mm 2,5 mm

≥ 2,5 mm és ≤ 3,3 mm 3,0 mm

Azokban az esetekben, ahol a cél-véredény átmérője és a cél-lézió hossza •együttesen megfelelő ahhoz, hogy egynél több értámasszal történjen a kezelés, az értámasz méretét az orvos saját belátása szerint dönti el.

10.2 A használat előtti ellenőrzésAz ABSORB BVS rendszer rendszer használata előtt óvatosan vegye ki a rendszert a csomagból és vizsgálja meg azt, hogy nem görbült, törött vagy más módon nem sérült-e. Ellenőrizze, hogy az értámasz ne nyúljon túl a sugárfogó ballon markereken, és megfelelően rá legyen szorítva a ballon katéterre. Ne használja, ha bármilyen hibát észlel!10.3 A lehúzható hüvely eltávolítása

A (katéter disztális csúcsába helyezett) csomagoló mandrin eltávolítása előtt 1. óvatosan válassza szét a lehúzható értámaszvédő hüvely végeit.A végek szétválasztásával és a disztális irányból a proximális irányba történő 2. húzással húzza szét a hüvelyt, szabaddá téve ezzel az értámaszt. Különösen ügyelni kell arra, nehogy hozzáérjen az értámaszhoz. Lásd: 6.1 fejezet: Az értámasz kezelése – Óvintézkedések. Ne használja, ha a hüvely nem távolítható el a jelzett módon!Ellenőrizze, hogy a hüvely ne nyúljon túl a ballon sugárfogó markerein, és egyetlen 3. értámasz merevítő se legyen felemelve. Ne használja, ha bármilyen hibát észlel!

10.4 Szükséges anyagokA cél-véredényhez megfelelő alakú, 6 F / 0,070 hüvelyk / 1,8 mm minimális belső •átmérőjű vezetőkatéter(ek)2 – 3 fecskendő (10 – 20 ml)•1000 u / 500 ml heparinizált fiziológiás sóoldat (HepNS)•0,36 mm (0,014 hüvelyk) x 175 cm (minimális hosszúságú) vezetődrót•Forgó vérzésgátló szelep 2,44 mm-es (0,096 hüvelyk) minimális belső átmérővel•Kontrasztanyag, 1:1 arányban fiziológiás sóoldattal hígítva•Feltöltő eszköz•Háromutas elzárócsap•Feszítőeszköz•Vezetődrót bevezető•

10.5 Az eszköz előkészítése10.5.1 Vezetődrót lumenjének öblítése

Öblítse át a vezetődrót lumenét HepNS oldattal mindaddig, amíg a folyadék ki nem 1. lép a vezetődrót kilépési rovátkáján.

10.5.2 Bevezető rendszer előkészítése

Hígított kontrasztanyaggal készítse elő a feltöltő eszközt/fecskendőt.1. Csatlakoztasson feltöltő eszközt/fecskendőt a zárócsaphoz; csatlakoztassa ezt a 2. feltöltő nyíláshoz.Állítsa függőlegesen csúcsával lefelé a bevezető rendszert.3. Nyissa ki a zárócsapot a bevezető rendszer felé; szívassa 30 másodpercig; majd 4. engedje el, hogy a kontraszttal feltöltődjön.Zárja el a zárócsapot a bevezető rendszer felé; a feltöltő eszközből/fecskendőből 5. távolítsa el az összes levegőt..Ismételje meg a 3–5. lépést míg az összes levegő eltávozik.6. Megjegyzés: Ha a szárban levegő látható, ismételje meg A bevezető rendszer előkészítése c. eljárás 3–5. lépését az értámasz egyenetlen kitágulásának megakadályozásához.Ha fecskendőt használt, csatoljon előkészített feltöltő eszközt a zárócsaphoz.7. Nyissa ki a zárócsapot a bevezető rendszer felé.8. Hagyja alaphelyzetben.9.

Megjegyzés: A címke szerinti átmérő a kitágított értámasz belső átmérőjére utal.10.6 Bevezetési eljárás

A szokásos eljárás szerint készítse elő az érbehatolás helyét.1. Perkután transzluminális szívkoszorúér angioplasztikai katéterrel tágítsa elő 2. a léziót.Tartson fenn semleges nyomást a feltöltő eszközön. A lehető legteljesebb mértékig 3. nyissa ki a forgó vérzésgátló szelepet.Vezesse vissza a bevezető rendszert a vezetődrót proximális részére, közben 4. fenntartva a vezetődrót helyzetét a cél-lézión keresztül.Vezesse a bevezető rendszert a vezetődróton a cél-lézióhoz. Az értámasz lézión 5. keresztül történő elhelyezéséhez alkalmazzon sugárfogó ballon markereket; az értámasz helyzetének ellenőrzéséhez végezzen angiográfiát.Megjegyzés: Amennyiben akár a lézióhoz való hozzáférés, akár a bevezető rendszernek az értámasz beültetését követő eltávolítása során bármikor, bármilyen ellenállás érzékelhető, az egész rendszert egyetlen egységként kell eltávolítani. A bevezető rendszer eltávolítására vonatkozó részletes utasítást lásd Az értámasz/rendszer eltávolítása – Óvintézkedések c. fejezetben.Szorítsa meg a forgó vérzésgátló szelepet. Ezzel az értámasz készen áll 6. a kinyitásra.

10.7 Kinyitási eljárás

FIGYELEM: Az értámasz 1. in vitro belső átmérője és a névleges hasadási nyomás (RBP) értéke a termék címkéjén van feltüntetve.A bevezető rendszer 5 másodpercenként 2 atmoszférás lépésekben történő lassú nyomás alá helyezésével nyissa ki az értámaszt, amíg az értámasz teljesen kinyílik. Tartsa fenn a nyomást 30 másodpercig. Az értámasznak az artéria falára való teljes felfekvésének biztosítása érdekében a bevezető rendszer szükség esetén újra nyomás alá helyezhető, illetve annak nyomása fokozható. Ne lépje túl a ballon RBP értékét vagy az értámasz maximális kinyitási átmérőjét.A KINYITOTT ÉRTÁMASZ TOVÁBBI TÁGÍTÁSA:Amennyiben a kinyitott értámasz mérete még mindig nem elegendő a referencia véredény átmérőjéhez képest, az értámasz további tágításához nagyobb ballon használható. Amennyiben az első angiográfiai kép szuboptimális, az értámasz kisprofilú, nagynyomású, non-compliant ballonkatéterrel tovább tágítható. A 3,0 mm-es átmérőhöz a non-compliant ballon maximális átmérőjének 3,25 mm-nek kell lennie a 3,50 mm-t meghaladó utótágítás elkerülése érdekében. A 2,5 mm-es átmérőhöz a non-compliant ballon maximális átmérőjének 2,75 mm-nek kell lennie a 3,0 mm-t meghaladó utótágítás elkerülése érdekében. Az utótágítás kizárólag az értámasz határain belül elférő méretű ballonokkal hajtható végre. Amennyiben szükséges, a kezelt szegmens óvatosan újrakeresztezhető prolabált vezetődróttal, az értámasz alakjának megőrzése érdekében. A kinyílt értámaszoknak jól fel kell feküdniük a véredény falához.FIGYELEM: Ne tágítsa az értámaszt a tágítási határon túl! A 2,5 mm méretű értámasz 3,00 mm-es, illetve a 3,0 mm méretű értámasz 3,50 mm-en túl történő tágítása az értámasz sérülését eredményezheti.

Névleges értámasz átmérő Tágítási határ2,5 mm 3,00 mm

Maximális utótágítási átmérő3,0 mm 3,50 mm

Maximális utótágítási átmérő

Ha egynél több ABSORB BVS szükséges a lézió és a ballonnal kezelt terület 2. befedéséhez, a rés-stenosis lehetőségének elkerülése érdekében javasolt az értámaszok minimum 1 mm-es, maximum 4 mm-es átfedése. Annak biztosítása érdekében, hogy az értámaszok között ne legyen rés, a második ABSORB BVS ballonmarker sávjait a kinyitott értámasz belsejébe kell helyezni a tágítás előtt. Egyetlen lézió kezeléséhez nem ajánlott kettőnél több ABSORB BVS használata.A feltöltő eszközre 30 másodpercig kifejtett negatív nyomással eressze le 3. a ballont.

10.8 Eltávolítási eljárás

Gondoskodjék arról, hogy a bevezető rendszer teljesen le legyen eresztve.1. Teljesen nyissa ki a forgó vérzésgátló szelepet.2. A vezetődrót helyzetének fenntartása és a feltöltő eszközön alkalmazott negatív 3. nyomás mellett húzza vissza a bevezető rendszert.Megjegyzés: Amennyiben akár a lézióhoz való hozzáférés, akár a bevezető rendszernek az értámasz beültetését követő eltávolítása során bármikor, bármilyen ellenállás érzékelhető, az egész rendszert egyetlen egységként kell eltávolítani. A bevezető rendszer eltávolítására vonatkozó részletes utasítást lásd Az értámasz/rendszer eltávolítása – Óvintézkedések c. fejezetben.Szorítsa meg a forgó vérzésgátló szelepet.4. Ismételje meg az angiográfiát a kezelt terület kiértékeléséhez.5. Amennyiben utótágítás szükséges, ügyeljen rá, hogy az értámasz végső átmérője megfeleljen a referencia véredény átmérőjének, hogy ezzel BIZTOSÍTSA AZ ÉRTÁMASZ JÓ FELFEKVÉSÉT.

Česky / CzechABSORBSystém vstřebatelné cévní opory (BVS) INFORMACE PRO PŘEDEPISUJÍCÍHO LÉKAŘEObsah1.0 POPIS ZAŘÍZENÍ Tabulka 1: Obsah léčivých látek v ABSORB BVS Tabulka 2: Technická data zařízení in vitro2.0 STAV PŘI DODÁNÍ3.0 INDIKACE4.0 KONTRAINDIKACE5.0 VÝSTRAHY 6.0 BEZPEČNOSTNÍ UPOZORNĚNÍ 6.1 Manipulace s oporou – bezpečnostní upozornění 6.2 Umístění opory – bezpečnostní upozornění 6.3 Použití zařízení při jiných výkonech 6.4 Odstranění opory/systému – bezpečnostní upozornění 6.5 Po implantaci – bezpečnostní upozornění 6.6 Prohlášení o MRI 6.7 Lékové interakce 6.8 Těhotenství7.0 NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY 7.1 Zaznamenané nežádoucí účinky 7.2 Potenciální nežádoucí účinky8.0 KLINICKÉ ZKOUŠKY SYSTÉMU ABSORB BVS 8.1 Klinická studie ABSORB 8.2 ABSORB, kohorta A 8.2.1 Metodika a aktuální stav 8.2.2 Klinické výstupy do 3 let

Tabulka 3: Klinické výstupy do 3 let 8.2.3 Angiografické, IVUS a OCT výstupy po 180 dnech a po 2 letech 8.2.4 Výsledky vazomotorických funkcí po 2 letech

Obrázek 1: Výsledky testování acetylcholinem a Metherginem v proximálním segmentu, segmentu s cévní oporou a v distálním segmentu

8.2.5 Diskuze 8.3 ABSORB, kohorta B 8.3.1 Metodika a aktuální stav 8.3.2 Klinické výstupy skupiny 1 kohorty B a celé kohorty B

Tabulka 4: Hierarchicky uspořádané klinické výstupy kohorty B (populace ITT)

8.3.3 Angiografické a IVUS výstupy po 180 dnech 8.3.4 Diskuze9.0 INDIVIDUALIZACE LÉČBY10.0 INFORMACE O KLINICKÉM POUŽITÍ 10.1 Výběr cévy a léze 10.2 Kontrola před použitím 10.3 Odstranění slupovacího sheathu 10.4 Požadovaný materiál 10.5 Příprava zařízení 10.5.1 Proplach lumen vodicího drátu 10.5.2 Příprava zaváděcího systému 10.6 Postup zavedení 10.7 Postup rozvinutí 10.8 Postup odstranění

1.0 POPIS ZAŘÍZENÍSystém vstřebatelné cévní opory (Bioresorbable Vascular Scaffold, BVS) ABSORB obsahuje:

Předinstalovanou oporu z polymeru poly(L-laktidu) (PLLA) potaženou směsí •everolimu – léku s antiproliferačními účinky – a polymeru poly(D,L-laktidu) (PDLLA) v poměru 1:1. Dostupné dávky everolimu na opoře jsou uvedeny v tabulce 1.

41

Tabulka 1: Obsah léčivých látek v ABSORB BVS

Průměr opory(mm)

Délka opory(mm)

Dávka léku(μg)

2,5; 3,0 18 160

3,0 28 235

Čtyři RTG kontrastní značky umístěné na koncových kroužcích opory slouží •k označení délky opory před rozvinutím a po expanzi v artérii, protože systém ABSORB BVS není skiaskopicky viditelný.Dvě RTG kontrastní značky umístěné pod balonkem skiaskopicky označují pracovní •délku balonku a umístění nerozvinuté opory v zaváděcím systému.Systém ABSORB BVS má rychlovýměnný (Rapid Exchange, RX) •zaváděcí systém.Dvě proximální značky na tubusu zaváděcího systému (95 cm a 105 cm proximálně •k distálnímu hrotu) indikují relativní polohu zaváděcího systému vzhledem ke konci femorálního nebo brachiálního vodicího katetru. Pracovní délka katetru je 143 cm.Změna barvy tubusu označuje zářez na výstupu vodicího drátu.•

Tabulka 2: Technická data zařízení in vitro

Průměr opory (mm)

Délka opory (mm)

* Minimální vnitřní průměr vodicího katetru

2,5 18 6 F (1,8 mm/0,070”)

3,0 18 6 F (1,8 mm/0,070”)

3,0 28 6 F (1,8 mm/0,070”)

Průměr opory (mm)

** Jmenovitý tlak opory in vitro

Jmenovitý mezní tlak prasknutí – RBP

Nepokrytý povrch cévy

v oblasti opory(%)(atm) kPa (atm) kPa

2,5 6 608 16 1621 73

3,0 7 709 16 1621 77

3,0 7 709 16 1621 78

* Ekvivalent (F) najdete v technických datech konkrétního výrobce.** Zajistěte plné rozvinutí opory (viz Informace o klinickém použití – postup rozvinutí). Tlak

při rozvinutí musí být přizpůsoben povaze léze.2.0 STAV PŘI DODÁNÍSterilní – toto zařízení je sterilizováno proudem elektronů. Nepyrogenní. Nepoužívejte, je-li obal otevřen nebo poškozen. Toto jednorázové zařízení nelze znovu použít u jiného pacienta a není zkonstruováno tak, aby se podruhé dalo znovu použít určeným způsobem. Změny mechanických, fyzikálních nebo chemických vlastností, vzniklé v důsledku opakovaného použití, čištění nebo sterilizace, mohou ohrozit celistvost konstrukce nebo materiálu zařízení, což může vést ke kontaminaci drobnými netěsnostmi a ke snížení bezpečnosti nebo funkčnosti zařízení. Absence původního označení také může vést k nesprávnému použití a ke ztrátě dohledatelnosti. Absence původního obalu může vést k poškození zařízení, k narušení sterility a k riziku poranění pacienta nebo uživatele.Obsah – 1 systém vstřebatelné cévní opory ABSORB (BVS) Skladování – skladujte při teplotě do 25 °C (77 °F).3.0 INDIKACEVstřebatelná cévní opora ABSORB (BVS) je dočasná opora indikovaná ke rozšíření koronárních artérií. Je vstřebatelná a potenciálně usnadňuje normalizaci funkce cév u pacientů s ischemickým srdečním onemocněním vyvolaným lézemi de novo na přirozených koronárních artérií. Délka ošetřované léze musí být kratší než jmenovitá délka opory (18 mm, 28 mm), s průměrem referenční cévy ≥ 2,0 mm a ≤ 3,3 mm.4.0 KONTRAINDIKACEPoužití systému ABSORB BVS je kontraindikováno v následujících případech:

u pacientů s kontraindikací protidestičkové nebo antikoagulační léčby.•u pacientů, u nichž je známa přecitlivělost na aspirin, na heparin i bivalirudin, na •clopidogrel, ticlopidin, prasugrel a ticagrelor, everolimus, poly(L-laktid), poly(D,L-laktid) nebo platinu, nebo u nichž jsou tyto látky kontraindikovány, nebo u pacientů citlivých na kontrastní látku, které nelze adekvátně premedikovat.

5.0 VÝSTRAHY Výběr pacientů musí podléhat kritickému posouzení, protože použití tohoto zařízení •s sebou nese riziko trombózy opory, trombózy cév, cévních komplikací a krvácivých stavů.Zařízení se nedoporučuje používat k léčbě pacientů s nadměrně zkroucenou cévou •proximálně k lézi nebo v místě léze.Balónková dilatace jakýchkoli částí rozvinutého systému ABSORB BVS způsobí •poškození opory. Katetrem záměrně nekruťte.•Aby nedošlo k poškození opory během implantace, doporučujeme pečlivě zvolit •její průměr podle průměru referenční cévy s cílovou lézí a adekvátně připravit lézi. Nedoporučuje se ošetřovat pacienty s lézí, která brání úplnému naplnění angioplastického balónku, nebo s lézí s reziduální stenózou větší než 40 % (podle vizuálního odhadu po predilataci).Perorální podání everolimu v kombinaci s cyklosporinem je spojováno se zvýšenými •sérovými hodnotami cholesterolu a triglyceridů. Proto musí být monitorovány změny lipidových profilů pacientů.U osob přecitlivělých na poly(L-laktid), poly(D,L-laktid), everolimus nebo na platinu •mohou vzniknout alergické reakce na tento implantát.

6.0 BEZPEČNOSTNÍ UPOZORNĚNÍ 6.1 Manipulace s oporou – bezpečnostní upozornění

Určeno k jednorázovému použití a k jednorázové implantaci. • Nepoužívejte opakovaně. Nesterilizujte. Zkontrolujte datum „Použít do“ na obalu. Neodstraňujte oporu ze zaváděcího systému,• může dojít k jejím poškození nebo embolizaci. Systém opory je určen k použití vcelku.

Tento zaváděcí systém se nesmí používat s jinými stenty.•Zvláštní pozornost je třeba věnovat tomu, aby se opora na balónku nepoškodila ani •neposunula. To je nejdůležitější při vyjímání katetru z obalu, při jeho umísťování na vodicím drátu a při jeho zasouvání přes adaptér rotačního hemostatického ventilu a nástavec vodicího katetru.S oporou nemanipulujte ani se jí nedotýkejte • prsty, protože by se tím mohl poškodit nebo kontaminovat povlak nebo by se mohla uvolnit ze zaváděcího balónku. Používejte výhradně médium doporučené k naplnění balónku. Nikdy k naplnění •nepoužívejte vzduch ani jiné plynné médium, protože by to mohlo způsobit nerovnoměrnou expanzi a obtíže při rozvinutí opory.Implantaci opory může provádět jen lékař s příslušnou kvalifikací.•Implantaci opory je dovoleno provádět pouze ve zdravotnických zařízeních, kde je •možno provést neodkladný bypass koronárních artérií (CABG).Následná restenóza si může vyžádat novou dilataci arteriálního segmentu •obsahujícího oporu. Dlouhodobý účinek opakované dilatace endotelizovaných opor není dosud znám.

6.2 Umístění opory – bezpečnostní upozorněníZaváděcí systém nepřipravujte ani nenaplňujte před rozvinutím opory jinak,• než je doporučeno. Použijte techniku proplachu balónku popsanou v části 10 Příprava zaváděcího systému.Zvolte vhodnou velikost referenčního průměru cílové léze tak, aby nedošlo •k nadměrné expanzi opory a aby se zajistila její dobrá apozice. Snížíte tím riziko poškození opory. Při zavádění zaváděcího systému do cévy do něj neaplikujte podtlak. Může to •způsobit uvolnění opory z balónku.Při posouvání systému ABSORB BVS přes lézi postupujte opatrně. Opakované •pokusy o průchod lézí mohou vést k poškození nebo uvolnění opory.Implantace opory/stentu do několika lézí uvnitř stejné epikardiální cévy se •nedoporučuje. Pokud se však musí provést, implantujte oporu/stent nejprve do distální léze a poté do proximální léze. Není pak nutná pasáž přes již zavedenou oporu/stent, a tak se snižuje riziko jejího posunu.Je-li vyžadováno použití několika vstřebatelných cévních opor ABSORB •a stentů vylučujících léčivé látky, musí se použít pouze vstřebatelné cévní opory ABSORB nebo stenty vylučující everolimus. Potenciální interakce s jinými stenty vylučujícími léčivé látky nebo s potahovanými stenty nebyly vyhodnoceny a musí být vyloučeny.Rozsah působení léků a polymerů na pacienta je přímo závislý na počtu •implantovaných opor. Pacientovi lze implantovat až čtyři vstřebatelné cévní opory ABSORB podle počtu ošetřených cév a délky léze. Pacienti, u nichž byla provedena implantace opory v režimu bailout, obdrží další léčivé látky. Při použití více vstřebatelných cévních opor ABSORB bude pacient vystaven účinkům většího množství léků a polymeru.Neexpandujte oporu, není-li správně umístěna v cévě. • (Viz Odstranění opory/systému – bezpečnostní upozornění.)Nestentujte žádné boční větve o průměru ≥ 2,0 mm. •Nepřekračujte mezní tlak prasknutí balónku (RBP), uvedený na štítku výrobku. •Sledujte tlak v balónku během plnění. Použití hodnot tlaku vyšších než povolených může způsobit prasknutí balónku s možným poškozením a disekcí intimy.Implantace opory může vést k disekci cévy distálně nebo proximálně k opoře a •může způsobit akutní uzávěr cévy vyžadující další intervenci (CABG, další dilataci, umístění dalších opor apod.).Pokud je segment po dilataci v rozmezí přijatelných expanzních limitů opory, •doporučujeme provést postdilataci pomocí rigidního balónku. Neexpandovanou oporu lze zasunout zpět do vodicího katetru • pouze jednou. Neexpandovanou oporu, která byla zatažena zpět do vodicího katetru, už nelze znovu zavádět do artérie. Další pohyb dovnitř nebo ven distálním zakončením vodicího katetru není možný, protože se opora mohla při zatahování poškodit nebo uvolnit. Pokud při vytahování systému ABSORB BVS narazíte kdykoli na odpor, musí se celý systém odstranit jako celek.Pokusy o repozici opory (použitím dalších drátů, oček, resp. svorek) mohou •způsobit další poranění koronárních cév, resp. místa vstupu do cévy. Ke komplikacím může patřit krvácení, hematom nebo pseudoaneurysma.Ve vzácných případech akutní okluze po implantaci opory lze do opory zavést •implantát v režimu bailout (bezodkladná pomoc zvenčí) a rozvinout jej tak, aby byl celý systém ABSORB BVS úpně pokrytý takto zavedeným implantátem. Náhlé uzávěry se musí ošetřit jako nouzový stav podle standardních předpisů zdravotnického zařízení.Poznámka: V režimu bailout doporučujeme implantovat kovové stenty vhodné velikosti, vylučující everolimus. Bezpečnost a účinnost použití systému ABSORB BVS u pacientů, kteří dříve •podstoupili brachyterapii cílové léze, ani použití brachyterapie k léčbě restenóz v systému ABSORB BVS nebyly stanoveny. Cévní brachyterapie i systém ABSORB BVS mění remodelaci artérie. Kombinace obou těchto druhů léčby nebyla dosud vyhodnocena.

6.3 Použití zařízení při jiných výkonechBezpečnost a účinnost při použití s následujícími zařízeními nebyla stanovena: •mechanická zařízení pro aterektomii (katetry pro direkční aterektomii, katetry pro rotační aterektomii) nebo katetry pro laserovou angioplastiku, použité při implantaci systému ABSORB BVS.

6.4 Odstranění opory/systému – bezpečnostní upozorněníPokud kdykoli během přístupu k lézi nebo při odstraňování zaváděcího systému po implantaci opory narazíte na jakýkoli odpor, odstraňte celý systém jako celek.Při vytahování zaváděcího systému jako celku:

NEZATAHUJTE zaváděcí systém do vodicího katetru.•Umístěte balónek tak, aby byla jeho proximální značka těsně pod hrotem vodicího •katetru (distálně od něj).Vodicí drát zaveďte do nejzazší bezpečné polohy v koronární artérii.•Utáhněte rotační hemostatický ventil, a tak fixujte zaváděcí systém k vodicímu •katetru; potom odstraňte vodicí katetr a zaváděcí systém jako jeden celek.

Zanedbání těchto kroků nebo použití nepřiměřené síly na zaváděcí systém může způsobit poškození nebo ztrátu opory anebo součástí zaváděcího systému.Je-li nezbytné zachovat polohu vodicího drátu kvůli následnému přístupu k artérii nebo lézi, ponechte vodicí drát na místě a odstraňte všechny další součásti systému.

6.5 Po implantaci – bezpečnostní upozorněníPokud je potřeba provléct nově implantovanou oporou vodicí drát, balónek, zaváděcí systém nebo zobrazovací katetry, postupujte opatrně, abyste neporušili geometrii opory. 6.6 Prohlášení o MRIPorovnání s kovovými stenty ukazuje, že pacienty se zavedeným systémem ABSORB BVS v jednoduché konfiguraci i v konfiguraci s překrytím lze vyšetřovat metodou MRI, je-li snímkování prováděno za následujících podmínek:

statické magnetické pole max. 3 tesla;•prostorový gradient max. 720 gaussů/cm;•maximální průměrná hodnota měrného absorbovaného výkonu na celé tělo (SAR) •3,0 W/kg za 15 minut snímkování.

6.7 Lékové interakceEverolimus je do značné míry metabolizován cytochromem P4503A4 (CYP3A4) ve střevní stěně a v játrech a je substrátem pro transportní P-glykoprotein. Prokázalo se také, že everolimus snižuje clearanci některých léků na předpis, jsou-li perorálně podávány spolu s cyklosporinem (CsA). Je-li tudíž everolimus předepsán k perorálnímu podání, může mít interakce s dalšími léky, mj. s inhibitory a induktory izozymů CYP3A4. Absorpce a následná eliminace everolimu může být ovlivněna léky, které působí na tyto cesty. U systému ABSORB BVS nebyly provedeny formální studie lékových interakcí. Proto je nutno před implantací systému ABSORB BVS pečlivě zvažovat potenciální celkové i lokální interakce v cévní stěně u pacientů, kteří berou léky známé svou interakcí s everolimem. 6.8 TěhotenstvíTento výrobek (systém ABSORB BVS) nebyl testován na těhotných či kojících ženách ani na mužích plánujících rodičovství. Jeho účinky na vyvíjející se plod nebyly zjišťovány. Ačkoli v tomto směru neexistují kontraindikace, rizika a účinky na reprodukci nejsou v současné době známy. 7.0 NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY7.1 Zaznamenané nežádoucí účinkyNežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích systému ABSORB, které souvisejí s klíčovými klinickými výstupy (smrtí, srdeční smrtí, infarktem myokardu [Q a non Q], revaskularizací cílové léze [pomocí PCI nebo bypassu koronární artérie], trombózou opory a ischémií vynucenou závažnou nepříznivou kardiologickou událostí [MACE] [složený výskyt srdeční smrti, IM, ID-TLR]) jsou uvedeny v tabulce 3. Všechny ostatní nežádoucí příhody jsou uvedeny v části 7.2.7.2 Potenciální nežádoucí účinkyK nežádoucím účinkům, které mohou souviset s perkutánní koronární intervencí, léčebnými postupy a s použitím koronární opory v přirozených koronárních artériích, mimo jiné patří:

akutní uzávěr; •komplikace v místě vstupu; •akutní infarkt myokardu; •alergická reakce nebo přecitlivělost •na kontrastní látku nebo na polymer poly(L-laktid) (PLLA), polymer poly(D,L-laktid) (PDLLA) a reakce na léky (protidestičkovou léčbu nebo kontrastní látku); aneurysma; •perforace artérie; •ruptura artérie; •arteriovenózní píštěl; •arytmie včetně síňových •i komorových; krvácivé komplikace, které mohou •vyžadovat transfúzi; srdeční zástava;•srdeční, plicní nebo renální selhání;•srdeční tamponáda;•spasmus koronární artérie; •embolie koronární cévy nebo v místě •opory; trombóza koronární cévy nebo •v místě opory; úmrtí pacienta; •disekce;•distální embolie (vzduchem, tkání •nebo trombem);

emergentní a non-emergentní •chirurgické zavedení aortokoronárního bypassu;horečka;•hypotenze/hypertenze;•infekce a bolest;•poranění koronární artérie;•ischemie myokardu;•myelosuprese;•nevolnost a zvracení;•palpitace;•perikardiální efuze;•poranění periferních cév •nebo nervů;plicní edém;•pseudoaneurysma;•nedostatečnost nebo selhání ledvin;•restenóza vyztuženého segmentu;•šok;•mrtvice / cévní mozková příhoda •a TIA;totální uzávěr koronární artérie;•nestabilní nebo stabilní angina •pectoris;cévní komplikace, které mohou •vyžadovat další intervenci.

K nežádoucím příhodám souvisejícím s denním perorálním podáváním everolimu mimo jiné patří:

bolesti břicha; •akné; •anémie; •angioneurotický edém; •koagulopatie; •průjem; •edém; •hemolýza; •hemolyticko-uremický syndrom;•poruchy funkce jater;•hepatitida;•hypercholesterolémie; •hyperlipidémie; •hypertenze; •hypertriglyceridémie; •mužský hypogonadismus; •infekce;•intersticiální onemocnění plic;•žloutenka;•leukopenie;•

abnormální výsledky jaterních testů;•lymfokéla; •myalgie; •nevolnost; •bolesti; •pankreatitida;•perikardiální efuze;•pleurální efuze;•pneumonie/pneumonitida; •plicní aveolární proteinóza;•pyelonefritida; •vyrážka; •renální tubulární nekróza;•sepse;•komplikace chirurgických traumat;•trombocytopenie;•trombotická trombocytopenická •purpura;žilní tromboembolie;•zvracení.•

8.0 KLINICKÉ ZKOUŠKY SYSTÉMU ABSORB BVS

8.1 Klinická studie ABSORBKlinické hodnocení systému ABSORB je prospektivní, jednoduchá, otevřená, multicentrická mezinárodní klinická studie pro vyhodnocení bezpečnosti a funkčnosti systému BVS v koronárních artériích. Návrh provedení této studie obsahoval požadavek na zařazení

42

30 pacientů (kohorta A) a následně cca 80 pacientů (kohorta B) z cca 10 klinických pracovišť v oblatech Evropy a asijsko-pacifické oblasti.Kritéria zařazení: Pacienti ve věku nejméně 18 let, s prokázanou anginou pectoris či ischémií myokardu nebo s pozitivním výsledkem funkčního testu a (u žen) s negativním těhotenským testem provedeným maximálně 7 dní před klíčovou procedurou, kteří před zařazením do studie podepsali informovaný souhlas. K angiografickým kritériím pro zařazení do studie patří: jmenovitý průměr cévy 3,0 mm; délka léze ≤ 8 mm podle vizuálního odhadu (prodlouženo na ≤ 14 mm pro oporu 3,0 x 18 mm); % průměr stenózy (% DS) ≥ 50 % a < 100 %; průtok TIMI ≥ 1. Ke klíčovým angiografickým kritériím, která pacienta vylučují ze studie, patří: aorto-ostiální léze; léze v kmeni levé hlavní koronární artérie do 2 mm od počátku LAD nebo LCX; nadměrné zkroucení cévy; extrémní angulace (≥ 90°); závažná kalcifikace; restenózy z předchozí intervence; cílová céva obsahující trombus; další klinicky významné léze v cílové cévě nebo boční větvi.Strategie léčby: Predilatace cílové léze byla povinná. Plánované překrytí BVS nepovoleno. Veškeré stentování v režimu bailout muselo být provedeno překrytím pomocí stentu XIENCE V vhodné délky, a pokud není tento stent k dispozici, musel se použít stent CYPHER® vylučující sirolimus. Bailout pomocí BVS nebyl povolen. Postdilatace byla provedena podle uvážení chirurga, ovšem pouze pomocí balónků menším než opora.Protidestičkový lékový režim: Pacientům, kteří nebyli dlouhodobě léčeni protidestičkovými či aspirinovými léky, byla povinně podána úvodní dávka clopidogrel bisulfátu ≥ 300 mg a aspirinu ≥ 300 mg 6 až 72 hodin před klíčovou procedurou, avšak ne později než 1 hodinu po proceduře. Všem pacientům musela být během implantace opory aplikována antikoagulační nebo jiná léčba podle standardních předpisů klinického pracoviště. Všichni pacienti dostávali udržovací dávku 75 mg clopidogrel bisulfátu denně po dobu minimálně 6 měsíců a ≥ 75 mg aspirinu denně po dobu klinického hodnocení (5 let). Pacienti, u nichž se rozvinula citlivost na clopidogrel bisulfát, byli převedeni na ticlopidin hydrochlorid v dávce odpovídací standardní praxi zdravotnického zařízení.8.2 ABSORB, kohorta A8.2.1 Metodika a aktuální stavV období od 7. května 2006 do 18. července 2006 bylo do kohorty A zařazeno 30 pacientů ze čtyř klinických pracovišť v Evropě a na Novém Zélandu.Pacientům s jednou lézí přirozené koronární artérie de novo byly implantovány opory BVS generace 1.0. Při zařazení se začínalo s velikostí 3,0 x 12 mm. Velikost 3,0 x 18 mm byla k dispozici později a byla použita pouze u dvou pacientů z kohorty A.V současné době jsou k dispozici klinická vyšetření po 30, 180 a 270 dnech, 1 roce, 18 měsících, 2 letech a 3 letech a angiografická, IVUS, IVUS-VH, palpografická a OCT data po 180 dnech a 2 letech. K dispozici jsou také MSCT data po 18 měsících a data testu koronární vazomotoriky po 2 letech. Všechny ostatní kontroly se budou nadále provádět. Pacienti budou sledování po dobu 5 let.8.2.2 Klinické výstupy po 3 letechPo 3 letech byla četnost ischémií vyvolaných MACE (Major Adverse Cardiac Event [závažná nepříznivá kardiologická událost], definovaných jako kompozitní endpoint srdeční smrti, IM nebo ischémií vyvolané revaskularizace cílové léze [TLR]) 3,6 % (tabulka 3). Vyskytl se pouze jeden infarkt myokardu non Q (špička troponinu 2,21 μg/l) v souvislosti s ošetřením stenózy neomezující průtok (QCA průměr stenózy 42 %) u systému BVS implantovaného před 46 dny pacientovi, který měl jednu epizodu anginy pectoris v klidu bez známek ischémie na elektrogramu. Z bezpečnostních důvodů byla polymerová opora vyztužena kovovým stentem vylučujícím léčivou látku. V intervalu 6 měsíců až 3 roky nebyla zaznamenána žádná nová MACE. Nedošlo k žádnému výskytu trombózy opory podle protokolu ani podle definic Academic Research Consortium.

Tabulka 3: Klinický výstup po 3 letech

6 měsíců30 pacientů

12 měsíců29 pacientů†

2 roky28 pacientů†

3 roky28 pacientů†

Srdeční smrt (%) 0 % 0 % 0 % 0 %IM (%) 3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*IM typu Q 0 % 0 % 0 % 0 %IM non Q 3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*Ischémií vyvolaná TLR (%) 0 % 0 % 0 % 0 %

pomocí PCI 0 % 0 % 0 % 0 %pomocí CABG 0 % 0 % 0 % 0 %Ischémií vyvolaný MACE (srdeční smrt, IM nebo ischémií vyvolaná TLR, %)

3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*

Trombóza opory (%) 0 % 0 % 0 % 0 %

Údaje jsou uvedeny v % (počtu pacientů). IM = infarkt myokardu. TLR = revaskularizace cílové léze. PCI = perkutánní intervence. CABG = bypass koronární artérie pomocí graftu. MACE = závažné nežádoucí kardiologické příhody. †Jeden pacient svou účast ve studii oficiálně ukončil, informace o jeho zdravotním stavu a klinických kontrolách však nadále poskytuje jeho ošetřující lékař. Jeden pacient zemřel z jiných než kardiologických příčin 706 dní po výkonu. *Stejný pacient. Tento pacient také podstoupil TLR, která nebyla kvalifikována jako ischémií vyvolaná TLR (průměr stenózy = 42 %).

8.2.3 Angiografické, IVUS a OCT výstupy po 180 dnech a po 2 letechVýsledky QCA byly shromažďovány při vstupním vyšetření, po výkonu, po 180 dnech a po 2 letech. Data pořízená po 180 dnech ukázala přijatelnou pozdní restenózu opory o hodnotě 0,43 ±0,37 mm, která byla pravděpodobně vyvolána bioaktivní remodelací nebo pozdním mechanickým svinutím. Po 2 letech se tato hodnota zvýšila na 0,48 ±0,28 mm. Analýza monochromatického intravaskulárního ultrazvuku (IVUS) po 180 dnech prokázala významnou redukci průměrné luminální plochy (6,04 ±1,12 mm2 po výkonu vs. 5,19 ±1,33 mm2 po 180 dnech, p < 0,001). V období mezi vstupním vyšetřením a kontrolou po 180 dnech zůstala plocha cévy konstantní (13,49 ±3,74 mm2 vs. 13,79 ±3,84 mm2), což demonstruje absenci výrazně expanzivní nebo konstrikční remodelace. Po 2 letech byl hlavním poznatkem sledovaným na monochromatickém IVUS nárůst minimální luminální plochy a průměrné luminální plochy / průměrného objemu cévy společně s významnou redukcí oblasti/objemu plátu v období mezi 6 měsíci a 2 lety. Ve skupině (n = 13) vyšetřené OCT (optickou koherentní tomografií) po 180 dnech bylo možno vizuálně vyhodnotit celkem 671 zřejmých segmentů a prokázalo se, že 93 % vyhodnocených segmentů bylo správně aponováno vůči stěně cévy a 99 % segmentů bylo pokryto tkání. Pro skupinu se sériovou OCT (n = 7) jsou k dispozici sériová data po výkonu, po 180 dnech a po 2 letech (populace zahrnutá do analýzy účinnosti léčby). Počet zřejmých segmentů poklesl ze 403 při vstupním vyšetření na 368 při kontrole po 180 dnech a na 264 při kontrole po 2 letech

(34,5 % pokles za dva roky); všechny byly dobře pokryté a správně aponované vůči stěně cévy. Preklinická analýza přímo srovnává předexplantační OCT s postexplantační histologií a ukazuje, že neexistuje žádný vztah mezi přítomností nebo nepřítomností znaků zobrazených pomocí OCT (zřejmých segmentů) a přítomností nebo nepřítomností polymeru polylaktidu v cévě. Proto lze říci, že přítomnost zřejmých segmentů zjištěných pomocí OCT nemusí znamenat absenci resorpce, ovšem jejich nepřítomnost na OCT resorpci potvrzuje. Tvar lumen byl pravidelný, ve všech případech s hladkými a správně vyznačenými okraji, a nebyla pozorována žádná intraluminální tkáň. Důležitým poznatkem je to, že minimální a střední hodnota luminální plochy významně poklesla v období od výkonu do 180 dnů, ale narostla mezi 180 dny a 2 lety. 8.2.4 Výsledky vazomotorických funkcí po 2 letechVazomotorické funkce proximálně a distálně od ošetřeného segmentu (segmentu s oporou) a uvnitř tohoto segmentu po 2 letech byly vyšetřeny pomocí vazokostrikčního methyl-ergometrin maleátu, nezávislého na endotelu (Methergine, Novartis, Basel, Švýcarsko) nebo vazoaktivního acetylcholinu závislého na endotelu (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokyo, Japonsko), podle místní praxe. V skupině vyšetřené pomocí přípravku Methergine (n = 7) byla zjištěna významná vazokonstrikce proximálních segmentů a segmentů s oporou (obrázek 1). Po podání nitroglycerinu se průměr tří segmentů (proximálního, distálního a segmentu s oporou) výrazně rozšířil na hodnoty aktuální při vstupním vyšetření (obrázek 1). Ve skupině vyšetřené pomocí acetylcholinu (n = 9) mělo 5 pacientů vazodilataci nejméně 3 % ze středního luminálního průměru. Nitráty vyvolaly výraznou vazodilataci v segmentech s oporou a v distálních segmentech. Tyto výsledky naznačují obnovení vazomotorických funkcí v ošetřených segmentech po 2 letech, kdy dojde k resorpci BVS.

Bylo provedeno párové srovnání různých časových bodů pomocí Wilcoxonova párového testu (Wilcoxon’s signed rank test) pro spojité proměnné.Obrázek 1: Výsledky testování pomocí acetylcholinu a přípravku Methergine v proximálním segmentu, v segmentu s oporou a v distálním segmentu8.2.5 DiskuzeV této prospektivní, jednoduché, otevřené studii se prokázala akutní úspěšnost a bezpečnost systému BVS v prvních 30 dnech po implantaci: 100 % úspěšnost výkonu; 94 % úspěšnost prostředku a úspěšná revaskularizace cílové léze evidentní z postprocedurálních angiografických a IVUS vyšetření. Vynikající klinická bezpečnost přetrvává 3 roky bez úmrtí z kardiologických příčin, bez revaskularizací cílové léze vyvolaných ischémií a bez zaznamenaných trombóz opory, a pouze s jedním non-Q infarktem myokardu za 3 roky. I přes ukončení aplikace léčiv na bázi thienopyridinu se po dobu 3 let nevyskytla trombóza opory a nebyla evidentní žádná následná klinická restenóza cílové léze.Použití různých vyšetřovacích zobrazovacích technik přineslo několik důležitých poznatků. Angiografická data pořízená po 180 dnech demonstrují přijatelnou pozdní restenózu opory 0,43 mm (tato hodnota je vyšší než dříve zaznamená hodnota u stentu XIENCE V po 6 měsících [SPIRIT FIRST]), která byla pravděpodobně vyvolána bioaktivní remodelací nebo mechanickým pozdním svinutím. Výsledky IVUS prokázaly nízkou tvorbu neointimálních hyperplazií uvnitř opory: 5,32 % obstrukce objemu in-scaffold, 4,09 mm3 neointimálního objemu in-scaffold. To potvrzuje kladný vliv léčiva na inhibici restenóz. Angiografické výsledky po 2 letech prokázaly přijatelnou pozdní restenózu opory o hodnotě 0,48 mm s minimálními změnami v období od 6 měsíců (0,43 mm) do 2 let. Naopak data pořízená pomocí IVUS a OCT prokázala pozdní zvětšení lumen v období od 6 měsíců do 2 let. Protikladné nálezy pozdních změn rozměrů lumen pořízené během angiografických a intrakoronárních zobrazovacích vyšetření čekají na potvrzení v budoucích klinických studiích.Po 2 letech došlo k redukci molekulové hmotnosti opory a k redukci hmoty v takovém rozsahu, že došlo ke ztrátě echogenicity, a tyto segmenty nebyly nadále rozpoznatelné pomocí intravaskulárního ultrazvuku – zbylo pouze několik málo zobrazitelných prvků. U některých pacientů byly v souvislosti s hojením cévy přítomny prvky zobrazitelné pomocí OCT. U jedné třetiny pacientů se takové prvky po 2 letech neobjevily. U těchto pacientů OCT zobrazila opticky homogenní strukturu cévní stěny, která (při současném posouzení zdokumentovaného obnovení vazomotoriky závislé i nezávislé na endotelu) signalizuje vyléčení artérie.8.3 ABSORB, kohorta B8.3.1 Metodika a aktuální stavNa základě silného bezpečnostního profilu dodržovaného u Gen 1.0 BVS v kohortě A byla zahájena 19. března 2009 kohorta B studie ABSORB za účelem vyhodnocení systému Gen 1.1 BVS v prospektivním, otevřeném a multicentrickém registru. Do studie byly zařazeny subjekty až se dvěma lézemi přirozených koronárních artérií de novo v různých epikardiálních cévách s vizuálně odhadnutým nominálním průměrem cév 3,0 mm a délkou lézí ≤ 14 mm; tyto subjekty obdržely jeden systém BVS 3,0 x 18 mm generace 1.1 na každou ošetřovanou lézi. Této studie se účastnilo dvanáct klinických pracovišť v Evropě, Austrálii a na Novém Zélandu. Zařazení 101 pacienta (45 pacientů do skupiny 1 a 56 pacientů do skupiny 2) do kohorty B bylo dokončeno 6. listopadu 2009. Od srpna 2010 jsou tedy k dispozici klinické výsledky vstupního vyšetření a vyšetření po 30 dnech a po 180 dnech pro 101 pacienta (pro celou kohortu B). Navíc

jsou k dispozici také klinická data po 9 měsících a také výsledky angiografických a IVUS vyšetření po 6 měsících pro pacienty ve skupině 1. Všechny ostatní kontroly se nadále provádějí. Pacienti budou sledování po dobu 5 let.8.3.2 Klinické výstupy skupiny 1 kohorty B a celé kohorty BTabulka 4 zobrazuje klinické výstupy za max. 270 ±14 dnů ve skupině 1 (45 pacientů) a za max. 180 ±14 dnů pro celou kohortu B (101 pacient) – všichni jsou součástí populace léčené v záměru léčby.

Tabulka 4: Hierarchicky uspořádané klinické výstupy kohorty B (populace ITT)

Kohorta B, skupina 1(N = 45)

Celá kohorta B(N = 101)

30 ±7 dnů

180 ±14 dnů

270 ±14 dnů

30 ±7 dnů

180 ±14 dnů

Srdeční smrt (%) 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %IM (%) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,0 % (2) 3,0 % (3)IM typu Q 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %IM non Q 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,0 % (2) 3,0 % (3)Ischémií vyvolaná TLR (%) 0 % 2,2 % (1) 2,2 % (1) 0 % 2,0 % (2)

pomocí PCI 0 % 2,2 % (1) 2,2 % (1) 0 % 2,0 % (2)pomocí CABG 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %Ischémií vyvolaný MACE (srdeční smrt, IM nebo ischémií vyvolaná TLR, %)

2,2 % (1) 4,4 % (2) 4,4 % (2) 2,0 % (2) 5,0 % (5)

Trombóza opory (%) 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %

U 45 pacientů ze skupiny 1 se za 6 měsíců vyskytl pouze jediný non-Q infarkt myokardu, a to během hospitalizace následující po zákroku v režimu bailout, provedeném za účelem ošetření disekce během výkonu, a jedna ischémií vyvolaná revaskularizace cílové léze prostřednictvím PCI, která byla zjištěna při kontrolní koronární angiografii v 168. den (kritická stenóza (≥ 50 a < 70 %, FFR 0,72). Během vstupního vyšetření došlo k disekci při pokusu o protažení katetru IVUS přes prostředek. Disekce byla ponechána bez ošetření. Stenóza po 168 dnech byla ošetřena zavedením XIENCE V EECS v proximální části cílové léze. V období mezi 6 měsíci a 9 měsíci nebyly hlášeny žádné další klinické příhody. V celé kohortě B (101 pacient) se za dobu 6 měsíců vyskytly tři non-Q infarkty myokardu, 2 během hospitalizace a jeden 43. den po výkonu. Byly hlášeny dvě ID-TLR (ischémií vyvolané revaskularizace cílové léze) zjištěné pomocí PCI, jedna 168. den a další 89. den po výkonu. V obou skupinách nebyly hlášeny žádné případy srdeční smrti ani trombózy opory podle protokolu ani podle definic Academic Research Consortium. Výstupy skupiny 1 kohorty B (45 pacientů) a kohorty A po 9 měsících si odpovídají. Klinické výstupy po 9 měsících ukazují nízký výskyt MACE kohorta A u studie ABSORB – 3,3 %, kohorta B [skupina 1] – 4,4 %. Navíc v žádné skupině nebyl zaznamenán výskyt srdeční smrti ani trombózy opory. Proto lze říci, že na základě těchto výsledků byla funkčnost a bezpečnost prokázaná u kohorty A potvrzena klinickými výstupy kohorty B (skupiny 1).8.3.3 Angiografické a IVUS výstupy po 180 dnechVýsledky angiografických vyšetření kohorty B po 6 měsících demonstrovaly pozdní restenózu o hodnotě 0,19 mm, kterou lze považovat za úspěch v porovnání s pozdní restenózou o hodnotě 0,10 mm systému koronárního stentu XIENCE V, vylučujícího everolimus, o velikosti 3,0 x 18 mm (XIENCE V EECSS), prokázanou v první fázi testů na pacientech studie SPIRIT FIRST, a kterou lze považovat za úspěch v porovnání s pozdní restenózou o hodnotě 0,43 mm z kohorty A. Po 180 dnech výsledky IVUS kohorty B ukázaly omezenou neointimální hyperplazii uvnitř opory, obstrukce objemu (VO) byla 1,2 % a plocha neointimální hyperplazie byla 0,08 mm2. Tyto výsledky lze považovat za úspěch v porovnání s výsledky stentu XIENCE V EECSS ve studii SPIRIT FIRST (VO 8,0 % a plocha NIH 0,56 mm2) a s kohortou A (VO 5,3 % a plocha NIH 0,29 mm2). Jak bylo pozorováno u kohorty A, výsledky IVUS po 6 měsících prokázaly významnou redukci průměrné luminální plochy (6,60 ±1,22 mm2 po výkonu vs. 6,37 ±1,12 mm2 po 180 dnech, p = 0,0048). V období mezi vstupním vyšetřením a kontrolou po 180 dnech zůstala plocha cévy podobná (14,22 ±3,75 mm2 vs. 14,49 ±3,67 mm2), což demonstruje absenci výrazně expanzivní nebo konstrikční remodelace.8.3.4 DiskuzeDo studie byl zařazen 101 pacient s dostupnými klinickými daty za 6 měsíců pro celou kohortu. Dále jsou k dispozici data pořízená při snímkování po 6 měsících pro 45 pacientů ze skupiny 1. Celkově se u systém ABSORB BVS prokázala akutní úspěšnost (98% úspěšnost výkonu a 100% úspěšnost prostředku) a bezpečnost až 9 měsíců po implantaci. Klinické výstupy po 6 měsících poukazují na nízký výskyt MACE 4,4 %. Po 9 měsících zůstává výskyt MACE nízký (u studie ABSORB, kohorta A – 3,3 % a u kohorty B, [skupiny 1] 5,0 %). Navíc v žádné skupině nebyl zaznamenán výskyt srdeční smrti a trombózy opory. Na základě těchto výsledků byla funkčnost a bezpečnost prokázaná při výzkumu kohorty A potvrzena klinickými výstupy kohorty B. 9.0 INDIVIDUALIZACE LÉČBYPřed použitím systému ABSORB BVS je třeba zvážit výše uvedená rizika a přínosy. Při zvažování vhodnosti pacienta je nutno posoudit rizika protidestičkové léčby. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s nedávno prodělanou aktivní gastritidou nebo peptickým vředem.Systém ABSORB BVS je nutno kombinovat s protidestičkovou léčbou. Při výběru vhodného dávkování a trvání protidestičkové/antikoagulační léčby doporučujeme zohlednit i informace z klinických zkoušek SPIRIT a studie ABSORB, aktuální literaturu o stentech/oporách vylučujících léčivé látky a potřeby konkrétního pacienta. Léky se doporučuje podávat nejméně po dobu 6 měsíců. Je velmi důležité, aby pacient dodržoval doporučení k pooperační protidestičkové léčbě. Předčasné ukončení předepsané léčby může mít za následek vyšší riziko trombózy, infarktu myokardu nebo smrti. Pokud se u pacienta předpokládá chirurgický nebo stomatologický výkon vyžadující předčasné ukončení nebo dočasné přerušení protidestičkové léčby, musí lékař spolu s pacientem před perkutánní koronární intervencí (PCI) posoudit, zda je vhodné použít stent vylučující everolimus (a vyžadující protidestičkovou léčbu). Pokud bude provedení chirurgického nebo stomatologického výkonu doporučeno po PCI, je nutno posoudit jeho rizika a přínosy v porovnání s možnými riziky spojenými s předčasným nebo dočasným ukončením protidestičkové léčby. U pacientů, jejichž protidestičkovou léčbu je nutno předčasně ukončit kvůli masivnímu krvácení, je nutno pečlivě sledovat známky možné srdeční příhody a po jejich stabilizaci je nutno protidestičkovou léčbu co nejdříve obnovit podle posouzení ošetřujícího lékaře.

43

10.0 INFORMACE O KLINICKÉM POUŽITÍ10.1 Výběr cévy a léze

K vyhodnocení průměru cílové cévy při vstupním vyšetření za účelem výběru •vhodné velikosti systému ABSORB BVS doporučujeme použít kvantitativní zobrazovací techniku. V následující tabulce jsou uvedeny rozsahy průměrů cílových cév ošetřovanýc• h hodnoceným zákrokem a odpovídající velikosti systému ABSORB BVS.

Distální a proximální průměr cílové cévy

Průměr vhodného systému ABSORB BVS

≥ 2,0 mm a ≤ 3,0 mm 2,5 mm

≥ 2,5 mm a ≤ 3,3 mm 3,0 mm

Pokud lze při ošetření určité kombinace průměru cílové cévy a délky cílové léze •použít více než jednu velikost opory, může lékař vybrat velikost opory podle svého uvážení.

10.2 Kontrola před použitímPřed použitím systému ABSORB BVS opatrně vyjměte systém z obalu a prohlédněte, zda nevykazuje známky ohnutí, překroucení nebo jiného poškození. Zkontrolujte, zda opora nezasahuje za RTG kontrastní značky balónku a zda je stále pevně svinutá na balónkovém katetru. Pokud zjistíte jakékoli závady, výrobek nepoužívejte.10.3 Odstranění slupovacího sheathu

Před odstraněním přepravního mandrénu (zasunutého do distálního hrotu katetru) 1. opatrně oddělte konce slupovacího ochranného sheathu.Sloupněte sheath tak, že oddělíte konce a stáhnete je směrem od distální 2. k proximální části, až se obnaží opora. Pečlivě dbejte, abyste nenarušili oporu. Viz část 6.1 Manipulace s oporou – bezpečnostní upozornění. Pokud nelze sheath uvedeným způsobem odstranit, výrobek nepoužívejte.Zkontrolujte, zda opora nezasahuje za RTG kontrastní značky balónku a zda nejsou 3. rozložené její segmenty. Pokud zjistíte jakékoli závady, výrobek nepoužívejte.

10.4 Požadovaný materiálVodicí katetry o minimálním vnitřním průměru 6 F / 1,8 mm / 0,070”, vhodného •tvaru pro cílovou cévu2–3 stříkačky (10–20 ml)•1000 j / 500 ml heparinizovaný fyziologický roztok (HepNS)•Vodicí drát 0,36 mm (0,014”) x min. 175 cm (minimální délka)•Rotační hemostatický ventil s minimálním vnitřním průměrem 2,44 mm (0,096”)•Kontrastní látka ředěná fyziologickým roztokem 1:1•Inflační zařízení•Třícestný uzavírací kohout•Rotátor•Zavaděč vodicího drátu•

10.5 Příprava zařízení10.5.1 Proplach lumen vodicího drátu

Proplachujte lumen vodicího drátu heparinizovaným fyziologickým roztokem, až 1. začne kapalina vytékat ze zářezu na výstupu vodicího drátu.

10.5.2 Příprava zaváděcího systému

Naplňte inflační zařízení (stříkačku) roztokem kontrastní látky.1. Připojte zařízení (stříkačku) na uzavírací ventil; připojte k inflačnímu portu.2. Zaváděcí systém uveďte do svislé polohy špičkou dolů.3. Otevřete uzavírací kohout do zaváděcího systému; po dobu 30 sekund vyvíjejte 4. podtlak a pak uvolněte do neutrální polohy, aby se systém naplnil kontrastní látkou.Zavřete uzavírací kohout zaváděcího systému; odstraňte z inflačního zařízení 5. (stříkačky) všechen vzduch.Opakujte kroky 3 až 5, dokud neodstraníte všechen vzduch.6. Poznámka: Je-li v tubusu vidět vzduch, opakujte kroky 3 až 5 přípravy zaváděcího systému, abyste zabránili nerovnoměrné expanzi opory.Pokud jste použili stříkačku, připojte připravené inflační zařízení na 7. uzavírací kohout.Otevřete uzavírací kohout do zaváděcího systému.8. Ponechte v neutrální poloze.9.

Poznámka: Průměr opory uvedený na štítku znamená její vnitřní průměr po expanzi.10.6 Postup zavedení

Připravte místo cévního vstupu podle standardní praxe.1. Predilatujte lézi katetrem pro perkutánní transluminální koronární angioplastiku.2. Udržujte neutrální tlak na inflačním zařízení. Otevřete rotační hemostatický ventil do 3. maximální otevřené polohy.Technikou „backload“ zaveďte zaváděcí systém na proximální část vodicího drátu a 4. přitom udržujte polohu vodicího drátu v cílové lézi.Posuňte zaváděcí systém přes vodicí drát do cílové léze. Pomocí RTG kontrastních 5. značek balonku zaveďte oporu do léze a proveďte angiografické potvrzení správné polohy opory.Poznámka: Pokud během zavádění nebo při odstraňování zaváděcího systému po implantaci narazíte na jakýkoli odpor, odstraňte celý systém jako celek. Viz část Odstranění opory/systému – bezpečností upozornění, kde najdete konkrétní instrukce k odstranění zaváděcího systému.Utáhněte rotační hemostatický ventil. Opora je nyní připravena k rozvinutí.6.

10.7 Postup rozvinutí

POZOR: Na štítku výrobku zkontrolujte hodnoty vnitřního průměru opory 1. in vitro a RBP.Rozviňte oporu pomalým zvyšováním tlaku v zaváděcím systému rychlostí 2 atm za 5 sekund, až do úplné expanze opory. Udržujte tlak po dobu 30 sekund. Podle potřeby je možno zaváděcí systém opětovně nebo více natlakovat, aby se zajistil kompletní kontakt opory se stěnou artérie. Nepřekračujte RBP balónku nebo maximální průměr rozvinutí opory.DALŠÍ EXPANZE IMPLANTOVANÉ OPORYPokud velikost umístěné opory stále neodpovídá průměru referenční cévy, je možno k další expanzi opory použít větší balónek. Je-li počáteční angiografický nález suboptimální, oporu je možno dále expandovat pomocí nízkoprofilového vysokotlakého nepružného balonkového dilatačního katetru. Pro průměr 3,0 mm má být maximální průměr nepružného balónku 3,25 mm, aby nedošlo k postdilataci nad 3,50 mm. Pro průměr 2,5 mm má být maximální průměr nepružného balónku 2,75 mm, aby nedošlo k postdilataci nad 3,0 mm. Postdilatace se musí provádět pouze pomocí balónků o velikostech vyhovujících mezím opory. Je-li to zapotřebí, volný vodicí drát opatrně opět protáhněte přes léčený segment, aby se neporušila geometrie opory. Rozvinuté opory musí být správně opřeny o stěnu cévy.POZOR: Dilatace opory podléhá následujícímu dilatačnímu omezení: expanze nad 3,00 mm pro opory o velikosti 2,5 mm a nad 3,50 mm pro oporu o velikosti 3,0 mm může vést k poškození opory.

Jmenovitý průměr opory Omezení dilatace2,5 mm 3,00 mm

Maximální postdilatační průměr

3,0 mm 3,50 mm Maximální postdilatační průměr

Pokud je k pokrytí léze a oblasti ošetřené balónkem potřeba použít více než jeden 2. ABSORB BVS, doporučujeme kvůli minimalizaci rizika restenózy mezer umísit opory tak, aby se překrývaly minimálně o 1 mm a maximálně o 4 mm. Mezery mezi oporami eliminujete tak, že před expanzí umístíte označovací proužky balónku druhého systému ABSORB BVS dovnitř rovinuté opory. K ošetření jedné léze doporučujeme použít maximálně dva systémy ABSORB BVS.Vyprázdněte balónek nastavením podtlaku na inflačním zařízení na dobu 3. 30 sekund.

10.8 Postup odstranění

Zkontrolujte, zda je zaváděcí systém zcela vyprázdněn.1. Úplně otevřete rotační hemostatický ventil.2. Udržujte polohu vodicího drátu a podtlak na inflačním zařízení a přitom vytáhněte 3. zaváděcí systém.Poznámka: Pokud kdykoli během přístupu k lézi nebo při odstraňování zaváděcího systému po implantaci opory narazíte na jakýkoli odpor, odstraňte celý systém jako celek. Viz část Odstranění opory/systému – bezpečností upozornění, kde najdete konkrétní instrukce k odstranění zaváděcího systému.Utáhněte rotační hemostatický ventil.4. Opakujte angiografické posouzení ošetřované oblasti.5. Je-li nutná další dilatace, zkontrolujte, zda se konečný průměr opory shoduje s průměrem referenční cévy, abyste ZAJISTILI SPRÁVNOU APOZICI OPORY.

Türkçe / TurkishABSORBBiyorezorbe Olabilen Vasküler İskele (BVS) Sistemi

TIBBİ TEDAVİYİ UYGULAYANLAR İÇİN BİLGİLERİçindekiler1.0 CİHAZIN TARİFİ Tablo 1: ABSORB BVS İlaç İçeriği Tablo 2: in vitro Cihaz Özellikleri2.0 AMBALAJIN İÇERİĞİYLE İLGİLİ BİLGİLER3.0 ENDİKASYONLAR4.0 KONTRENDİKASYONLAR5.0 UYARILAR 6.0 ÖNLEMLER 6.1 İskelenin Kullanımı – Önlemler 6.2 İskelenin Yerleştirilmesi – Önlemler 6.3 Başka İşlemlerle Birlikte Kullanım 6.4 İskele/Sistemin Çıkartılması – Önlemler 6.5 İmplantasyon Sonrası – Önlemler 6.6 MRG Açıklaması 6.7 İlaç Etkileşimleri 6.8 Gebelik7.0 TERS/YAN ETKİLER 7.1 Gözlenen Ters/Yan Etkiler 7.2 Potansiyel Ters/Yan Etkiler8.0 ABSORB BVS SİSTEMİ İLE İLGİLİ KLİNİK ARAŞTIRMALAR 8.1 ABSORB Klinik Denemesi

8.2 ABSORB Kohort A 8.2.1 Metodoloji ve Mevcut Durum 8.2.2 3 Yılda Klinik Sonuçlar

Tablo 3: 3 Yılda Klinik Sonuçlar 8.2.3 180 Gün ve 2 Yılda Anjiyografi, IVUS ve OCT Sonuçları 8.2.4 2 Yılda Vazomotor Fonksiyon Sonuçları

Şekil 1: Proksimal, iskeleli ve distal segmentlerde asetilkolin ve Meterjin testlerinin sonuçları

8.2.5 Tartışma 8.3 ABSORB Kohort B 8.3.1 Metodoloji ve Mevcut Durum 8.3.2 Kohort B Grup 1 ve Tam Kohort B için Klinik Sonuçlar

Tablo 4: Kohort B için Hiyerarşik Klinik Sonuçlar (Tedavi Etme Amaçlı Popülasyon)

8.3.3 180 Günde Anjiyografi ve IVUS Sonuçları 8.3.4 Tartışma9.0 TEDAVİNİN KİŞİYE UYARLANMASI10.0 KLİNİSYEN KULLANIM BİLGİSİ 10.1 Damar ve Lezyon Seçimi 10.2 Kullanım Öncesi İnceleme 10.3 Soyularak Açılan Kılıfın Çıkarılması 10.4 Gerekli Malzemeler 10.5 Cihazı Hazırlama 10.5.1 Kılavuz Tel Lümeninin Yıkanması 10.5.2 Yerleştirme Sisteminin Hazırlanması 10.6 Yerleştirme İşlemi 10.7 Yerine Yerleştirme İşlemi 10.8 Çıkartma İşlemi

1.0 CİHAZIN TARİFİABSORB Biyorezorbe Olabilen Vasküler İskele (BVS) Sistemi şunları içerir:

1:1 oranında antiproliferatif ilaç everolimus ve polimer poli (D,L-laktid) (PDLLA) •karışımıyla kaplı, önceden monte edilmiş bir polimer poli (L-laktid) (PLLA) iskelesi. İskeledeki mevcut everolimus dozu Tablo 1’de gösterilmektedir.

Tablo 1: ABSORB BVS İlaç İçeriği

İskele Çapı(mm)

İskele Uzunluğu(mm)

İlaç Dozu(μg)

2,5; 3,0 18 160

3,0 28 235

İskelenin uç halkalarında bulunan dört radyopak işaretleyici yerine yerleştirme •öncesinde ve arterde genişleme sonrasında iskele uzunluğunu işaretler, çünkü ABSORB BVS floroskopi altında görünür değildir.Balon altında bulunan iki radyopak işaretleyici balonun çalışma uzunluğunu ve •iskele yerleştirme sisteminin yerine yerleşmemiş iskelesinin yerini floroskopik olarak işaretler.ABSORB BVS sisteminin bir hızlı değiştirme (RX) iskele yerleştirme sistemi vardır.•İki adet proksimal yerleştirme sistemi şaft işaretleyicisi (distal ucun 95 cm ve 105 •cm proksimalinde) yerleştirme sisteminin brakiyal veya femoral kılavuz kateter ucuna göre konumunu gösterir. Kateter çalışma uzunluğu 143 cm’dir.Şaftta renk değişikliği kılavuz tel çıkış çentiğini gösterir.•

Tablo 2: in vitro Cihaz Özellikleri

İskele Çapı (mm) İskele Uzunluğu (mm)

* Minimum Kılavuz Kateter Uyumluluğu (İç çap)

2,5 18 6 F (1,8 mm/0,070 inç)

3,0 18 6 F (1,8 mm/0,070 inç)

3,0 28 6 F (1,8 mm/0,070 inç)

İskele Çapı (mm)** in vitro İskele Nominal Basıncı

Patlama Basıncı Anma Değeri – RBP

İskele Serbest Alan

(%)(atm) kPa (atm) kPa

2,5 6 608 16 1621 73

3,0 7 709 16 1621 77

3,0 7 709 16 1621 78

* (F) eşdeğeri için her üreticinin kendi spesifikasyonlarına bakın.** İskelenin yerine tam yerleştiğinden emin olun (Klinisyen Kullanım Bilgisi – Yerine

Yerleştirme İşlemi bölümüne bakın). Yerleştirme basınçları, lezyon özelliklerine göre belirlenmelidir.

2.0 AMBALAJIN İÇERİĞİYLE İLGİLİ BİLGİLERSterildir – Bu cihaz elektron huzmesi radyasyonuyla sterilize edilmiştir. Pirojenik değildir. Ambalaj açılmış veya hasar görmüşse kullanmayın. Bu tek kullanımlık cihaz, ilk kez kullanıldıktan sonra amaçlandığı işlemi yapacak şekilde tasarlanmadığından başka bir hastada tekrar kullanılamaz. Tekrar kullanım, temizleme ve/veya tekrar sterilizasyon koşulları altında mekanik, fiziksel ve/veya kimyasal özelliklerinde neden olunan değişiklikler, tasarımın ve/veya materyallerin bütünlüğünü olumsuz etkileyip, dar aralıklar ve/veya boşluklardan dolayı kontaminasyona ve cihazın güvenlik ve/veya performansında bir düşüşe yol açabilir. Orijinal etiketin olmaması yanlış kullanıma neden olabilir ve izlenebilirliği ortadan kaldırabilir. Orijinal ambalajın olmaması cihazda hasara, sterilite kaybına ve hasta ve/veya kullanıcıda yaralanma riskine yol açabilir.

44

İçindekiler – Bir (1) ABSORB Biyorezorbe Olabilen Vasküler İskele (BVS) Sistemi Saklama – 25°C (77°F) veya altında saklayın.3.0 ENDİKASYONLARABSORB Biyorezorbe Olabilen Vasküler İskele (BVS) de novo doğal koroner arter lezyonları nedeniyle iskemik kalp hastalığı olan hastalarda zamanla emilip damar fonksiyonu normalizasyonu yapabilecek şekilde koroner lümen çapını arttırmak için geçici bir iskeledir. Tedavi edilen lezyonun uzunluğu, referans damar çapı ≥ 2,0 mm ve ≤ 3,3 mm olmak üzere nominal iskele ile destekleme uzunluğundan (18 mm, 28 mm) daha az olmalıdır.4.0 KONTRENDİKASYONLARABSORB BVS Sisteminin aşağıdaki durumlarda kullanılması kontrendikedir:

Antitromboz ve/veya antikoagülan tedavisinin kontrendike olduğu hastalar•Aspirin, hem heparin hem bivalirudin, klopidogrel, tiklopidin, prasugrel ve tikagrelor, •everolimus, poli (L-laktid), poli (D,L-laktid), veya platine karşı aşırı duyarlılığı veya bir kontrendikasyonu olduğu bilinen veya kontrast maddeye karşı duyarlılığı olan ve yeterince premedikasyon verilemeyecek hastalar

5.0 UYARILAR Bu cihazın kullanımı iskele trombozu, tromboz, vasküler komplikasyonlar ve/veya •kanama olayları ile ilgili risk taşıdığından hastaların titizlikle seçilmesi gerekmektedir.Lezyon içinde veya proksimalinde aşırı kıvrımlı lezyonu olan hastaların tedavi •edilmesi önerilmez.Yerine yerleştirilmiş bir ABSORB BVS’nin herhangi bir kısmının balonla dilatasyonu •iskele hasarına yol açar. Katetere bilerek tork uygulamayın.•Yerleştirme sırasında iskelede oluşabilecek hasarı minimuma indirmek için hedef •lezyon referans damar çapının iskele çapına göre dikkatle seçilmesi ve iskele implantasyonundan önce yeterli lezyon hazırlığı yapılması önerilir. Bir anjiyoplasti balonunun tam şişirilmesini önleyen bir lezyonu veya görsel tahminle predilatasyon sonrasında %40 üzerinde rezidüel stenoz bulunan bir lezyonu olan hastaların tedavi edilmesi önerilmez.Everolimusun siklosporin ile birlikte oral uygulaması serumda kolesterol ve trigliserid •seviyelerinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, hastalar lipid profillerinde değişiklikler açısından izlenmelidir.Poli (L-laktid), poli (D,L-laktid), everolimus veya platine alerjik kişilerde bu implant •alerjik bir reaksiyona yol açabilir.

6.0 ÖNLEMLER6.1 İskelenin Kullanımı – Önlemler

Sadece tek kullanımlık, tek yerleştirme içindir.• Tekrar sterilize etmeyin veya tekrar kullanmayın. Ambalajın üzerinde bulunan, ürünün “Son kullanım” tarihini dikkate alın. İskelenin çıkarılması iskeleye zarar verebileceği ve/veya iskele embolizasyonuna •neden olabileceği için iskeleyi yerleştirme sisteminden çıkarmayın. İskele sisteminin bir arada bir sistem olarak görev yapması amaçlanmıştır.Bu yerleştirme sistemi başka stentlerle birlikte kullanılmamalıdır.•Balonun üzerindeki iskeleyle oynanmaması veya herhangi bir şekilde yerinden •oynatılmaması için özen gösterilmelidir. Bu, özellikle de kateterin ambalajından çıkarılması, kılavuz tel üzerine yerleştirilmesi ve döner hemostatik valf adaptörü ve kılavuz kateter göbeği içinden yürütülmesi sırasında önemlidir.İskeleyi parmaklarınızla hareket ettirmeyin, tutmayın veya iskeleye dokunmayın,• çünkü bunların yapılması kaplamanın hasar görmesine, kontamine olmasına veya iskelenin yerleştirme balonundan çıkmasına neden olabilir. Sadece uygun balon şişirme maddelerini kullanın. Balonu şişirmek için hava •veya herhangi bir gazın kullanılması dengesiz şişme ve iskelenin kullanılmasında zorluklara neden olabileceğinden bunları kullanmayın.İskele implantasyonu sadece uygun eğitimi almış doktorlar tarafından yapılmalıdır.•İskelenin yerleştirilmesi sadece acil koroner arter baypas ameliyatının (CABG) •yapılabileceği hastanelerde gerçekleştirilmelidir.Daha sonra meydana gelebilecek restenoz, iskelenin bulunduğu arter segmentinin •tekrar dilatasyonunu gerektirebilir. Endoteliyalize olmuş iskelelerin tekrarlanan dilatasyonu sonrasındaki uzun vadeli sonuç halen bilinmemektedir.

6.2 İskelenin Yerleştirilmesi – Önlemlerİskelenin yerine yerleştirilmesinden önce • tarif edilenden başka bir şekilde yerleştirme sistemini hazırlamayın veya önceden şişirmeyin. Bölüm 10 içinde Yerleştirme Sisteminin Hazırlanması kısmında anlatılan balon boşaltma tekniğini kullanın.İyi iskele apozisyonunu sağlamak üzere iskelenin aşırı genişletilmesinden kaçınmak •için referans hedef lezyon çapını uygun şekilde belirleyin. İskele hasarına neden olma riskini azaltır. Yerleştirme sistemi damar içine girerken, yerleştirme sistemi üzerinde negatif •basınca neden olmayın. Bu, iskelenin balondan çıkmasına neden olabilir.ABSORB BVS’yi lezyon içinden ilerletirken dikkatli olun. Bir lezyonu geçmek için çok •sayıda girişim iskelenin zarar görmesine veya yerinden oynamasına neden olabilir.Aynı epikardiyal damar içinde çok sayıda lezyona iskele veya stent yerleştirilmesi •önerilmez. Ancak, bunun yapılması gerekirse proksimal lezyona iskeleyi yerleştirmeden önce distal lezyon iskele ile desteklenmeli/stentlenmelidir. İskele desteklemesi/stentlemenin bu sırayla yapılması distal iskele/stenti yerleştirirken proksimal iskeleden geçme gereğini ortadan kaldırır ve proksimal iskeleye zarar verme veya yerinden oynatma olasılığını azaltır.Çok sayıda ABSORB Biyorezorbe Olabilen Vasküler İskeleler ve ilaç salınımlı •stent gerektiğinde sadece ABSORB Biyorezorbe Olabilen Vasküler İskeleler veya everolimus salınımlı stentler kullanılmalıdır. Diğer ilaç salınımlı stentler veya kaplamalı stentlerle potansiyel etkileşim değerlendirilmemiştir ve bunlardan kaçınılmalıdır.Hastanın ilaç ve polimere maruz kalmasının kapsamı doğrudan implante edilen •iskele sayısıyla ilişkilidir. Bir hastaya tedavi edilen damar sayısı ve lezyon uzunluğuna bağlı olarak dört adede kadar ABSORB Biyorezorbe Olabilen Vasküler İskeleler yerleştirilebilir. Kurtarma (bailout) iskelesi konan hastalara ek ilaç verilecektir. Birden fazla ABSORB Biyorezorbe Olabilen Vasküler İskelelerin kullanılması hastanın daha fazla miktarda ilaç ve polimer almasına yol açacaktır.İskele, damara düzgün şekilde yerleştirilmemişse iskeleyi şişirmeyin. • (İskele/Sistemin Çıkartılması – Önlemler konusuna bakın.)Çapı ≥ 2,0 mm olan herhangi bir yan dal üzerinden iskele koymaktan kaçının. •Ürün etiketinde belirtilen Patlama Basıncı Anma (RBP) değerini aşmayın. • Şişirme sırasında balon basınçlarını izleyin. Ürün etiketi üzerinde belirtilenden daha yüksek basınçların kullanılması intimada hasar ve diseksiyona yol açabilecek şekilde balonun patlamasına neden olabilir.

Bir iskelenin implantasyonu, iskeleye distal ve/veya proksimal olan damarın •diseksiyonuna yol açarak damarın başka müdahale (CABG, daha ileri dilatasyon, ilave iskelelerin yerleştirilmesi ve benzeri) gerektirecek şekilde akut olarak kapanmasına neden olabilir.Postdilatasyon yapılan segmentin iskelenin izin verilebilir genişleme sınırları •dahilinde olması şartıyla esnek olmayan bir balonla postdilatasyon önerilir. Açılmamış bir iskele kılavuz kateter içine • sadece bir kez geri çekilebilir. Açılmamış bir iskele, kılavuz kateter içine geri çekildikten sonra arter içine geri sokulmamalıdır. Kılavuz kateterin distal ucundan daha sonra yapılan içeri ve dışarı hareketler iskele kılavuz katetere geri çekilirken iskelenin zarar görmesine veya yerinden oynamasına yol açabileceğinden bu gibi hareketler yapılmamalıdır. ABSORB BVS Sisteminin geri çekilmesi sırasında herhangi bir anda direnç hissedilecek olursa sistemin tamamı tek bir ünite olarak çıkartılmalıdır.İskele geri alma yöntemleri (ilave teller, çengeller ve/veya forseps kullanımı) koroner •damarlarda ve/veya vasküler giriş bölgesinde ilave travmaya yol açabilir. Olabilecek komplikasyonlar arasında kanama, hematom ve psödoanevrizma sayılabilir.İskele yerleştirildikten sonra nadiren görülen akut oklüzyon durumunda bir kurtarma •(bailout) implantı, ABSORB BVS tamamen kurtarma implantı ile örtülecek şekilde yerleştirilip iskele içinde yerine yerleştirilebilir. Tüm ani kapanmalar hastanenin bakım standardına göre acil durum olarak tedavi edilmelidir.Not: Kurtarmaların uygun büyüklükte bir metalik everolimus salınımlı stentle yapılması önerilir. Önceden hedef lezyonda brakiterapi geçirmiş hastalarda ABSORB BVS Sisteminin •etkin ve güvenli olup olmadığı veya tedavi edilen yerde restenoz için ABSORB BVS Sisteminde brakiterapinin kullanımının sonuçları henüz belirlenmemiştir. Hem vasküler brakiterapi hem de ABSORB BVS arterin yeniden şekillendirilmesini değiştirir. Bu iki tedavinin kombinasyonu henüz belirlenmemiştir.

6.3 Başka İşlemlerle Birlikte KullanımAşağıdaki cihazlarla kullanımı için etkin ve güvenilir olup olmadığı henüz •belirlenmemiştir: ABSORB BVS implantasyonuyla birlikte mekanik aterektomi cihazları (yönsel aterektomi kateterleri, rotasyonel aterektomi kateterleri) veya lazer anjiyoplasti kateterleri.

6.4 İskele/Sistemin Çıkartılması – ÖnlemlerYerleştirme sisteminin lezyona erişimi veya stent implantasyonu sonrası geri çekilmesi sırasında herhangi bir anda direnç hissedilecek olursa sistemin tamamı tek bir ünite olarak çıkartılmalıdır.Yerleştirme sistemi tek bir ünite olarak çıkartılırken:

Yerleştirme sistemini kılavuz kateter içine geri ÇEKMEYİN.•Proksimal balon işaretleyicisini kılavuz kateterin ucunun hemen distalinde yer alacak •şekilde konumlandırın.Kılavuz teli, güvenli olacak şekilde koroner anatomide maksimum distal uzaklığa •kadar yürütün.Yerleştirme sistemini kılavuz katetere sabitlemek için döner hemostatik valfi sıkın; •ardından kılavuz kateter ve yerleştirme sistemini tek bir ünite olarak çıkartın.

Bu işlemlerin uygulanmaması ve/veya yerleştirme sistemine aşırı kuvvet uygulanması iskelenin ve/veya yerleştirme sistemi elemanlarının kaybına veya hasar görmesine neden olabilir.Arter veya lezyona daha sonra giriş için kılavuz tel konumunu korumak gerekiyorsa, kılavuz teli yerinde bırakın ve sistemin tüm diğer elemanlarını çıkartın.6.5 İmplantasyon Sonrası – ÖnlemlerKılavuz tel, balon, yerleştirme sistemi veya görüntüleme kateterlerinin yeni yerleştirilmiş bir iskelenin üzerinden geçirilmesi gerekliyse, iskele geometrisini bozmamaya özen gösterilmelidir. 6.6 MRG AçıklamasıMetalik stentlerle karşılaştırma ABSORB BVS’nin tek veya üst üste binmiş konfigürasyonlarda aşağıdaki koşullarda tarandığında MRG güvenli olduğuna işaret etmektedir:

3 Tesla veya daha düşük statik manyetik alan•720 gauss/cm veya daha düşük boyutsal gradiyent•15 dakika görüntüleme boyunca 3,0 W/kg maksimum tüm vücut ortalama spesifik •absorpsiyon oranı (SAR)

6.7 İlaç EtkileşimleriEverolimus büyük ölçüde bağırsak duvarı ve karaciğerde sitokrom P4503A4 (CYP3A4) ile metabolize olur ve karşıt taşıyıcı P-glikoprotein için bir substrattır. Everolimusun siklosporin (CsA) ile birlikte oral olarak verildiğinde bazı reçeteyle sağlanan ilaçların klirensini azalttığı da gösterilmiştir. Bu nedenle Everolimus oral bir ilaç olarak reçete edildiğinde CYP3A4 izozim inhibitörleri ve indükleyicileri olanlar (bunlarla sınırlı olmamak üzere) dahil başka ilaçlarla etkileşime girebilir ve everolimus emilimi ve daha sonra eliminasyonu bu yolları etkileyen ilaçlardan etkilenebilir. ABSORB BVS Sistemiyle resmi ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır. Bu nedenle, ABSORB BVS Sisteminin everolimus ile etkileşimi olduğu bilinen bir ilaç alan hastaya yerleştirilmesine karar verildiğinde, hem sistemik hem de damar duvarında lokal ilaç etkileşimleri olasılığını dikkate alınmalıdır. 6.8 GebelikBu ürün (ABSORB BVS Sistemi) ve everolimus gebe veya emziren kadınlarda veya çocuk sahibi olmak isteyen erkeklerde test edilmemiştir. Gelişen fetüs üzerinde etkileri çalışılmamıştır. Herhangi bir kontrendikasyon olmamakla birlikte, riskler ve üreme sistemi üzerine etkileri şu anda bilinmemektedir. 7.0 TERS/YAN ETKİLER7.1 Gözlenen Ters/Yan EtkilerABSORB klinik çalışmalarında ölüm, kardiyak ölüm, miyokard enfarktüsü (Q dalgası olan veya olmayan), hedef lezyon revaskülarizasyonu (PCI veya koroner arter baypası ile), iskele trombozu ve iskemi nedenli MACE (kardiyak ölüm, MI, ID-TLR kompoziti) şeklindeki temel klinik sonuçlarla ilişkili ters/yan etkiler Tablo 3 içinde sunulmuştur. Tüm diğer ters/yan etkiler Bölüm 7.2 içinde verilmiştir. 7.2 Potansiyel Ters/Yan EtkilerPerkütan koroner girişim, tedavi işlemleri ve bir koroner iskelenin doğal koroner arterlerde kullanılmasıyla ilişkili olabilen ters/yan etkiler arasında verilenlerle sınırlı olmamak üzere şunlar vardır:

Ani kapanma •Giriş yeri komplikasyonları •Akut miyokard enfarktüsü •Kontrast madde veya polimer poli •(L-laktid) (PLLA), polimer poli (D,L-laktid) (PDLLA) maddelerine karşı alerjik reaksiyon veya aşırı duyarlılık ve antitromboz ilaçlar veya kontrast maddeye karşı ilaç reaksiyonları Anevrizma •Arter perforasyonu •Arter rüptürü •Arteriyovenöz fistül •Atriyal ve ventriküler dahil aritmiler •Transfüzyon gerektirebilen kanama •komplikasyonları Kalp durması•Kardiyak, pulmoner veya renal •yetmezlikKardiyak tamponad•Koroner arter spazmı •Koroner veya iskele embolisi •Koroner veya iskele trombozu •Ölüm •Diseksiyon•

Distal emboli (hava, doku veya •trombotik)Acil ya da acil olmayan koroner arter •baypas ameliyatıAteş•Hipotansiyon/hipertansiyon•Enfeksiyon ve ağrı•Koroner arterde hasar•Miyokardiyal iskemi•Miyelosüpresyon•Bulantı ve kusma•Çarpıntı•Perikardiyal efüzyon•Periferik damar veya sinir hasarı•Pulmoner ödem•Psödoanevrizma•Böbrek yetersizliği/yetmezliği•İskele konmuş segmentin restenozu•Şok•İnme / serebrovasküler olan ve TIA•Koroner arterin total oklüzyonu•Stabil olmayan veya stabil anjina •pektorisEk girişim gerektirebilen vasküler •komplikasyonlar

Everolimusun günlü oral uygulaması ile ilişkili ters/yan etkiler arasında verilenlerle sınırlı olmamak üzere şunlar vardır:

Karın ağrısı •Akne •Anemi •Anjiyonörotik ödem •Koagülopati •İshal •Ödem •Hemoliz •Hemolitik üremik sendrom•Hepatik bozukluklar•Hepatit•Hiperkolesterolemi •Hiperlipidemi •Hipertansiyon •Hipertrigliseridemi •Hipogonadizm, erkek •Enfeksiyon•İnterstisyel akciğer hastalığı•Sarılık•Lökopeni•

Karaciğer fonksiyon testinde anomali•Lenfosel •Miyalji •Bulantı •Ağrı •Pankreatit•Perikardiyal efüzyon•Pleural efüzyon•Pnömoni/Pnömonit •Pulmoner alveoler proteinoz•Piyelonefrit •Döküntü •Renal tübüler nekroz•Sepsis•Cerrahi yara komplikasyonu•Trombositopeni•Trombotik trombositopenik purpura•Venöz tromboemboli•Kusma•

8.0 ABSORB BVS SİSTEMİ İLE İLGİLİ KLİNİK ARAŞTIRMALAR8.1 ABSORB Klinik DenemesiABSORB klinik araştırması koroner arterlerde BVS güvenlik ve performansını değerlendirmek için prospektif, tek kollu, açık etiketli, çok merkezli, uluslararası bir klinik çalışmadır. Çalışma Avrupa ve Asya Pasifik bölgesinde yaklaşık 10 klinik merkezde 30 adede kadar hasta (Kohort A) ve sonrasında yaklaşık 80 hasta (Kohort B) kaydedilecek şekilde tasarlanmıştır.Uygunluk Kriterleri: En az 18 yaşında olup anjina, miyokard iskemisi veya pozitif bir fonksiyonel test bulgusu olan hastalar; gebe kalabilecek ama indeks işlemin 7 gün öncesine kadar gebelik testi negatif olan kadın hastalar; ve kayıt yaptırmadan önce bilgilendirilmiş olur formu imzalamış hastalar. Anjiyografik çalışmaya alma kriterleri arasında şunlar vardır: Nominal damar çapı 3,0 mm; lezyon uzunluğu görsel tahminle ≤ 8 mm ve 3,0 x 18 mm iskele için ≤ 14 mm’ye kadar genişletilmiş; % çap stenozu (%DS) ≥ %50 ve < %100; TIMI akışı ≥ 1. Temel anjiyografik çalışmaya almama kriterleri arasında şunlar vardır: aorto-ostial konum; sol ana konum LAD veya LCX çıkışının 2 mm dahilinde; aşırı kıvrımlılık; aşırı angülasyon (≥ 90°); belirgin kalsifikasyon; önceki girişimden restenotik; trombus içeren hedef damar; hedef damar veya yan dalda klinik olarak önemli başka lezyonlar.Tedavi Stratejisi: Hedef lezyonun ön dilatasyonu zorunluydu. Planlanmış üst üste binen BVS’ye izin verilmedi. Herhangi bir kurtarmanın uygun uzunlukta XIENCE V stent veya bu mevcut değilse bir CYPHER® sirolimus salınımlı stentin üst üste binmesiyle yapılması gerekiyordu; BVS ile kurtarmaya izin verilmedi. Postdilatasyon cerrahın inisiyatifine göre yapıldı, ancak sadece iskele sınırları içine sığacak büyüklükteki balonlar kullanıldı.Antitromboz Rejimi: Kronik antitromboz veya aspirin tedavisi almayan hastaların indeks işleminden 6 - 72 saat öncesinde, ancak işlemden en fazla 1 saat sonra alacak şekilde klopidogrel bisulfat ≥ 300 mg ve aspirin ≥ 300 mg yükleme dozu alması gerekliydi. Tüm hastaların klinik merkezde bakım standardına göre iskele implantasyonu sırasında antikoagülasyon ve diğer tedavileri alması gerekliydi. Tüm hastaların en az 6 ay boyunca günde 75 mg klopidogrel bisülfat ve klinik inceleme boyunca (5 yıl) günde ≥ 75 mg aspirin almaya devam etmesi gerekliydi. Klopidogrel bisülfata karşı hassasiyet gelişen hastalar standart hastane uygulamasıyla uyumlu bir dozda tiklopidin hidroklorüre geçirilecekti.8.2 ABSORB Kohort A8.2.1 Metodoloji ve Mevcut DurumAvrupa ve Yeni Zelanda’daki dört klinik merkezde 7 Mart 2006 ile 18 Temmuz 2006 arasında toplam 30 hasta Kohort A’ya kaydedildi.Tek de novo doğal koroner arter lezyonu olan hastalara Gen 1.0 BVS cihazları implante edildi. Kaydetmeye 3,0 x 12 mm büyüklükle başlandı. 3,0 x 18 mm büyüklük daha sonra çıktı ve Kohort A’da sadece 2 hastada kullanıldı.30, 180, 270 gün, 1 yıl, 18 ay, 2 yıl ve 3 yıl sonra klinik takip ve 180 gün ve 2 yıl için anjiyografi, IVUS, IVUS-VH, palpografi ve OCT verileri şu anda mevcuttur. 18 ayda MSCT verileri ve 2 yılda koroner vazomotor test verileri de mevcuttur. Tüm diğer takipler sürmektedir. Hastalar 5 yıla kadar takip edilecektir.

45

8.2.2 3 Yılda Klinik Sonuçlar3 yılda iskemi nedenli MACE (kardiyak ölüm, MI veya iskemi nedenle TLR kompozit son noktası olarak tanımlanan Majör Advers Kardiyak Olay) oranı %3,6’ydı (Tablo 3). Sadece bir Q dalgasız miyokard enfarktüsü (tepe troponin 2,21 μg/L) elektrografik iskemi bulgusu olmadan tek istirahatte angina episodu geçirmiş bir hastada 46 gün önce yerleştirilmiş bir BVS ile akışı sınırlamayan bir stenozun (QCA çapı stenozu %42) tedavisiyle ilişkili olarak görüldü. Güvenlikle ilgili düşünülen bir durum nedeniyle polimerik iskele ilaç salınımlı bir stentle kaplandı. 6 ay ile 3 yıl arasında yeni MACE kaydedilmedi. Protokole veya Akademik Araştırma Konsorsiyumu tanımlarına göre iskele trombozu vakası oluşmadı.

Tablo 3: 3 Yılda Klinik Sonuç

6 Ay30 Hasta

12 Ay29 Hasta†

2 Yıl28 Hasta†

3 Yıl28 Hasta†

Kardiyak Ölüm (%) %0 %0 %0 %0MI (%) %3,3 (1)* %3,4 (1)* %3,6 (1)* %3,6 (1)*Q Dalgalı MI %0 %0 %0 %0Q Dalgalı Olmayan MI %3,3 (1)* %3,4 (1)* %3,6 (1)* %3,6 (1)*

İskemi Nedenli TLR (%) %0 %0 %0 %0

PCI ile %0 %0 %0 %0CABG ile %0 %0 %0 %0İskemi nedenli MACE, (kardiyak ölüm, MI veya iskemi nedenli TLR, %)

%3,3 (1)* %3,4 (1)* %3,6 (1)* %3,6 (1)*

İskele trombozu (%) %0 %0 %0 %0

Veriler % (hasta sayısı) şeklindedir. MI = miyokard enfarktüsü. TLR = hedef lezyon revaskülarizasyonu. PCI = perkütan girişim. CABG = koroner arter baypas ameliyatı. MACE = majör adverse kardiyak olaylar. †Bir hasta çalışmadan resmen çıktı ama yaşamsal durumu ve klinik takibi sevkeden doktoru yoluyla elde edilmektedir. Bir hasta işlemden 706 gün sonra kardiyak olmayan bir nedenden kaybedildi. *Aynı hasta. Bu hastaya ayrıca iskemi nedenli bir TLR olarak sınıflandırılmamış (çap stenozu = %42) bir TLR yapıldı.8.2.3 180 Gün ve 2 Yılda Anjiyografi, IVUS ve OCT SonuçlarıQCA sonuçları başlangıç, 180 gün ve 2 yılda toplandı. 180 gün verileri muhtemelen biyoaktif yeniden şekillenme veya mekanik geç kontraksiyon nedeniyle oluşan 0,43 ±0,37 mm değerinde kabul edilebilir bir iskele içi geç kayıp gösterdi. 2 yılda bu değer 0,48 ±0,28 mm’ye arttı. 180 günde gri ölçekli intravasküler ultrason (IVUS) analizi ortalama lümen alanında önemli bir azalma gösterdi (işlemden sonra 6,04 ±1,12 mm2 ve 180 günde 5,19 ±1,33 mm2, p < 0,001). Damar alanı başlangıç ile 180 gün takip arasında sabit kaldı (13,49 ±3,74 mm2 ve 13,79 ±3,84 mm2) ve böylece önemli genişletici veya daraltıcı yeniden şekillendirme bulunmadığını gösterdi. 2 yılda Gri Ölçekli IVUS tarafından sağlanan temel gözlem 6 ay ile 2 yıl arasında minimum lümen alanı ve ortalama lümen alanı/hacmi artışı ve plak alanı/hacmindeki önemli azalmaydı. 180 günlük OCT grubu (n = 13) görsel değerlendirme için toplam 671 görünür destek sağladı ve değerlendirilen desteklerin %93’ünün damar duvarına iyi apozisyon gösterdiğini ve desteklerin %99’unun dokuyla kaplı olduğunu gösterdi. Seri OCT grubunda (n = 7) işlem sonrasında, 180 günde ve 2 yılda seri veriler mevcuttu (tedavi etme amaçlı popülasyon). Görünür destek sayısı başlangıçta 403’ten 180 günde 368 ve 2 yıl takipte 264’e azaldı (iki yıl boyunda %34,5 azalma) ve tümü iyi kaplı olup damar duvarına iyi apozisyon gösteriyordu. Eksplantasyon öncesi OCT ile eksplantasyon sonrası histolojiyi doğrudan karşılaştıran preklinik analiz OCT’de görünür özellikler (görünür destekler) ve damarda polilaktid polimer varlığı veya yokluğu arasında korelasyon olmadığına işaret etmektedir. Bu nedenle görsel OCT özellikleri (görünür destekler) her zaman rezorpsiyon bulunmadığını göstermezken OCT ile görünür destek bulunmaması rezorpsiyonu doğrular. Lümen şekli tüm vakalarda düzgün ve iyi sınırlı kenarlara sahip olmuş ve intralüminal doku gözlenmemiştir. Önemli olarak minimum ve ortalama lümen alanı işlem sonrası ile 180 gün arasında önemli ölçüde azalmış ama 180 gün ile 2 yıl arasında artmıştır. 8.2.4 2 Yılda Vazomotor Fonksiyon Sonuçları2 yılda tedavi edilen (iskele konan) segmentlere proksimal ve distal ve segment içindeki vazomotor fonksiyon yerel uygulamaya göre endotelden bağımsız vazokonstriktif metilergonovin maleat (Methergine, Novartis, Basel, İsviçre) veya endotele bağımlı vazoaktif ajan asetilkolin (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokyo, Japonya) ile değerlendirildi. Meterjin grubunda (n = 7) proksimal ve iskeleli segmentlerde önemli vazokonstriksiyon gözlendi (Şekil 1). Nitrogliserinden sonra üç segment (proksimal, iskeleli ve distal) önemli dilatasyon gösterdi ve çapları başlangıç değerlerine döndü (Şekil 1). Asetilkolin grubunda (n = 9) 5 hastada ortalama lümen çapında en az %3 vazodilatasyon vardı. Nitratlar iskele konmuş ve distal segmentlerde önemli vazodilatasyona neden oldu. Bu sonuçlar BVS rezorbe olduğunda 2 yılda tedavi edilen segmentlerde vazomotor fonksiyonun tekrar oluştuğunu düşündürdü.

Sürekli değişkenler için farklı zaman noktaları arasında Wilcoxon işaretli sıra testiyle eşleştirilmiş karşılaştırmalar yapıldı.Şekil 1: Proksimal, iskeleli ve distal segmentlerde asetilkolin ve Meterjin testlerinin sonuçları8.2.5 TartışmaBu prospektif, tek gruplu, açık etiketli çalışmada BVS implantasyondan sonraki ilk 30 gün sonrasında akut başarı ve güvenlik gösterdi: %100 işlem başarısı; %94 cihaz başarısı; ve işlem sonrası anjiyografi ve IVUS analizlerinde görüldüğü şekilde hedef lezyonun başarılı revaskülarizasyonu. Mükemmel klinik güvenlik 3 yıl boyunca kardiyak ölüm olmaması, kaydedilmiş iskemi nedenli hedef lezyon revaskülarizasyonları veya iskele trombozu olmaması ve 3 yıla kadar sadece tek Q dalgalı olmayan miyokard enfarktüsüyle devam etti. Tiyenopiridin ilaçlarının kesilmesine rağmen iskele trombozu olmadı ve 3 yıla kadar ek klinik hedef lezyon restenozu saptanmadı.Çok sayıda görüntüleme modalitesinin kullanılması birkaç önemli bulgu verdi. 180 günde 0,43 mm değerinde kabul edilebilir bir anjiyografik iskele içi geç kayıp görüldü; bu değer daha önce 6 ayda XIENCE V ile gözlenenden yüksekti (SPIRIT FIRST) ve muhtemelen biyoaktif yeniden şekillenme veya mekanik geç kontraksiyon nedeniyleydi. IVUS sonuçları düşük iskele içi neointimal hiperplazi gösterdi: %5,32 iskele içi hacim obstrüksiyonu, 4,09 mm3 iskele içi neointimal hacim. Bu durum restenozun inhibisyonu açısından pozitif bir ilaç etkisini doğruladı. 2 yılda anjiyografik sonuçlar 0,48 mm değerinde kabul edilebilir bir 2 yıllık iskele içi geç kayıp ve 6 aydan 2 yıla kadar minimum değişiklik (0,43 mm) gösterdi. Tersine hem IVUS hem OCT verileri 6 aydan 2 yıla geç lümen genişlemesi gösterdi. Anjiyografi ile intrakoroner görüntüleme arasında geç lümen boyutu değişiklikleri açısından bu birbirine ters bulguların gelecekteki klinik çalışmalarla doğrulanması gerekmektedir.2 yılda moleküler ağırlık ve kitle azalması intravasküler ultrason ile ekojenisitenin kaybedilip desteklerin artık tanınayamayacağı seviyede gerçekleşmişti ve geride IVUS ile görülebilen çok az özellik kalmıştı. Bazı hastalarda damar iyileşmesiyle ilişkili, OCT ile görünür özellikler vardı. Hastaların üçte birinde 2 yılda OCT ile görünür özellik görülmedi. Bu hastalarda OCT hem endotelyal hem de endotele bağımlı olmayan damar hareketinin belgelendirilmiş tekrar oluşmasıyla birlikte ele alındığında arterin iyileşmesini düşündüren optik olarak homojen bir damar duvarı yapısı gösterdi.8.3 ABSORB Kohort B8.3.1 Metodoloji ve Mevcut DurumKohort A’da Gen 1.0 BVS için gözlenen güçlü güvenlik profili temelinde ABSORB çalışması için Kohort B prospektif, açık etiketli, çok merkezli bir kayıtta Gen 1.1 BVS değerlendirmek için 19 Mart 2009’da başlatıldı. Ayrı epikardiyal damarlarda iki adede kadar de novo doğal koroner arter lezyonu olan ve görsel olarak tahmin edilen nominal damar çapı 3,0 mm ve lezyon(lar) uzunluğu ≤ 14 mm olan hastalar kaydedildi ve tedavi edilen lezyon başında tek bir 3,0 x 18 mm Gen 1.1 BVS yerleştirildi. Avrupa, Avustralya ve Yeni Zelanda’dan on iki klinik merkez bu çalışmaya katıldı. Kohort B’ye 101 hastanın (Grup 1’de 45 hasta ve Grup 2’de 56 hasta) kaydı 6 Kasım 2009’da tamamlandı. 2010 Ağustos ayı itibariyle tam Kohort B’deki 101 hastanın 30 gün ve 180 gün klinik sonuçları mevcuttur. Ayrıca Grup 1 hastaları için 9 aylık klinik veriler ve 6 aylık anjiyografi ve IVUS sonuçları mevcuttur. Tüm diğer takipler sürmektedir. Hastalar 5 yıla kadar takip edilecektir.8.3.2 Kohort B Grup 1 ve Tam Kohort B için Klinik SonuçlarTablo 4 Grup 1’de 270 ±14 gün (45 hasta) ve tam Kohort B’de (101 hasta) 180 ±14 güne kadar klinik sonuçları göstermektedir ve bunların hepsi tedavi etme amaçlı popülasyonlardır.

Tablo 4: Kohort B için Hiyerarşik Klinik Sonuçlar (Tedavi Etme Amaçlı Popülasyon)

Kohort B, Grup 1(N = 45)

Tam Kohort B(N = 101)

30 ±7 Gün

180 ±14 Gün

270 ±14 Gün

30 ±7 Gün

180 ±14 Gün

Kardiyak Ölüm (%) %0 %0 %0 %0 %0MI (%) %2,2 (1) %2,2 (1) %2,2 (1) %2,0 (2) %3,0 (3)Q Dalgalı MI %0 %0 %0 %0 %0Q Dalgalı Olmayan MI %2,2 (1) %2,2 (1) %2,2 (1) %2,0 (2) %3,0 (3)

İskemi Nedenli TLR (%) %0 %2,2 (1) %2,2 (1) %0 %2,0 (2)

PCI ile %0 %2,2 (1) %2,2 (1) %0 %2,0 (2)CABG ile %0 %0 %0 %0 %0İskemi nedenli MACE, (kardiyak ölüm, MI veya iskemi nedenli TLR, %)

%2,2 (1) %4,4 (2) %4,4 (2) %2,0 (2) %5,0 (5)

İskele trombozu (%) %0 %0 %0 %0 %0

Grup 1’deki 45 hasta için 6 aya kadar işlem sırasında bir diseksiyonun kurtama tedavisi sonrasında hastanede yatma sırasında oluşan tek bir Q dalgasız miyokard enfarktüsü ve koroner anjiyografiden 168 gün sonra oluşan PCI ile tek bir iskemi nedenli hedef lezyon revaskülarizasyonu (kritik stenoz (≥ 50 ve < %70, FFR 0,72) vardı. Başlangıç işlemi sırasında cihaz IVUS kateteriyle geçilmeye çalışılırken bir diseksiyon oluşmuştu. Tedavi edilmeden bırakıldı. 168 günde hedef lezyonun proksimal segmentinde bir stenoz XIENCE V EECS ile tedavi edildi. 6 ay ile 9 ay arasında başka klinik olay bildirilmedi.

Tam Kohort B için (101 hasta) 6 aya kadar ikisi hastaneye yatma sırasında ve biri işlemden 43 gün sonra olmak üzere üç Q dalgasız miyokard enfarktüsü oluştu. PCI ile biri işlemden 168 ve öteki 89 gün sonra olmak üzere iki ID-TLR (iskemi nedenli hedef lezyon revaskülarizasyonu) bildirildi. Her iki grupta protokol veya Akademik Araştırma Konsorsiyumu tanımlarına göre kardiyak ölüm veya iskele trombozu öyküsü görülmedi. 9 aylık Kohort B’de Grup 1 (45 hasta) sonuçları 9 ayda Kohort A sonuçları ile tutarlıdır. 9 ayda klinik sonuçlar ABSORB Kohort A ve Kohort B (Grup 1) gruplarında sırasıyla %3,3 ve %4,4 şeklinde düşük bir MACE oranı gösterdi. Ayrıca her iki grupta kardiyak ölüm veya iskele trombozu vakası yoktu. Bu nedenle bu sonuçlar temelinde Kohort A incelemesinde belirlenen performans ve güvenlik Kohort B (Grup 1) klinik sonuçlarıyla doğrulandı.8.3.3 180 Günde Anjiyografi ve IVUS SonuçlarıKohort B’den 6 aylık anjiyografi sonuçları 0,19 mm değerinde geç bir kayıp gösterdi ve bu durum SPIRIT FIRST İnsanda İlk çalışmasında 3,0 x 18 mm XIENCE V Everolimus Salınımlı Koroner Stent Sistemiyle (XIENCE V EECSS) 0,10 mm geç kayba benzerdir ve ayrıca Kohort A’daki 0,43 mm’lik geç kayba benzerdir. 180 günde Kohort B’den IVUS sonuçları sınırlı iskele içi neointimal hiperplazi gösterdi, hacim obstrüksiyonu (VO) %1,2 bulundu ve neointimal hiperplazi alanı 0,08 mm2 bulundu. Bu sonuçlar SPIRIT FIRST çalışmasında XIENCE V EECSS ile (VO %8,0 ve NIH alanı 0,56 mm2) ve Kohort A ile (VO %5,3 ve NIH alanı 0,29 mm2) elde edilenlere benzerdir. Kohort A’da görüldüğü gibi 6 aylık IVUS sonuçları ortalama lümen alanında önemli azalma gösterdi (işlemden sonra 6,60 ±1,22 mm2 ve 180 günde 6,37 ±1,12 mm2, p = 0,0048). Damar alanı başlangıç ile 180 günlük takip arasında benzer kalarak (14,22 ±3,75 mm2 ve 14,49 ±3,67 mm2) önemli genişletici veya daraltıcı tekrar şekillenmenin bulunmadığını gösterdi.8.3.4 TartışmaToplam 101 klinik hasta kaydedildi ve tam Kohort için 6 aya kadar klinik veri mevcuttu. Ayrıca Grup 1’deki 45 hasta için 6 ayda görüntüleme verileri mevcuttu. Genel olarak ABSORB BVS Sistemi erken dönemde başarı (%98 işlem başarısı ve %100 cihaz başarısı) ve implantasyondan 9 ay sonrasına kadar güvenlik gösterdi. 6 aydaki klinik sonuçlar %4,4 değerinde düşük MACE oranı göstermektedir. 9 ayda MACE oranı ABSORB Kohort A ve Kohort B (Grup 1) gruplarında sırasıyla %3,3 ve %5,0 şeklinde düşük kaldı. Ayrıca her iki grupta kardiyak ölüm veya iskele trombozu vakası yoktu. Bu sonuçlar temelinde Kohort A incelemesinde belirlenen performans ve güvenlik Kohort B klinik sonuçlarıyla doğrulanmıştır. 9.0 TEDAVİNİN KİŞİYE UYARLANMASIYukarıda tanımlanan riskler ve faydalar ABSORB BVS Sisteminin kullanımından önce her hastada değerlendirilmelidir. Hastalar seçilirken değerlendirilecek faktörler arasında antitromboz tedavisinin riskiyle ilgili olarak da karar verilmelidir. Yakın zamanlı aktif gastrit veya peptik ülser hastalığı olan hastalarda özel dikkat gösterilmelidir.Antitromboz ilaçlar ABSORB BVS ile birlikte kullanılmalıdır. Hekimler, genel uygulamada hastaları için kullanılacak özel antitromboz/antikoagülasyon rejimini ve süresini belirlemek için SPIRIT Klinik çalışmalarından ve ABSORB çalışmasından alınan bilgiler ile birlikte ilaç salınımlı stentler/iskeleler hakkında güncel literatür ve her bir hastanın kendine özgü ihtiyaçlarından faydalanmalıdır. En az 6 aylık bir süre önerilir. Hastanın prosedür sonrası antitromboz önerilerine uyması çok önemlidir. Verilen antitromboz tedavinin zamanından önce bırakılması yüksek tromboz, miyokard enfarktüsü veya ölüm riski ile sonuçlanır. Perkütan koroner girişimden (PCI) önce, antitromboz tedavisinin zamanından önce bırakılmasını veya geçici olarak kesilmesini gerektiren bir cerrahi veya diş prosedürünün yapılma beklentisi varsa, girişimi gerçekleştiren kişi ve hasta, bir everolimus salınımlı iskele ve onun ilişkili önerilen antitromboz tedavisinin uygun PCI seçimi olup olmadığı üzerinde dikkatle düşünmelidir. PCI’nın ardından, bir cerrahi veya diş prosedürü önerilmişse, prosedürün riskleri ve faydaları antitromboz tedavisinin zamanından önce bırakılması veya geçici olarak kesilmesi ile ilişkili olası riske karşı tartılmalıdır. Önemli aktif kanamaya sekonder antitromboz tedavisinin zamanından önce bırakılması gereken hastalar kardiyak olaylar açısından dikkatle izlenmeli ve stabilize edildikten sonra antitromboz tedavileri, tedaviyi uygulayan hekimlerinin inisiyatifine göre en kısa zamanda tekrar başlatılmalıdır.10.0 KLİNİSYEN KULLANIM BİLGİSİ10.1 Damar ve Lezyon Seçilmesi

Uygun ABSORB BVS büyüklüğü seçilmesi için başlangıçta hedef damar çapının •değerlendirilmesi amacıyla kantitatif görüntüleme önerilir. İndeks işleminde tedavi edilmesine izin verilen hedef damar çapı aralıkları aşağıdaki •tabloda kullanılacak ABSORB BVS çapı ile birlikte verilmiştir.

Hedef Damar Çapı Distal ve Proksimal Kullanılacak ABSORB BVS Çapı

≥ 2,0 mm ve ≤ 3,0 mm 2,5 mm

≥ 2,5 mm ve ≤ 3,3 mm 3,0 mm

Hedef damar çapı ve hedef lezyon uzunluğu kombinasyonunun birden fazla iskele •büyüklüğü ile tedaviye uygun olduğu vakalarda iskele büyüklüğü seçimi doktorun inisiyatifine göre yapılabilir.

10.2 Kullanım Öncesi İncelemeABSORB BVS Sistemini kullanmadan önce sistemi ambalajından dikkatle çıkarın ve büküntü, katlanma ve başka hasar açısından inceleyin. İskelenin radyopak balon işaretleyicilerin ilerisine geçmediğinden ve balon katetere sıkıca yerleştirilmiş olduğundan emin olun. Herhangi bir kusurla karşılaşırsanız kullanmayın.10.3 Soyularak Açılan Kılıfın Çıkarılması

Paketleme mandrelini (kateterin distal ucuna yerleştirilmiştir) çıkarmadan önce 1. soyularak çıkarılan, koruyucu iskele kılıfının uçlarını dikkatle ayırın.Kılıfı uçları distalden proksimale ayırarak ve çekerek soyarak çıkarın ve iskeleyi 2. ortaya çıkarın. İskeleye dokunmaktan kaçınmak için dikkatli olunmalıdır. Bölüm 6.1 İskele Kullanımı – Önlemler Kısmına bakın. Kılıf belirtildiği şekilde çıkarılamıyorsa kullanmayın.Kılıfın radyopak balon işaretleyicilerinin ilerisine geçmediğinden ve herhangi 3. bir iskele desteğinin kaldırılmadığından emin olun. Herhangi bir kusurla karşılaşırsanız kullanmayın.

10.4 Gerekli MalzemelerHedef damar için uygun şekilli 6 F / 1,8 mm / 0,070 inç minimum iç çaplı kılavuz •kateter(ler)2 – 3 şırınga (10 – 20 ml)•1.000 u / 500 ml heparinize normal salin (HepNS)•0,36 mm (0,014 inç) x 175 cm (minimum uzunluk) kılavuz tel •İç çapı minimum 2,44 mm (0,096 inç) olan döner hemostatik valf•

46

Normal salinle 1:1 oranında seyreltilmiş kontrast madde•Şişirme cihazı•Üç yollu stopkok•Tork cihazı•Kılavuz tel giriş aparatı•

10.5 Cihazı Hazırlama10.5.1 Kılavuz Tel Lümeninin Yıkanması

Kılavuz tel lümenini kılavuz tel çıkış çentiğinden sıvı çıkıncaya kadar HepNS ile 1. yıkayın.

10.5.2 Yerleştirme Sisteminin Hazırlanması

Bir şişirme cihazı / şırıngayı seyreltilmiş kontrast madde ile hazırlayın.1. Bir şişirme cihazı/şırıngayı stopkoka takın; şişirme portuna takın.2. Yerleştirme sistemini, ucu aşağıya gelecek şekilde dikey olarak yönlendirin.3. Stopkoku yerleştirme sistemine açın; 30 saniye boyunca negatife çekin; kontrast 4. maddenin dolması için nötr konumuna bırakın.Stopkoku yerleştirme sistemine kapatın; şişirme cihazındaki/şırıngadaki tüm havayı 5. boşaltın..Tüm hava boşalana dek adım 3-5’i tekrarlayın.6. Not: Şaftta hava görülecek olursa iskelenin dengesiz genişlemesini önlemek için Yerleştirme Sisteminin Hazırlanması kısmındaki adım 3 - 5’i tekrarlayın.Şırınga kullanılmışsa stopkoka hazırlanmış bir şişirme cihazı takın.7. Stopkoku yerleştirme sistemine açın.8. Nötr durumda bırakın.9.

Not: Etiketteki iskele çapı iskelenin açılmış durumdaki iç çapını belirtir.10.6 Yerleştirme İşlemi

Vasküler giriş bölgesini standart uygulamaya göre hazırlayın.1. Lezyonu bir perkütan translüminal koroner anjiyoplasti kateteri ile önceden 2. dilate edin.Şişirme cihazı üzerinde nötr basıncı muhafaza edin. Döner hemostatik valfi 3. olabildiğince gevşetin.Hedef lezyonda kılavuz tel konumunu devam ettirerek yerleştirme sistemini kılavuz 4. telin proksimal kısmına geri yükleyin.Yerleştirme sistemini, kılavuz tel üzerinden hedef lezyona yürütün. İskeleyi lezyon 5. üzerinde konumlandırmak için radyopak balon işaretleyicilerini kullanın; iskele konumunu doğrulamak için anjiyografi yapın.Not: Yerleştirme sisteminin lezyona erişimi veya stent implantasyonu sonrası geri çekilmesi sırasında herhangi bir anda dirençhissedilecek olursa sistemin tamamı tek bir ünite olarak çıkartılmalıdır. Yerleştirme sisteminin çıkarılmasıyla ilgili talimatlar için İskele/Sistemin Çıkartılması – Önlemler bölümüne bakın.Döner hemostatik valfi sıkın. İskele artık yerine yerleştirilmeye hazırdır.6.

10.7 Yerine Yerleştirme İşlemi

DİKKAT: 1. In vitro iskele iç çapı ve RBP için ürünün etiketine bakın.Yerleştirme sistemi basıncını, iskele tamamen şişinceye dek her 5 saniyede bir 2 atmosfer artırarak iskeleyi yerine yerleştirin. Basıncı 30 saniye süreyle bu seviyede tutun. Gerekirse, iskelenin arter duvarına tam oturmasını sağlamak üzere yerleştirme sistemi basıncı azaltılabilir veya artırılabilir. Balonun RBP değerini veya iskelenin maksimum yerine yerleştirme çapını geçmeyin.YERİNE YERLEŞTİRİLMİŞ İSKELENİN DAHA FAZLA GENİŞLETİLMESİ:Yerine yerleştirilmiş iskelenin büyüklüğü referans damar çapına göre hala yetersizse iskeleyi daha fazla genişletmek için daha büyük bir balon kullanılabilir. Başlangıçtaki anjiyografik görünüm suboptimal ise, iskele düşük profilli, yüksek basınçlı, uyumlu olmayan bir balon dilatasyon kateteri kullanılarak daha fazla genişletilebilir. 3,0 mm çap için 3,50 mm ötesine postdilatasyondan kaçınmak için esnek olmayan balonun maksimum çapı 3,25 mm olmalıdır. 2,5 mm çap için 3,0 mm ötesine postdilatasyondan kaçınmak için esnek olmayan balonun maksimum çapı 2,75 mm olmalıdır. Postdilatasyon sadece iskele sınırları içine sığacak büyüklüğe sahip balonlarla yapılmalıdır. Bu işlem gerekliyse, iskele geometrisini bozmaktan kaçınılması için tedavi edilen segmentten prolaps olmuş bir kılavuz tel tekrar dikkatle tekrar geçirilmelidir. Yerine yerleştirilmiş iskeleler damar duvarına iyi apozisyon göstermelidir.DİKKAT: İskeleyi dilatasyon sınırı ötesine dilate etmeyin. 2,5 mm büyüklüğünde iskele için 3,00 mm ötesine ve 3,0 mm büyüklüğünde iskele için 3,50 mm ötesine genişletme iskelenin zarar görmesiyle sonuçlanabilir.

Nominal İskele Çapı Dilatasyon Sınırı2,5 mm 3,00 mm

Maksimum postdilatasyon çapı

3,0 mm 3,50 mm Maksimum postdilatasyon çapı

Lezyonu ve balonla tedavi edilen bölgeyi örtmek için birden fazla ABSORB BVS 2. gerekliyse aralık restenozu potansiyelinden kaçınmak için iskelelerin minimum 1 mm ve maksimum 4 mm örtüştürülmesi önerilir. İskeleler arasında aralık bulunmamasını sağlamak için ikinci ABSORB BVS balon işaretleyici bantları genişletme öncesinde yerine yerleştirilmiş iskele içinde konumlandırılmalıdır. Bir lezyonu tedavi etmek için en fazla iki adet ABSORB BVS kullanılması önerilir.Şişirme cihazını 30 saniye süreyle negatif basınç oluşturacak şekilde çekerek balonu 3. söndürün.

10.8 Çıkartma İşlemi

Yerleştirme sisteminin tamamen sönmüş olduğundan emin olun.1. Döner hemostatik valfi tamamen gevşetin.2.

Kılavuz telin konumunu sabit ve şişirme cihazını negatif basınç uygulayacak şekilde 3. tutarken yerleştirme sistemini geri çekin.Not:Yerleştirme sisteminin lezyona erişimi veya stent implantasyonu sonrası geri çekilmesi sırasında herhangi bir anda direnç hissedilecek olursa sistemin tamamı tek bir ünite olarak çıkartılmalıdır. Yerleştirme sisteminin çıkarılmasıyla ilgili talimatlar için İskele/Sistemin Çıkartılması – Önlemler bölümüne bakın.Döner hemostatik valfi sıkın.4. Tedavi edilen bölgeyi değerlendirmek için anjiyografiyi tekrarlayın.5. Sonradan dilatasyon gerekiyorsa, İYİ İSKELE APOZİSYONUNUN SAĞLANMASI İÇİN son iskele çapının referans damar çapına uygun olduğundan emin olun.

Norsk / NorwegianABSORB Biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem (BVS) INFORMASJON FOR RESEPTUTSTEDERInnholdsfortegnelse1.0 BESKRIVELSE AV INSTRUMENTET Tabell 1: Legemiddelinnhold i ABSORB biologisk resorberbart vaskulært

stillasesystem Tabell 2: in vitro instrumentspesifikasjoner2.0 SLIK LEVERES UTSTYRET3.0 INDIKASJONER4.0 KONTRAINDIKASJONER5.0 ADVARSLER 6.0 FORSIKTIGHETSREGLER 6.1 Håndtering av stillaser – Forsiktighetsregler 6.2 Anleggelse av stillaser – Forsiktighetsregler 6.3 Bruk sammen med andre prosedyrer 6.4 Fjerning av stillaser/system – Forsiktighetsregler 6.5 Etter implantasjon – Forsiktighetsregler 6.6 Om magnetisk resonansavbildning 6.7 Legemiddelinteraksjon 6.8 Graviditet7.0 BIVIRKNINGER 7.1 Observerte bivirkninger 7.2 Potensielle bivirkninger8.0 KLINISKE STUDIER AV ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem 8.1 ABSORB klinisk utprøvning 8.2 ABSORB kohort A 8.2.1 Metodelære og nåværende status 8.2.2 Klinisk resultat etter 3 år

Tabell 3: Klinisk resultat etter 3 år 8.2.3 Angiografiske, IVUS- og OCT-resultater etter 180 dager og 2 år 8.2.4 Vasomotoriske funksjonsresultater etter 2 år

Figur 1: Resultater av testing med acetylkolin og meterghin i proksimale, stillasavstivede og distale segmenter

8.2.5 Diskusjon 8.3 ABSORB kohort B 8.3.1 Metodelære og nåværende status 8.3.2 Kliniske resultater for kohort B Gruppe 1 og full kohort B

Tabell 4: Hierarkiske kliniske resultater for kohort B (ITT-populasjon) 8.3.3 Angiografiske og IVUS-resultater etter 180 dager 8.3.4 Diskusjon9.0 INDIVIDUALISERT BEHANDLING10.0 BRUKSVEILEDNING FOR LEGEN 10.1 Valg av kar og lesjon 10.2 Inspeksjon før bruk 10.3 Fjerning av avtagbar hylse 10.4 Nødvendige materialer 10.5 Klargjøring av instrument 10.5.1 Skylling av ledesondens lumen 10.5.2 Klargjøring av utleggingssystem 10.6 Utleggingsprosedyre 10.7 Anleggelsesprosedyre 10.8 Fjerningsprosedyre

1.0 BESKRIVELSE AV INSTRUMENTETABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem inkluderer:

Et forhåndsmontert stillas av polymer poly (L-laktid) (PLLA), belagt med en blanding •av det anti-proliferative legemidlet everolimus og polymer poly (D,L-laktid) (PDLLA) i forholdet 1:1. Tilgjengelig dose av everolimus på stillaset vises i Tabell 1.

Tabell 1: Legemiddelinnhold i ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem

Stillasdiameter(mm)

Stillaslengde(mm)

Legemiddeldose(μg)

2,5; 3,0 18 160

3,0 28 235

Fire røntgentette markører på enderingene av stillaset markerer stillaslengden før •utlegging og etter ekspansjon i arterien, ettersom ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem ikke er synlig under gjennomlysning.To røntgentette markører, plassert under ballongen, markerer ved gjennomlysning •arbeidslengden til ballongen og plasseringen av det ikke-anlagte stillaset i stillasutleggingssystemet.ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem har et •stillasutleggingssystem for rask utskifting (RX).To proksimale skaftmarkører for utleggingssystemet (95 cm og 105 cm proksimalt •for den distale spissen) som viser utleggingssystemets posisjon i forhold til enden av brakialt eller femoralt ledekateter. Kateterets arbeidslengde er 143 cm.En endring i skaftets farge markerer snittet der ledesonden kommer ut.•

Tabell 2: in vitro instrumentspesifikasjoner

Stillasdiameter (mm) Stillaslengde(mm) * Minimum kompatibilitet med

ledekateter (ID)

2,5 18 6 F (1,8 mm / 0,070”)3,0 18 6 F (1,8 mm / 0,070”)3,0 28 6 F (1,8 mm / 0,070”)

Stillasdiameter (mm)

** in vitro nominelt stillastrykk

Nominelt sprengningstrykk (RBP)

Stillas- fritt område

(%)(atm) kPa (atm) kPa

2,5 6 608 16 1621 733,0 7 709 16 1621 773,0 7 709 16 1621 78

* For (F) ekvivalens, se spesifikasjonene til hver enkel produsent.** Sørg for fullstendig anleggelse av stillaset (se Bruksveiledning for legen –

Anleggelsesprosedyre). Anleggelsestrykk skal baseres på lesjonens karakteristikker.2.0 SLIK LEVERES UTSTYRETSterilt – Dette instrumentet er sterilisert med elektronstråling. Ikke-pyrogent. Må ikke brukes hvis emballasjen er åpnet eller skadet. Denne anordningen til engangsbruk kan ikke brukes på nytt med en annen pasient, da den ikke er konstruert for å virke på korrekt måte etter første gangs bruk. Endringer i mekaniske, fysiske og/eller kjemiske egenskaper som oppstår under gjentatt bruk, rengjøring og/eller ny sterilisering kan kompromittere konstruksjonens og/eller materialenes integritet. Dette kan føre til kontaminering via smale gap og/eller åpninger og vil kunne redusere anordningens sikkerhet og/eller ytelse. Manglende original merking kan føre til feil bruk og kan hindre sporbarheten. Manglende original emballasje kan føre til skade på anordningen, tap av sterilitet og fare for skade på pasienten og/eller brukeren.Innhold – Ett (1) ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem Oppbevaring – Oppbevares ved eller under 25 °C (77 °F).3.0 INDIKASJONEREt ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillas (BVS) er et midlertidig stillas indikert for forbedring av koronar luminal diameter som til slutt vil resorberes og potensielt tilrettelegge for normalisering av karfunksjonen hos pasienter med iskemisk hjertesykdom grunnet de novo native koronararterielesjoner. Lengden på den behandlede lesjonen skal være mindre enn nominell stillaslengde (18 mm, 28 mm) med referansekardiameter i området ≥ 2,0 mm til ≤ 3,3 mm.4.0 KONTRAINDIKASJONERABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem er kontraindisert for bruk til:

Pasienter som ikke kan gis blodplatehemmende og/eller antikoagulerende •behandlingPasienter med kjent overfølsomhet overfor eller kontraindisering for aspirin, både •heparin og bivalirudin, klopidogrel, tiklopidin, prasugrel og ticagrelor, everolimus, poly (L-laktid), poly (D,L-laktid) eller platina, eller med følsomhet overfor kontrastmiddel, som ikke kan premedisineres tilstrekkelig

5.0 ADVARSLER Ettersom bruken av dette produktet medfører risiko for stillastrombose, vaskulære •komplikasjoner og/eller blødninger, er det nødvendig å velge ut pasienter med stor omhu.Det anbefales ikke å behandle pasienter med lesjoner med sterk bøyning proksimalt •for eller i lesjonen.Ballongdilatasjon av enhver celle av et anlagt ABSORB biologisk resorberbart •vaskulært stillasesystem vil føre til stillasskade. Kateteret må ikke vris med hensikt.•Det anbefales omhyggelig valg av mållesjonens referansekardiameter i forhold til •stillasdiameter, samt adekvat klargjøring av lesjonen for implantering av stillaset, for å minimere mulig fare for skade på stillaset under anleggelse. Det anbefales ikke å behandle pasienter med lesjoner som hindrer fullstendig fylling av en angioplastisk ballong, eller med en lesjon med et visuelt estimat av over 40 % reststenose etter forhåndsdilatering.Oral administrasjon av everolimus kombinert med syklosporin har vært forbundet •med økt serumkolesterol og triglyserider. Derfor bør pasientene overvåkes for endringer i lipidprofiler.Personer med allergi mot poly (L-laktid), poly (D,L-laktid), everolimus eller platina, •kan få en allergisk reaksjon overfor dette implantatet.

6.0 FORSIKTIGHETSREGLER 6.1 Håndtering av stillaser – Forsiktighetsregler

Kun til engangsbruk og en enkelt anleggelse.• Må ikke resteriliseres eller gjenbrukes. Merk deg produktets “Brukes innen”-dato, angitt på emballasjen. Ikke fjern stillaset fra utleggingssystemet,• siden fjerning kan skade stillaset og/eller føre til stillasembolisering. Stillasesystem er beregnet på å virke sammen som et system.Dette utleggingssystemet bør ikke brukes sammen med andre stenter.•Det må utvises spesiell forsiktighet slik at stillaset ikke håndteres eller forstyrres på •noen måte på ballongen. Dette er spesielt viktig når kateteret fjernes fra emballasjen, ved plassering over ledesonden og ved innføring gjennom adapteren for den roterende hemostaseventilen og ledekateterets ventilnav.

47

Ikke berør eller håndter stillaset• med fingrene, dette kan skade belegget, forurense stillaset eller føre til at stillaset løsner fra utleggingsballongen. Ballongen må kun fylles med egnede media. Luft eller annet gassmedium må ikke •brukes til å fylle ballongen, da dette kan gi ujevn ekspansjon og vanskeliggjøre anleggelse av stillaset.Stillasimplantasjon må kun utføres av leger som har gjennomgått relevant •opplæring.Anleggelse av stillas bør kun utføres på sykehus som kan utføre akutt bypasskirurgi •i koronararterien.Etterfølgende restenose kan gi behov for gjentatt dilatasjon av arteriesegmentet der •stillaset sitter. Langtidseffekten av gjentatt dilatasjon av endotelialiserte stillaser er for tiden ukjent.

6.2 Anleggelse av stillaser – ForsiktighetsreglerUtleggingssystemet må ikke klargjøres eller forhåndsfylles før •stillasanleggelsen, bortsett fra det som er anvist. Bruk ballongrenseteknikken som beskrives i Avsnitt 10 under Klargjøring av utleggingssystem.Gjøre en omhyggelig måling av mållesjonens referansekar for å unngå •overekspansjon av stillaset og dermed sikre god stillasplassering. Dette reduserer risikoen for skade på stillaset. Når utleggingssystemet føres inn i blodåren, må det ikke induseres negativt trykk på •utleggingssystemet. Dette kan føre til at stillaset løsner fra ballongen.Vær forsiktig når ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem føres •over lesjonen. Gjentatte forsøk på å krysse en lesjon kan føre til at stillaset skades eller løsner.Det anbefales ikke å behandle flere lesjoner i samme kar i epikardium med stillas •eller stent. Hvis det må gjøres, anlegges stillaset/stenten på den distale lesjonen før anleggelse på den proksimale lesjonen. Anlegges av stillas/stent i denne rekkefølgen gjør at man unngår å krysse proksimalt stillas ved anleggelse av distalt stillas/stent, og dermed reduseres faren for å skade eller løsne det proksimale stillaset.Når det kreves flere ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem og •legemiddeleluerende stenter, må det kun brukes ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem eller everolimus-eluerende stenter. Mulig interaksjon med andre legemiddeleluerende stenter eller belagte stenter har ikke blitt vurdert, og bør unngås.Pasientens grad av eksponering for legemiddel og polymer har direkte sammenheng •med antallet implanterte stillaser. En pasient kan få opptil fire ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem, avhengig av antallet kar som behandles og lesjonens lengde. Pasienter som får nødstillaser vil bli gitt ytterligere legemidler. Bruken av flere ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem vil føre til at pasienten gis større mengder legemidler og polymer.Stillaset må ikke ekspanderes dersom det ikke er riktig plassert i karet. •(Se Fjerning av stillas/system – Forsiktighetsregler.)Unngå anlegges av stillaser over sidegrener med diameter ≥ 2,0 mm. •Overskrid ikke det nominelle sprengningstrykket angitt på produktetiketten. •Kontroller ballongtrykket under fylling. Bruk av høyere trykk enn det som er angitt på produktetiketten kan føre til at ballongen sprekker, hvilket kan medføre skade på og disseksjon av intima.Implantasjon av et stillas kan medføre disseksjon av karet distalt og/eller •proksimalt for stillaset, og kan forårsake akutt lukking av karet med påfølgende behov for ytterligere inngrep (CABG, ytterligere dilatasjon, anleggelse av flere stillaser eller annet).Etterdilatasjon med en ikke-elastisk ballong anbefales, så lenge det etterdilaterte •segmentet ligger innenfor stillasets tillatte ekspansjonsgrenser. Et ikke-ekspandert stillas kan trekkes tilbake inn i ledekateteret • kun én gang. Et ikke-ekspandert stillas må ikke gjeninnføres i arterien etter å ha blitt trukket inn i ledekateteret. Påfølgende bevegelse inn og ut gjennom ledekateterets distalende bør unngås, da stillaset kan skades eller løsne når det trekkes tilbake inn i ledekateteret. Dersom det merkes noe motstand på noe tidspunkt under tilbaketrekking av et ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem, må hele systemet fjernes som en samlet enhet.Metoder for uthenting av stillaser (bruk av ytterligere ledesonder, slynger •og/eller tenger) kan medføre ytterligere traume i koronarvaskulaturen og/eller det vaskulære inngangsstedet. Komplikasjoner kan omfatte blødning, hematom eller pseudoaneurisme.I tilfelle av akutt okklusjon etter anlegges av stillaset, kan det gjøres en •nødimplantasjon som anlegges innenfor stillaset slik at ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem er fullstendig dekket av nødimplantatet. All brå lukking må behandles som akutt, i samsvar med sykehusets prosedyrer.Merk: Det anbefales at nødimplantasjon gjøres med en everolimus-eluerende stent av metall, med passende størrelse. Man har ingen data om sikkerheten og effektiviteten av ABSORB biologisk •resorberbart vaskulært stillasesystem hos pasienter som tidligere er gitt brakyterapi for mållesjonen, eller for restenose i en ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem. Både vaskulær brakyterapi og ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem påvirker arterieombygning. Synergien mellom disse to behandlingene er ikke påvist.

6.3 Bruk sammen med andre prosedyrerMan har ingen data om sikkerheten og effektiviteten ved bruk av følgende •anordninger: mekaniske aterektomianordninger (retningsbestemte aterektomikatetere, roterende aterektomikatetere) eller katetere for laserangioplastikk i forbindelse med implantasjon av ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem.

6.4 Fjerning av stillas/system – ForsiktighetsreglerDersom man føler noe motstandpå noe tidspunkt, enten under tilgang til lesjonen eller ved fjerning av utleggelsessystemet etter stillasimplantasjon, må hele systemet fjernes som en samlet enhet.Ved fjerning av utleggingssystemet som en samlet enhet:

IKKE trekk utleggingssystemet inn i ledekateteret.•Plasser den proksimale ballongmarkøren rett distalt for spissen av ledekateteret.•Før ledesonden inn i koronaranatomien så langt distalt som det er forsvarlig.•Stram den roterende hemostaseventilen slik at utleggingssystemet sitter fast i •ledekateteret, og fjern deretter ledekateteret og utleggingssystemet som en samlet enhet.

Hvis disse trinnene ikke følges, og/eller hvis det brukes for stor kraft på utleggingssystemet, kan det føre til tap av eller skade på stillaset og/eller på utleggingssystemets komponenter.Hvis ledesondens posisjon må opprettholdes for deretter å få tilgang til arterien/lesjonen, lar du ledesonden stå igjen og fjerner alle øvrige systemkomponenter.

6.5 Etter implantasjon – ForsiktighetsreglerHvis det er nødvendig å krysse et nylig anlagt stillas med en ledesonde, ballong, utleggingssystem eller kateter for avbildning, må man være forsiktig for å unngå å endre stillasets geometri. 6.6 Om magnetisk resonansavbildningSammenligning med stenter av metall indikerer at ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem, i enkle og overlappende konfigurasjoner, er MR-sikker ved skanning under følgende betingelser:

Statisk magnetfelt på 3 Tesla eller mindre•Romlig gradient på 720 gauss/cm eller mindre•Maksimal helkroppsmidlet spesifikk absorpsjonsrate (SAR) på 3,0 W/kg for 15 •minutters avbildning

6.7 LegemiddelinteraksjonEverolimus metaboliseres i stor grad av cytokromet P4503A4 (CYP3A4) i tarmveggene og leveren, og er et substrat for det efflukstransporterende P-glykoproteinet. Everolimus har også vist seg å redusere klareringen av enkelte reseptpliktige legemidler ved oral administrasjon sammen med syklosporin (CsA). Når everolimus gis som et oralt legemiddel, kan det oppstå interaksjon med andre legemidler, inkludert (uten begrensning) inhibitorer og fremkallere av CYP3A4-isozymer. Absorpsjon og påfølgende eliminering av everolimus kan påvirkes av legemidler som virker på disse reaksjonsgangene. Det er ikke gjort formelle studier av interaksjon med legemidler i forbindelse med ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem. Derfor må det tas rimelig hensyn til muligheten for både systemisk og lokal legemiddelinteraksjon i karveggen ved en beslutning om implantasjon av ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem hos en pasient som gis legemidler med kjent interaksjon med everolimus. 6.8 GraviditetDette produktet (ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem) og everolimus har ikke blitt testet hos gravide eller ammende kvinner eller hos menn som forsøker å bli fedre. Man har ikke studert effekter på fosterutvikling. Det finnes ingen kontraindikasjoner, men risiko og reproduktive effekter er for øyeblikket ukjent. 7.0 BIVIRKNINGER7.1 Observerte bivirkningerBivirkninger som er observert i ABSORB kliniske studier, relatert til de viktigste kliniske resultatene dødsfall, hjertedød, myokardinfarkt (Q-bølge og ikke Q-bølge), revaskularisering av mållesjonen (Med PCI eller bypasskirurgi i koronararterien), stillastrombose og iskemidrevet MACE (bestående av hjertedød, MI, ID-TLR), presenteres i Tabell 3. Alle andre bivirkninger er omfattet av Avsnitt 7.2. 7.2 Potensielle bivirkningerBivirkninger som kan forbindes med perkutan koronar intervensjon, behandlingsprosedyrer og bruken av koronarstillaser i native koronararterier, inkluderer (men er ikke begrenset til) følgende:

Brå lukking •Komplikasjoner på tilgangsstedet •Akutt myokardinfarkt •Allergiske reaksjoner eller •overfølsomhet overfor kontrastmiddel eller polymer poly (L-laktid) (PLLA), polymer poly (D,L-laktid) (PDLLA) og legemiddelreaksjoner overfor blodplatehemmende legemidler eller kontrastmiddel Aneurisme •Arterieperforasjon •Arterieruptur •Arteriovenøs fistel •Arrytmi, inkludert arteriell og •ventrikulær Blødning og behov for blodoverføring •Hjertestans•Sviktende hjerte, lunger eller nyrer•Hjertetamponade•Koronararteriespasme •Koronar eller stillasemboli •Koronar eller stillastrombose •Dødsfall •Disseksjon•

Distalemboli (luft, vev eller •trombotisk)Akutt eller ikke-akutt •bypassgraftkirurgi i koronararterieFeber•Hypotensjon / hypertensjon•Infeksjon og smerte•Skade på koronararterien•Iskemi, myokard•Myelosuppresjon•Kvalme og oppkast•Hjertebank•Perikardisk effusjon•Perfier vaskulær eller nerveskade•Pulmonært ødem•Pseudoaneurisme•Nyreproblemer/-svikt•Restenose i segment med stillas•Sjokk•Slag / cerebrovaskulær hendelse •og TIATotal okklusjon av koronararterie•Ustabil eller stabil angina pectoris•Vaskulære komplikasjoner som kan •kreve ytterligere inngrep

Bivirkninger forbundet med daglig oral administrasjon av everolimus inkluderer (men er ikke begrenset til) følgende:

Magesmerter •Akne •Anemi •Angioneurotisk ødem •Koagulopati •Diaré •Ødem •Hemolyse •Hemolytisk uremisk syndrom•Leverlidelser•Hepatitt•Hyperkolesterolemi •Hyperlipidemi •Hypertensjon •Hypertriglyseridemi •Mannlig hypogonadisme •Infeksjon•Interstitiell lungesykdom•Gulsott•Leukopeni •

Unormal leverfunksjonstest•Lymfocele •Myalgi •Kvalme •Smerte •Pankreatitt•Perikardisk effusjon•Pleural effusjon•Pneumoni/pneumonitt •Pulmonær alveolar proteinose•Pyelonefritt •Utslett •Tubulær nyrenekrose•Sepsis•Komplikasjoner med kirurgiske sår•Trombocytopeni•Trombotisk trombocytopenisk •purpuraVenøs tromboemboli•Oppkast•

8.0 KLINISKE STUDIER AV ABSORB BIOLOGISK RESORBERBART VASKULÆRT STILLASESYSTEM8.1 ABSORB klinisk utprøvningDen kliniske utprøvningen av ABSORB er en prospektiv, åpen, internasjonal klinisk flersenterstudie for å vurdere sikkerheten og effektiviteten til BVS i koronararterier. Studien ble designet til å omfatte 30 pasienter (kohort A), etterfulgt av ca. 80 pasienter (kohort B) på omtrent 10 kliniske steder i Europa og Asia/Stillehavsområdet.Kriterier for valgbarhet: Pasienter på minst 18 år med bevis på angina, myokardiskemi eller en positiv funksjonell test, kvinnelige pasienter som kan bli gravide med en negativ graviditetstest innenfor 7 dager før utvalgsprosedyren, og pasienter som undertegnet et informert samtykke før deltakelsen. Inklusjonskriterier for angiografi omfattet: Nominell kardiameter på 3,0 mm, lesjonslengde ≤ 8 mm med visuell estimering forlenget til ≤ 14 mm for stillas på 3,0 x 18 mm, % diameter stenose (%DS) av ≥ 50 % og < 100 %; TIMI-strømning på ≥ 1. De viktigste kriteriene for eksklusjon fra angiografi omfattet: aorto-ostial plassering, venstre hovedplassering innenfor 2 mm av opprinnelsen til LAD eller LCX, sterk bøyning, ekstrem vinkling (≥ 90°), sterk forkalkning, restenose fra tidligere inngrep, målkar med trombose, andre klinisk signifikante lesjoner i målkar eller sidegren.Behandlingsstrategi: Forhåndsdilatasjon av mållesjon var obligatorisk. Planlagt overlappende BVS ikke tillatt. All nødimplantasjon måtte gjøres ved å overlappe en XIENCE V-stent av passende lengde, og hvis ikke tilgjengelig, med en CYPHER® sirolimus-eluerende stent. Nødimplantasjon med BVS ikke tillatt. Etterdilatasjon ble utført etter brukerens skjønn, men kun med bruk av ballonger med en størrelse som passet innenfor stillasets grenser.Blodplatehemmende behandling: Pasienter som ikke gikk på kronisk blodplatehemmende behandling eller behandling med aspirin måtte gis en dose av klopidogrel bisulfat ≥ 300 mg og aspirin ≥ 300 mg 6 til 72 timer før prosedyren, men ikke mer enn 1 time etter prosedyren. Alle pasienter måtte gis antikoagulerende og annen behandling under implantasjonen av stillaset, i samsvar med standardene på sykehuset. Alle pasienter skulle gis 75 mg klopidogrel bisulfat daglig i minst 6 måneder og ≥ 75 mg aspirin daglig gjennom hele den kliniske studien (5 år). Pasienter som utviklet sensitivitet for klopidogrelbisulfat skulle overføres til tiklopidinhydroklorid med en dose i samsvar med standard praksis ved sykehuset.8.2 ABSORB kohort A8.2.1 Metodelære og nåværende statusTotalt 30 pasienter i kohort A ble innlemmet mellom 7. mars 2006 og 18. juli 2006 på fire studiesteder i Europa og New Zealand.Gen 1.0 BVS-anordninger ble implantert i pasienter med en enkel de novo nativ koronararterielesjon. Deltakelsen startet med størrelsen 3,0 x 12 mm. Størrelsen 3,0 x 18 mm ble tilgjengelig senere og ble brukt på kun to pasienter i kohort A.Klinisk oppfølging etter 30, 180, 270 dager, 1 år, 18 måneder, 2 år og 3 år, og angiografi, IVUS, IVUS-VH, palpografi OCT-data etter 180 dager og 2 år er for tiden tilgjengelige. MSCT-data etter 18 måneder og testdata for koronar vasomotor etter 2 år er også tilgjengelige. All annen oppfølging pågår. Pasientene vil bli fulgt i 5 år.8.2.2 Klinisk resultat etter 3 årEtter 3 år, var iskemidrevet MACE (Major Adverse Cardiac Event, definert som sammensatt endepunkt med hjertedød, MI eller iskemidrevet TLR) rate på 3,6 % (Tabell 3). Det var kun ett ikke-Q-bølge myokardinfarkt (topp troponin 2,21 μg/l) relatert til behandling av en ikke strømningsbegrensende stenose (QCA diameter stenose 42 %) av et BVS implantert 46 dager tidligere, hos en pasient som hadde en episode med angina under hvile, uten elektrografisk påvisning av iskemi. Av sikkerhetsmessige grunner ble det polymeriske stillaset dekket med en legemiddel-eluderende stent av metall. Ingen ny MACE ble registrert mellom 6 måneder og 3 år. Det oppsto ingen tilfeller av trombose i samsvar med protokollen eller definisjonene til det akademiske studiekollegiet.

Tabell 3: Klinisk resultat etter 3 år

6 måneder30 pasienter

12 måneder29 pasienter†

2 år28 pasienter†

3 år28 pasienter†

Hjertedød (%) 0 % 0 % 0 % 0 %MI (%) 3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*Q-bølge MI 0 % 0 % 0 % 0 %Ikke Q-bølge MI 3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*Iskemidrevet TLR (%) 0 % 0 % 0 % 0 %

med PCI 0 % 0 % 0 % 0 %med CABG 0 % 0 % 0 % 0 %Iskemidrevet MACE, (hjertedød, MI eller iskemidrevet TLR, %)

3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*

Stillastrombose (%) 0 % 0 % 0 % 0 %

Data er % (antall pasienter). MI = myokardinfarkt. TLR = revaskularisering av mållesjonen. PCI = perkutan intervensjon. CABG = bypasskirurgi i koronararterien. MACE = større negative hjertehendelser. †Én pasient trakk seg offisielt fra studien, men hans vitale status og kliniske oppfølging er gjort tilgjengelig gjennom hans anvisende lege. Én pasient døde av en ikke-kardial årsak 706 dager etter prosedyren. *Samme pasient. Denne pasienten gjennomgikk også en TLR, ikke kvalifisert som iskemidrevet TLR (diameter stenose = 42 %).

8.2.3 Resultater fra angiografi, IVUS og OCT etter 180 dager og 2 årQCA-resultater ble samlet fra grunnlinjen,180 dager og 2 år etter prosedyren. Dataene fra 180 dager viste et akseptabelt sent tap i stillas på 0,43 ±0,37 mm, sannsynligvis forårsaket av bioaktiv ombygning eller mekanisk sen kontraksjon. Etter 2 år økte dette til 0,48 ±0,28 mm. 180-dagers analyse med gråskala intravaskulær ultralyd (IVUS) viste signifikant reduksjon i gjennomsnittlig lumenområde (6,04 ±1,12 mm2 etter prosedyre, vs. 5,19 ±1,33 mm2 etter 180 dager, p < 0,001). Karområdet forble konstant mellom grunnlinje og 180 dagers oppfølging (13,49 ±3,74 mm2 vs. 13,79 ±3,84 mm2), og viste fravær av signifikant ekspansiv eller konstriktiv ombygging. Ved 2 år var den viktigste observasjonen med gråskala-IVUS en økning i minimalt luminalområde og gjennomsnittlig luminalt område/volum, sammen med en signifikant reduksjon i blodplateområde/-volum mellom 6 måneder og 2 år. Den 180-dagers OCT-gruppen (n = 13) ga totalt 671 synlige støtter for visuell evaluering, som viste at 93 % av støttene som ble evaluert var godt anlagt mot karveggen, og 99 % av støttene var dekket av vev. Serie-OCT-gruppen (n = 7) hadde seriedata etter prosedyren, ved 180 dager og ved 2 år (populasjon med “intensjon om å behandle”). Antallet synlige støtter ble redusert fra 403 på grunnlinjen til 368 etter 180 dager og til 264 etter 2 år (34,5 % reduksjon over to år), alle

48

godt dekket og anlagt mot karveggen. Forhåndsklinisk analyse med en direkte sammenligning av OCT før eksplantasjon med histologi etter eksplantasjon indikerer at det ikke er noen korrelasjon mellom nærvær eller fravær av OCT-synlige elementer (synlige støtter) og nærvær og fravær av polyaktidpolymer i karet. Derfor er visuelle OCT-komponenter (synlige støtter) ikke alltid indikative for manglende resorpsjon, mens fravær av synlige støtter med OCT bekrefter resorpsjon. Lumenformen var normal med jevne, godt markerte kanter i alle tilfeller, og det ble ikke observert intraluminalt vev. Det er viktig å merke seg at minimal og gjennomsnittlig luminalt område ble signifikant redusert mellom etter prosedyren og 180 dager, men økte mellom 180 dager og 2 år. 8.2.4 Vasomotoriske funksjonsresultater etter 2 årVasomotorisk funksjon proksimalt, i og distalt for segmentene med stillaser, ble etter 2 år evaluert med enten endoteluavhengig vasokonstriktivt metylergonovinmaleat (Methergine, Novartis, Basel, Sveits), eller med det endotelavhengige vasoaktive milddelet acetylkolin (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokyo, Japan), avhengig av lokal praksis. I Methergine-gruppen (n = 7), ble det observert signifikant karinnsnevring i proksimale segmenter og segmenter med stillaser (Figur 1). Etter nitroglyserin ble de tre segmentene (proksimalt, med stillas og distalt) signifikant dilatert, og deres diametere returnerte til grunnlinjeverdiene (Figur 1). I acetylkolin-gruppen (n = 9), hadde 5 pasienter vasodilatasjon på minst 3 % i gjennomsnittlig luminal diameter. Nitrater induserte signifikant kardilatasjon i stillas- og distale segmenter. Disse resultatene indikerte gjenoppretting av vasomotorisk funksjon i behandlede segmenter etter 2 år, når BVS var resorbert.

Parvis sammenligning mellom ulike tidspunkter ble gjort med en Wilcoxons tegnrangtest for kontinuerlige variabler.Figur 1: Resultatene av testing med acetylkolin og Methergine i proksimale, stillas- og distale segmenter8.2.5 DiskusjonI denne prospektive, åpne studien med én gruppe, viste BVS akutt suksess og sikkerhet etter de første 30 dager etter implantasjon: 100 % prosedyresuksess, 94 % instrumentsuksess og vellykket revaskularisering av mållesjonen, påvist med angiografi og IVUS-analyser etter prosedyren. Fremragende klinisk sikkerhet fortsetter gjennom 3 år, uten registrerte tilfeller av hjertedødsfall, iskemidreven revaskularisering av mållesjoner eller stillastrombose, og med kun ett ikke-Q-bølge myokardinfarkt etter 3 år. Til tross for avbruddet av legemidler med tienopyridin, oppsto ingen stillastrombose, og det ble ikke påvist ytterligere klinisk restenose i mållesjoner etter 3 år.Bruken av flere avbildningsmetoder ga flere viktige funn. Etter 180 dager så man et akseptabelt angiografisk i-stillas-tap på 0,43 mm. Dette var høyere enn tidligere observert i XIENCE V etter 6 måneder (SPIRIT FIRST), muligens forårsaket av bioaktiv ombygning eller mekanisk sen kontraksjon. IVUS-resultatene viste lav neointimal hyperplasi i stillasene: 5,32 % volumobstruksjon i stillasene, 4,09 mm3 neointimalt volum i stillasene. Dette bekreftet en positiv legemiddeleffekt av hemming av restenose. Etter 2 år viste angiografiske resultater et akseptabelt 2-års sent tap i stillasene på 0,48 mm, med minimale endringer fra 6 måneder (0,43 mm) til 2 år. Derimot viste både IVUS- og OCT-data sen luminal forstørrelse fra 6 måneder til 2 år. Disse motstridene funnene i sene endringer av luminale dimensjoner mellom angiografi og intrakoronar avbildning, avventer bekreftelse i fremtidige kliniske studier.Etter 2 år hadde det skjedd en reduksjon i molekylvekt og masse, i en slik grad at ekkogenisitet var tapt og at støttene ikke lenger kunne påvises med intravaskular ultralyd og med få IVUS-synlige elementer. OCT-synlige elementer relatert til karhelbred ble observert hos noen pasienter. En tredjedel av pasientene viste ingen OCT-synlige elementer etter 2 år. Hos disse pasientene viste OCT en optisk homogen karveggstruktur som, sammen med dokumentert gjenoppbygging av både endotelavhengig og endoteluavhengig vasomosjon, indikerer helbred av arterien.8.3 ABSORB kohort B8.3.1 Metodelære og nåværende statusBasert på den strenge sikkerhetsprofilen observert for Gen 1.0 BVS i kohort A, ble kohort B av ABSORB-studien startet den 19. mars 2009 for å evaluere Gen 1.1 BVS i en prospektiv, åpen studie med flere sentre. Pasienter med opptil to de novo native koronararterielesjoner i separate kar i epikardium, med visuelt estimerte nominelle kardiametere på 3,0 mm og lesjonslengde(r) på ≤ 14 mm deltok, og de mottok en enkelt 3,0 x 18 mm Gen 1.1 BVS per behandlet lesjon. Tolv klinikker i Europa, Australia og New Zealand deltok i denne studien. Opptak av 101 pasienter (45 pasienter i gruppe 1 og 56 pasienter i gruppe 2) i kohort B ble fullført 6. november 2009. Per august 2010 er grunnlinje, 30 dagers og 180 dagers kliniske resultater for 101 pasienter fra hele kohort B tilgjengelig. I tillegg er 9 måneders kliniske data og 6 måneders angiografi- og IVUS-resultater for pasientene i gruppe 1 tilgjengelige. All annen oppfølging pågår. Pasientene vil bli fulgt i 5 år.

8.3.2 Kliniske resultater for kohort B gruppe 1 og full kohort BTabell 4 viser kliniske resultater opptil 270 ±14 dager i gruppe 1 (45 pasienter), og opptil 180 ±14 dager for full kohort B (101 pasienter), alle populasjoner med “intensjon om å behandle”.

Tabell 4: Hierarkiske kliniske resultater for kohort B (ITT-populasjon)

Kohort B, gruppe 1(N = 45)

Full kohort B(N = 101)

30 ±7 dager

180 ±14 dager

270 ±14 dager

30 ±7 dager

180 ±14 dager

Hjertedød (%) 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %MI (%) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,0 % (2) 3,0 % (3)Q-bølge MI 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %Ikke Q-bølge MI 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,0 % (2) 3,0 % (3)Iskemidrevet TLR (%) 0 % 2,2 % (1) 2,2 % (1) 0 % 2,0 % (2)

med PCI 0 % 2,2 % (1) 2,2 % (1) 0 % 2,0 % (2)med CABG 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %Iskemidrevet MACE, (hjertedød, MI eller iskemidrevet TLR, %)

2,2 % (1) 4,4 % (2) 4,4 % (2) 2,0 % (2) 5,0 % (5)

Stillastrombose (%) 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %

For de 45 pasientene i gruppe 1, opptil 6 måneder, var det kun et ikke-Q-bølge myokardinfarkt under innleggelsen etter en nødbehandling av en disseksjon under prosedyren, og en iskemisk drevet revaskularisering av mållesjonen ved PCI, som oppsto ved 168 dagers oppfølgende koronar angiografi (kritisk stenose (≥ 50 og < 70 %, FFR på 0,72). Under grunnlinjeprosedyren hadde en disseksjon oppstått under et forsøk på å krysse anordningen med et IVUS-kateter. Den ble ikke behandlet. Etter 168 dager ble en stenose behandlet med en XIENCE V EECS i proksimalsegmentet til mållesjonen. Det ble ikke rapportert andre kliniske hendelser fra 6 til 9 måneder. For full kohort B (101 pasienter), opptil 6 måneder, var det tre ikke-Q-bølge myokardinfarkter, 2 under innleggelse og 1 ved 43 dager etter prosedyren. To ID-TLR (iskemidrevet revaskularisering av mållesjonen) av PCI ble rapportert, en etter 168 dager og den andre etter 89 dager. Det har ikke blitt rapportert tilfeller av hjertedød eller stillastrombose i noen av gruppene, i samsvar med protokoll eller definisjonene til det akademiske studiekollegiet. Resultatene etter 9 måneder for kohort B, gruppe 1 (45 pasienter) er konsekvente med resultatene til kohort A etter 9 måneder. De kliniske resultatene etter 9 måneder viser lav MACE-rate på 3,3 % og 4,4 % i hhv. ABSORB kohort A og kohort B (gruppe 1). Det var videre ingen tilfeller av hjertedød eller stillastrombose i noen av gruppene. Basert på disse resultatene har derfor effekten og sikkerheten som ble etablert i kohort A-undersøkelsen, blitt bekreftet av de kliniske resultatene fra kohort B (Gruppe 1).8.3.3 Angiografi og IVUS-resultater etter 180 dager6 måneders angiografiske resultater fra kohort B viste et sent tap på 0,19 mm, som er godt i forhold til 0,10 mm sent tap i 3,0 x 18 mm XIENCE V everolimus-eluerende koronarstentsystem (XIENCE V EECSS) observert i SPIRIT FIRST-studien, og også i forhold til sent tap på 0,43 mm fra kohort A. Etter 180 dager viste IVUS-resultatene fra kohort B begrenset neointimal hyperplasi i stillasene, volumobstruksjonen (VO) var 1,2 % og det neointimal hyperplasiområdet var 0,08 mm2. Disse resultatene er gode sammenlignet med XIENCE V EECSS i SPIRIT FIRST (VO på 8,0 % NIH-område på 0,56 mm2), og med kohort A (VO på 5,3 % og NIH-område på 0,29 mm2). Som observert i kohort A, viste 6-måneders IVUS-resultater en signifikant reduksjon av gjennomsnittlig lumenområde (6,60 ±1,22 mm2 etter prosedyren, vs. 6,37 ±1,12 mm2 etter 180 dager, p = 0,0048). Karområdet forble sammenlignbart mellom grunnlinje og 180 dagers oppfølging (14,22 ±3,75 mm2 vs. 14,49 ±3,67 mm2), og viste fravær av signifikant ekspansiv eller konstriktiv ombygning.8.3.4 DiskusjonTotalt 101 pasienter deltok, med kliniske data tilgjengelige til 6 måneder for hele kohorten. I tillegg finnes avbildningsdata fra 6 måneder for de 45 pasientene i gruppe 1. Totalt sett har ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem vist klar suksess (98 % prosedyresuksess og 100 % anordningssuksess) og sikkerhet opptil 9 måneder etter implantasjon. De kliniske resultatene etter 6 måneder viser en lav MACE-rate på 4,4 %. Etter 9 måneder var MACE-raten fremdeles lav med 3,3 % og 5,0 % i hhv. ABSORB kohort A og kohort B (gruppe 1). Det var videre ingen tilfeller av hjertedød eller stillastrombose i noen av gruppene. Basert på disse resultatene har derfor effekten og sikkerheten som ble etablert i kohort A-undersøkelsen, blitt bekreftet av de kliniske resultatene fra kohort B. 9.0 INDIVIDUALISERT BEHANDLINGDet må tas hensyn til risikoene og fordelene som beskrives ovenfor for hver enkelt pasient før bruk av ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem. Pasientvalgfaktorer som må vurderes inkluderer risiko for blodplatehemmende behandling. Spesielle hensyn må tas for pasienter med nylig aktiv gastritt eller peptisk magesår.Det bør brukes blodplatehemmende legemidler sammen med ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem. Leger bør bruke informasjonen fra de kliniske SPIRIT-studiene og ABSORB-studien, sammen med aktuell litteratur om legemiddeleluerende stenter/stillaser, samt ta hensyn til behovene til den enkelte pasient når de velger den spesifikke blodplatehemmende/antikoagulerende dosen og varigheten. Det anbefales en varighet på minst 6 måneder. Det er svært viktig at pasienten følger anbefalingene for blodplatehemming etter prosedyren. For tidlige avbrudd av foreskrevet blodplatehemmende legemiddel kan føre til større risiko for trombose, myokardinfarkt eller dødsfall. Dersom det forventes en kirurgisk prosedyre eller dental prosedyre som krever at blodplatehemmende behandling avbrytes tidlig, bør lege og pasient før perkutan koronar intervensjon (PCI) vurdere om et legemiddeleluerende stillas og dertil hørende blodplatehemmende terapi er det korrekte valget. Hvis et kirurgisk inngrep eller dental prosedyre foreslås etter PCI, bør risikoer og fordeler med prosedyren veies opp mot mulige farer forbundet med for tidlig avbrudd av blodplatehemmende behandling. Pasienter som krever for tidlig avbrudd av blodplatehemmende behandling sekundært til aktiv blødning, bør overvåkes svært nøye for hjertehendelser. Når de er stabilisert bør de gjenoppta sin blodplatehemmende behandling snarest mulig, etter vurdering av deres behandlende lege.10.0 BRUKSVEILEDNING FOR LEGEN10.1 Valg av kar og lesjon

Det anbefales å bruke kvantitativ avbildning til evaluering av målkarets diameter •på grunnlinjen, for korrekt valg av ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem-størrelse.

Målkarets diameterområder som kan behandles i prosedyren indikeres i tabellen •nedenfor, sammen med ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem-diameteren som skal brukes.

Målkardiameter distalt og proksimaltABSORB biologisk resorberbart

vaskulært stillasesystem-diameter som skal brukes

≥ 2,0 mm og ≤ 3,0 mm 2,5 mm

≥ 2,5 mm og ≤ 3,3 mm 3,0 mm

I tilfeller der en kombinasjon av målkardiameter og mållesjonslengde kan behandles •med mer enn én stillasstørrelse, kan legen velge stillasstørrelse etter eget skjønn.

10.2 Inspeksjon før brukFør ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem brukes, fjerner du systemet forsiktig fra emballasjen og inspiser det for bøyninger eller om det har oppstått knekk eller andre skader. Kontroller at stillaset ikke stikker utenfor de røntgentette ballongmarkørene, og at det fremdeles sitter godt krympet på ballongkateteret. Må ikke brukes hvis det oppdages defekter.10.3 Fjerning av avtagbar hylse

Før fjerning av emballasjens kjernerør (på kateterets distale spiss), må du forsiktig 1. separere endene på den avtagbare, beskyttende stillashylsen.Ta av hylsen ved å separere og trekke endene fra distal til proksimal ende, slik at 2. stillaset eksponeres. Vær spesielt forsiktig med å unngå å håndtere stillaset. Se Avsnitt 6.1 Håndtering av stillaser – Forsiktighetsregler. Må ikke brukes hvis hylsen ikke kan fjernes som indikert.Kontroller at stillaset ikke stikker utenfor de røntgentette ballongmarkørene, og at 3. ingen stillasstøtter løftes. Må ikke brukes hvis det oppdages defekter.

10.4 Nødvendige materialer6 F / 1,8 mm / 0,070” minimum indre diameter ledekateter(e) med passende form •for målkaret.2–3 sprøyter (10–20 ml)•1 000 e/500 ml heparinisert fysiologisk saltvannsoppløsning (HepNS)•0,36 mm (0,014”) x 175 cm (minimumslengde) ledesonde•Roterende hemostaseventil med minimum 2,44 mm (0,096”) indre diameter•Kontrastmiddel fortynnet 1:1 med normal saltløsning•Oppblåsningsutstyr•Treveis stoppekran•Vridningsinstrument•Ledesondeinnfører•

10.5 Klargjøring av instrument10.5.1 Skylling av ledesondens lumen

Skyll ledesondelumen med HepNS til væsken kommer ut av snittet der ledesonden 1. går ut.

10.5.2 Klargjøring av utleggingssystem

Klargjør oppblåsingsutstyret/sprøyten med fortynnet kontrastmiddel.1. Fest oppblåsningsutstyret/sprøyten til stoppekranen, fest denne til 2. oppblåsningsinngangen.Med spissen ned, still utleggingssystemet i vertikal retning.3. Åpne stoppekranen til utleggingssystemet, skap negativt trykk i 30 sekunder og 4. utløs til nøytral for fylling av kontrastmiddel.Steng stoppekranen til utleggingssystemet og fjern all luft fra oppblåsingsutstyret/5. sprøyten.Gjenta trinn 3–5 til luften er helt drevet ut.6. Merk: Hvis det er luft i skaftet, gjentas Klargjøring av utleggingssystem, trinn 3–5, for å unngå ujevn stillasekspansjon.Dersom det ble brukt en sprøyte, festes et klargjort oppblåsingsutstyr til 7. stoppekranen.Åpne stoppekranen til utleggingssystemet.8. La den stå i nøytral.9.

Merk: Stillasdiameter på etiketten henviser til indre diameter på et ekspandert stillas.10.6 Utleggingsprosedyre

Klargjør tilgangsstedet til karet i henhold til standard praksis.1. Forhåndsdilater lesjonen med et kateter for perkutan transluminal koronar 2. angioplastikk.Oppretthold nøytralt trykk på oppblåsingsutstyret. Åpne den roterende 3. hemostaseventilen så bredt som mulig.Last utleggingssystemet på ledesondens proksimaldel bakfra samtidig som 4. ledesondens posisjon opprettholdes over hele lesjonens målområde.Før utleggingssystemet frem over ledesonden til den aktuelle lesjonen. Bruk 5. de røntgentette ballongmarkørene til å posisjonere stillaset over lesjonen. Bruk angiografi til å bekrefte stillasposisjonen.Merk: Dersom du føler noe motstandpå noe tidspunkt under tilgang til lesjonen eller ved fjerning av utleggingssystemet etter implantasjonen, må hele systemet fjernes som en samlet enhet. Se avsnittet Fjerning av stillas/system – Forsiktighetsregler for spesifikke anvisninger om fjerning av utleggingssystemet.Stram til hemostaseventilen. Stillaset er nå klar til anleggelse.6.

10.7 Anleggelsesprosedyre

FORSIKTIG: Se produktetiketten for stillasets indre diameter og RBP 1. in vitro.Anlegg stillaset ved sakte å sette trykk på systemet i inkrementer på 2 atm hvert 5. sekund, til stillaset er fullstendig ekspandert. Oppretthold trykket i 30 sekunder. Ved behov kan ballongen fylles på nytt, eller fylles mer, for å sikre fullstendig plassering av stillaset på arterieveggen. Ikke overskrid ballongens nominelle sprengningstrykk eller stillasets maks. anlagte diameter.

49

VIDERE EKSPANSJON AV ANLAGT STILLAS:Hvis det anlagte stillaset fremdeles er for lite i forhold til referansekaret, kan det brukes en større ballong til å ekspandere stillaset ytterligere. Hvis første angiografiske visning ikke er optimal, kan stillaset ekspanderes ytterligere med bruk av et ikke-elastisk ballongdilatasjonskateter med lav profil og høyt trykk. For 3,0 mm diameter, skal maks. diameter for en ikke-elastisk ballong være 3,25 mm for å unngå etterdilatasjon utover 3,50 mm. For 2,5 mm diameter, skal maks. diameter for en ikke-elastisk ballong være 2,75 mm for å unngå etterdilatasjon utover 3,00 mm. Etterdilatasjon må kun gjøres med ballonger med størrelser som passer innenfor stillasets grenser. Hvis dette er nødvendig, bør behandlet segment forsiktig krysses igjen med en prolapsert ledesonde for å unngå å forstyrre stillasgeometrien. Anlagte stillaser skal passe godt til karveggen.FORSIKTIG: Ikke dilater stillaset ut over dilateringsgrensen. Ekspansjon utover 3,00 mm for et 2,5 mm stillas, og utover 3,50 mm for et 3,0 mm stillas, kan føre til skade på stillaset.

Nominell stillasdiameter Dilatasjonsgrense2,5 mm 3,00 mm

Maks. diameter etter dilatasjon3,0 mm 3,50 mm

Maks. diameter etter dilatasjon

Hvis det er behov for mer enn ett ABSORB biologisk resorberbart vaskulært 2. stillasesystem for å dekke lesjonen og det ballongbehandlede området, bør du for å unngå problemer med restenose i gapet, sørge for at stillasene overlapper hverandre med minst 1 mm og maks. 4 mm. For å sikre at det ikke finnes åpenrom mellom stillasene, bør ballongmarkørene på den andre ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem-enheten plasseres på innsiden av det anlagte stillaset før ekspansjon. Det anbefales ikke å bruke mer enn to ABSORB biologisk resorberbart vaskulært stillasesystem til å behandle én lesjon.Tøm ballongen ved å sette negativt trykk på oppblåsingsutstyret i 30 sekunder.3.

10.8 Fjerningsprosedyre

Påse at utleggingssystemet er fullstendig tømt.1. Åpne hemostatventilen fullstendig.2. Samtidig som posisjonen til ledesonden opprettholdes, trekkes utleggingssystemet 3. ut.Merk: Dersom du føler noe motstandpå noe tidspunkt under tilgang til lesjonen eller ved fjerning av utleggingssystemet etter implantasjonen, må hele systemet fjernes som en samlet enhet. Se avsnittet Fjerning av stillas/system – Forsiktighetsregler for spesifikke anvisninger om fjerning av utleggingssystemet.Stram til hemostaseventilen.4. Gjenta angiografi for å vurdere stentområdet.5. Hvis det er behov for etterdilatasjon, påse at den endelige stillasdiameteren stemmer overens med referansekarets diameter for å SIKRE GOD ANLEGGELSE AV STILLASET.

Български / BulgarianABSORBСистема с биорезорбируемо съдово скеле (BVS) ИНФОРМАЦИЯ ЗА ЛЕКАРИСъдържание1.0 ОПИСАНИЕ НА УРЕДА Таблица 1: Съдържание на медикамент в ABSORB BVS Таблица 2: Спецификации на уреда in vitro2.0 КАК СЕ ДОСТАВЯ3.0 ПОКАЗАНИЯ4.0 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ5.0 ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ 6.0 ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ 6.1 Работа със скелето – предпазни мерки 6.2 Поставяне на скелето – предпазни мерки 6.3 Приложение заедно с други процедури 6.4 Отстраняване на скелето/системата – предпазни мерки 6.5 След имплантация – предпазни мерки 6.6 Безопасност при ядрено-магнитен резонанс (MRI) 6.7 Лекарствени взаимодействия 6.8 Бременност7.0 СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ 7.1 Наблюдавани странични ефекти 7.2 Потенциални странични ефекти8.0 КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ НА СИСТЕМАТА ABSORB BVS 8.1 Клинично изпитване ABSORB 8.2 Кохорта A на ABSORB 8.2.1 Методология и текущ статус 8.2.2 Клинични резултати след 3 години

Таблица 3: Клинични резултати след 3 години 8.2.3 Резултати от ангиография, вътресъдов ултразвук (IVUS) и оптична

кохерентна томография (OCT) след 180 дни и след 2 години

8.2.4 Резултати за вазомоторната функция след 2 годиниФигура 1: Резултати от тестове с ацетилхолин и Methergine за проксималния, третирания и дисталния сегмент

8.2.5 Обсъждане 8.3 Кохорта B на ABSORB 8.3.1 Методология и текущ статус 8.3.2 Клинични резултати за Кохорта B Група 1 и Цялата кохорта B

Таблица 4: Йерархични клинични резултати за Кохорта B (ITT популация)

8.3.3 Резултати от ангиография и вътресъдов ултразвук (IVUS) след 180 дни

8.3.4 Обсъждане9.0 ИНДИВИДУАЛЕН ПОДХОД В ЛЕЧЕНИЕТО10.0 ИНФОРМАЦИЯ ОТНОСНО КЛИНИЧНОТО ПРИЛОЖЕНИЕ 10.1 Избор на съд и лезия 10.2 Проверка преди употреба 10.3 Отстраняване на дезилето тип peel-away 10.4 Необходими материали 10.5 Подготовка на уреда 10.5.1 Промиване на лумена за водача 10.5.2 Подготовка на системата за подаване 10.6 Процедура за подаване 10.7 Процедура за разгръщане 10.8 Процедура за изваждане

1.0 ОПИСАНИЕ НА УРЕДАСистемата с биорезорбируемо съдово скеле (BVS) ABSORB включва:

Предварително монтирано скеле от полимер поли (L-лактид) (PLLA), покрито •със смес от антипролиферативния медикамент everolimus и полимер поли (D,L-лактид) (PDLLA) в съотношение 1:1. Наличната доза everolimus на скелето е показана в Таблица 1.

Таблица 1: Съдържание на медикамент в ABSORB BVS

Диаметър на скелето

(mm)

Дължина на скелето(mm)

Доза на медикамента

(μg)

2,5; 3,0 18 160

3,0 28 235

Четири рентгеноконтрастни маркера, разположени на крайните пръстени •на скелето, маркират дължината на скелето преди разгръщане и след разширяването в артерията, тъй като скелето ABSORB BVS не е видимо под флуороскопски контрол.Два рентгеноконтрастни маркера, разположени под балона, маркират •флуороскопски работната дължина на балона и местоположението на неразгърнатото скеле на системата за подаване на скелето.Системата ABSORB BVS има система за подаване на скелето с бърза смяна •(RX).Два проксимални маркера на шафта на системата за подаване (95 cm и 105 •cm проксимално спрямо дисталния връх) показват относителната позиция на системата за подаване спрямо края на брахиалния или феморалния водещ катетър. Работната дължина на катетъра е 143 cm.Изходът за водача е маркиран с различен цвят върху шафта.•

Таблица 2: Спецификации на уреда in vitro

Диаметър на скелето (mm) Дължина на скелето(mm)

* Минимална съвместимост на водещия катетър

(вътрешен диаметър)

2,5 18 6 F (0,070”/1,8 mm)

3,0 18 6 F (0,070”/1,8 mm)

3,0 28 6 F (0,070”/1,8 mm)

Диаметър на скелето (mm)

** Номинално налягане на скелето in vitro

Номинално налягане на спукване (RBP) Свободна

площ(%)

(atm) kPa (atm) kPa

2,5 6 608 16 1621 73

3,0 7 709 16 1621 77

3,0 7 709 16 1621 78

* Вижте спецификациите на отделния производител за еквивалент на френския размер (F).

** Уверете се, че скелето е напълно разгънато (вижте „Информация относно клиничното приложение – Процедура за разгръщане“). Наляганията за разгръщане трябва да се базират на характеристиките на лезията.

2.0 КАК СЕ ДОСТАВЯСтерилно – Това устройство е стерилизирано чрез облъчване с електронни лъчи. Непирогенно. Не използвайте, ако опаковката е отворена или повредена. Този уред за еднократна употреба не може да се използва повторно при друг пациент, тъй като не е проектиран да функционира по предназначение след първата употреба. Промени в механичните, физичните и/или химичните характеристики, настъпили в резултат на повторна употреба, почистване и/или повторна стерилизация, могат да нарушат целостта на уреда и/или материалите и да причинят замърсяване поради стеснени отвори и/или пространства и понижена безопасност и/или функционалност на уреда. Липсата на оригиналния етикет може

да доведе до неправилна употреба и до невъзможност за проследяване на устройството. Липсата на оригиналната опаковка може да причини повреда на уреда, загуба на стерилност и да доведе до опасност от увреждане на пациента и/или потребителя.Съдържание – Една (1) система с биорезорбируемо съдово скеле (BVS) ABSORB Съхранение – Съхранявайте при или под 25°C (77°F).3.0 ПОКАЗАНИЯБиорезорбируемото съдово скеле (BVS) ABSORB е временно скеле, предназначено да подобри диаметъра на коронарния лумен, което след време ще се резорбира и потенциално ще улесни нормализирането на съдовата функция при пациенти с исхемична болест на сърцето, дължаща се на de novo лезии на нативните коронарни артерии. Дължината на третираната лезия трябва да бъде по-малка от номиналната дължина на скелето (18 mm, 28 mm) при диаметри на референтен съд ≥ 2,0 mm и ≤ 3,3 mm.4.0 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯСистемата ABSORB BVS е противопоказана за приложение при:

Пациенти, при които е противопоказано прилагането на антитромбоцитна и/или •антикоагулантна терапияПациенти с известна свръхчувствителност или противопоказания за прилагане •на аспирин, хепарин и бивалирудин, клопидогрел, тиклопидин, прасугрел и тикагрелор, еверолимус, поли (L-лактид), поли (D,L-лактид) или платина, или с чувствителност към контрастни вещества, при които не може да се приложи подходяща премедикация

5.0 ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ Пациентите трябва да се подбират внимателно, тъй като употребата на този •уред носи риск от тромбоза на скелето, тромбоза, съдови усложнения и/или кървене.Не се препоръчва лекуването на пациенти с лезия с прекомерна усуканост •проксимално на лезията или в нейните рамки.Дилатирането с балон на клетките на разгънатото скеле ABSORB BVS ще •доведе до неговата повреда. Не въртете умишлено катетъра.•За да се минимализират евентуалните повреди на скелето при поставяне, •диаметърът на референтния съд за прицелната лезия трябва да се подбере внимателно спрямо диаметъра на скелето и да се направи подходяща подготовка на лезията преди имплантиране на скелето. Не се препоръчва лекуването на пациенти с лезия, която не позволява пълното раздуване на балона за ангиопластика, или с лезия, която по визуална оценка има остатъчна стеноза над 40% след предварителна дилатация.Пероралното приложение на everolimus в комбинация с циклоспорин е •свързано с повишени серумни нива на холестерола и триглицеридите. Следователно, пациентите трябва да се наблюдават за промяна в липидния профил.Лицата, алергични към поли (L-лактид), поли (D,L-лактид), everolimus или •платина, могат да проявят алергична реакция към този имплант.

6.0 ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ 6.1 Работа със скелето – предпазни мерки

Само за еднократна употреба, еднократно въвеждане.• Не стерилизирайте и не използвайте повторно. Спазвайте срока на годност, указан на опаковката. Не изваждайте скелето от системата за подаване,• тъй като това може да повреди скелето и/или да доведе до емболизация на скелето. Системата на скелето е предназначена да работи като система.Тази система за подаване не трябва да се използва заедно с други стентове.•Внимавайте да не докосвате или да не увредите по някакъв начин скелето •върху балона. Това е много важно при изваждане на катетъра от опаковката, поставяне върху водача и въвеждане през адаптера на ротационната хемостатична клапа и хъба на водещия катетър.Не манипулирайте и не пипайте скелето• с пръсти, тъй като това може да повреди покритието, да доведе до замърсяване или разместване на скелето от балона. Използвайте само подходящата среда за раздуване на балона. Не използвайте •въздух или друга газова среда, за да раздуете балона, тъй като това може да доведе до неравномерно разширяване и трудност при разгръщането на скелето.Имплантацията на скелето трябва да се извършва само от лекари, които са •преминали съответното обучение.Поставянето на скелето трябва да се извършва само в болници, в които има •възможност за извършване на спешна операция за поставяне на коронарен байпас (CABG).При последваща рестеноза може да се наложи повторна дилатация на •артериалния сегмент, който съдържа скелето. Дългосрочният ефект от повторна дилатация на ендотелизирани скелета засега не е известен.

6.2 Поставяне на скелето – предпазни меркиНе подготвяйте и не раздувайте предварително системата за подаване •преди разгръщане на скелето, освен както е посочено. Използвайте техниката за обезвъздушаване на балона, описана в частта „Подготовка на системата за подаване“ от раздел 10.Определете правилно референтния диаметър за прицелната лезия, за •да избегнете свръхразширяване на скелето и да обезпечите доброто му прилягане към стената на съда. Така ще намалите риска от повреждане на скелето. Когато въвеждате системата за подаване в съда, не прилагайте отрицателно •налягане върху нея. Това може да доведе до разместване на скелето от балона.Внимавайте, когато придвижвате напред системата ABSORB BVS през лезията. •Многократните опити да пресечете лезията могат да доведат до повреда или разместване на скелето.Поставянето на скеле или стентирането на множество лезии в един и •същи епикардиален съд не се препоръчва. Все пак, ако това е необходимо, поставете скеле/стентирайте дисталната лезия, преди да поставите скеле на проксималната лезия. Поставянето на скеле/стентирането в този порядък премахва необходимостта да се пресича проксималното скеле при поставяне на дисталното скеле/стент и намалява вероятността от повреда или разместване на проксималното скеле.Когато се налагат няколко биорезорбируеми съдови скелета (BVS) ABSORB• и стентове, излъчващи медикамент, трябва да се използват само биорезорбируеми съдови скелета (BVS) ABSORB или стентове, излъчващи

50

everolimus. Не е проучвано евентуалното взаимодействие с други стентове, излъчващи медикамент, или със стентове с покритие, поради което те трябва да се избягват.Степента на експозиция на пациента на медикамента и полимера е пряко •свързана с броя на имплантираните скелета. На един пациент могат да бъдат поставени максимум четири биорезорбируеми съдови скелета (BVS) ABSORB в зависимост от броя на третираните съдове и дължината на лезията. Пациентите, на които е поставено бейлаут скеле, ще приемат допълнителен медикамент. Използването на няколко биорезорбируеми съдови скелета (BVS) ABSORB ще доведе до приемане на по-голямо количество медикамент и полимер от пациента.Не разгъвайте скелето, ако не е поставено правилно в съда. • (Вижте „Отстраняване на скелето/системата – предпазни мерки“.)Избягвайте да поставяте скеле през странични клонове с диаметър ≥ 2,0 mm. •Не надхвърляйте номиналното налягане на спукване (RBP), обозначено •на етикета на продукта. Наблюдавайте наляганията на балона по време на раздуване. Използването на налягания, по-високи от определените за този продукт на етикета, може да доведе до руптура на балона с възможно увреждане на интимата и дисекация.Имплантирането на скеле може да доведе до дисекация на съда, дистално и/•или проксимално от скелето, и може да причини остро запушване на съда, което да изисква допълнителна интервенция (CABG, допълнителна дилатация, поставяне на допълнителни скелета или друго).Постдилатацията с некомплиантен балон се препоръчва, стига •постдилатираният сегмент да е в рамките на допустимите граници за разширяване на скелето. Неразгънатото скеле може да бъде прибрано във водещия катетър • само веднъж. Неразгънатото скеле не трябва да се въвежда повторно в артерията, след като е било изтеглено обратно във водещия катетър. Не трябва да се извършва последващо движение навътре и навън през дисталния край на водещия катетър, тъй като скелето може да се повреди или размести при прибирането му във водещия катетър. Ако усетите съпротивление в който и да е момент от изваждането на системата ABSORB BVS, цялата система трябва да се извади като едно цяло.Методите за изтегляне на скелето (използване на допълнителни жила, •примки и/или форцепс) могат да доведат до допълнителна травма на коронарната съдова мрежа и/или на мястото на съдовия достъп. Усложненията могат да включват кървене, хематом или псевдоаневризма.В редкия случай на остра оклузия след поставяне на скелето може да се •постави бейлаут имплант и да се разгърне в рамките на скелето така, че скелето ABSORB BVS да бъде напълно обхванато от бейлаут импланта. Всички внезапни запушвания трябва да се третират като спешен случай според болничния стандарт.Забележка: Препоръчва се бейлаут интервенциите да се извършват с метален стент, излъчващ everolimus, с подходящия размер. Безопасността и ефикасността на скелето ABSORB BVS при пациенти •с предишна брахитерапия на прицелната лезия или използването на брахитерапия при рестеноза в скелето ABSORB BVS не са установени. Съдовата брахитерапия и скелето ABSORB BVS изменят артериалното ремоделиране. Не е установена комбинацията между тези два вида лечения.

6.3 Приложение заедно с други процедуриБезопасността и ефективността не са установени при употреба със следните •устройства: устройства за механична атеректомия (катетри за дирекционална атеректомия, катетри за ротационна атеректомия) или катетри за лазерна ангиопластика в съчетание с имплантирането на скеле ABSORB BVS.

6.4 Отстраняване на скелето/системата – предпазни меркиАко усетите съпротивление в който и да е момент от въвеждането или изваждането на системата за подаване след имплантиране на скелето, извадете цялата система като едно цяло.Когато изваждате системата за подаване като едно цяло:

НЕ прибирайте системата за подаване във водещия катетър.•Поставете проксималния маркер на балона непосредствено дистално спрямо •върха на водещия катетър.Въведете водача в коронарния съд възможно най-дистално и най-сигурно.•Затегнете ротационната хемостатична клапа, за да свържете здраво системата •за подаване към водещия катетър; след това отстранете водещия катетър и системата за подаване като едно цяло.

Неспазването на тези стъпки и/или прилагането на прекомерна сила към системата за подаване може да доведе до загуба или повреда на скелето и/или компонентите на системата за подаване.Ако е необходимо да задържите позицията на водача за последващ достъп до артерията/лезията, оставете водача на място и отстранете всички други компоненти на системата.6.5 След имплантация – предпазни меркиАко се налага да пресичате новоразгърнато скеле с водач, балон, система за подаване или катетри за образни изследвания, внимавайте да не нарушите геометрията на скелето. 6.6 Безопасност при ядрено-магнитен резонанс (MRI)Сравнението с металните стентове показва, че скелето ABSORB BVS, в единични и припокрити конфигурации, е безопасно за ядрено-магнитния резонанс (MRI), когато е сканирано при следните условия:

Статично магнитно поле от 3 T или по-малко•Пространствен градиент от 720 G/cm или по-малък•Максимална осреднена специфична скорост на абсорбция от цялото тяло •(SAR) 3,0 W/kg за 15 минути изобразяване

6.7 Лекарствени взаимодействияEverolimus се метаболизира екстензивно чрез цитохром P4503A4 (CYP3A4) в чревната стена и черния дроб и е субстрат за транспортния белтък P-гликопротеин. Също така everolimus понижава клирънса на някои предписани медикаменти, когато се приема перорално заедно с циклоспорин (CsA). Следователно при перорално приложение everolimus може да взаимодейства с други медикаменти, между които инхибитори и индуктори на изоензимите на CYP3A4; абсорбцията и последващото отделяне на everolimus могат да бъдат повлияни от медикаментите, които засягат тези пътища. Официални проучвания за лекарствените взаимодействия на системата ABSORB BVS не са извършвани. Следователно трябва да се отдаде нужното внимание на възможността за системни и локални лекарствени

взаимодействия в съдовата стена при вземане на решение за поставяне на скеле ABSORB BVS на пациент, който приема медикамент с известно взаимодействие с everolimus. 6.8 БременностТози продукт (системата ABSORB BVS) и everolimus не са тествани при бременни или кърмещи жени или при мъже, възнамеряващи да създават поколение. Не са изследвани ефектите върху развитието на плода. Въпреки че няма противопоказание, рисковете и ефектите върху репродуктивността не са известни към този момент. 7.0 СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ7.1 Наблюдавани странични ефектиСтраничните ефекти, наблюдавани при клиничните изпитвания ABSORB, които са свързани с ключовите клинични крайни резултати като смърт, сърдечна смърт, миокарден инфаркт (с Q-вълна и без Q-вълна), реваскуларизация на прицелната лезия (чрез перкутанна коронарна интервенция (PCI) или коронарен байпас), тромбоза на скелето и предизвикани от исхемия големи сърдечно-съдови инциденти (MACE) (съставна крайна точка, състояща се от сърдечна смърт, миокарден инфаркт, реваскуларизация на прицелната лезия поради исхемия (ID-TLR)) са представени в Таблица 3. Всички други странични ефекти са включени в раздел 7.2.7.2 Потенциални странични ефектиСтраничните ефекти, които могат да бъдат свързани с перкутанната коронарна интервенция, процедурите за лечение и използването на коронарно скеле в нативни коронарни артерии, включват, но не се ограничават до:

Остро запушване •Усложнения при мястото •на достъп Остър инфаркт на миокарда •Алергична реакция или •свръхчувствителност към контрастното вещество или полимер поли (L-лактид) (PLLA), полимер поли (D,L-лактид) (PDLLA) и лекарствени реакции към антитромбоцитните медикаменти или контрастното вещество Аневризма •Артериална перфорация •Артериална руптура •Артериовенозна фистула •Аритмии, включително предсърдни •и камерни Усложнения поради кървене, което •може да наложи кръвопреливане Сърдечен арест•Сърдечна, белодробна или бъбречна •недостатъчностСърдечна тампонада•Спазъм на коронарна артерия •Емболия на коронарните съдове •или на скелето Тромбоза на коронарните съдове •или на скелето Смърт •Дисекация•

Дистална емболия (въздушна, •тъканна или тромботична)Спешно или планово поставяне на •коронарен байпас (CABG)Треска•Хипотония/хипертония•Инфекция и болка•Увреждане на коронарната артерия•Исхемия, миокардна•Миелосупресия•Гадене и повръщане•Сърцебиене•Перикарден излив•Нараняване на периферните •съдове или нервиБелодробен оток•Псевдоаневризма•Бъбречна недостатъчност•Рестеноза на сегмент с поставено •скелеШок•Мозъчен инсулт/мозъчно-съдов •инцидент и транзиторна исхемична атака (TIA)Тотална оклузия на коронарна •артерияНестабилна или стабилна •стенокардияСъдови усложнения, които •могат да изискват допълнителна интервенция

Страничните ефекти, свързани с ежедневния перорален прием на everolimus, включват, но не се ограничават до:

Коремна болка •Акне •Анемия •Ангионевротичен оток •Коагулопатия •Диария •Оток •Хемолиза •Хемолитичен уремичен синдром•Чернодробни нарушения•Хепатит•Хиперхолестеролемия •Хиперлипидемия •Хипертония •Хипертриглицеридемия •Хипогонадизъм при мъжете •Инфекция•Интерстициална белодробна болест•Жълтеница•Левкопения•

Влошаване на чернодробната •функцияЛимфоцеле •Миалгия •Гадене •Болка •Панкреатит•Перикарден излив•Плеврален излив•Пневмония/пневмонит •Белодробна алвеоларна •протеинозаПиелонефрит •Обрив •Бъбречна тубуларна некроза•Сепсис•Усложнения от хирургична рана•Тромбоцитопения•Тромботична тромбоцитопенична •пурпураВенозен тромбоемболизъм•Повръщане•

8.0 КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ НА СИСТЕМАТА ABSORB BVS8.1 Клинично изпитване ABSORBКлиничното изследване ABSORB е проспективно, открито, многоцентрово международно клинично проучване без контролна група за оценяване на безопасността и функционирането на биорезорбируемото съдово скеле в коронарните артерии. В проучването беше планирано да се включат максимум 30 пациенти (Кохорта A), следвани от приблизително 80 пациенти (Кохорта B) в приблизително 10 клинични центъра в Европа и Азиатско-тихоокеанския регион.Критерии за включване: Пациенти, които са минимум 18-годишни, с данни за стенокардия, миокардна исхемия или положителен функционален тест; жени с детероден потенциал с отрицателен тест за бременност в рамките на 7 дни преди първоначалната процедура и пациенти, подписали информирано съгласие преди включването им. Ангиографските критерии за включване обхващат: номинален диаметър на съда 3,0 mm; дължина на лезията ≤ 8 mm по визуална преценка до ≤ 14 mm за скелето 3,0 x 18 mm; процентен диаметър на стенозата (%DS) ≥ 50% и < 100%; TIMI ≥ 1. Ключовите ангиографски критерии за изключване обхващат: аорто-остиална локация; лява главна локация в рамките на 2 mm от началото на лявата десцендентна артерия (LAD) или циркумфлексната артерия (LCX); прекомерна усуканост; екстремна ангулация (≥ 90°); тежка

калцификация; рестеноза от предходна интервенция; прицелният съд съдържа тромб; други клинично значими лезии в прицелния съд или страничен клон.Стратегия на лечението: Предварителната дилатация на прицелната лезия беше задължителна. Планирано припокриване на биорезорбируемото съдово скеле не беше разрешено. Всяка бейлаут интервенция трябваше да се направи с припокриване със стент XIENCE V с подходящата дължина, а ако не беше наличен такъв, със стент CYPHER®, излъчващ sirolimus; бейлаут интервенции с биорезорбируемо съдово скеле не бяха разрешени. Постдилатацията беше извършена по преценка на оператора, но само с помощта на балони, чиито размери позволяват вместването им в границите на скелето. Антитромботичен режим: Пациентите, които не са на хронична антитромбоцитна терапия или аспирин, трябваше да приемат натоварваща доза клопидогрел бисулфат ≥ 300 mg и аспирин ≥ 300 mg 6 до 72 часа преди първоначалната процедура, но не по-късно от 1 час след процедурата. От всички пациенти се изискваше да приемат антикоагулантна и друга терапия при имплантирането на скелето съгласно стандартите в клиничния център. Всички пациенти трябваше да бъдат поддържани със 75 mg клопидогрел бисулфат дневно за минимум 6 месеца и ≥ 75 mg аспирин дневно за времетраенето на клиничното изследване (5 години). Пациентите, които развиха чувствителност към клопидогрел бисулфат, трябваше да бъдат прехвърлени към тиклопидин хидрохлорид при доза в съответствие със стандартната болнична практика.8.2 Кохорта A на ABSORB8.2.1 Методология и текущ статусОбщо 30 пациенти бяха включени в Кохорта A между 7 март 2006 г. и 18 юли 2006 г. в четири клинични центъра в Европа и Нова Зеландия.Скелета ABSORB BVS от поколение 1.0 бяха имплантирани при пациенти с единична de novo лезия на нативна коронарна артерия. Проучването започна с размера 3,0 x 12 mm. Размерът 3,0 x 18 mm беше осигурен по-късно и беше използван само при 2 пациенти от Кохорта A.В момента има данни от клиничното проследяване след 30, 180, 270 дни, 1 година, 18 месеца, 2 години и 3 години, както и от ангиографията, вътресъдовия ултразвук (IVUS), вътресъдовия ултразвук с виртуална хистология (IVUS-VH), палпографията, оптичната кохерентна томография (OCT) след 180 дни и след 2 години. Разполагаме и с данните от многосрезовата компютърна томография (MSCT) след 18 месеца и данните от теста за коронарните вазомоторни функции след 2 години. Всички други проследяващи прегледи се провеждат в момента. Пациентите ще бъдат проследявани до 5 години.8.2.2 Клинични резултати след 3 годиниНа 3-тата година честотата на предизвиканите от исхемия MACE (големи сърдечно-съдови инциденти, дефинирани като съставната крайна точка, състояща се от сърдечна смърт, миокарден инфаркт или предизвикана от исхемия реваскуларизация на прицелната лезия (TLR)) беше 3,6% (Таблица 3). Имаше само един миокарден инфаркт без Q-вълна (върхов тропонин 2,21 μg/L), свързан с лечението на стеноза, която не ограничава кръвотока (диаметър на стенозата 42%, определен чрез количествена коронарна ангиография (QCA)), на скеле ABSORB BVS, имплантирано 46 дни по-рано на пациент, който е имал един епизод на стенокардия в покой без електрографски данни за исхемия. От съображения за безопасност полимерното скеле беше покрито с метален стент, излъчващ медикамент. В периода между 6-ия месец и 3-тата година не са документирани нови големи сърдечно-съдови инциденти (MACE). Няма случаи на тромбоза на скелето съгласно протокола на изпитването или дефинициите на Консорциума за академични изследвания.

Таблица 3: Клинични резултати след 3 години

6 месеца30 пациенти

12 месеца29 пациенти†

2 години28 пациенти†

3 години28 пациенти†

Сърдечна смърт (%) 0% 0% 0% 0%

MI (%) 3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*MI с Q-вълна 0% 0% 0% 0%MI без Q-вълна 3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*TLR поради исхемия (%) 0% 0% 0% 0%

чрез PCI 0% 0% 0% 0%чрез CABG 0% 0% 0% 0%Причинени от исхемия MACE (сърдечна смърт, MI или TLR поради исхемия, %)

3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*

Тромбоза на скелето (%) 0% 0% 0% 0%

Данните са в % (брой пациенти). MI = миокарден инфаркт. TLR = реваскуларизация на прицелната лезия. PCI = перкутанна интервенция. CABG = коронарен байпас. MACE = големи сърдечно-съдови инциденти. †Един пациент официално се оттегли от проучването, но неговият жизнен статус и клинично проследяване са предоставени от насочващия го лекар. Един пациент почина от несърдечно заболяване 706 дни след процедурата. *Същият пациент. Този пациент премина и реваскуларизация на прицелната лезия (TLR), която не е квалифицирана като наложена поради исхемия (диаметър на стенозата = 42%).

8.2.3 Резултати от ангиография, вътресъдов ултразвук (IVUS) и оптична кохерентна томография (OCT) след 180 дни и след 2 годиниКоличествена коронарна ангиография (QCA) беше проведена в базовия етап, след процедурата, след 180 дни и след 2 години. Данните на 180-ия ден показват приемлива късна загуба в скелето от 0,43 ±0,37 mm, вероятно породена от биоактивното ремоделиране или механичния късен рекойл. След 2 години тя се увеличи до 0,48 ±0,28 mm. Анализът с черно-бял вътресъдов ултразвук (IVUS) на 180-ия ден показа значително редуциране на средната площ на лумена (6,04 ±1,12 mm2 след процедурата срещу 5,19 ±1,33 mm2 на 180-ия ден, p < 0,001). Площта на съда остана константна между базовия етап и контролния преглед на 180-ия ден (13,49 ±3,74 mm2 срещу 13,79 ±3,84 mm2), което показва липсата на значително експанзивно или констриктивно ремоделиране. След 2 години основната находка, направена чрез черно-бял вътресъдов ултразвук (IVUS), беше увеличение на минималната луминална площ и средната луминална площ/обем заедно със значително намаление на площта/обема на плаката в периода между 6-ия месец и 2-та година.

51

На 180-ия ден в групата с оптична кохерентна томография (ОСТ) (n = 13) имаше общо 671 видими страта за визуална оценка, която показа, че 93% от оценяваните стратове са добре прилегнали към стената на съда, а 99% от стратовете са покрити с тъкан. При серийната група с OCT (n = 7) имаше серийни постпроцедурни данни след 180 дни и 2 години (популацията с намерение за лечение (ITT)). Броят на видимите стратове намаля от 403 в базовия етап до 368 на 180-ия ден и до 264 след 2 години (34,5% намаление за две години), като всички бяха добре покрити и прилегнали към стената на съда. Предклиничният анализ, директно сравняващ ОСТ преди експлантирането с хистологията след експлантирането, показва, че няма връзка между наличието/отсъствието на видими чрез ОСТ характеристики (видими стратове) и наличието/отсъствието на полилактиден полимер в съда. Следователно визуалните находки от ОСТ (видимите стратове) не винаги са показател за липсата на резорбция, но отсъствието на видими стратове при OCT потвърждава резорбцията. Формата на лумена беше правилна с гладки, добре очертани граници при всички случаи, и не се наблюдаваше вътрелуменна тъкан. От значение е, че минималната и средната луменна площ намаляха значително между етапа след процедурата и 180-ия ден, но се разшириха между 180-ия ден и 2-та година. 8.2.4 Резултати за вазомоторната функция след 2 годиниВазомоторната функция в рамките на третираните сегменти (с поставено скеле), както и проксимално и дистално на тях, след 2 години беше оценена с ендотелно-независимия вазоконстриктивен метилергоновин малеат (Methergine, Novartis, Базел, Швейцария) или с ендотелно-зависимия вазоактивен агент ацетилхолин (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Токио, Япония), в зависимост от местната практика. При групата с Methergine (n = 7) беше наблюдавано значително съдосвиване в проксималните сегменти и в сегментите с поставено скеле (Фигура 1). След нитроглицерин трите сегмента (проксимален, с поставено скеле и дистален) се дилатираха значително, като диаметрите им се върнаха към базовите стойности (Фигура 1). При групата с ацетилхолин (n = 9) 5 пациенти показаха съдоразширяване от най-малко 3% в средния луминален диаметър. Нитратите индуцираха значително съдоразширяване в сегментите с поставено скеле и в дисталните сегменти. Тези резултати предполагат възстановяване на вазомоторната функция в третираните сегменти след 2 години, когато скелето ABSORB BVS се е резорбирало.

Бяха направени сравнения по двойки между различните времеви моменти чрез знаково-ранговия тест на Уилкоксън за непрекъснатите променливи.Фигура 1: Резултати от тестове с ацетилхолин и Methergine за проксималния, третирания и дисталния сегмент8.2.5 ОбсъжданеВ това проспективно, открито проучване без контролна група скелето ABSORB BVS демонстрира краткосрочен успех и безопасност след първите 30 дни след имплантирането: 100% успех на процедурата, 94% успех на уреда и успешна реваскуларизация на прицелната лезия, видно от постпроцедурните анализи с ангиография и вътресъдов ултразвук (IVUS). Отличните резултати за клинична безопасност се наблюдават през 3-те години без случаи на сърдечна смърт, реваскуларизации на прицелната лезия поради исхемия, или тромбоза на скелето, като до 3-тата година имаше само един миокарден инфаркт без Q-вълна. Въпреки прекратяването на тиенопиридиновите медикаменти не настъпи тромбоза на скелето и нямаше данни за допълнителна клинична рестеноза на прицелната лезия след 3 години.Прилагането на различни средства за образна диагностика показа няколко важни находки. На 180-ия ден чрез ангиография беше открита допустима късна загуба вътре в скелето от 0,43 mm; тя е по-голяма от по-рано наблюдаваната при XIENCE V на 6-ия месец (SPIRIT FIRST) и вероятно е породена от биоактивното ремоделиране или механичния късен рекойл. Резултатите от вътресъдовия ултразвук (IVUS) показаха ниска неоинтимална хиперплазия вътре в скелето: 5,32% обструкция на обема вътре в скелето, 4,09 mm3 неоинтимален обем вътре в скелето. Това потвърди положителното въздействие на медикамента за инхибиране на рестенозата. След 2 години ангиографските резултати показаха допустима късна загуба вътре в скелето на 2-та години от 0,48 mm с минимални промени от 6-ия месец (0,43 mm) до 2-та година. Данните от IVUS и OCT обаче показаха късно луминално разширяване от 6-ия месец до 2-та година. Контрастиращите находки от ангиографията и вътрекоронарното образно изследване по отношение на късните промени в луминалния размер очакват потвърждение в бъдещите клинични проучвания.След 2 години настъпи редукция в молекулярното тегло и маса до такава степен, че ехогенността беше загубена, а стратовете вече не се виждаха на вътресъдовия ултразвук, с което останаха малко характеристики, видими чрез IVUS. При няколко пациенти имаше характеристики, видими чрез OCT, свързани със заздравяването на съда. Една трета от пациентите не показаха характеристики, видими чрез OCT, след 2 години. При тези пациенти OCT показа оптически хомогенна структура на стената на съда, която заедно с документираното възстановяване на ендотелно-зависимата и ендотелно-независимата вазомоторика предполага заздравяване на артерията.

8.3 Кохорта B на ABSORB8.3.1 Методология и текущ статусВъз основа на солидния профил за безопасност, наблюдаван за биорезорбируемото съдово скеле от поколение 1.0 при Кохорта A, изпитването ABSORB с Кохорта B започна на 19 март 2009 г., за да оцени биорезорбируемото съдово скеле от поколение 1.1 в проспективен, открит, многоцентров регистър. Бяха включени пациенти с максимум две de novo лезии на нативна коронарна артерия в отделни епикардиални съдове с визуално преценени номинални диаметри на съда 3,0 mm и дължина на лезията (лезиите) ≤ 14 mm, и им беше поставено по едно 3,0 x 18 mm биорезорбируемо съдово скеле от поколение 1.1 на третираната лезия. В това проучване участваха 12 клинични центъра в Европа, Австралия и Нова Зеландия. Записването на 101 пациенти (45 пациенти в Група 1 и 56 пациенти в Група 2) в Кохорта B приключи на 6 ноември 2009 г. Към август 2010 г. разполагаме с клиничните резултати от базовия етап, 30-ия ден и 180-ия ден за 101 пациенти от цялата Кохорта B. Освен това имаме клиничните данни от 9-ия месец, както и резултатите от ангиографското изследване и вътресъдовия ултразвук (IVUS) от 6-ия месец за пациентите от Група 1. Всички други проследяващи прегледи се провеждат в момента. Пациентите ще бъдат проследявани до 5 години.8.3.2 Клинични резултати за Кохорта B Група 1 и Цялата кохорта BТаблица 4 показва клиничните резултати до 270 ±14 дни в Група 1 (45 пациенти) и до 180 ±14 дни за цялата Кохорта B (101 пациенти), всички популации с намерение за лечение (ITT).

Таблица 4: Йерархични клинични резултати за Кохорта B (ITT популация)

Кохорта B, Група 1(N = 45)

Цялата кохорта B(N = 101)

30 ±7 дни

180 ±14 дни

270 ±14 дни

30 ±7 дни

180 ±14 дни

Сърдечна смърт (%)

0% 0% 0% 0% 0%

MI (%) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)MI с Q-вълна 0% 0% 0% 0% 0%MI без Q-вълна 2,2% (1) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)TLR поради исхемия (%) 0% 2,2% (1) 2,2% (1) 0% 2,0% (2)

чрез PCI 0% 2,2% (1) 2,2% (1) 0% 2,0% (2)чрез CABG 0% 0% 0% 0% 0%Причинени от исхемия MACE (сърдечна смърт, MI или TLR поради исхемия, %)

2,2% (1) 4,4% (2) 4,4% (2) 2,0% (2) 5,0% (5)

Тромбоза на скелето (%) 0% 0% 0% 0% 0%

При 45 пациенти от Група 1 до 6-ия месец имаше само един миокарден инфаркт без Q-вълна, който настъпи по време на хоспитализация след бейлаут лечение на дисекация по време на процедурата, и една наложена от исхемия реваскуларизация на прицелната лезия чрез PCI на 168-ия ден при контролната коронарна ангиография (критична стеноза ≥ 50 и < 70%, фракциониран дебитен резерв (FFR) 0,72). По време на базовата процедура настъпи една дисекация при опит за пресичане на скелето с катетър за вътресъдов ултразвук (IVUS). Тя остана без лечение. На 168-ия ден една стеноза беше третирана със стент XIENCE V EECS, излъчващ everolimus, в проксималния сегмент на прицелната лезия. От 6-ия до 9-ия месец не бяха докладвани други клинични събития. За цялата Кохорта B (101 пациенти) до 6-ия месец имаше три миокардни инфаркта без Q-вълна, като 2 настъпиха по време на хоспитализацията и 1 на 43-тия ден след процедурата. Докладвани бяха две ID-TLR (реваскуларизации на прицелната лезия поради исхемия) чрез PCI, едната на 168-ия ден, а другата на 89-ия ден след процедурата. При двете групи не са докладвани случаи на сърдечна смърт или тромбоза на скелето съгласно протокола на изпитването или според дефинициите на Консорциума за академични изследвания. Резултатите от 9-ия месец на Кохорта B, Група 1 (45 пациенти) отговарят на резултатите на Кохорта A от 9-ия месец. Клиничните резултати на 9-ия месец показват ниска честота на големите сърдечно-съдови инциденти (MACE) от 3,3% и 4,4% съответно при Кохорта А и Кохорта В (Група 1) на ABSORB. Нещо повече, при никоя от групите нямаше случаи на сърдечна смърт или тромбоза на скелето. Следователно, въз основа на тези резултати, функционирането и безопасността, установени при изследването на Кохорта А, бяха потвърдени от клиничните резултати от Кохорта В (Група 1).8.3.3 Резултати от ангиография и вътресъдов ултразвук (IVUS) след 180 дниАнгиографските резултати на 6-ия месец при Кохорта B показаха късна загуба от 0,19 mm, което е добър резултат спрямо късната загуба от 0,10 mm при системата с коронарен стент 3,0 x 18 mm XIENCE V, излъчващ everolimus (XIENCE V EECSS), наблюдавана по време на изпитването, проведено за първи път върху хора SPIRIT FIRST, и е благоприятен резултат спрямо късната загуба от 0,43 mm при Кохорта A. На 180-ия ден резултатите от вътресъдовия ултразвук (IVUS) при Кохорта B показаха ограничена неоинтимална хиперплазия вътре в скелето, като обемът на обструкцията (VO) беше 1,2%, а площта на неоинтималната хиперплазия беше 0,08 mm2. Тези резултати са благоприятни спрямо XIENCE V EECSS от SPIRIT FIRST (VO 8,0% и площ на неоинтималната хиперплазия (NIH) 0,56 mm2) и с Кохорта A (VO 5,3% и площ на NIH 0,29 mm2). Както беше наблюдавано при Кохорта A, резултатите от IVUS на 6-ия месец показаха значителна редукция на средната площ на лумена (6,60 ±1,22 mm2 след процедурата срещу 6,37 ±1,12 mm2 на 180-ия ден, p = 0,0048). Площта на съда остана сравнима между базовия етап и контролния преглед на 180-ия ден (14,22 ±3,75 mm2 срещу 14,49 ±3,67 mm2), което показва липсата на значително експанзивно или констриктивно ремоделиране.8.3.4 ОбсъжданеЗаписани бяха общо 101 пациенти, с налични клинични данни до 6-ия месец за цялата Кохорта. Освен това, има данни от образни изследвания на 6-ия месец за 45-те пациенти от Група 1. Като цяло, системата ABSORB BVS демонстрира краткосрочен успех (98% успех на процедурата и 100% успех на уреда) и безопасност до 9-ия месец след имплантирането. Клиничните резултати на 6-ия месец показват ниска честота на големите сърдечно-съдови инциденти (MACE) от 4,4%. На 9-ия месец честотата на MACE остана ниска със стойности от 3,3% и 5,0% съответно при Кохорта А и Кохорта В (Група 1) на ABSORB. Нещо повече, при никоя от групите нямаше случаи на сърдечна смърт или тромбоза на скелето. Въз основа на тези резултати функционирането и безопасността, установени при изследването на Кохорта А, бяха потвърдени от клиничните резултати от Кохорта В.

9.0 ИНДИВИДУАЛЕН ПОДХОД В ЛЕЧЕНИЕТОРисковете и ползите, описани по-горе, трябва да се имат предвид при всеки пациент преди използване на системата ABSORB BVS. Факторите, които трябва да се оценяват при избор на пациент, включват оценка на риска от антитромбоцитна терапия. Особено внимание трябва да се обърне на пациентите със скорошен активен гастрит или пептична язвена болест.Имплантирането на скеле ABSORB BVS трябва да се комбинира с прием на антитромбоцитни медикаменти. Лекарите трябва да се съобразят с информацията от клиничните проучвания SPIRIT и изпитването ABSORB, заедно със съвременната литература за стентовете/скелетата, излъчващи медикамент, както и със специфичните нужди на отделните пациенти, за да определят точната антитромбоцитна/антикоагулантна доза и продължителност на терапията за своите пациенти в общата практика. Препоръчва се минимална продължителност 6 месеца. Много е важно пациентът да спазва препоръките за антитромбоцитна терапия след процедурата. Преждевременното прекъсване на предписаното антитромбоцитно лечение може да доведе до повишен риск от тромбоза, миокарден инфаркт или смърт. Преди перкутанната коронарна интервенция (PCI), ако се налага хирургична или стоматологична процедура, която изисква преждевременно прекратяване или временно прекъсване на антитромбоцитната терапия, лекарят и пациентът трябва внимателно да преценят дали скелето, излъчващо everolimus, и свързаната с него препоръчителна антитромбоцитна терапия са подходящият избор за перкутанна коронарна интервенция (РСІ). След перкутанна коронарна интервенция (РСІ), ако се препоръчва хирургична или стоматологична процедура, рисковете и ползите от процедурата трябва да бъдат претеглени спрямо възможния риск, свързан с преждевременното или временното прекратяване на антитромбоцитната терапия. Пациентите, на които се налага преждевременно прекратяване на антитромбоцитната терапия в резултат на значимо активно кървене, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за сърдечни събития и след стабилизирането им антитромбоцитната терапия трябва да се възобнови възможно най-скоро по преценка на лекуващите ги лекари.10.0 ИНФОРМАЦИЯ ОТНОСНО КЛИНИЧНОТО ПРИЛОЖЕНИЕ10.1 Избор на съд и лезия

Препоръчва се използването на количествено образно изследване за •оценяване на диаметъра на прицелния съд в базовия етап за избора на подходящ размер на скелето ABSORB BVS. В долната таблица са посочени диапазоните на диаметъра на прицелния съд, •които допускат лечение при първоначалната процедура, заедно със съответния диаметър на скелето ABSORB BVS.

Диаметър на прицелния съд дистално и проксимално

Диаметър на скелето ABSORB BVS

≥ 2,0 mm и ≤ 3,0 mm 2,5 mm

≥ 2,5 mm и ≤ 3,3 mm 3,0 mm

Когато комбинацията от диаметър на прицелния съд и дължина на прицелната •лезия позволява третиране с повече от един размер скеле, размерът се избира по преценка на лекаря.

10.2 Проверка преди употребаПреди използване на системата ABSORB BVS внимателно извадете системата от опаковката и я огледайте за прегъвания, усуквания и други повреди. Проверете дали скелето не излиза извън рентгеноконтрастните маркери на балона и дали все още е добре нагънато върху балонния катетър. Не използвайте, ако забележите някакви дефекти.10.3 Отстраняване на дезилето тип peel-away

Преди да премахнете мандрена (вкаран в дисталния връх на катетъра), 1. внимателно разделете краищата на предпазното дезиле тип peel-away на скелето.Обелете дезилето, като разделите и издърпате краищата му от дисталния2. към проксималния край, откривайки скелето. Внимавайте да не докоснете скелето с пръсти. Вижте раздел 6.1 „Работа със скелето – предпазни мерки“. Не използвайте, ако дезилето не може да бъде свалено по указанията.Проверете дали скелето не излиза извън рентгеноконтрастните маркери на 3. балона и потвърдете, че стратовете на скелето не са повдигнати. Не използвайте, ако забележите някакви дефекти.

10.4 Необходими материалиВодещ катетър (катетри) с минимален вътрешен диаметър 6 F/0,070”/ •1,8 mm с подходящата форма за прицелния съд2–3 спринцовки (10–20 cc)•1000 u/500 cc хепаринизиран нормален физиологичен разтвор (HepNS)•Водач 0,014 инча (0,36 mm) x 175 cm (минимална дължина)•Ротационна хемостатична клапа с минимален вътрешен диаметър •0,096 инча (2,44 mm)Контрастно вещество, разтворено 1:1 с нормален физиологичен разтвор•Уред за раздуване•Трипътен спирателен кран•Уред за въртене•Интродюсер за водач•

10.5 Подготовка на уреда10.5.1 Промиване на лумена за водача

Промийте лумена за водача с хепаринизиран нормален физиологичен 1. разтвор (HepNS), докато течността излезе от изхода за водача.

10.5.2 Подготовка на системата за подаване

Подгответе уред за раздуване/спринцовка с разредено контрастно вещество.1. Прикрепете уреда за раздуване/спринцовката към спирателния кран; 2. прикрепете към отвора за раздуване.С връх, насочен надолу, ориентирайте системата за подаване вертикално3. .Отворете спирателния кран към системата за подаване; упражнете 4. отрицателно налягане за 30 секунди; върнете до неутрално налягане, за да се изпълни с контрастно вещество.Затворете спирателния кран към системата за подаване; обезвъздушете 5. напълно уреда за раздуване/спринцовката.

52

Повторете стъпки 3 до 5, докато излезе всичкият въздух.6. Забележка: Ако в шафта се вижда въздух, повторете стъпки 3 до 5 от „Подготовка на системата за подаване“, за да се избегне неравномерно разгъване на скелето.Ако сте използвали спринцовка, прикрепете подготвения уред за раздуване 7. към спирателния кран.Отворете спирателния кран към системата за подаване.8. Оставете на неутрално налягане.9.

Забележка: Диаметърът на скелето върху етикета се отнася за вътрешния диаметър на разгънато скеле.10.6 Процедура за подаване

Подгответе мястото за съдов достъп според стандартната практика.1. Дилатирайте предварително лезията с катетър за перкутанна 2. транслуминална коронарна ангиопластика.Поддържайте неутрално налягане върху уреда за раздуване. Отворете 3. ротационната хемостатична клапа, колкото е възможно по-широко.Поставете системата за подаване върху проксималната част на водача, като 4. поддържате позицията на водача в прицелната лезия.Въведете системата за подаване по водача до прицелната лезия. Използвайте 5. рентгеноконтрастните маркери на балона, за да позиционирате скелето в лезията; извършете ангиография, за да потвърдите позицията на скелето.Забележка: Ако усетите съпротивление в който и да е момент от въвеждането или изваждането на системата за подаване след имплантиране на скелето, извадете цялата система като едно цяло. Вижте „Отстраняване на скелето/системата – предпазни мерки“ за конкретни инструкции относно изваждане на системата за подаване.Затегнете ротационната хемостатична клапа. Сега скелето е готово 6. за разгъване.

10.7 Процедура за разгръщане

ВНИМАНИЕ: Вижте етикета на продукта за вътрешния диаметър на скелето 1. in vitro и номиналното налягане на спукване (RBP).Разгънете скелето бавно, като повишавате налягането в системата за подаване с 2 atm на всеки 5 секунди, докато скелето се разгъне напълно. Поддържайте налягането в продължение на 30 секунди. Ако е необходимо, системата за подаване може отново да се постави под налягане или да се нагнети допълнително, за да се осигури пълно прилягане на скелето към стената на артерията. Не превишавайте номиналното налягане на спукване (RBP) на балона или максималния диаметър за разгръщане на скелето.ДОПЪЛНИТЕЛНО РАЗДУВАНЕ НА РАЗГЪНАТО СКЕЛЕ:Ако размерът на разгънатото скеле все още не отговаря на диаметъра на референтния съд, може да се използва по-голям балон за допълнително разширяване на скелето. Ако първоначалното ангиографско изображение е субоптимално, скелето може да бъде разгънато още чрез некомплиантен балонен дилатационен катетър с нисък профил и високо налягане. За диаметър 3,0 mm максималният диаметър на некомплиантния балон трябва да бъде 3,25 mm, за да се избегне постдилатация над 3,50 mm. За диаметър 2,5 mm максималният диаметър на некомплиантния балон трябва да бъде 2,75 mm, за да се избегне постдилатация над 3,0 mm. Постдилатацията може да бъде извършвана само с балони, чиито размери позволяват вместването им в границите на скелето. Ако се налага, третираният сегмент трябва отново да бъде внимателно пресечен с водач, като върхът му се извие във формата на “J”, за да се предотврати нарушаване на геометрията на скелето. Разгънатите скелета трябва добре да прилегнат към стената на съда.ВНИМАНИЕ: Не дилатирайте скелето над границата за дилатация. Разширяването над 3,00 mm за скеле с размер 2,5 mm и над 3,50 mm за скеле с размер 3,0 mm може да доведе до повреда на скелето.

Номинален диаметър на скелето Граница за дилатация2,5 mm 3,00 mm

Максимален диаметър за постдилатация

3,0 mm 3,50 mm Максимален диаметър за

постдилатация

Ако за покриване на лезията и третирания с балон участък е необходимо 2. повече от едно скеле ABSORB BVS и с цел да се избегне евентуална рестеноза в необхванат сегмент, се препоръчва припокриване на скелетата от минимум 1 mm и максимум 4 mm. За да няма разстояние между скелетата, маркерните ленти на балона на второто скеле ABSORB BVS трябва да бъдат позиционирани в разгънатото скеле преди разгръщането. Не се препоръчва използването на повече от две скелета ABSORB BVS за лечението на една лезия.Изпуснете балона, като приложите отрицателно налягане върху уреда за 3. раздуване в продължение на 30 секунди.

10.8 Процедура за изваждане

Уверете се, че системата за подаване е с напълно спаднало налягане.1. Отворете напълно ротационната хемостатична клапа.2. Докато поддържате позицията на водача и отрицателното налягане върху 3. уреда за раздуване, изтеглете системата за подаване.Забележка: Ако усетите съпротивление в който и да е момент от въвеждането или изваждането на системата за подаване след имплантиране на скелето, извадете цялата система като едно цяло. Вижте „Отстраняване на скелето/системата – предпазни мерки“ за конкретни инструкции относно изваждане на системата за подаване.Затегнете ротационната хемостатична клапа.4. Повторете ангиографията, за да оцените третираната област.5. Ако се налага постдилатация, уверете се, че окончателният диаметър на скелето съвпада с диаметъра на референтния съд, за да ОБЕЗПЕЧИТЕ ДОБРОТО ПРИЛЯГАНЕ НА СКЕЛЕТО.

Română / RomanianABSORB Sistem de eşafodaj vascular bioresorbabil (EVB)INFORMAŢII PENTRU CLINICIENII PRESCRIPTORICuprins1.0 DESCRIEREA DISPOZITIVULUI Tabelul 1: Conţinutul medicamentos al EVB ABSORB Tabelul 2: Specificaţiile in vitro ale dispozitivului2.0 MOD DE LIVRARE3.0 INDICAŢII4.0 CONTRAINDICAŢII5.0 AVERTIZĂRI 6.0 MĂSURI DE PRECAUŢIE 6.1 Manevrarea eşafodajului – Măsuri de Precauţie 6.2 Amplasarea eşafodajului – Măsuri de Precauţie 6.3 Utilizarea împreună cu alte proceduri 6.4 Extragerea eşafodajului / sistemului – Măsuri de precauţie 6.5 Starea post implantare – Măsuri de precauţie 6.6 Specificaţii pentru RMN 6.7 Interacţiuni medicamentoase 6.8 Sarcina7.0 EVENIMENTE ADVERSE 7.1 Evenimente adverse observate 7.2 Evenimente adverse potenţiale8.0 INVESTIGAŢII CLINICE PENTRU SISTEMUL EVB ABSORB 8.1 Studiul clinic ABSORB 8.2 ABSORB Cohorta A 8.2.1 Metodologia şi statutul curent 8.2.2 Rezultatul clinic la 3 ani

Tabelul 3: Rezultatul clinic la 3 ani 8.2.3 Rezultate angiografice, de ecografie intravasculară (IVUS) şi de

tomografie cu coerenţă optică (OCT) la 180 de zile şi la 2 ani 8.2.4 Rezultatele funcţiei vasomotorii la 2 ani

Figura 1: Rezultatele testărilor cu acetilcolină şi Methergin în segmentele proximale, cu eşafodaj şi în cele distale

8.2.5 Discuţie 8.3 ABSORB Cohorta B 8.3.1 Metodologia şi statutul curent 8.3.2 Rezultatele clinice pentru cohorta B grupul 1 şi pentru întreaga

cohortă BTabelul 4: Rezultatele clinice ierarhice pentru Cohorta B (Populaţia ITT)

8.3.3 Rezultate angiografice şi de ecografie intravasculară (IVUS) la 180 de zile

8.3.4 Discuţie9.0 INDIVIDUALIZAREA TRATAMENTULUI10.0 INFORMAŢII PENTRU UZUL CLINICIENILOR 10.1 Selecţia vasului şi a leziunii 10.2 Inspecţia înainte de utilizare 10.3 Îndepărtarea tecii prin decolare 10.4 Materialele necesare 10.5 Pregătirea dispozitivului 10.5.1 Spălarea lumenului pentru firul de ghidare 10.5.2 Pregătirea sistemului de administrare 10.6 Procedura de administrare 10.7 Procedura de amplasare 10.8 Procedura de extragere

1.0 DESCRIEREA DISPOZITIVULUISistemul de eşafodaj vascular bioresorbabil (EVB) ABSORB include:

Un eşafodaj pre-montat din polimer poli (L-lactic) (PLLA) acoperit cu un amestec •de medicament antiproliferativ everolimus şi polimer poli- (D,L-lactic) (PDLLA) în proporţie de 1:1. Doza de everolimus disponibilă pe eşafodaj este prezentată în Tabelul 1.

Tabelul 1: Conţinutul medicamentos al EVB ABSORB

Diametrul eşafodajului (mm)

Lungimea eşafodajului (mm)

Doza de medicament(μg)

2,5; 3,0 18 160

3,0 28 235

Patru marcaje radioopace amplasate pe inelele terminale ale eşafodajului marchează •lungimea acestuia înainte de amplasare şi după expansiunea în arteră, deoarece sistemul EVB ABSORB nu este vizibil radioscopicDouă marcaje radioopace, amplasate sub balonaş, marchează radioscopic lungimea •utilă a balonaşului şi localizarea porţiunii neamplasate de eşafodaj din sistemul de administrare al acestuiaSistemul EVB ABSORB are un sistem de amplasare pentru schimbarea rapidă (RX) •a eşafodajuluiDouă marcaje proximale, situate pe axul sistemului de administrare (la 95 cm şi la •105 cm proximal faţă de extremitatea distală), indică poziţia relativă a sistemului de administrare faţă de extremitatea cateterului de ghidare femural sau brahial. Lungimea utilă a cateterului este de 143 cm.O schimbare a culorii axului indică incizura de ieşire a firului de ghidare.•

Tabelul 2: Specificaţiile in vitro ale dispozitivului

Diametrul eşafodajului

(mm)Lungimea eşafodajului

(mm)* Compatibilitatea minimă

a cateterului de ghidare (DI)

2,5 18 6 F (0,070”/1,8 mm)

3,0 18 6 F (0,070”/1,8 mm)

3,0 28 6 F (0,070”/1,8 mm)

Diametrul eşafodajului

(mm)

** Presiunea nominală a eşafodajului in vitro

Presiunea estimată de spargere - PES

Suprafaţa liberă a

eşafodajului(%)(atm) kPa (atm) kPa

2,5 6 608 16 1621 73

3,0 7 709 16 1621 77

3,0 7 709 16 1621 78

* Consultaţi specificaţiile fiecărui producător în parte pentru valoarea echivalentă (F).** Asiguraţi amplasarea completă a eşafodajului (consultaţi secţiunea Informaţii pentru

uzul clinicienilor – Procedura de amplasare). Presiunile de amplasare vor fi stabilite în funcţie de caracteristicile leziunii.

2.0 MOD DE LIVRARESteril – Acest dispozitiv este sterilizat prin iradiere cu fascicul de electroni. Apirogen. Nu utilizaţi dacă ambalajul este deschis sau deteriorat. Acest dispozitiv de unică folosinţă nu poate fi reutilizat pentru un alt pacient deoarece nu a fost proiectat pentru a mai funcţiona corect după o primă utilizare. Modificările caracteristicilor mecanice, fizice şi/sau chimice apărute ca urmare a utilizării, curăţării şi/sau resterilizării repetate pot afecta integritatea dispozitivului şi/sau a materialelor, conducând la contaminare datorită îngustării deschizăturilor şi/sau a spaţiilor, şi la reducerea siguranţei şi/sau a performanţelor dispozitivului. Lipsa etichetelor originale poate determina o utilizare incorectă şi imposibilitatea identificării dispozitivului. Lipsa ambalajului original poate conduce la deteriorarea dispozitivului, la pierderea sterilităţii şi la posibile răniri grave ale pacientului şi/sau utilizatorului.Conţinut – Un (1) Sistem de eşafodaj vascular bioresorbabil (EVB) ABSORB Depozitare – Depozitaţi la sau sub 25°C (77°F).3.0 INDICAŢIIEşafodajul vascular bioresorbabil (EVB) ABSORB este o armătură temporară indicată pentru ameliorarea diametrului luminal coronarian, care va fi resorbită în cele din urmă şi care poate facilita normalizarea funcţiei vasului de sânge în cazul pacienţilor cu cardiopatie ischemică datorată unor leziuni de novo ale arterelor coronare principale. Lungimea leziunii tratate trebuie să fie mai mică decât lungimea nominală a eşafodajului (18 mm, 28 mm) cu diametre de referinţă ale vasului ≥ 2,0 mm şi ≤ 3,3 mm.4.0 CONTRAINDICAŢIISistemul EVB ABSORB este contraindicat la:

Pacienţi la care este contraindicat tratamentul cu antiagregante plachetare şi / •sau cu anticoagulante.Pacienţi cu hipersensibilitate sau contraindicaţie cunoscută atât la aspirină sau •heparină, cât şi la bivalirudină, la clopidogrel, ticlopidină, prasugrel şi ticagrelor, la everolimus, la poli- (L-lactat), poli- (D,L-lactat) sau platină, sau cu sensibilitate la substanţă de contrast, la care nu se poate administra o premedicaţie adecvată

5.0 AVERTIZĂRI Este necesară o selecţie atentă a pacienţilor întrucât utilizarea acestui dispozitiv •este asociată unui risc de tromboză pe eşafodaj, complicaţii vasculare şi / sau incidente hemoragice.Nu este recomandată tratarea pacienţilor cu leziuni cu sinuozitate excesivă proximal •faţă de leziune sau în interiorul acesteia.Dilatarea cu balonaş a oricăreia dintre celulele unui sistem EVB ABSORB deja •amplasat va provoca deteriorarea eşafodajului. Nu răsuciţi cateterul în mod intenţionat.•Este recomandată selectarea atentă a diametrului de referinţă al vasului cu leziunea •ţintă, care să corespundă cu diametrul eşafodajului, şi pregătirea adecvată a leziunii înainte de implantarea acestuia pentru reducerea potenţialului de lezare a eşafodajului în timpul amplasării. Nu este recomandată tratarea pacienţilor care au o leziune ce împiedică umflarea completă a unui balonaş de angioplastie, sau o leziune estimată vizual după predilatare că ar prezenta o stenoză reziduală mai mare de 40%.Administrarea pe cale orală de everolimus în combinaţie cu ciclosporină a fost •asociată cu o creştere a colesterolului seric şi trigliceridelor. Din acest motiv, este necesară monitorizarea pacienţilor pentru decelarea eventualelor modificări ale profilurilor lipidice.

53

Persoanele alergice la poli- (L-lactat), poli- (D,L-lactat), everolimus sau platină pot •suferi o reacţie alergică la acest implant.

6.0 MĂSURI DE PRECAUŢIE6.1 Manevrarea eşafodajului – Măsuri de Precauţie

Exclusiv de unică folosinţă, doar pentru o singură introducere.• A nu se resteriliza sau reutiliza. Respectaţi data „A se utiliza până la” de pe ambalaj. Nu scoateţi eşafodajul din sistemul de administrare,• deoarece acest lucru îl poate deteriora şi/ sau poate conduce la embolizarea acestuia. Sistemul de eşafodaj este conceput pentru a funcţiona unitar.Acest sistem de implantare nu trebuie utilizat împreună cu alte stenturi.•Acţionaţi cu deosebită grijă pentru a nu îndepărta sau întrerupe în vreun fel legătura •dintre eşafodaj şi balonaş. Acest lucru este deosebit de important în special în timpul scoaterii cateterului din ambalaj, al amplasării acestuia pe firul de ghidare şi al înaintării prin adaptorul valvei hemostatice rotative şi prin butucul cateterului de ghidare.Nu manipulaţi, atingeţi sau manevraţi eşafodajul • cu degetele întrucât acest lucru poate conduce la deteriorarea învelişului, la contaminarea sau la dislocarea eşafodajului de pe balonaşul de administrare. Utilizaţi numai substanţele adecvate pentru umflarea balonaşului. Nu utilizaţi aer •sau orice alt gaz pentru a umfla balonaşul, deoarece acest lucru poate determina o umflare inegală şi dificultăţi la amplasarea eşafodajului.Implantarea eşafodajului trebuie să fie efectuată numai de către medici cu pregătire •adecvată.Amplasarea eşafodajului trebuie să fie efectuată numai în spitale unde există •acces la intervenţii chirurgicale de urgenţă de grefă de bypass al arterelor coronare (GBAC).Restenozarea ulterioară poate necesita repetarea procedurii de dilatare a •segmentului arterial care conţine eşafodajul. În prezent nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale repetării procedurii de dilatare a eşafodajelor endotelizate.

6.2 Amplasarea eşafodajului – Măsuri de PrecauţieNu pregătiţi sau pre-umflaţi sistemul de implantare înainte de amplasarea •eşafodajului, în alt mod decât cel recomandat. Utilizaţi tehnica de golire a balonaşului descrisă în Secţiunea 10 sub titlul Pregătirea sistemului de administrare.Apreciaţi corect diametrul de referinţă al leziunii ţintă pentru a evita •supradesfăşurarea eşafodajului şi pentru a asigura o apoziţie bună a acestuia. Aceasta va reduce riscul deteriorării eşafodajului. La introducerea sistemului de implantare în vasul sanguin, nu exercitaţi presiune •negativă asupra sistemului de implantare. Acest lucru poate conduce la dislocarea eşafodajului de pe balonaş.Avansaţi cu deosebită grijă EVB ABSORB de-a lungul leziunii. Repetarea încercărilor •de a traversa o leziune poate conduce la deteriorarea sau la dislocarea eşafodajului.Nu este recomandată armarea sau stentarea de leziuni multiple în interiorul aceluiaşi •vas epicardic. Cu toate acestea, dacă este necesar acest lucru, armaţi / stentaţi leziunea distală înainte de cea proximală. Armarea / stentarea efectuată în această ordine anulează necesitatea de a traversa eşafodajul proximal pentru a plasa eşafodajul / stentul distal, şi reduce riscul deteriorării sau dislocării eşafodajului proximal.În cazul în care sunt necesare mai multe eşafodaje vasculare bioresorbabile •ABSORB şi stenturi impregnate medicamentos, trebuie utilizate numai eşafodaje vasculare bioresorbabile ABSORB sau stenturi impregnate cu everolimus. Nu au fost evaluate interacţiunile potenţiale cu alte stenturi impregnate medicamentos sau cu înveliş medicamentos, iar acestea trebuie să fie evitate.Gradul de expunere a pacientului la medicament şi la polimer este direct •proporţional cu numărul de eşafodaje implantate. Unui pacient i se pot administra până la patru eşafodaje vasculare bioresorbabile ABSORB în funcţie de numărul de vase sanguine tratate şi de lungimea leziunii. Pacienţii cărora li se efectuează o armare de urgenţă vor primi medicament suplimentar. Utilizarea mai multor eşafodaje vasculare bioresorbabile ABSORB va avea ca rezultat primirea de către pacient a unor doze mai mari de medicament şi de polimer.Nu desfăşuraţi eşafodajul dacă acesta nu este poziţionat corect în vasul de sânge. •(Consultaţi Extragerea eşafodajului / sistemului – Măsuri de precauţie)Evitaţi armarea în dreptul oricăror ramificaţii cu un diametru ≥ 2,0 mm. •Nu depăşiţi Presiunea estimată de spargere (PES) indicată pe eticheta •produsului. Monitorizaţi presiunile din balonaş pe parcursul umflării. Utilizarea de presiuni mai mari decât cea specificată pe eticheta produsului poate provoca spargerea balonaşului, cu posibilitatea de lezare a intimei şi disecţie.Implantarea unui eşafodaj poate conduce la disecţia vasului distal şi / sau proximal •faţă de acesta şi poate provoca o obstrucţie vasculară acută, necesitând o intervenţie suplimentară (GBAC, dilatare suplimentară, amplasarea de eşafodaje suplimentare, sau altele).Postdilatarea cu un balonaş non-standard este recomandată atâta timp cât •segmentul supus postdilatării se află în limitele permise de expansiune ale eşafodajului. Un eşafodaj nedesfăşurat poate fi retras în cateterul de ghidare • numai o singură dată. Nu este permisă reintroducerea în arteră a unui eşafodaj care nu a fost desfăşurat după ce a fost retras în cateterul de ghidare. Nu trebuie efectuate manevre ulterioare de avansare şi de retragere prin capătul distal al cateterului de ghidare, deoarece eşafodajul poate fi deteriorat sau dislocat în cursul retragerii în cateterul de ghidare. În cazul în care se întâmpină cea mai mică rezistenţă în orice moment pe parcursul retragerii sistemului EVB ABSORB, întregul sistem trebuie extras în bloc.Metodele de recuperare a eşafodajului (utilizarea de fire, anse şi / sau pense •suplimentare) pot provoca leziuni suplimentare ale vaselor coronariene şi / sau ale zonei de acces vascular. Complicaţiile pot să includă hemoragii, hematoame sau pseudoanevrisme.În rara eventualitate a unei ocluzii acute ca urmare a amplasării unui eşafodaj, •se poate introduce şi desfăşura un implant de urgenţă în interiorul eşafodajului, în aşa fel încât EVB ABSORB să fie complet acoperit de implantul de urgenţă. Toate obstrucţiile acute trebuie tratate ca urgenţe conform normelor de îngrijire ale spitalului.Notă: Este recomandat ca implantările de urgenţă să fie făcute cu un stent metalic impregnat cu everolimus de o dimensiune adecvată. Nu a fost determinată siguranţa şi eficacitatea EVB ABSORB la pacienţii cărora li s-a •efectuat anterior brahiterapie a leziunii ţintă sau la cei la care s-a utilizat brahiterapia pentru tratarea restenozării din interiorul unei EVB ABSORB. Atât brahiterapia vasculară cât şi EVB ABSORB modifică remodelarea arterială. Nu a fost studiată combinaţia dintre aceste două tratamente.

6.3 Utilizarea împreună cu alte proceduriNu au fost determinate siguranţa şi eficacitatea utilizării împreună cu următoarele •dispozitive: dispozitive pentru aterectomie mecanică (catetere pentru aterectomie direcţională, catetere pentru aterectomie rotaţională) sau catetere pentru angioplastie cu laser împreună cu implantarea EVB ABSORB.

6.4 Extragerea eşafodajului / sistemului – Măsuri de precauţieÎn cazul în care se întâmpină cea mai mică rezistenţă în orice moment atât pe parcursul accesului la leziune cât şi la extragerea sistemului de administrare după implantarea implantarea eşafodajului, extrageţi întregul sistem în bloc.La extragerea în bloc a sistemului de implantare:

NU retrageţi sistemul de implantare în cateterul de ghidare.•Poziţionaţi marcajul proximal al balonaşului imediat distal faţă de vârful cateterului •de ghidare.Înaintaţi firul de ghidare pe traiectul anatomic coronarian cât mai distal posibil în •condiţii de siguranţă.Strângeţi valva hemostatică rotativă pentru a fixa sistemul de administrare la •cateterul de ghidare, apoi extrageţi cateterul de ghidare şi sistemul de administrare în bloc.

Nerespectarea acestor etape şi/sau exercitarea unei forţe excesive asupra sistemului de implantare poate provoca pierderea sau deteriorarea eşafodajului şi/sau a componentelor sistemului de implantare.Dacă este necesară menţinerea pe poziţie a firului de ghidare pentru accesul ulterior la nivelul arterei/leziunii, lăsaţi pe loc firul de ghidare şi extrageţi toate celelalte componente ale sistemului.6.5 Starea post implantare – Măsuri de precauţieDacă este necesar să traversaţi un eşafodaj recent amplasat cu un fir de ghidare, balonaş, sistem de administrare, sau cateter de imagistică, aveţi grijă să evitaţi deteriorarea geometriei eşafodajului. 6.6 Specificaţii pentru RMNComparaţia cu stenturile metalice indică faptul că utilizarea EVB ABSORB, atât individual cât şi în configuraţii suprapuse, este sigură din punct de vedere al RMN atunci când sistemul este scanat în următoarele condiţii:

Un câmp magnetic static mai mic sau egal cu 3 Tesla•Un gradient spaţial mai mic sau egal cu 720 gauss/cm•O rată maximă de absorbţie specifică medie pentru întreg corpul (RAS) de 3,0 W/kg •pentru 15 minute de scanare

6.7 Interacţiuni medicamentoaseEverolimusul este metabolizat în mare măsură de către citocromul P4503A4 (CYP3A4) la nivelul peretelui intestinal şi în ficat şi constituie un substrat pentru glicoproteina P. S-a demonstrat şi faptul că everolimusul reduce rata de eliminare a unor medicamente eliberate cu prescripţie medicală, în cazul administrării acestuia pe cale orală împreună cu ciclosporina (CsA). Prin urmare, everolimusul, atunci când este prescris ca medicament cu administrare orală,poate interacţiona cu alte medicamente care includ (dar nu se limitează la) inductori ai izoenzimelor CYP3A4; absorbţia şi eliminarea ulterioară a everolimusului poate fi influenţată de medicamente care afectează aceste procese. Nu au fost realizate studii formale de interacţiune medicamentoasă cu sistemul EVB ABSORB. Prin urmare, atunci când se ia decizia de montare a EVB ABSORB la un pacient căruia i se administrează un medicament cu interacţiune cunoscută cu everolimusul, trebuie avută în vedere posibilitatea producerii de interacţiuni medicamentoase, atât sistemice cât şi locale la nivelul peretelui vascular. 6.8 SarcinaAcest produs (Sistemul EVB ABSORB) şi everolimusul nu au fost testate la femei însărcinate sau care alăptează, sau la bărbaţi care intenţionează să aibă copii. Nu au fost studiate efectele asupra fătului în dezvoltare. Cu toate că nu există contraindicaţii, totuşi în prezent nu se cunosc riscurile sau efectele asupra funcţiei de reproducere. 7.0 EVENIMENTE ADVERSE7.1 Evenimente adverse observateEvenimentele adverse observate în studiile clinice ABSORB de evaluare a parametrilor principali deces, deces de origine cardiacă, infarct miocardic (cu undă Q şi fără undă Q), revascularizarea leziunii ţintă (prin intervenţie coronariană percutanată (ICP) sau grefă de bypass a arterelor coronare), trombozarea eşafodajului şi MACE (însumarea decesului cardiac, IM, ID-TLR) indus de ischemie sunt prezentate în n Tabelul 3. Toate celelalte reacţii adverse sunt incluse în Secţiunea 7.2.7.2 Evenimente adverse potenţialeEvenimentele adverse care pot fi asociate cu intervenţii coronariene percutanate, proceduri de tratament şi utilizarea unui eşafodaj coronarian în arterele coronare native includ, dar nu se limitează la, următoarele:

Obstrucţie acută •Complicaţii la nivelul zonei de acces •Infarct miocardic acut •Reacţie alergică sau hipersensibilitate •la substanţa de contrast sau la polimerul poli- (L-lactic) (PLLA), polimerul poli- (D,L-lactic) (PDLLA) şi reacţii medicamentoase la medicamentele antiplachetare sau la substanţa de contrast Anevrism •Perforaţie arterială •Ruptură arterială •Fistulă arteriovenoasă •Aritmii, inclusiv atriale şi ventriculare •Complicaţii hemoragice, care pot să •necesite transfuzie Stop cardiac•Insuficienţă cardiacă, pulmonară •sau renalăTamponadă cardiacă•Spasm al arterei coronare •Embolie coronariană sau •de eşafodaj Tromboză coronariană sau •de eşafodaj Deces •Disecţie•

Embolii la distanţă (gazoase, tisulare •sau trombotice)Intervenţie chirurgicală de urgenţă •sau programată pentru grefă de bypass a arterelor coronareFebră•Hipotensiune / hipertensiune arterială•Infecţie şi durere•Leziune a arterei coronare•Ischemie miocardică•Supresie medulară•Greţuri şi vărsături•Palpitaţii•Colecţie lichidiană pericardică•Leziuni vasculare sau nervoase •periferice Edem pulmonar•Pseudoanevrism•Disfuncţie / insuficienţă renală•Restenozarea segmentului •cu eşafodajŞoc•Accident vascular cerebral şi atac •ischemic tranzitor (AIT)Ocluzie totală a arterei coronare•Angină pectorală instabilă •sau stabilăComplicaţii vasculare care pot să •necesite intervenţii suplimentare

Evenimentele adverse asociate cu administrarea orală zilnică de everolimus includ, dar nu se limitează la, următoarele:

Dureri abdominale •Acnee •Anemie •Edem angioneurotic •Coagulopatie •Diaree •Edem •Hemoliză •Sindrom hemolitic uremic•Tulburări hepatice•Hepatită•Hipercolesterolemie •Hiperlipidemie •Hipertensiune arterială •Hipertrigliceridemie •Hipogonadism masculin •Infecţie•Pneumonie interstiţială•Icter•Leucopenie•

Modificarea testelor funcţionale •hepaticeLimfocel •Mialgii •Greaţă •Dureri •Pancreatită•Colecţie lichidiană pericardică•Colecţie lichidiană pleurală•Pneumonie / Pneumopatie •Proteinoză alveolară pulmonară•Pielonefrită •Erupţie cutanată •Necroză tubulară renală•Septicemie•Complicaţii la nivelul plăgii •chirurgicaleTrombocitopenie•Purpura trombotică trombocitopenică•Tromboembolism venos•Vărsături•

8.0 INVESTIGAŢII CLINICE PENTRU SISTEMUL EVB ABSORB8.1 Studiul clinic ABSORBInvestigaţia clinică ABSORB este un studiu clinic internaţional, prospectiv, cu o singură ramură, deschis, multicentric, pentru evaluarea siguranţei şi performanţei EVB în arterele coronare. Studiul a fost conceput să înscrie până la 30 de pacienţi (Cohorta A) urmaţi de aproximativ 80 de pacienţi (Cohorta B) în aproximativ 10 locaţii clinice din Europa şi din regiunea Asia-Pacific.Criterii de eligibilitate: Pacienţi în vârstă de cel puţin 18 ani cu manifestări de angină, ischemie miocardică, sau cu un test funcţional pozitiv; femei care pot să rămână însărcinate dar cu un test de sarcină negativ cu cel mult 7 zile înainte de efectuarea procedurii; şi pacienţi care au semnat un consimţământ informat înainte de înscriere. Criterii angiografice de includere: Diametrul nominal al vasului de 3,0 mm; lungimea leziunii ≤ 8 mm prin estimare vizuală până la ≤ 14 mm pentru eşafodajul de 3,0 x 18 mm; % de stenozare din diametru (%SD) de ≥ 50% şi < 100%; flux de tromboză în infarctul miocardic (TIMI) ≥ 1. Principalele criterii angiografice de excludere au inclus: localizare aorto-ostială; locaţie principală stângă la cel mult 2 mm de la originea arterei descendente anterioare stângi (LAD) sau arterei circumflexe stângi (LCX); sinuozitate excesivă; cutare angulară extremă (≥ 90°); calcificare intensă; restenozare după o intervenţie anterioară; prezenţa unui tromb în vasul ţintă; alte leziuni clinice semnificative în vasul ţintă sau în ramificaţiile acestuia.Strategia de tratament: Predilatarea leziunii ţintă a fost obligatorie. Nu a fost permisă suprapunerea planificată a EVB. Orice intervenţie de urgenţă trebuie făcută prin suprapunerea unui stent XIENCE V cu o lungime adecvată, iar dacă acesta nu este disponibil, a unui stent CYPHER® impregnat cu sirolimus; nu au fost permise intervenţiile de urgenţă cu EVB. Postdilatarea a fost efectuată la discreţia chirurgului, dar numai prin utilizarea unor balonaşe dimensionate să încapă în limitele eşafodajului.Regimul antiagregant plachetar: Subiecţilor care nu fac tratament de lungă durată cu antiagregante plachetare sau aspirină a trebuit să li se administreze o doză de încărcare cu bisulfat de clopidogrel ≥ 300 mg şi aspirină ≥ 300 mg cu 6 până la 72 de ore înainte de efectuarea procedurii, dar nu mai târziu de o oră după procedură. A fost necesar să li se administreze tuturor pacienţilor terapie anticoagulantă şi alte terapii în cursul implantării eşafodajului, în conformitate cu standardele de îngrijire din centrul clinic. Tuturor pacienţilor li s-a administrat o doză de întreţinere de 75 mg de bisulfat de clopidogrel zilnic pentru cel puţin 6 luni şi ≥ 75 mg aspirină zilnic pe întreaga durată a investigaţiilor clinice (5 ani). Pacienţilor care au dezvoltat o sensibilitate la bisulfatul de clopidogrel li s-a înlocuit tratamentul cu clorhidrat de ticlopidină într-o doză conformă cu standardele de îngrijire ale spitalului.8.2 ABSORB Cohorta A8.2.1 Metodologia şi statutul curentUn total de 30 de pacienţi din Cohorta A au fost înscrişi între 7 martie 2006 şi 18 iulie 2006, în patru centre clinice din Europa şi Noua Zeelandă.Dispozitivele EVB Gen 1.0 au fost implantate la pacienţi cu o singură leziune de novo a arterei coronariene native. Înscrierea a început cu dimensiunea de 3,0 x 12 mm. Dimensiunea de 3,0 x 18 mm a fost disponibilă ulterior şi a fost folosită la doar 2 pacienţi din Cohorta A.Evaluările clinice la 30, 180, 270 de zile, 1 an, 18 luni, 2 ani şi 3 ani şi datele angiografice, IVUS, IVUS-VH, palpografie, OCT la 180 de zile şi 2 ani sunt disponibile în acest moment. Datele MSCT la 18 luni şi datele testului vasomotor coronarian la 2 ani sunt de asemenea disponibile. Toate celelalte evaluări sunt în curs de derulare. Pacienţii vor fi urmăriţi timp de 5 ani.8.2.2 Rezultatul clinic la 3 aniDupă 3 ani, rata MACE determinate de ischemie (evenimente adverse cardiace majore, definite prin rata compusă de deces cardiac, IM sau TLR determinat de ischemie) a fost 3,6% (Tabelul 3). S-a inregistrat doar un singur infarct de miocard fără undă Q (nivelul maxim de troponină 2,21 μg/L) legat de tratamentul unei stenoze fără limitare de flux (QCA diametrul stenozei 42%) a unui EVB implantat cu 46 de zile în urmă, la un pacient care a prezentat un episod de angină de repaus fără dovezi electrografice de ischemie. Din motive de siguranţă, eşafodajul polimeric a fost acoperit cu un stent metalic impregnat medicamentos. Nu au fost înregistrate alte noi MACE între 6 luni şi 3 ani. Nu s-au înregistrat accidente trombotice la nivelul eşafodajului conform protocolului sau definiţiilor Consorţiului Academic de Cercetare.

Tabelul 3: Rezultatul clinic la 3 ani

6 Luni30 pacienţi

12 Luni29 pacienţi†

2 ani28 pacienţi†

3 ani28 pacienţi†

(%) Decese de origine cardiacă 0% 0% 0% 0%

(%) IM 3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*IM cu undă Q 0% 0% 0% 0%IM fără undă Q 3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*(%) TLR determinată de ischemie

0% 0% 0% 0%

54

6 Luni30 pacienţi

12 Luni29 pacienţi†

2 ani28 pacienţi†

3 ani28 pacienţi†

prin ICP 0% 0% 0% 0%prin CABG 0% 0% 0% 0%MACE determinate de ischemie, (deces de origine cardiacă, IM sau TLR determinată de ischemie, %)

3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*

(%) Tromboză de eşafodaj 0% 0% 0% 0%

Datele sunt în % (număr de pacienţi). IM= infarct de miocard. TLR = revascularizarea leziunii ţintă. ICP = intervenţie coronariană percutanată. CABG = grefă de bypass a arterei coronare. MACE = evenimente adverse cardiace majore. †Un pacient s-a retras oficial din studiu, dar starea sa vitală şi evaluările clinice ulterioare sunt disponibile prin intermediul medicului său curant. Un pacient a decedat dintr-o cauză necardiacă la 706 zile după procedură. *Acelaşi pacient. Acest pacient a fost de asemenea supus unei TLR, care nu a fost considerată ca fiind determinată de ischemie (diametrul stenozei= 42%).

8.2.3 Rezultate angiografice, de ecografie intravasculară (IVUS) şi de tomografie cu coerenţă optică (OCT) la 180 de zile şi la 2 aniRezultatele QCA au fost colectate la momentul iniţial, după procedură, la 180 zile şi la 2 ani. Datele la 180 de zile au demonstrat o pierdere tardivă acceptabilă în interiorul eşafodajului de 0,43 ±0,37 mm, posibil determinată de remodelarea bioactivă sau de reculul mecanic tardiv La 2 ani, aceasta a crescut la 0,48 ±0,28 mm. Analiza ecografiei intravasculare în scară de gri (IVUS) la 180 de zile a demonstrat o reducere semnificativă a suprafeţei luminale medii (6,04 ±1,12 mm2 după procedură comparativ cu 5,19 ±1,33 mm2 la 180 de zile, p < 0,001). Suprafaţa vasului sanguin a rămas constantă între momentul iniţial şi evaluarea la 180 de zile (13,49 ±3,74 mm2 comparativ cu 13,79 ±3,84 mm2), demonstrând absenţa unei remodelări expansive sau constrictive semnificative. La 2 ani, principala observaţie oferită de IVUS în scară de gri a fost creşterea suprafeţei luminale minime şi a suprafeţei/volumului luminal mediu împreună cu o reducere semnificativă a suprafeţei/ volumului plăcii între 6 luni şi 2 ani. Grupul OCT la 180 de zile (n = 13) a oferit un total de 671 bare de comprimare aparente pentru evaluare vizuală, care indicau faptul că 93% dintre barele de comprimare evaluate erau bine apoziţionate la peretele vascular, şi că 99% din barele de comprimare erau acoperite de ţesut. Grupul OCT în serie (n = 7) a avut serii de date după procedură, la 180 de zile şi la 2 ani (populaţia supusă intenţiei de tratament). Numărul barelor de comprimare aparente a scăzut de la 403 la momentul iniţial la 368 la 180 de zile şi la 264 la evaluarea de 2 ani (o reducere de 34,5% în doi ani), toate fiind bine acoperite şi apoziţionate pe peretele vascular. Analiza preclinică ce a comparat direct OCT înaintea explantării cu histologia post-explantare indică absenţa unei corelaţii între prezenţa sau absenţa elementelor vizibile OCT (bare de comprimare aparente) şi prezenţa sau absenţa polimerului polilactic în vasul sanguin. Prin urmare, trăsăturile vizuale OCT (bare de comprimare aparente) nu indică întotdeauna absenţa resorbţiei, dar absenţa barelor de comprimare aparente cu ajutorul OCT confirmă resorbţia. Forma lumenului a fost regulată, cu margini netede, bine delimitată în toate cazurile, şi nu a fost observat ţesut intraluminal. Important este faptul că suprafaţa luminală minimă şi medie au scăzut semnificativ între perioada de după procedură şi 180 de zile, dar au crescut între 180 de zile şi 2 ani. 8.2.4 Rezultatele funcţiei vasomotorii la 2 aniFuncţia vasomotrie proximal, în interiorul şi distal de segmentele tratate (cu eşafodaj) la 2 ani a fost evaluată fie cu maleat de metilergonovină - vasoconstrictor independent de endoteliu (Methergine, Novartis, Basel, Elveţia), fie cu acetilcolină, agent vasoactiv dependent de endoteliu (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokio, Japonia), în funcţie de practica locală. În grupul cu Methergin (n = 7), a fost observată o vasoconstricţie semnificativă în segmentele proximal şi cu eşafodaj (Figura 1). După nitroglicerină, cele trei segmente (proximal, cu eşafodaj şi distal) s-au dilatat semnificativ, diametrele lor revenind la valorile iniţiale (Figura 1). În grupul cu acetilcolină (n = 9), 5 pacienţi au prezentat o vasodilataţie de cel puţin 3% a diametrului luminal mediu. Nitraţii au indus o vasodilataţie semnificativă în segmentele cu eşafodaj şi în cele distale. Aceste rezultate sugerează refacerea funcţiei vasomotorii în segmentele tratate la 2 ani, când EVB a fost resorbit.

Au fost efectuate comparaţii împerecheate între diferitele momente de timp, cu ajutorul unui test Wilcoxon cu rang semnat pentru variabile continui.Figura 1: Rezultatele testărilor cu acetilcolină şi Methergin în segmentele proximale, cu eşafodaj şi în cele distale8.2.5 DiscuţieÎn acest studiu deschis, prospectiv, cu un singur grup, EVB a demonstrat eficacitate şi siguranţă în cazurile acute în primele 30 de zile după implantare: 100% succes al procedurilor; 94% succes al dispozitivului; şi revascularizare reuşită a leziunii ţintă evidenţiată din analizele angiografice şi IVUS post-procedurale. Siguranţa clinică excelentă se menţine de-a lungul a 3 ani fără înregistrarea niciunui deces cardiac, a niciunei revascularizări a leziunii ţintă determinată de ischemie (TLR) sau tromboze de eşafodaj, şi doar un singur infarct de miocard fără undă Q la 3 ani. În ciuda întreruperii tratamentului cu medicamente din clasa tienopiridinei, nu s-a produs nici o tromboză pe eşafodaj şi nu s-a înregistrat clinic nici o restenozare suplimentară a leziunii ţintă până la 3 ani.Folosirea unor modalităţi multiple de imagistică a relevat numeroase rezultate importante. La 180 de zile a fost observată o pierdere angiografică tardivă acceptabilă în interiorul eşafodajului de 0,43 mm; aceasta a fost mai mare decât cea observată iniţial în XIENCE V la 6 luni (SPIRIT FIRST), posibil determinată de remodelarea bioactivă sau de reculul mecanic tardiv. Rezultatele IVUS au arătat o hiperplazie neointimală redusă în interiorul eşafodajului: obstrucţie de 5,32% a volumului din interiorul eşafodajului, volum neointimal de 4,09 mm3 în interiorul eşafodajului. Aceasta a confirmat un efect medicamentos pozitiv în ceea ce priveşte inhibarea restenozării. La 2 ani, rezultatele angiografice au arătat o pierdere tardivă în interiorul eşafodajului acceptabilă pentru perioada de 2 ani de 0,48 mm cu modificări minime de la 6 luni (0,43 mm) la 2 ani. Prin contrast, atât datele IVUS cât şi cele OCT au arătat o lărgire luminală tardivă de la 6 luni la 2 ani. Rezultatele contrastante în ceea ce priveşte modificările tardive ale dimensiunii lumenului între angiografie şi imagistica intracoronariană aşteaptă confirmarea studiilor clinice viitoare.La 2 ani, reducerea masei şi greutăţii moleculare a avut loc într-o aşa măsură încât ecogenicitatea a fost pierdută, iar barele de comprimare nu mai puteau fi recunoscute la ecografia intravasculară, lăsând în urmă puţine trăsături vizibile la IVUS. La unii pacienţi au fost prezente aspecte vizibile la OCT corelate cu vindecarea vasului. O treime dintre pacienţi nu au prezentat aspecte vizibile la OCT la 2 ani. În cazul acestor pacienţi, OCT a relevat o structură omogenă a peretelui vasului din punct de vedere optic, care împreună cu refacerea documentată, atât a vasomotilităţii dependente endotelial cât şi a celei independente endotelial, sugerează vindecarea arterei.8.3 ABSORB Cohorta B8.3.1 Metodologia şi statutul curentPe baza profilului puternic de siguranţă observat pentru EVB Gen 1.0 în Cohorta A, Cohorta B a studiului ABSORB a fost iniţiată în 19 martie 2009 pentru a evalua EVB Gen 1.1 într-o investigaţie prospectivă, deschisă şi multicentrică. Au fost înscrişi subiecţi cu până la două leziuni de novo ale arterei coronare native în vase epicardice separate cu diametre vasculare nominale estimate vizual de 3,0 mm şi lungimea leziunii(lor) ≤ 14 mm şi li s-a administrat o singură EVB Gen 1.1 de 3,0 x 18 mm pentru fiecare leziune tratată. la acest studiu au participat douăsprezece centre clinice din Europa, Australia şi Noua Zeelandă. Înscrierea a 101 pacienţi (45 de pacienţi în Grupul 1 şi 56 de pacienţi în Grupul 2) în Cohorta B a fost încheiată pe 6 noiembrie 2009. Din august 2010 sunt disponibile rezultatele clinice aferente momentului iniţial, 30 de zile şi 180 de zile pentru cei 101 pacienţi din întreaga Cohortă B. În plus, sunt disponibile datele clinice la 9 luni, precum şi rezultatele angiografice şi IVUS la 6 luni pentru pacienţii din Grupul 1. Toate celelalte evaluări sunt în curs de derulare. Pacienţii vor fi urmăriţi timp de 5 ani.8.3.2 Rezultatele clinice pentru cohorta B grupul 1 şi pentru întreaga cohortă BTabelul 4 arată rezultatele clinice până la 270 ±14 zile în Grupul 1 (45 de pacienţi) şi până la 180 ±14 zile pentru întreaga Cohortă B (101 pacienţi), toate populaţiile fiind cele supuse intenţiei de tratament.

Tabelul 4: Rezultatele clinice ierarhice pentru Cohorta B (Populaţia ITT)

Cohorta B, Grupul 1(N = 45)

Întreaga Cohortă B(N = 101)

30 ±7 zile

180 ±14 zile

270 ±14 zile

30 ±7 zile 180 ±14 zile

(%) Decese de origine cardiacă

0% 0% 0% 0% 0%

(%) IM 2,2% (1) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)IM cu undă Q 0% 0% 0% 0% 0%IM fără undă Q 2,2% (1) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)(%) TLR determinată de ischemie 0% 2,2% (1) 2,2% (1) 0% 2,0% (2)

prin ICP 0% 2,2% (1) 2,2% (1) 0% 2,0% (2)prin CABG 0% 0% 0% 0% 0%MACE determinate de ischemie, (deces de origine cardiacă, IM sau TLR determinată de ischemie, %)

2,2% (1) 4,4% (2) 4,4% (2) 2,0% (2) 5,0% (5)

(%) Tromboză de eşafodaj 0% 0% 0% 0% 0%

Pentru cei 45 de pacienţi din Grupul 1, până la 6 luni, s-a înregistrat doar un singur infarct miocardic fără undă Q care a avut loc în timpul spitalizării care a urmat tratamentului de urgenţă al unei disecţii din timpul procedurii şi o revascularizare a leziunii ţintă determinată de ischemie prin ICP care s-a produs la angiografia coronariană de evaluare la 168 de zile (stenoză critică (≥ 50% şi < 70%, FFR de 0,72). La procedura iniţială s-a produs o disecţie în timpul unei încercări de traversare a dispozitivului cu un cateter IVUS. Aceasta a fost lăsată netratată. La 168 de zile o stenoză a fost tratată cu un EECS XIENCE V în segmentul proximal al leziunii ţintă. Nu au fost comunicate alte evenimente clinice între 6 luni şi 9 luni. Pentru întreaga Cohortă B (101 pacienţi), până la 6 luni, s-au înregistrat trei infarcturi miocardice fără undă Q produse 2 în timpul spitalizării şi 1 la 43 de zile post-procedură. Au fost comunicate două ID-TLR (revascularizări ale leziunii ţintă determinate de ischemie) prin ICP, una la 168 de zile şi celaltă la ziua 89 post-procedură. Nu au fost raportate cazuri de deces cardiac sau accidente trombotice la nivelul eşafodajului conform protocolului sau conform definiţiilor Consorţiului Academic de Cercetare în nici unul din cele două grupuri.

Rezultatele la 9 luni din Grupul 1 al Cohortei B (45 de pacienţi) sunt în concordanţă cu rezultatele Cohortei A la 9 luni. Rezultatele clinice la 9 luni relevă o rată MACE scăzută de 3,3% şi 4,4% în grupurile ABSORB Cohorta A şi respectiv Cohorta B (Grupul 1). Mai mult decât atât, nu s-au înregistrat cazuri de deces cardiac sau accidente trombotice la nivelul eşafodajului în niciunul dintre grupuri. Pentru acest motiv, pe baza acestor rezultate, performanţa şi siguranţa stabilite în investigarea Cohortei A au fost confirmate de rezultatele clinice din Cohorta B (Grupul 1).8.3.3 Rezultate angiografice şi de ultrasonografie intravasculară (IVUS) la 180 de zileRezultatele angiografice la 6 luni din Cohorta B au demonstrat o pierdere tardivă de 0,19 mm care se compară bine cu pierderea tardivă de 0,10 mm a sistemului de stent coronarian impregnat cu Everolimus XIENCE V de 3,0 x 18 mm (XIENCE V EECSS) observată în studiul SPIRIT FIRST First-In-Man şi se compară favorabil cu pierderea tardivă de 0,43 mm din Cohorta A. La 180 de zile, rezultatele IVUS ale Cohortei B arătau o hiperplazie neointimală limitată în interiorul eşafodajului, obstrucţia de volum (VO) fiind de 1,2% şi suprafaţa de hiperplazie neointimală de 0,08 mm2. Aceste rezultate se compară favorabil cu XIENCE V EECSS din SPIRIT FIRST (VO de 8,0% şi suprafaţa de HNI de 0,56 mm2) şi cu Cohorta A (VO de 5,3% şi suprafaţa de HNI de 0,29 mm2). După cum s-a observat în Cohorta A, rezultatele IVUS la 6 luni au arătat o reducere semnificativă a suprafaţei luminale medii (6,60 ±1,22 mm2 după procedură comparativ cu 6,37 ±1,12 mm2 la 180 de zile, p = 0,0048). Suprafaţa vasului sanguin a rămas comparabilă între momentul iniţial şi evaluarea la 180 de zile (14,22 ±3,75 mm2 comparativ cu 14,49 ±3,67 mm2) demonstrând absenţa unei remodelări expansive sau constrictive semnificative.8.3.4 DiscuţieUn total de 101 pacienţi au fost înscrişi cu date clinice disponibile până la 6 luni pentru întreaga Cohortă. Mai mult decât atât, datele imagistice la 6 luni sunt disponibile pentru cei 45 de pacienţi din Grupul 1. În general, sistemul EVB ABSORB a demonstrat un succes în cazurile acute (98% succes al procedurilor şi 100% succes al dispozitivului) şi siguranţă până la 9 luni după implantare. Rezultatele clinice la 6 luni relevă o rată MACE scăzută de 4,4%. La 9 luni, rata MACE a rămas scăzută la 3,3% şi 5,0% în grupurile ABSORB Cohorta A şi respectiv Cohorta B (Grupul 1). Mai mult decât atât, nu s-au înregistrat cazuri de deces cardiac sau accidente trombotice la nivelul eşafodajului în niciunul dintre grupuri. Pe baza acestor rezultate, performanţa şi siguranţa stabilite în investigarea Cohortei A au fost confirmate de rezultatele clinice din Cohorta B. 9.0 INDIVIDUALIZAREA TRATAMENTULUIÎnainte de a utiliza sistemul EVB ABSORB, riscurile şi beneficiile descrise mai sus trebuie să fie analizate pentru fiecare pacient în parte. Factorii de selecţie a pacienţilor, care trebuie evaluaţi, includ şi analiza riscului legat de tratamentul cu antiagregante plachetare. Trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor diagnosticaţi recent cu gastrită activă sau ulcer peptic.Trebuie utilizate antiagregante plachetare în combinaţie cu EVB ABSORB. În practica curentă, medicii trebuie să utilizeze informaţiile obţinute în urma testelor clinice SPIRIT şi a studiului ABSORB, alături de cele actuale din literatura referitoare la stenturile impregnate medicamentos / eşafodaj şi nevoile specifice ale fiecărui pacient în parte, pentru a stabili doza specifică de antiagregante plachetare/ anticoagulante şi durata pentru care acestea trebuie să fie administrate pacienţilor lor. Este recomandată o durată de minimum 6 luni. Este foarte important ca pacientul să respecte întocmai recomandările de tratament antiplachetar post-procedural. Întreruperea prematură a medicaţiei antiplachetare prescrise poate avea ca rezultat creşterea riscului de tromboză, infarct miocardic sau deces. În cazul în care înainte de Intervenţia Coronariană Percutanată (ICP) se anticipează necesitatea efectuării unei proceduri chirurgicale sau dentare care ar necesita întreruperea prematură sau întreruperea temporară a tratamentului antiplachetar, medicul care urmează să efectueze intervenţia trebuie să analizeze cu atenţie împreună cu pacientul dacă eşafodajul impregnat cu everolimus şi tratamentul antiplachetar asociat recomandat reprezintă opţiunea adecvată pentru Intervenţia Coronariană Percutanată. În cazul în care după Intervenţia Coronariană Percutanată este recomandată efectuarea unei proceduri chirurgicale sau dentare, riscurile şi beneficiile acestei proceduri trebuie analizate ţinându-se seama de riscurile posibile asociate întreruperii premature sau temporare a tratamentului antiplachetar. Pacienţii care necesită întreruperea prematură a tratamentului antiplachetar ca urmare a unei sângerări active semnificative trebuie monitorizaţi atent pentru evenimente cardiace, iar după stabilizare trebuie reînceput cât mai curând cu putinţă tratamentul antiplachetar, decizia aparţinând în întregime medicilor lor curanţi.10.0 INFORMAŢII PENTRU UZUL CLINICIENILOR10.1 Selecţia vasului şi a leziunii

Este recomandată explorarea imagistică cantitativă pentru evaluarea diametrului •vasului ţintă la momentul iniţial pentru alegerea corectă a dimensiunii EVB ABSORB. Variaţiile diametrului vasului ţintă permise pentru tratament în procedura index sunt •indicate în tabelul de mai jos, împreună cu diametrele EVB ABSORB care trebuie folosite.

Diametrul distal şi proximal al vasului ţintă

Diametrul EVB ABSORB care trebuie utilizat

≥ 2,0 mm şi ≤ 3,0 mm 2,5 mm

≥ 2,5 mm şi ≤ 3,3 mm 3,0 mm

Pentru cazurile în care combinaţia dintre diametrul vasului ţintă şi lungimea leziunii •ţintă poate fi tratată adecvat cu eşafodaje de mai multe dimensiuni, selectarea dimensiunii eşafodajului poate fi făcută conform opiniei medicului.

10.2 Inspecţia înainte de utilizareÎnaintea de a utiliza sistemul EVB ABSORB, scoateţi cu grijă sistemul din ambalaj şi inspectaţi-l pentru prezenţa de plicaturări, răsuciri şi alte semne de deteriorare. Verificaţi că eşafodajul nu se întinde dincolo de marcajele radioopace ale balonaşului şi că acesta continuă să fie bine prins pe cateterul cu balonaş. Nu îl utilizaţi în cazul în care se observă orice defect.10.3 Îndepărtarea tecii prin decolare

Înainte de a scoate mandrinul de ambalare (introdus în vârful distal al cateterului), 1. separaţi cu atenţie capetele tecii protectoare a eşafodajului, care se îndepărtează prin decolare.Decolaţi teaca, prin separarea şi tragerea de capete dinspre distal spre proximal, 2. cu evidenţierea eşafodajului. Acţionaţi cu deosebită grijă pentru a evita manipularea eşafodajului. Consultaţi Secţiunea 6.1 Manevrarea eşafodajului – Măsuri de Precauţie. Nu utilizaţi dacă teaca nu poate fi îndepărtată în modul indicat.Verificaţi ca eşafodajul să nu fie poziţionat în afara marcajelor radioopace ale 3. balonaşului şi că nu este ridicată niciuna dintre barele de comprimare ale eşafodajului. Nu îl utilizaţi în cazul în care se observă orice defect.

55

10.4 Materialele necesareCateter(e) de ghidare de formă adecvată pentru vasul ţintă cu diametru interior •minim de 6 F / 0,070” / 1,8 mm 2 – 3 seringi (10 – 20 cmc)•1.000 u / 500 cmc de ser fiziologic heparinizat (SFHep)•Fir de ghidare de 0,36 mm (0,014 inch) x 175 cm (lungimea minimă) •Valvă hemostatică rotativă cu un diametru intern minim de 2,44 mm •(0,096 inch)Substanţă de contrast diluată 1:1 cu ser fiziologic •Dispozitiv de umflare•Robinet cu 3 căi•Dispozitiv de rotire•Dispozitiv de introducere a firului de ghidare•

10.5 Pregătirea dispozitivului10.5.1 Spălarea lumenului pentru firul de ghidare

Irigaţi lumenul pentru firul de ghidare cu SFHep până când iese lichid prin incizura 1. de ieşire a firului de ghidare.

10.5.2 Pregătirea sistemului de administrare

Pregătiţi un dispozitiv de umflare / o seringă cu substanţă de contrast diluată.1. Ataşaţi un dispozitiv de umflare / o seringă la robinet; ataşaţi-l / ataşaţi-o la orificiul 2. de umflare.Cu vârful îndreptat în jos, orientaţi sistemul de implantare în poziţie verticală.3. Deschideţi robinetul către sistemul de implantare; aplicaţi presiune negativă timp 4. de 30 de secunde; reveniţi la presiune neutră pentru umplerea cu substanţă de contrast.Închideţi robinetul către sistemul de implantare; evacuaţi tot aerul din dispozitivul 5. de umflare / seringă.Repetaţi paşii de la 3 până la 5 până când este eliminat tot aerul.6. Notă: Dacă se observă aer în interiorul axului, repetaţi paşii de la 3 până la 5 de la Pregătirea Sistemului de Administrare pentru a preveni o desfăşurare neuniformă a eşafodajului.Dacă a fost utilizată o seringă, ataşaţi la robinet un dispozitiv de umflare pregătit.7. Deschideţi robinetul către sistemul de implantare.8. Lăsaţi-l în poziţie neutră.9.

Notă: Diametrul de pe eticheta eşafodajului se referă la diametrul interior al eşafodajului desfăşurat.

10.6 Procedura de administrare

Pregătiţi zona de acces vascular în conformitate cu practica standard.1. Predilataţi leziunea cu un cateter de angioplastie coronariană transluminală 2. percutanată (ACTP).Menţineţi presiunea neutră în dispozitivul de umflare. Deschideţi la maximum valva 3. hemostatică rotativă.Introduceţi retrograd sistemul de implantare peste porţiunea proximală a firului de 4. ghidare, menţinând poziţia firului de ghidare pe toată lungimea leziunii ţintă.Înaintaţi sistemul de implantare peste firul de ghidare până la leziunea ţintă. Utilizaţi 5. marcajele radioopace ale balonaşului pentru a poziţiona eşafodajul de-a lungul leziunii; efectuaţi angiografia pentru a confirma poziţia eşafodajului.Notă: În cazul în care se întâmpină cea mai mică rezistenţă în orice moment atât pe parcursul accesului la leziune cât şi la extragerea sistemului de administrare după implantarea eşafodajului, extrageţi întregul sistem în bloc. Consultaţi Extragerea eşafodajului / sistemului – Măsuri de precauţie pentru instrucţiuni specifice referitoare la extragerea sistemului de administrare.Închideţi strâns valva hemostatică rotativă. Eşafodajul este acum pregătit pentru 6. a fi desfăşurat.

10.7 Procedura de amplasare

AVERTIZARE: Consultaţi eticheta produsului pentru diametrul interior al 1. eşafodajului in vitro şi pentru PES.Amplasaţi lent eşafodajul prin creşterea treptată a presiunii din sistemul de implantare, în incremente de 2 atmosfere la fiecare 5 secunde, pâna când eşafodajul este desfăşurat complet. Menţineţi presiunea timp de 30 de secunde. Dacă este necesar, sistemul de implantare poate să fie represurizat sau presurizat suplimentar pentru a se asigura aplicarea completă a eşafodajului pe peretele arterial. Nu depăşiţi PES a balonaşului sau diametrul maxim de desfăşurare a eşafodajului.DESFĂŞURAREA SUPLIMENTARĂ A EŞAFODAJULUI AMPLASAT:Dacă mărimea eşafodajului amplasat continuă să fie neadecvată în raport cu diametrul vasului sanguin de referinţă, se poate utiliza un balonaş mai mare pentru desfăşurarea suplimentară a eşafodajului. În cazul în care aspectul angiografic iniţial este suboptim, eşafodajul poate să fie desfăşurat suplimentar prin utilizarea unui cateter de dilatare cu balonaş non-standard, cu profil mic şi presiune înaltă. Pentrudiametrul de 3,0 mm, diametrul maxim al balonaşului non-standard trebuie să fie de 3,25 mm pentru a se evita o post-dilatare mai mare de 3,50 mm. Pentru diametrul de 2,5 mm, diametrul maxim al balonaşului non-standard trebuie să fie de 2,75 mm pentru a se evita o post-dilatare mai mare de 3,00 mm. Post-dilatarea trebuie să fie făcută numai cu balonaşe dimensionate să încapă în limitele eşafodajului. Dacă este necesar, segmentul tratat trebuie retraversat cu grijă cu un fir de ghidare prolabat, pentru a se evita modificarea geometriei eşafodajului. Eşafodajele desfăşurate trebuie să fie bine apoziţionate la peretele vascular.AVERTIZARE: Nu dilataţi eşafodajul dincolo de limita de dilatare. Expansiunea peste 3,00 mm pentru eşafodajul cu mărimea de 2,5 mm şi peste 3,50 mm pentru eşafodajul cu mărimea de 3,0 mm poate conduce la deteriorarea acestora.

Diametrul nominal al eşafodajului Limita de dilatare2,5 mm 3,00 mm

Diametrul maxim post-dilatare

3,0 mm 3,50 mm Diametrul maxim post-dilatare

Dacă este nevoie de mai mult de un EVB ABSORB pentru acoperirea leziunii şi 2. a suprafeţei tratate cu balonaş, este recomandat ca, pentru a evita potenţialele restenozări ale spaţiilor intermediare, eşafodajele să fie suprapuse minimum 1 mm şi maximum 4 mm. Pentru a vă asigura că nu există spaţii goale între eşafodaje, benzile de marcare ale balonaşului celui de-al doilea EVB ABSORB trebuie poziţionate in interiorul eşafodajului desfăşurat înainte de amplasare. Este recomandat să nu utilizaţi mai mult de două EVB ABSORB pentru tratarea unei singure leziuni.Dezumflaţi balonaşul prin aplicarea de presiune negativă asupra dispozitivului de 3. umflare timp de 30 de secunde.

10.8 Procedura de extragere

Asiguraţi-vă că sistemul de implantare este complet dezumflat.1. Deschideţi complet valva hemostatică rotativă.2. Menţinând poziţia firului de ghidare şi presiunea negativă asupra dispozitivului de 3. umflare, extrageţi sistemul de implantare.Notă:În cazul în care se întâmpină cea mai mică rezistenţă în orice moment atât pe parcursul accesului la leziune cât şi la extragerea sistemului de administrare după implantarea eşafodajului,extrageţi întregul sistem în bloc. Consultaţi Extragerea eşafodajului / sistemului – Măsuri de precauţie pentru instrucţiuni specifice referitoare la extragerea sistemului de administrare.Închideţi strâns valva hemostatică rotativă.4. Repetaţi angiografia pentru a evalua zona tratată.5. Dacă este necesară o post-dilatare, asiguraţi-vă că diametrul ultimului eşafodaj corespunde cu diametrul vasului sanguin de referinţă pentru A ASIGURA O BUNĂ APOZIŢIE A EŞAFODAJULUI.

Русский / RussianABSORB Система для имплантации саморассасывающегося сосудистого каркаса (BVS)ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ВРАЧЕЙСодержание1.0 ОПИСАНИЕ УСТРОЙСТВА Таблица 1. Содержание лекарственного препарата в ABSORB BVS Таблица 2. Спецификации изделия in vitro2.0 ФОРМА ВЫПУСКА И КОМПЛЕКТАЦИЯ3.0 ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ4.0 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ5.0 ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ 6.0 МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ 6.1 Меры предосторожности при работе с каркасом 6.2 Меры предосторожности при установке каркаса 6.3 Применение в сочетании с другими процедурами 6.4 Меры предосторожности при извлечении каркаса или всей системы 6.5 Меры предосторожности, которые следует соблюдать после имплантации 6.6 Заявление о совместимости с МРТ 6.7 Взаимодействие с другими лекарственными препаратами 6.8 Беременность7.0 НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ 7.1 Наблюдаемые нежелательные последствия 7.2 Возможные нежелательные последствия8.0 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ СИСТЕМЫ ABSORB BVS 8.1 Клиническое исследование системы ABSORB 8.2 ABSORB: когорта А 8.2.1 Методология и текущее состояние 8.2.2 Клинические результаты по прошествии 3 лет

Таблица 3. Клинические результаты по прошествии 3 лет 8.2.3 Результаты ангиографии, ВСУЗИ и ОКТ по прошествии 180 дней

и 2 лет 8.2.4 Результаты оценки вазомоторной функции по прошествии 2 лет

Рисунок 1. Результаты теста с ацетилхолином и метергином в проксимальном, дистальном сегментах и в сегменте установки каркаса.

8.2.5 Обсуждение 8.3 ABSORB: когорта B 8.3.1 Методология и текущее состояние 8.3.2 Клинические результаты для группы 1 из когорты B и для общей

когорты B Таблица 4. Иерархические клинические результаты для когорты B (ITT-популяция («в зависимости от назначенного лечения»))

8.3.3 Результаты ангиографии и ВСУЗИ по прошествии 180 дней 8.3.4 Обсуждение

9.0 ПОДБОР ИНДИВИДУАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ10.0 ИНФОРМАЦИЯ О КЛИНИЧЕСКОМ ПРИМЕНЕНИИ 10.1 Выбор сосуда и участка стеноза 10.2 Осмотр перед использованием 10.3 Извлечение отрывного чехла 10.4 Необходимые материалы 10.5 Подготовка устройства 10.5.1 Промывание просвета для проводника 10.5.2 Подготовка системы доставки 10.6 Процедура доставки 10.7 Процедура раскрытия каркаса 10.8 Процедура извлечения

1.0 ОПИСАНИЕ УСТРОЙСТВАСистема для имплантации саморассасывающегося сосудистого каркаса ABSORB включает:

П• редварительно смонтированный каркас из полимерного поли-L-лактида (PLLA), покрытого смесью из антипролиферативного лекарственного препарата эверолимуса и полимерного поли-D,L-лактида (PDLLA) в соотношении 1:1. Доза эверолимуса, содержащегося в покрытии каркаса, приведена в таблице 1.

Таблица 1. Содержание лекарственного препарата в ABSORB BVS

Диаметр каркаса (мм)

Длина каркаса (мм)

Доза препарата (мкг)

2,5; 3,0 18 160

3,0 28 235

Четыре рентгеноконтрастные метки, расположенные на конечных кольцах каркаса, •позволяют увидеть длину каркаса до раскрытия и после расправления в артерии, поскольку система ABSORB BVS не видима при рентгеноскопии.Две рентгеноконтрастные метки в нижней части баллона позволяют отслеживать •рабочую длину баллона и расположение нераскрытого каркаса системы доставки каркаса во время рентгеноскопии.Система ABSORB BVS оснащена монорельсовой (быстрой замены, RX) системой •доставки каркаса.Две проксимальные метки на катетере системы доставки (95 см и 105 см •проксимальнее дистального конца) позволяют отслеживать положение системы доставки относительно конца проводникового катетера при использовании бедренного или плечевого доступа. Рабочая длина катетера составляет 143 см.Изменение цвета катетера указывает на выходное отверстие для проводника.•

Таблица 2. Спецификации изделия in vitro

Диаметр каркаса (мм)

Длина каркаса (мм)

* Минимальный размер совместимого проводникового катетера (внутренний

диаметр)

2,5 18 6F (0,070”/1,8 мм)

3,0 18 6F (0,070”/1,8 мм)

3,0 28 6F (0,070”/1,8 мм)

Диаметр каркаса (мм)

** Номинальное давление для

раскрытия (расправления) каркаса in vitro

Расчетное давление разрыва (РДР)

Соотношение площади

ячеек каркаса к общей площади каркаса

(%)(атм) кПа (атм) кПа

2,5 6 608 16 1621 73

3,0 7 709 16 1621 77

3,0 7 709 16 1621 78

* Эквивалентные значения (F) приводятся в спецификациях производителя.** Убедитесь в полном раскрытии каркаса (см. «Информация о клиническом

применении: процедура раскрытия каркаса»). Давление для раскрытия каркаса рассчитывается исходя из особенностей пораженного участка сосуда.

2.0 ФОРМА ВЫПУСКА И КОМПЛЕКТАЦИЯСтерильно – Настоящее изделие прошло электронно-лучевую стерилизацию. Апирогенно. Не использовать, если нарушена герметичность упаковки. Это устройство одноразового использования, и его нельзя использовать повторно для проведения вмешательства другому пациенту, поскольку после первого применения оно утрачивает свои должные функциональные свойства. Изменения механических, физических и (или) химических свойств вследствие повторного применения, очистки и (или) повторной стерилизации могут привести к нарушению целостности устройства и (или) разрушению материалов, из которых он сделан, что, в свою очередь, способствует загрязнению (инфицированию) устройства по причине образования узких щелей (надрывов), уменьшает безопасность применения устройства и (или) ухудшает его функциональные свойства. Отсутствие оригинальной маркировки может стать причиной неверного использования и исключает возможность отслеживания очередности применения устройства. Отсутствие оригинальной упаковки может стать причиной повреждения устройства, потере стерильности и создает опасность получения травмы (повреждения) как для пациента, так и для оперирующего врача.Содержимое – Одна (1) система для имплантации саморассасывающегося сосудистого каркаса (BVS) ABSORB. Хранение – Хранить при температуре 25 °C и ниже.3.0 ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮСистема для имплантации саморассасывающегося сосудистого каркаса (BVS) ABSORB является временным каркасом, предназначенным для расширения диаметра просвета коронарных сосудов, который с течением времени рассасывается и потенциально

56

способствует нормализации сосудистой функции у пациентов с ишемической болезнью сердца, обусловленной возникшими de novo поражениями нативных коронарных артерий. Длина пораженного участка не должна превышать номинальную длину каркаса (18 мм, 28 мм) при должном диаметре сосуда ≥2,0 мм и ≤3,3 мм.4.0 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯИспользование системы для имплантации саморассасывающийся сосудистый каркас ABSORB противопоказано в следующих случаях:

при наличии противопоказаний к антитромбоцитарной или антикоагулянтной •терапии;пациентам с известной гиперчувствительностью или противопоказанием к •применению аспирина, гепарина и бивалирудина, клопидогрела, тиклопидина, прасугрела, а также тикагрелора, эверолимуса, поли-L-лактида, поли-D,L-лактида или платины, а также при наличии чувствительности к контрасту, которым невозможно провести надлежащую премедикацию.

5.0 ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ Данное вмешательство должно проводиться только по строгим показаниям, •поскольку при использовании этого устройства существует риск развития тромбоза каркаса, тромбоза, сосудистых осложнений и/или кровотечений.Не рекомендуется для лечения пациентов при наличии участка поражения с •чрезмерной извитостью сосуда проксимально к участку поражения или внутри него.Баллонная дилатация любых ячеек раскрытой системы ABSORB BVS приведет к •повреждению каркаса. Не вращайте преднамеренно катетер.•Для сведения к минимуму потенциального повреждения каркаса в процессе •его установки рекомендуется провести тщательный подбор должного диаметра сосуда пораженного участка к диаметру каркаса, а также выполнить надлежащую подготовку пораженного участка. Не рекомендуется для лечения пациентов с поражением сосудов, при котором невозможно полное раздувание ангиопластического баллона, или с поражением, после предилатации которого, по визуальной оценке, остаточный стеноз превышает 40%.Пероральный прием эверолимуса в сочетании с циклоспорином сопровождался •повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. В связи с этим необходимо следить за показателями липидов крови.У пациентов с гиперчувствительностью к поли-L-лактиду, поли-D,L-лактиду, •эверолимусу или платине могут возникать аллергические реакции на данный имплантат.

6.0 МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ 6.1 Меры предосторожности при работе с каркасом

Только для одноразового использования. • Для однократного введения. Стерилизация и повторное использование запрещены. Обратите внимание на срок годности, указанный на упаковке изделия. Не извлекайте каркас из системы доставки, • поскольку это может привести к его повреждению и (или) эмболизации. Каркас и система доставки представляют собой единую систему, с которой следует обращаться как с единым целым.Данная система доставки не предназначена для установки других стентов.•При обращении с системой доставки соблюдайте предельную осторожность: •не касайтесь смонтированного на баллоне каркаса руками или инструментами, чтобы избежать его смещения или деформации. Это условие является наиболее важным при извлечении катетера из упаковки, надевании на проводник, продвижении через переходник вращающегося гемостатического клапана и через разъем проводникового катетера.Не дотрагивайтесь до каркаса • пальцами, поскольку это может повредить его покрытие, привести к загрязнению или смещению каркаса с баллона системы доставки. Для раздувания баллона используйте только рекомендуемые растворы. Не •используйте воздух или другие газовые смеси для раздувания баллона, поскольку это может привести к неравномерному расширению баллона и затруднить раскрытие каркаса.Имплантация каркаса должна проводиться только врачами, прошедшими •специальную подготовку.Установка каркаса должна проводиться только в условиях тех стационаров, где •возможно выполнение экстренного аортокоронарного шунтирования (АКШ).При развитии рестеноза может потребоваться повторная дилатация сегмента •артерии с установленным каркасом. В настоящее время неизвестны отдаленные результаты повторной дилатации эндотелизированных каркасов.

6.2 Меры предосторожности при установке каркасаПодготавливать систему доставки к установке стента и раздувать баллон •следует только в строгом соответствии с приведенными указаниями. Для продувания баллона используйте методику, описанную в разделе 10 «Подготовка системы доставки».Определяйте размер должного диаметра целевого пораженного участка •надлежащим образом, чтобы не допустить чрезмерного расширения каркаса и обеспечить его оптимальное прилегание. Это способствует снижению риска повреждения каркаса. При вводе системы доставки в сосуд не создавайте в ней отрицательного •давления. Это может привести к смещению или соскальзыванию каркаса с баллона.Соблюдайте осторожность при продвижении системы ABSORB BVS по •пораженному участку. Повторные попытки прохождения через пораженный участок могут привести к повреждению или смещению каркаса.Не рекомендуется установка каркасов или стентов в нескольких пораженных •участках одного эпикардиального сосуда. Тем не менее, в случае возникновения такой необходимости сначала устанавливают дистальные каркасы/стенты, а затем проксимальные. Данная техника установки каркасов или стентов позволяет избежать проведения дистального каркаса через проксимальный и тем самым снизить вероятность повреждения или смещения проксимального каркаса.Если необходимо установить несколько саморассасывающихся сосудистых •каркасов ABSORB и стентов, выделяющих лекарственный препарат, следует использовать только саморассасывающиеся сосудистые каркасы ABSORB или выделяющие эверолимус стенты. Исследования взаимодействия с другими стентами, выделяющими лекарственные препараты, или стентами с лекарственным покрытием не проводились; такого взаимодействия следует избегать.

Степень воздействия лекарственного препарата и полимеров на организм •пациента находится в прямой зависимости от числа имплантированных каркасов. В зависимости от числа обрабатываемых сосудов и длины пораженного участка, пациенту можно устанавливать до 4 саморассасывающихся сосудистых каркасов ABSORB. При неотложной установке каркаса пациенты получают дополнительные лекарственные препараты. Установка нескольких саморассасывающихся сосудистых каркасов ABSORB приведет к тому, что пациент получит большую дозу препарата и полимера.Не раскрывайте каркас до тех пор, пока он не будет расположен точно в нужном •участке сосуда (см. п. «Меры предосторожности при извлечении каркаса или всей системы»).Избегайте установки каркаса через боковые ветви диаметром ≥2,0 мм. •Не превышайте расчетное давление разрыва баллона (РДР), которое •указано на этикетке продукта. Следите за давлением в баллоне в процессе раздувания. Использование давления, превышающего значение, указанное на этикетке продукта, может привести к разрыву баллона и повреждению интимы с расслоением стенки сосуда.Имплантация каркаса может привести к расслоению стенки сосуда на •проксимальном и/или дистальном относительно каркаса участке и привести к острому закрытию сосуда, требующего дополнительного вмешательства (выполнения коронарного шунтирования, дальнейшей дилатации, установки дополнительных каркасов и др.).Рекомендуется выполнение постдилатации при наличии низкопрофильного •баллона до тех пор, пока сегмент постдилатации находится в допустимых пределах раскрытия каркаса. Нераскрытый каркас можно втянуть обратно в проводниковый катетер • только один раз. После втягивания нераскрытого каркаса в проводниковый катетер его повторная установка в артерию не допускается. Последующее продвижение каркаса вперед (наружу) или назад по дистальному концу проводникового катетера не допускается, поскольку втягивание каркаса в проводниковый катетер может привести к повреждению или смещению каркаса. Если вы почувствовали сопротивление в любой момент при извлечении системы ABSORB BVS, все инструменты следует извлечь единым блоком.Извлечение каркаса (с использованием дополнительных проводников, петель •или зажимов) может вызвать дополнительное повреждение коронарного русла и/или сосуда, через который вводились интервенционные инструменты. К возможным осложнениям относятся кровотечение, гематома, формирование ложной аневризмы.В редких случаях острой окклюзии, последовавшей за установкой каркаса, •может быть проведено неотложное введение и установка имплантата внутри каркаса таким образом, чтобы каркас ABSORB BVS был полностью покрыт этим имплантатом. При всех случаях внезапной обтурации сосуда должна быть оказана неотложная медицинская помощь и лечение в соответствии со стандартами терапии медицинского учреждения.Примечание. Рекомендуется проведение неотложного имплантирования с применением выделяющих эверолимус металлических стентов соответствующего размера. Испытания безопасности и эффективности системы ABSORB BVS у пациентов, •которым раньше проводилась брахитерапия целевого пораженного участка или брахитерапия рестеноза участка сосуда после установки каркаса ABSORB BVS, не проводились. Как сосудистая брахитерапия, так и установка каркасов ABSORB BVS, изменяют артериальное ремоделирование. Синергизм этих двух методов лечения не установлен.

6.3 Применение в сочетании с другими процедурамиПри совместном применении перечисленных ниже устройств безопасность •и эффективность не установлены: при применении инструментов для механической атерэктомии (катетеров для прямой атерэктомии, катетеров для ротационной атерэктомии) и катетеров для лазерной ангиопластики в участках сосудов, в которых имплантированы каркасы ABSORB BVS.

6.4 Меры предосторожности при извлечении каркаса или всей системыВ любой момент при появлении какого-либо сопротивления или во время продвижения инструментов к стенозированному участку, или при извлечении инструментов после имплантации каркаса, извлеките всю систему доставки единым блоком.Извлекайте систему доставки как единое целое, соблюдая приведенные ниже указания:

НЕ втягивайте систему доставки в проводниковый катетер.•Установите проксимальную метку баллона дистальнее кончика проводникового •катетера.Введите проводник в коронарное русло настолько дистально, насколько это •возможно.Плотно затяните вращающийся гемостатический клапан для надежной фиксации •системы доставки к проводниковому катетеру, затем извлеките проводниковый катетер и систему доставки единым блоком.

Невыполнение указанных действий и/или приложение чрезмерных усилий к системе доставки может привести к отсоединению или повреждению каркаса и/или компонентов системы доставки.Если необходимо сохранить местоположение проводника неизменным для последующего доступа к артерии или патологическому участку, оставьте проводник на месте и извлеките все остальные компоненты системы.6.5 Меры предосторожности, которые следует соблюдать после имплантацииЕсли необходимо провести проводник, баллонный катетер или систему доставки через недавно установленный каркас, следует соблюдать крайнюю осторожность во избежание деформации каркаса. 6.6 Заявление о совместимости с МРТСравнение с металлическими стентами показало, что установка как одного, так и комплексов из нескольких перекрывающихся каркасов ABSORB BVS не является противопоказанием к проведению МРТ при следующих условиях:

статическое магнитное поле напряженностью не более 3 Тл;•пространственный градиент не более 720 Гс/см;•максимальная удельная поглощаемая мощность (SAR) для всего тела — •3,0 Вт/кг при сканировании в течение 15 минут.

6.7 Взаимодействие с другими лекарственными препаратамиЭверолимус в значительной степени метаболизируется изоферментом 3A4 системы цитохрома P450 (CYP3A4) в стенках кишечника и печени, и является субстратом для белка-переносчика P-гликопротеина. Эверолимус снижает клиренс некоторых рецептурных препаратов при

пероральном применении вместе с циклоспорином А. Следовательно, при пероральном приеме эверолимус может взаимодействовать с другими лекарственными веществам, в том числе (но не ограничиваясь перечисленным) с ингибиторами и индукторами изоферментов CYP3A4; всасывание и последующее выведение эверолимуса может зависеть от препаратов, которые влияют на указанные выше пути метаболизма. Организованные надлежащим образом исследования взаимодействия эверолимуса в составе системы ABSORB BVS с другими лекарственными препаратами не проводились. Поэтому следует принимать во внимание вероятность как системного, так и местного (в стенке сосуда) взаимодействия лекарственных веществ при планировании установки каркасов ABSORB BVS пациентам, принимающим лекарственные препараты, вступающие в лекарственные взаимодействия с эверолимусом. 6.8 БеременностьНе проводились исследования этого изделия (системы ABSORB BVS) и эверолимуса с участием беременных и мужчин, планирующих зачать ребенка. Воздействие на развитие плода не изучалось. Несмотря на отсутствие противопоказаний, риск и влияние на репродуктивную функцию на данный момент неизвестны. 7.0 НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ7.1 Наблюдаемые нежелательные последствияНежелательные последствия, наблюдаемые в клинических исследованиях ABSORB, относящиеся к ключевым клиническим результатам: смерть, сердечная смерть, инфаркт миокарда (Q-зубцовый и не Q-зубцовый), реваскуляризация целевого поражения (путем чрескожной коронарной ангиопластики (ЧК) или коронарного шунтирования), тромбоз каркаса, а также серьезные кардиальные события, обусловленные ишемией (композитная конечная точка сердечной смерти, ИМ, ID-TLR) — представлены в Таблице 3. Все остальные нежелательные последствия приведены в Разделе 7.2. 7.2 Возможные нежелательные последствияК нежелательным последствиям, которые могут быть связаны с чрескожной коронарой ангиопластикой, терапевтическими процедурами и установкой коронарного каркаса в нативных коронарных артериях, относятся следующие (но не ограничиваясь перечисленным):

острая обструкция сосуда; •осложнения в зоне доступа; •острый инфаркт миокарда; •аллергическая реакция или •реакция гиперчувствительности на контрастное вещество или полимерный поли-L-лактид (PLLA), полимерный поли-D,L-лактид (PDLLA), а также медикаментозная аллергия на антитромбоцитарный препарат или контрастное вещество; формирование аневризмы; •перфорация артерии; •разрыв артерии; •артериовенозная фистула; •аритмии, как предсердные, так и •желудочковые; кровотечения, которые могут •потребовать переливания крови или ее продуктов; остановка сердца;•сердечная, легочная или почечная •недостаточность;тампонада сердца;•спазм коронарных артерий; •коронарная эмболия или эмболия •каркаса; коронарный тромбоз или тромбоз •каркаса; смерть; •расслоение стенки сосуда;•эмболия дистальных отделов •(воздушная, кусочками ткани или тромба);

возникновение необходимости •в экстренном или плановом коронарном шунтировании;лихорадка;•гипотензия или гипертензия;•инфицирование и боль;•повреждение коронарной артерии;•ишемия миокарда;•миелосупрессия;•тошнота и рвота;•учащенное сердцебиение;•перикардиальный выпот;•периферическое васкулярное •повреждение или повреждение нерва;отек легких;•ложная аневризма;•почечная недостаточность;•рестеноз сегмента с установленным •каркасом;шок;•инсульт или острое нарушение •мозгового кровообращения и транзиторные ишемические атаки (TIA);полная окклюзия коронарной •артерии;нестабильная или стабильная •стенокардия;сосудистые осложнения, которые •могут потребовать дополнительного вмешательства.

К нежелательным последствиям, связанным с ежедневным пероральным приемом эверолимуса, относятся следующие (но не ограничиваясь перечисленным):

боль в животе; •акне; •анемия; •ангионевротический отёк; •коагулопатия; •диарея; •отек; •гемолиз; •гемолитический уремический •синдром;нарушения со стороны печени;•гепатит;•гиперхолестеринемия; •гиперлипидемия; •артериальная гипертензия; •гипертриглицеридемия; •гипогонадизм у мужчин; •инфицирование;•интерстициальная легочная болезнь;•желтуха;•лейкопения; •

отклонения от нормы показателей •функции печени;лимфоцеле; •миалгия; •тошнота; •боль; •панкреатит;•перикардиальный выпот;•плевральный выпот;•пневмония/пневмонит; •лёгочно-альвеолярный протеиноз;•пиелонефрит; •сыпь; •некроз канальцев почек;•сепсис;•послеоперационное осложнение •раны;тромбоцитопения;•тромбоцитопенический •акроангиотромбоз;венозная тромбоэмболия;•рвота.•

57

8.0 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ СИСТЕМЫ ABSORB BVS8.1 Клиническое исследование системы ABSORBКлиническое исследование ABSORB является проспективным открытым многоцентровым международным клиническим исследованием в одной группе для оценки безопасности и функционирования системы BVS в коронарных артериях. Исследование было разработано для включения в него до 30 пациентов (когорта A), после чего следует включение около 80 пациентов (когорта B) приблизительно в 10 клиниках Европы и Азиатско-Тихоокеанского региона.Критерии для включения в исследование. Пациенты в возрасте не моложе 18 лет с проявлениями стенокардии, ишемии миокарда или с положительной функциональной пробой; женщины с репродуктивным потенциалом с отрицательным тестом на беременность в пределах 7 дней до индексной процедуры; и пациенты, подписавшие информированное согласие до включения в исследование. К ангиографическим критериям включения в исследование относятся: номинальный диаметр сосуда 3,0 мм; длина пораженного участка ≤8 мм по визуальной оценке, расширяющаяся до ≤14 мм для каркаса размером 3,0 x 18 мм; % сужения просвета сосуда (%DS) ≥50% и <100%; степень кровотока по классификации TIMI ≥1. К ангиографическим критериям исключения из исследования относятся: К ангиографическим критериям исключения из исследования относятся: расположение в устье аорты; расположение в левой главной коронарной артерии в пределах 2 мм от начала передней нисходящей ветви или огибающей ветви; чрезмерная извитость; чрезмерный перегиб (≥90°); плотный кальцификат; рестенозирование после предыдущего вмешательства; наличие тромбов в целевом сосуде; другие клинически существенные поражения в целевом сосуде или в боковой ветви.Терапевтическая стратегия. В обязательном порядке проводилась предилатация целевого пораженного участка. Запрещалось запланированное перекрывание каркасов BVS. Любое неотложное имплантирование должно было выполняться с применением перекрывающего стента XIENCE V соответствующей длины, а в случае его недоступности — с применением выделяющего сиролимус стента CYPHER®; неотложное имплантирование с применением саморассасывающегося сосудистого каркаса не допускалось. Постдилатация осуществлялась по усмотрению оператора, но только с применением баллона, подходящего по размеру для установки в пределах границ каркаса.Схема антитромбоцитарной терапии. Испытуемые, не получавшие хроническую антитромбоцитарную или аспириновую терапию, получали ударную дозу клопидрогеля бисульфата ≥300 мг и аспирина ≥300 мг в промежутке времени от 6 до 72 часов до индексной процедуры, но не позднее 1 часа после процедуры. Всем пациентам требовалось проведение антигоагулянтной и другой терапии в процессе имплантации каркаса согласно стандарта лечения в медицинском учреждении. Все пациенты получали поддерживающую терапию по 75 мг клопидрогеля бисульфата ежедневно в течение минимум 6 месяцев и по ≥75 мг аспирина ежедневно на всем протяжении клинического исследования (5 лет). Пациентов, у которых развилась чувствительность к клопидрогелю бисульфату, пришлось перевести на тиклопидина гидрохлорид с дозами, соответствующими госпитальной практике.8.2 ABSORB: когорта А8.2.1 Методология и текущее состояниеВсего в когорту A было включено 30 пациентов с 7 марта 2006 г. по 18 июля 2006 г. в четырех клиниках Европы и Новой Зеландии.Устройства Gen 1.0 BVS были имплантированы пациентам с одним участком стеноза нативной коронарной артерии de novo. Включение в исследование начиналось с размера 3,0 x 12 мм. Размер 3,0 x 18 мм стал доступен позднее и использовался только у 2 пациентов из когорты A.В настоящий момент доступны сведения о последующих наблюдениях за пациентами по прошествии 30, 180, 270 дней, 1 года, 18 месяцев, 2 и 3 лет, а также данные их ангиографии, ВСУЗИ-ВГ (внутрисосудистое ультразвуковое исследование с функцией «Виртуальная гистология»), пальпографии и ОКТ по прошествии 180 дней и 2 лет. Кроме того, имеются также данные мультиспирального КТ-исследования (МСКТ) на 18-й месяц и коронарного вазомоторного исследования на 2-й год. Все остальные последующие наблюдения проводятся в настоящее время. Наблюдение за пациентами будет проводиться на протяжении 5 лет.8.2.2 Клинические результаты по прошествии 3 летПо прошествии 3 лет показатель серьезных кардиальных событий, обусловленных ишемией (определяемых как композитная конечная точка сердечной смерти, ИМ или реваскуляризация целевого поражения, обусловленная ишемией) у пациентов составил 3,6% (Таблица 3). Имелся только один случай не Q-инфаркта миокарда (пиковый уровень тропонина 2,21 мкг/л), относящийся к терапии стеноза без ограничения потока (диаметр стеноза по результатам количественной коронарной ангиографии составил 42%) с иплантированным саморассасывающимся сосудистым каркасом 46 днями ранее у пациента, имеющего один эпизод ишемического синдрома в покое без электрогардиографического подтверждения ишемии. В целях безопасности полимерный каркас был покрыт металлическим стентом, выделяющим лекарственный препарат. В период от 6 месяцев до 3 лет не было зарегистрировано новых серьезных кардиальных событий. Случаев тромбоза каркаса не возникало согласно протоколу или по определениям Академического научно-исследовательского консорциума.

Таблица 3. Клинические результаты по прошествии 3 лет

6 месяцев30 пациентов

12 месяцев29 пациентов†

2 года28 пациентов†

3 года28 пациентов†

Сердечная смерть (%) 0% 0% 0% 0%

ИМ (%) 3,3% (1)* 3,4%(1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*ИМ с зубцом Q 0% 0% 0% 0%ИМ без зубца Q 3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*TLR, обусловленная ишемией (%)

0% 0% 0% 0%

при ЧКВ 0% 0% 0% 0%при КШ 0% 0% 0% 0%MACE, обусловленные ишемией (сердечная смерть, ИМ или TLR, обусловленная ишемией, %)

3,3% (1)* 3,4% (1)* 3,6% (1)* 3,6% (1)*

6 месяцев30 пациентов

12 месяцев29 пациентов†

2 года28 пациентов†

3 года28 пациентов†

Тромбоз каркаса (%) 0% 0% 0% 0%

Данные приведены в % (от числа пациентов). IM = инфаркт миокарда. TLR = реваскуляризация в целевом поражении. PCI = чрескожное вмешательство. CABG = аорто-коронарное шунтирование. MACE = серьезное кардиальное событие. †Один пациент был официально исключен из исследования, но данные о его ыживаемости и последующем клиническом наблюдении предоставляется через направившего его врача. Один пациент умер по некардиальной причине через 706 дней после процедуры. *Тот же пациент. Этот пациент также перенес реваскуляризацию в целевом поражении, не квалифицированную как реваскуляризация целевого поражения, обусловленная ишемией (диаметр стеноза = 42%).8.2.3 Результаты ангиографии, ВСУЗИ и ОКТ по прошествии 180 дней и 2 летРезультаты количественной коронарной ангиографии были получены на исходном этапе, после проведения процедуры, через 180 дней и через 2 года. Данные, полученные по прошествии 180 дней, демонстрируют приемлемую позднюю потерю просвета каркаса величиной 0,43 ±0,37 мм, возможно, вызванную биоактивным ремоделированием или поздним механическим уменьшением просвета сосуда. По прошествии 2 лет это значение увеличилось до 0,48 ±0,28 мм. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) в режиме серой шкалы через 180 дней показал значительное сокращение средней площади просвета (6,04 ±1,12 мм2 после процедуры по сравнению с 5,19 ±1,33 мм2 на 180-й день, p < 0,001). Площадь сосуда оставалась постоянной с исходного состояния до 180-го дня последующего наблюдения (13,49 ±3,74 мм2 по сравнению с 13,79 ±3,84 мм2), демонстрируя отсутствие значительного расширяющего или констриктивного ремоделирования. По прошествии 2 лет основным наблюдением по результатам ВСУЗИ в режиме серой шкалы стало увеличение минимальной площади просвета и средней площади/объема просвета наряду со значительным уменьшением площади/объема бляшек в период с 6-го месяца до 2 лет. На 180-день в группе пациентов ОКТ (n = 13) были предоставлены для визуальной оценки в общей сложности 671 видимых ячеек каркасов, что свидетельствует о том, что 93% оцененных ячеек каркасов хорошо прилегали к стенкам сосудов, а 99% ячеек были покрыты тканью. Для группы пациентов серийной ОКТ (n = 7) имелись данные на момент после процедуры, через 180 дней и через 2 года (ITT-популяция («в зависимости от назначенного лечения»)). Число видимых ячеек каркаса снизилось с 403 на момент исходного состояния до 368 через 180 дней и до 264 через 2 года последующего наблюдения (сокращение на 34,5% за два года); все ячейки были хорошо покрытые и прилегающие к стенкам сосудов. Доклинический анализ, непосредственно сравнивающий результаты ОКТ до эксплантации с гистологическим исследованием после эксплантации, указывает, что между наличием или отсутствием видимых на ОКТ признаков (видимых ячеек каркаса) и наличием или отсутствием полилактидного полимера в сосуде взаимосвязь отсутствует. Следовательно, видимые на ОКТ признаки (видимые ячейки каркаса) не всегда являются показателем недостатка резорбции, но отсутствие видимых ячеек каркаса по результатам ОКТ подтверждает резорбцию. Форма просвета была нормальной, с гладкими, хорошо выраженными границами во всех случаях. Внутрипросветной ткани не наблюдалось. Важно, что минимальная и средняя площадь просвета снизилась значительно в период, начиная с момента после процедуры и до 180-го дня, но увеличилась в период со 180-го дня до 2-х лет. 8.2.4 Результаты оценки вазомоторной функции по прошествии 2 летОценка вазомоторной функции проксимального, внутреннего и дистального сегментов по отношению к обработанному (с имплантированным каркасом) по прошествии 2 лет проводилась либо с применением эндотелиально-независимого вазоконстрикторного метилэргоновина малеата (метергин, Новартис, Базель, Швейцария), либо с применением эндотелиального вазоактивного агента ацетилхолина (овисот, Даичи Санкио, Токио, Япония). В группе, принимающей метергин (n = 7) наблюдалась значительная вазоконстрикция в проксимальном сегменте и сегменте с установленным каркасом (Рисунок 1). После введения нитроглицерина три сегмента (проксимальный, имплантированный (каркасом) и дистальный) значительно расширились, при этом их диаметры вернулись к исходным значениям (Рисунок 1). В группе ацетилхолина (n = 9) у 5 пациентов наблюдалась вазодилатация среднего диаметра просвета как минимум на 3%. Нитраты индуцировали существенную вазодилатацию в сегменте с установленным каркасом и дистальном сегменте. Эти результаты подтверждают факт восстановления вазомоторной функции в обрабатываемых сегментах по прошествии 2 лет, когда каркас BVS резорбировал.

Были проведены парные сравнения для разных моментов времени с применением знакового рангового критерия Уилкоксона для непрерывных переменных.

Рисунок 1. Результаты теста с ацетилхолином и метергином в проксимальном, дистальном сегментах и в сегменте установки каркаса.8.2.5 ОбсуждениеВ настоящем проспективном открытом исследовании одной группы система BVS zродемонстрировала большой успех и безопасность в первые 30 дней после имплантации: 100% — успех процедуры; 94% — успех устройства; и успешная реваскуляризация в целевом поражении, видимая во время послепроцедурной ангиографии и ВСУЗИ. Превосходная клиническая безопасность сохранялась на протяжении 3 лет при отсутствии случаев кардиальной смерти, реваскуляризации целевого поражения, обусловленной ишемией, или зарегистрированного тромбоза каркаса, а также при наличие только одного случая не Q-инфаркта миокада за 3 года. Несмотря на прерывание приема тиенопиридиновых препаратов, случаи тромбоза каркаса не возникали и не было подтверждений случаев дополнительных клинических рестенозов целевого поражения в течение 3 лет.Применение нескольких методов медицинской визуализации позволило сделать несколько важных выводов. Через 180 дней наблюдалась приемлемая ангиографическая поздняя потеря просвета каркаса 0,43 мм; этот показатель выше, чем наблюдаемый ранее у XIENCE V по окончании 6 месяцев (SPIRIT FIRST), возможно, обусловленный биоактивным ремоделированием или поздним механическим уменьшением просвета сосуда. Результаты ВСУЗИ демонстрируют низкую внутрикаркасную неоинтимальную гиперплазию: 5,32% объем внутрикаркасной обструкции, 4,09 мм3 внутрикаркасный неоинтимальный объем. Это подтверждает положительный лекарственный эффект при ингибировании рестеноза. По прошествии 2 лет ангиографические результаты продемонстрировали приемлемую 2-годичную позднюю потерю просвета каркаса величиной 0,48 мм при минимальных изменениях в период от 6 месяцев (0,43 мм) до 2 лет. В отличие от этого, данные как ВСУЗИ, так и ОКТ доказывают позднее увеличение просвета в период от 6 месяцев до 2 лет. Противопоставление выводов в поздних изменениях размера просвета между ангиографией и интракоронарной визуализацией ожидает своего подтверждения в будущих клинических исследованиях.По прошествии 2 лет произошло уменьшение молекулярного веса и массы до такой степени, что эхогенность была потеряна и ячейки каркаса больше не обнаруживались внутрисосудистым ультразвуковым исследованием, оставляя нескольких видимых на ВСУЗИ признаков. У некоторых пациентов имелись видимые на ОКТ характерные особенности, свидетельствующие о заживлении сосудов. Треть пациентов по прошествии 2 лет демонстрировала отсутствие видимых на ОКТ признаков. У этих пациентов ОКТ демонстрировала оптически гомогенную структуру стенок сосуда, что в совокупности с документированным восстановлением как эндотелиальной, так и эндотелиально независимой сосудодвигательной реакции, предполагает заживление артерии.8.3 ABSORB: когорта B8.3.1 Методология и текущее состояниеНа основании убедительных показателей безопасности, наблюдаемых для устройства Gen 1.0 BVS в когорте А, 19 марта 2009 г. было начато исследование ABSORB когорты В с целью проведения оценки устройства Gen 1.1 BVS с использованием проспективного открытого многоцентрового метода. В испытание были включены испытуемые при наличии вплоть до двух de novo поражений нативной коронарной артерии в отдельных эпикардиальных сосудах при визуальной оцененных номинальных диаметрах сосудов величиной 3,0 мм и длине (длинах) участков поражений ≤14 мм и получено по одному каркасу Gen 1.1 BVS размером 3,0 x 18 мм для лечения каждого участка поражения. В настоящем исследовании участвовало двенадцать медицинских учреждений, расположенных в Европе, Австралии и Новой Зеландии. Включение в исследование 101 пациента (45 пациентов в группе 1 и 56 пациентов в группе 2) в когорте B было завершено 6 ноября 2009 г. На август 2010 г. имеются данные клинических результатов на момент включения в исследование (исходное состояние), на 30-й день и 180-й день для 101 пациента из общей когорты В. В дальнейшем доступны 9-месячные клинические данные, а также 6-месячные результаты ангиографии и ВСУЗИ для пациентов группы 1. Все остальные последующие наблюдения проводятся в настоящее время. Наблюдение за пациентами будет проводиться на протяжении 5 лет.8.3.2 Клинические результаты для группы 1 из когорты B и для общей когорты BВ Таблице 4 приведены клинические результаты вплоть до 270 ±14 дней в группе 1 (45 пациентов) и вплоть до 180 ±14 дней в общей когорте B (101 пациент), все популяции «в зависимости от назначенного лечения».

Таблица 4. Иерархические клинические результаты для когорты B (ITT-популяция («в зависимости от назначенного лечения»))

Когорта B, группа 1(N = 45)

Общая Когорта B(N = 101)

30 ±7 дней

180 ±14 дней

270 ±14 дней

30 ±7 дней

180 ±14 дней

Сердечная смерть (%)

0% 0% 0% 0% 0%

ИМ (%) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)ИМ с зубцом Q 0% 0% 0% 0% 0%ИМ без зубца Q 2,2% (1) 2,2% (1) 2,2% (1) 2,0% (2) 3,0% (3)TLR, обусловленная ишемией (%) 0% 2,2% (1) 2,2% (1) 0% 2,0% (2)

при ЧКВ 0% 2,2% (1) 2,2% (1) 0% 2,0% (2)при КШ 0% 0% 0% 0% 0%MACE, обусловленные ишемией (сердечная смерть, ИМ или TLR, обусловленная ишемией, %)

2,2% (1) 4,4% (2) 4,4% (2) 2,0% (2) 5,0% (5)

Тромбоз каркаса (%) 0% 0% 0% 0% 0%

Для 45 пациентов в когорте 1 вплоть до окончания 6 месяцев имелся только один случай не Q-инфаркта миокарда, который произошел во время госпитализации после неотложного вмешательства по поводу расслоения стенки сосуда во время процедуры, и один случай реваскуляризации целевого поражения, обусловленной ишемией, при ЧКВ, который произошел при коронарной ангиографии на 168 день наблюдения (критический стеноз (≥50 и <70%, FFR — 0,72)). Во время исходной процедуры произошло расслоение стенки при попытке провести устройство с помощью катетера для ВСУЗИ. Это событие было оставлено без лечения. На 168 день была проведена терапия стеноза с применением системы XIENCE V EECS в проксимальном сегменте целевого поражения. Дальнейших клинических событий в период с 6-го по 9-й месяц зарегистрировано не было.

58

Для полной когорты B (101 пациент) вплоть до 6 месяца произошло три случая не Q-инфаркта миокарда, 2 из которых произошли во время госпитализации и 1 — на 43-й день после zроцедуры. Было зарегистрировано два случая реваскуляризации целевого поражения, обусловленной ишемией, при чрезкожном коронарном вмешательстве (ЧКВ): один случай на 168-й день, а другой на 89 день после процедуры. Случаев кардиальной смерти или тромбоза каркаса согласно протоколу или определениям Академического научно-исследовательского консорциума зарегистрировано не было. Результаты для группы 1 (45 пациентов) когорты B на 9-й месяц согласуются с результатами для когорты А на 9-й месяц. Клинические результаты на 9-й месяц имеют низкий показатель серьезных кардиальных событий, равный 3,3% и 4,4% в когорте А и когорте B (группа 1) ABSORB соответственно. Более того, ни в той, ни в другой группе нет случаев сердечной смерти или тромбоза каркаса. Следовательно, на основании этих результатов, исправное функционирование и безопасность, установленные в исследовании для когорты А, были подтверждены клиническими результатами, полученными для когорты В (группа 1).8.3.3 Результаты ангиографии и ВСУЗИ по прошествии 180 днейПо прошествии 6 месяцев ангиографические результаты для когорты В демонстрируют позднюю потерю просвета величиной 0,19 мм, что хорошо сравнимо с поздней потерей просвета величиной 0,10 мм для системы установки выделяющего эверолимус коронарного стента XIENCE V (XIENCE V EECSS) размером 3,0 x 18 мм, наблюдаемой в исследовании первого применения у человека SPIRIT FIRST, а также положительно сравнимо с поздней потерей просвета величиной 0,43 мм, наблюдаемой у когорты A. По прошествии 180 дней результаты ВСУЗИ для когорты В демонстрируют ограниченную внутрикаркасную неоинтимальную гиперплазию; объем обструкции (VO) составил 1,2%, а площадь неоинтимальной гиперплазии равнялась 0,08 мм2. Эти результаты положительно сравнимы с результатами системы XIENCE V EECSS в исследовании SPIRIT FIRST (VO — 8,0% и площадь NIH — 0,56 мм2) и с результатами когорты A (VO — 5,3% и площадь NIH — 0,29 мм2). Согласно наблюдениям в когорте A, результаты ВСУЗИ через 6 месяцев демонстрируют значительное уменьшение средней площади просвета (6,60 ±1,22 мм2 после процедуры в сравнении с 6,37 ±1,12 мм2 на 180-й день, p = 0,0048). Площадь сосуда осталась сравнимой в период от исходного уровня до 180-го дня наблюдения (14,22 ±3,75 мм2 в сравнении с 14,49 ±3,67 мм2), демонстрируя отсутствие значительного экспансивного или констриктивного ремоделирования.8.3.4 ОбсуждениеВ исследование был включен всего 101 пациент с клиническими данными, полученными в течение до 6 месяцев наблюдения для общей когорты. Кроме того, для 45 пациентов в группе 1 были получены данные визуализации на 6-й месяц наблюдения. В целом, система ABSORB BVS продемонстрировала большой успех (98% — успех процедуры и 100% — успех устройства) и безопасность по данным наблюдения вплоть до 9 месяцев после имплантации. Клинические результаты по окончании 6 месяцев выявили низкий показатель серьезных кардиальных событий — 4,4%. По прошествии 9 месяцев показатель серьезных кардиальных событий оставался низким на уровне 3,3% и 5,0% в группах ABSORB: когорта A и когорта B (группа 1) соответственно. Более того, ни в той, ни в другой группе нет случаев сердечной смерти или тромбоза каркаса. На основании этих результатов, исправное функционирование и безопасность, установленные в исследовании для когорты А, были подтверждены клиническими результатами, полученными для когорты В. 9.0 ПОДБОР ИНДИВИДУАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯПрежде чем принять решение об имплантации саморассасывающегося сосудистого каркаса с помощью системы ABSORB BVS для каждого пациента, следует рассмотреть все изложенные выше риски и преимущества. Помимо прочих факторов отбора пациентов следует учитывать риск проведения антитромбоцитарной терапии. Особо тщательно следует рассматривать вопрос о возможности установки каркаса пациентам, недавно перенесшим обострение гастрита или обострение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки.Установку каркасов ABSORB BVS следует дополнять антитромбоцитарной терапией. При выборе схемы антитромбоцитарной и антикоагуляционной терапии врач должен руководствоваться данными, полученными в клинических испытаниях SPIRIT и испытаниях ABSORB в сочетании с современными данными о выделяющих лекарственные препараты стентах/каркасах, и учитывать специфические потребности каждого пациента. Минимальная рекомендуемая продолжительность терапии составляет 6 месяцев. Чрезвычайно важно, чтобы пациент придерживался рекомендаций по антитромбоцитарной терапии после установки каркаса. Преждевременное прекращение приема назначенного антитромбоцитарного препарата может повысить риск тромбоза, инфаркта миокарда или летального исхода. Если пациенту планируется проведение хирургической операции или лечение зубов, которые могут потребовать преждевременного прекращения или прерывания антитромбоцитарной терапии вскоре после проведения чрескожного вмешательства на коронарных сосудах, врач и пациент должны серьезно обсудить, является ли установка каркаса, выделяющего эверолимус, и связанная с этим рекомендуемая антитромбоцитарная терапия, подходящим выбором. Если после чрескожного вмешательства на коронарных сосудах пациенту потребуется проведение хирургического вмешательства или лечение зубов, то следует взвесить риск и преимущества такого лечения против возможного риска, связанного с преждевременным или временным прекращением приема антитромбоцитарных препаратов. Пациенты, которым требуется прекращение приема антитромбоцитарных препаратов вследствие выраженного кровотечения, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для своевременного выявления сердечно-сосудистых осложнений; после стабилизации состояния следует возобновить прием антитромбоцитарных препаратов как можно раньше. Решение о возобновлении приема антитромбоцитарных препаратов принимает лечащий врач.10.0 ИНФОРМАЦИЯ О КЛИНИЧЕСКОМ ПРИМЕНЕНИИ10.1 Выбор сосуда и участка стеноза

Рекомендуется проведение количественной визуализации для оценки •диаметра целевого поражения на исходном этапе для выбора надлежащего размера устройства ABSORB BVS. Диапазоны диаметра целевого поражения, допускающие их обработку при •индексной процедуре, приведены в таблице ниже, наряду с диаметром каркаса ABSORB BVS, предназначенного к применению.

Диаметр дистального и проксимального участка

целевого сосудаВыбранный диаметр

ABSORB BVS

≥2,0 мм и ≤3,0 мм 2,5 мм

≥2,5 мм и ≤3,3 мм 3,0 мм

В тех случаях, когда сочетание диаметра целевого поражения и длины целевого •поражения подходит для обработки с помощью двух и более размеров каркаса, окончательный выбор размера каркаса может быть сделан по усмотрению врача.

10.2 Осмотр перед использованиемПеред применением устройства ABSORB BVS аккуратно извлеките его из упаковки и осмотрите на наличие перегибов, искривлений или других повреждений. Каркас не должен выходить за пределы, обозначенные рентгеноконтрастными метками баллона, и должен хорошо обжимать катетер баллона. Не используйте при обнаружении дефектов.10.3 Извлечение отрывного чехла

Прежде чем удалить упаковочный мандрен (вставленный в дистальный конец 1. катетера), осторожно отделите концы отрывного защитного чехла каркаса.Оторвите чехол, отделяя и потянув за концы от дистального к 2. проксимальному, оголяя каркас. Следует соблюдать особую осторожность, чтобы не допустить прикосновения к каркасу. См. раздел 6.1 «Меры предосторожности при работе с каркасом». Не использовать, если чехол не удается удалить согласно инструкциям.Каркас не должен выходить за пределы, обозначенные рентгеноконтрастными 3. метками баллона, а ячейки каркаса не должны быть приподняты. Не используйте при обнаружении дефектов.

10.4 Необходимые материалыПроводниковый катетер (катетеры) с внутренним диаметром 6F / 0,070” / •1,8 мм соответствующей формы для целевого участка поражения.2–3 шприца (10–20 мл)•Гепаринизированный физиологический раствор, 1000 Ед/500 мл.•Проводник диаметром 0,014 дюйма (0,36 мм) и длиной 175 см (минимум).•Вращающийся гемостатический клапан с минимальным внутренним диаметром •0,096 дюйма (2,44 мм)Контрастное вещество, разведенное 1:1 физиологическим раствором.•Устройство для раздувания баллона (шприц-манометр).•Трехходовой запорный кран•Поворотное устройство•Интродьюсер для проводника.•

10.5 Подготовка устройства10.5.1 Промывание просвета для проводника

Промывайте просвет для проводника гепаринизированным физиологическим 1. раствором, пока жидкость не появится из выходного отверстия для проводника.

10.5.2 Подготовка системы доставки

Подготовьте шприц-манометр / шприц с разбавленным раствором контрастного 1. вещества.Подсоедините шприц-манометр / шприц с контрастным веществом 2. к запорному крану; подсоедините к порту для раздувания.Держите систему доставки вертикально кончиком вниз.3. Откройте запорный кран на системе доставки; создайте отрицательное давление 4. на 30 секунд; отпустите для возврата к нейтральному давлению и заполнения контрастным веществом.Закройте запорный кран на системе доставки; выпустите весь воздух из шприца-5. манометра / шприца с контрастным веществом.Повторяйте шаги 3–5, пока весь воздух не будет удален.6. Примечание. Если в катетере виден воздух, повторите «Подготовка системы доставки», шаги 3–5, чтобы предотвратить неравномерное расправление каркаса.Если использовался шприц, подсоедините подготовленное устройство для 7. раздувания к запорному крану.Откройте запорный кран на системе доставки.8. Давление должно оставаться нейтральным.9.

Примечание. Диаметр, указанный на этикетке каркаса, соответствует внутреннему диаметру раскрытого каркаса.10.6 Процедура доставки

Подготовьте место сосудистого доступа в соответствии со стандартной 1. процедурой.Выполните предварительную дилатацию пораженного участка 2. с помощью катетера для чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики.Поддерживайте нейтральное давление в устройстве для раздувания. Откройте 3. вращающийся гемостатический клапан как можно шире.Наденьте систему доставки на проксимальный конец проводника, удерживая 4. дистальный конец проводника в целевом пораженном участке.Проведите систему доставки по проводнику до пораженного участка. В 5. качестве ориентира для установки каркаса в участке поражения используйте рентгеноконтрастные метки на баллоне; для подтверждения правильности положения каркаса выполните ангиографию.Примечание. В любой момент при появлении какого-либо сопротивления или во время продвижения инструментов к стенозированному участку, или при извлечении инструментов после имплантации каркаса, извлеките всю систему доставки единым блоком. См. раздел «Меры предосторожности при извлечении каркаса или всей системы» для получения специальных инструкций по извлечению системы.Плотно затяните вращающийся гемостатический клапан. Каркас можно 6. раскрывать.

10.7 Процедура раскрытия каркаса

ВНИМАНИЕ! Внутренний диаметр каркаса1. in vitro и значение РДР указаны на этикетке продукта.Раскройте каркас путем медленного повышения давления в системе доставки, увеличивая давление с шагом в 2 атмосферы каждые 5 секунд до тех пор, пока каркас полностью не раскроется. Поддерживайте давление в течение 30 секунд. При необходимости давление в системе доставки можно снизить или увеличить, чтобы добиться полного прилегания каркаса к стенке артерии. Не превышайте расчетное давление разрыва баллона или максимальный диаметр раскрытия каркаса.ДАЛЬНЕЙШЕЕ РАСКРЫТИЕ УСТАНОВЛЕННОГО КАРКАСА:Если диаметр раскрытого каркаса недостаточен, для его дальнейшего раскрытия можно использовать баллон большего размера. Если результаты ангиографии не оптимальны, каркас можно дополнительно раскрыть с помощью другого низкопрофильного катетера для баллонной дилатации высокого давления. Для диаметра 3,0 мм максимальный диаметр низкопрофильного баллона должен составлять 3,25 мм во избежание постдилатации свыше 3,50 мм. Для диаметра 2,5 мм максимальный диаметр низкопрофильного баллона должен составлять 2,75 мм во избежание постдилатации свыше 3,0 мм. Постдилатацию следует осуществлять только с применением баллонов, подходящих по размеру для установки в пределах границ каркаса. В этом случае через обработанный сегмент следует снова провести проводник с J-образной формой кончика, чтобы не допустить деформации каркаса. Раскрытые каркасы должны хорошо прилегать к стенке сосуда.ВНИМАНИЕ! Не превышайте пределы дилатации каркаса. Расширение свыше 3,00 мм для каркаса размером 2,5 мм и свыше 3,50 мм для каркаса размером 3,0 мм может привести к повреждению каркаса.

Номинальный диаметр каркаса Предел дилатации

2,5 мм 3,00 ммМаксимальный

постдилатационный диаметр3,0 мм 3,50 мм

Максимальный постдилатационный диаметр

Если для покрытия участка поражения и обработанной баллоном площади 2. требуется применение более одного устройства ABSORB BVS, то предлагается во избежание щелевого стеноза устанавливать каркасы с перекрытием минимум на 1 мм и максимум на 4 мм. Чтобы обеспечить отсутствие зазоров/щелей между каркасами, рентгеноконтрастные метки на баллоне второго устройства ABSORB BVS должны располагаться внутри установленного каркаса до его расширения. Рекомендуется использовать не более двух каркасов ABSORB BVS для терапии одного участка поражения.Сдуйте баллон, создав отрицательное давление в шприце-манометре на 30 3. секунд.

10.8 Процедура извлечения

Полностью сдуйте систему доставки.1. Полностью откройте вращающийся гемостатический клапан.2. Удерживая проводник неподвижно и поддерживая отрицательное давление в 3. шприце-манометре, извлеките систему доставки.Примечание. В любой момент при появлении ощущения сопротивления во время продвижения инструментов к стенозированному участку, либо при извлечении инструментов после имплантации каркаса, извлеките всю систему доставки единым блоком. См. раздел «Меры предосторожности при извлечении каркаса или всей системы» для получения специальных инструкций по извлечению системы.Плотно затяните вращающийся гемостатический клапан.4. Выполните ангиографическое исследование обработанного участка.5. При необходимости выполнения постдилатации убедитесь в том, что конечный диаметр каркаса соответствует должному диаметру сосуда, чтобы ОБЕСПЕЧИТЬ ОПТИМАЛЬНОЕ ПРИЛЕГАНИЕ КАРКАСА.

Suomi / FinnishABSORB Bioresorboituva verisuonen tukirakennejärjestelmä (BVS)

TIETOA LÄÄKETTÄ MÄÄRÄÄVILLE LÄÄKÄREILLESisällysluettelo1.0 LAITTEEN KUVAUS Taulukko 1: ABSORB BVS:n lääkemäärä Taulukko 2: Tekniset määritykset in vitro2.0 TOIMITUSTAPA3.0 INDIKAATIOT4.0 KONTRAINDIKAATIOT5.0 VAROITUKSET 6.0 VAROTOIMET 6.1 Tukirakenteen käsitteleminen – Varotoimet 6.2 Tukirakenteen sijoittaminen – Varotoimet

59

6.3 Käyttö muiden toimenpiteiden yhteydessä 6.4 Tukirakenteen/järjestelmän poistaminen – Varotoimet 6.5 Implantoinnin jälkeen – Varotoimet 6.6 MRI-lausunto 6.7 Yhteisvaikutukset 6.8 Raskaus7.0 HAITTAVAIKUTUKSET 7.1 Havaitut haittavaikutukset 7.2 Mahdolliset haittavaikutukset8.0 ABSORB BVS -JÄRJESTELMÄN KLIINISET TUTKIMUKSET 8.1 Kliininen ABSORB-tutkimus 8.2 ABSORB-ryhmä A 8.2.1 Metodologia ja nykyinen tila 8.2.2 Kliiniset tulokset 3 vuoden seurannassa

Taulukko 3: Kliiniset tulokset 3 vuoden seurannassa 8.2.3 Angiografia-, ultraääni- ja valokerroskuvaustulokset 180 päivän ja

2 vuoden seurannassa 8.2.4 Vasomotorisen toiminnan tulokset 2 vuoden seurannassa

Kuva 1: Asetyylikoliinin ja Metherginin koetulokset proksimaali-, tukirakenne- ja distaalisegmenteissä

8.2.5 Pohdinta 8.3 ABSORB-ryhmä B 8.3.1 Metodologia ja nykyinen tila 8.3.2 Ryhmän B alaryhmän 1 ja koko ryhmän B kliiniset tulokset

Taulukko 4: Ryhmän B hierarkkiset kliiniset tulokset (hoitoaiheen mukainen ryhmä)

8.3.3 Angiografiset ja suonensisäisen ultraäänen tulokset 180 päivän seurannassa

8.3.4 Keskustelu9.0 POTILASKOHTAINEN HOITO10.0 KÄYTTÖOHJEET LÄÄKÄRILLE 10.1 Verisuonen ja vammakohdan valinta 10.2 Käyttöä edeltävä tarkastaminen 10.3 Avattavan holkin poistaminen 10.4 Tarvittavat materiaalit 10.5 Laitteen valmisteleminen 10.5.1 Ohjainvaijerin luumenin huuhteleminen 10.5.2 Sisäänvientijärjestelmän valmisteleminen 10.6 Sisäänvientitoimenpide 10.7 Aktivointitoimenpide 10.8 Poistotoimenpide

1.0 LAITTEEN KUVAUSBioresorboituva verisuonen ABSORB-tukirakennejärjestelmä (BVS) sisältää seuraavat osat:

Valmiiksi kiinnitetty polymeeripoly-(L-laktidi)-tukirakenne (PLLA), joka on pinnoitettu •antiproliferatiivisella everolimuusilääkkeellä ja polymeeripoly-(D,L-laktidi)-materiaalilla (PDLLA) suhteessa 1:1. Tukirakenteessa oleva everolimuusimäärä esitetään taulukossa 1.

Taulukko 1: ABSORB BVS:n lääkemäärä

Tukirakenteen läpimitta(mm)

Tukirakenteen pituus(mm)

Lääkeannos(μg)

2,5; 3,0 18 160

3,0 28 235

Neljä tukirakenteen päätyrenkaissa sijaitsevaa röntgenpositiivista merkkiä osoittavat •tukirakenteen pituutta ennen aktivointia ja laajentumisen jälkeen valtimossa, sillä ABSORB BVS -järjestelmä ei näy läpivalaisussa.Kaksi pallon alapuolella sijaitsevaa röntgenpositiivista merkkiä osoittavat pallon •työskentelypituutta läpivalaisussa ja tukirakenteen sisäänvientijärjestelmän aktivoimattoman tukirakenteen sijaintia.ABSORB BVS -järjestelmässä on nopean vaihtamisen mahdollistava (RX) tukirakenteen •sisäänvientijärjestelmä.Kaksi proksimaalista, sisäänvientijärjestelmän varressa olevaa merkkiä (95 cm:n ja •105 cm:n päässä distaalikärjestä), jotka osoittavat sisäänvientijärjestelmän suhteellista sijaintia olka- tai reisivaltimon ohjainkatetrin päähän nähden. Katetrin työskentelypituus on 143 cm.Varsi on erivärinen ohjainvaijerin ulostuloloven kohdalla.•

Taulukko 2: Tekniset määritykset in vitro

Tukirakenteen läpimitta (mm)

Tukirakenteen pituus(mm) * Ohjainkatetrin vähimmäissisäläpimitta

2,5 18 6 F (0,070 tuumaa/1,8 mm)

3,0 18 6 F (0,070 tuumaa/1,8 mm)

3,0 28 6 F (0,070 tuumaa/1,8 mm)

Tukirakenteen läpimitta (mm)

** in vitro tukirakenteen nimellispaine

Nimellinen repeytymispaine

Tukirakenteen vapaa alue

(%)(atm) kPa (atm) kPa

2,5 6 608 16 1621 73

3,0 7 709 16 1621 77

3,0 7 709 16 1621 78

* Lisätietoja F-kokoa vastaavista yksiköistä on laitevalmistajan teknisissä määrityksissä.** Tukirakenteen aktivoituminen kokonaan on varmistettava (lisätietoja kohdassa Käyttöohjeet

lääkärille – Aktivointitoimenpide). Aktivointipaineen on vastattava vammakohdan ominaisuuksia.

2.0 TOIMITUSTAPASteriili – Tämä laite on steriloitu beetasterilointimenetelmällä. Pyrogeenitön. Ei saa käyttää, jos pakkaus on avattu tai vaurioitunut. Tätä kertakäyttöistä laitetta ei voi käyttää uudelleen toisella potilaalla, sillä sitä ei ole suunniteltu toimimaan käyttötarkoituksen mukaisesti ensimmäisen käytön jälkeen. Toistuvan käytön, puhdistuksen ja/tai uudelleensteriloinnin aiheuttamat mekaaniset, fyysiset ja/tai kemialliset muutokset voivat vaurioittaa laitteen rakennetta ja/tai materiaaleja ja aiheuttaa kapeista koloista ja/tai väleistä aiheutuvaa kontaminaatiota, heikentää laitteen käyttöturvallisuutta ja/tai aiheuttaa toimintahäiriöitä. Alkuperäisten tuotetarrojen puuttuminen voi johtaa virheelliseen käyttöön ja estää laitteen jäljittämisen. Alkuperäisen pakkauksen puuttuminen voi johtaa laitevaurioon, steriiliyden menetykseen ja potilaan ja/tai käyttäjän vammautumisriskiin.Sisältö – Yksi (1) bioresorboituva verisuonen ABSORB-tukirakennejärjestelmä (BVS) Säilytys – Säilytettävä enintään 25 °C:ssa.3.0 INDIKAATIOTBioresorboituva verisuonen ABSORB-tukirakennejärjestelmä (BVS) on tilapäinen tukirakenne ja tarkoitettu sepelvaltimon luumenin läpimitan parantamiseen. Lopulta se resorboituu ja edistää mahdollisesti verisuonen normaalin toiminnan palautumista potilailla, joilla esiintyy natiiveista sepelvaltimon de novo vammoista johtuvaa iskeemistä sydänsairautta. Hoidettavan vammakohdan pituuden on oltava tukirakenteen nimellistä pituutta (18 mm, 28 mm) lyhyempi ja viitesuonien läpimittojen on oltava ≥ 2,0 mm tai ≤ 3,3 mm.4.0 KONTRAINDIKAATIOTABSORB BVS -järjestelmän käyttö on kontraindikoitu seuraavasti:

Potilaat, joilla antitrombosyytti- ja/tai antikoagulanttihoito on kontraindikoitu.•Potilaat, joilla tiedetään olevan yliherkkyyttä tai kontraindikaatioita asetosalisyylihapolle, •sekä hepariinille että bivalirudiinille, klopidogreelille, tiklopidiinille, prasurgreelille sekä ticagrelorille, everolimuusille, poly(L-laktidille), poly(D,L-laktidille) tai platinalle, tai joilla on yliherkkyyttä varjoaineelle ja joille ei voi antaa riittävästi profylaktista lääkitystä.

5.0 VAROITUKSET Potilaiden huolellinen valinta on tarpeen, koska tämän laitteen käyttöön liittyy •tukirakennetromboosin, tromboosin, verisuonikomplikaatioiden ja/tai verenvuodon riski.Ei suositella sellaisten potilaiden hoitoon, joiden vammakohdan proksimaalipuolella tai •vammakohdassa on huomattavaa mutkaisuutta.Minkä tahansa aktivoidun ABSORB BVS -järjestelmän osan laajentaminen pallolla •aiheuttaa tukirakenteen vaurioita. Katetria ei saa vääntää tarkoituksella.•On suositeltavaa valita vammakohdan suonen viiteläpimitta huolellisesti tukirakenteen •läpimittaan nähden ja valmistella vammakohta riittävästi ennen tukirakenteen implantointia, jotta tukirakenteen mahdolliset vauriot sen sijoittamisen aikana ovat mahdollisen vähäiset. Tukirakennetta ei suositella sellaisten potilaiden hoitoon, joiden vammakohdassa ei ole mahdollista täyttää angioplastiapalloa kokonaan tai joiden vammakohtaan jää jäljelle 40 % ahtaumasta esilaajennuksen jälkeen silmämääräisesti arvioituna.Everolimuusin annosteluun suun kautta yhdessä syklosporiinin kanssa on havaittu •liittyvän seerumin kolesterolin ja triglyseridien nousua. Tästä syystä potilaiden lipidiprofiilien muutoksia on monitoroitava.Tämä implantti voi aiheuttaa allergisen reaktion potilaille, jotka ovat allergisia poly(L-•laktidille), poly(D,L-laktidille), everolimuusille tai platinalle.

6.0 VAROTOIMET 6.1 Tukirakenteen käsitteleminen – Varotoimet

Ainoastaan kertakäyttöön, sisäänvientiin ainoastaan yhden kerran. • Ei saa steriloida tai käyttää uudelleen. Huomaa pakkaukseen merkitty tuotteen viimeinen käyttöpäivä. Tukirakennetta ei saa poistaa sisäänvientijärjestelmästä,• sillä poistaminen voi vaurioittaa tukirakennetta ja/tai johtaa tukirakenteen embolisaatioon. Tukirakenne on tarkoitettu käytettäväksi yhtenä yksikkönä.Tätä sisäänvientijärjestelmää ei saa käyttää yhdessä muiden stenttien kanssa.•Pallon päällä olevaa tukirakennetta ei saa käsitellä eikä koskettaa millään tavalla. Tämä •on erityisen tärkeää, kun katetria poistetaan pakkauksesta, sijoitetaan ohjainvaijerin päälle ja viedään sisään kääntyvän hemostaattiventtiililiittimen ja ohjainkatetrin kannan kautta.Tukirakennetta ei saa liikuttaa, koskettaa tai käsitellä sormin,• sillä se voi vaurioittaa pinnoitetta, kontaminoida tukirakenteen tai aiheuttaa sen irtoamisen sisäänvientipallosta. Käytä ainoastaan asianmukaista pallon täyttöainetta. Ilmaa tai muita kaasumaisia aineita •ei saa käyttää pallon täyttämiseen, koska tämä voi aiheuttaa tukirakenteen epätasaisen laajentumisen ja vaikeuttaa tukirakenteen aktivointia.Tukirakenteen implantoinnin saavat suorittaa vain lääkärit, jotka ovat saaneet •asianmukaisen koulutuksen.Tukirakenteen saa implantoida vain sairaalassa, jossa hätätilanteessa voidaan suorittaa •sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG).Uusi uudelleenahtauma voi vaatia tukirakenteen sisältävän valtimosegmentin •laajennuksen uudelleen. Pitkän aikavälin tuloksia endoteeliin kiinnittyneiden tukirakenteiden toistuvien laajennusten jälkeen ei tällä hetkellä tunneta.

6.2 Tukirakenteen sijoittaminen – VarotoimetSisäänvientijärjestelmää ei saa valmistella tai esitäyttää ennen tukirakenteen •aktivointia muutoin kuin ohjeiden mukaisesti. Noudata osan 10 kohdassa Sisäänvientijärjestelmän valmisteleminen annettua pallon tyhjennysmenetelmää.Mittaa vammakohdan viiteläpimitta asianmukaisesti, jotta tukirakenteen ylilaajeneminen •estetään ja sen asettuminen suonen seinämää vasten varmistetaan. Tämä vähentää tukirakenteen vaurioitumisen riskiä. Kun sisäänvientijärjestelmää viedään sisään verisuoneen, sisäänvientijärjestelmää ei saa •alipaineistaa. Tämä voi aiheuttaa tukirakenteen irtoamisen pallosta.Työnnä ABSORB BVS -järjestelmä varovasti vammakohdan poikki. Jos tätä on yritettävä •useita kertoja, tukirakenne voi vaurioitua tai irrota.Tukirakenteen tai stentin implantointia useisiin vammakohtiin samassa epikardiaalisessa •suonessa ei suositella. Jos näin on kuitenkin toimittava, sijoita tukirakenne/stentti vammakohdan distaalipuolelle ennen proksimaalipuolta. Tukirakenteen/stentin asettaminen tässä järjestyksessä poistaa tarpeen mennä proksimaalisen tukirakenteen yli distaalista tukirakennetta/stenttiä asetettaessa ja vähentää proksimaalisen tukirakenteen paikaltaan siirtymisen vaaraa.

Kun toimenpiteessä on käytettävä useita bioresorboituvia verisuonen ABSORB-•tukirakenteita ja lääkeainetta vapauttavia stenttejä, ainoastaan bioresorboituvia verisuonen ABSORB-tukirakenteita tai everolimuusia vapauttavia stenttejä saa käyttää. Mahdollisia yhteisvaikutuksia muiden lääkeainetta vapauttavien tai pinnoitettujen stenttien kanssa ei ole arvioitu ja näiden käyttöä on vältettävä.Potilaan altistuminen lääkeaineelle ja polymeerille on suoraan suhteessa implantoitujen •tukirakenteiden määrään. Potilaalle voidaan implantoida enintään neljä bioresorboituvaa verisuonen ABSORB-tukirakennetta hoidettavien suonien lukumäärän ja vammakohdan pituuden mukaan. Uhkatilannetukemisen (bailout) yhteydessä potilaat saavat lisämääriä lääkettä. Useiden bioresorboituvien verisuonen ABSORB-tukirakenteiden käyttö aiheuttaa sen, että potilas saa suurempia lääke- ja polymeeriannoksia.Tukirakennetta ei saa laajentaa, jos sitä ei ole asetettu oikein suoneen. • (Katso Tukirakenteen/järjestelmän poistaminen – Varotoimet.)Tukirakennetta ei saa asettaa ≥ 2,0 mm läpimittaisten sivuhaarojen poikki. •Tuoteselosteessa mainittua nimellistä repeytymispainetta ei saa ylittää. • Pallon painetta on monitoroitava täytön aikana. Tuoteselosteeseen merkittyä painetta korkeampien paineiden käyttö voi johtaa pallon repeytymiseen ja mahdolliseen sisäiseen vaurioon ja dissektioon.Tukirakenteen implantointi voi johtaa distaalisen ja/tai proksimaalisen verisuonen •dissektioon ja aiheuttaa verisuonen akuutin sulkeutumisen, mikä vaatii lisätoimenpiteitä (sepelvaltimon ohitusleikkaus, lisälaajennus, lisätukirakenteiden sijoitus ym.).Lisälaajentamista jälkeenpäin jäykällä pallolla suositellaan sillä edellytyksellä, että •lisälaajennettava osa on tukirakenteen sallittujen laajennusrajojen sisällä. Laajentumattoman tukirakenteen saa vetää takaisin ohjainkatetriin • ainoastaan yhden kerran. Laajentumatonta tukirakennetta ei saa viedä takaisin valtimoon sen jälkeen, kun se on vedetty takaisin ohjainkatetriin. Tukirakennetta ei saa enää liikuttaa sisään- tai ulospäin ohjainkatetrin distaalipäässä, sillä se on voinut vaurioitua tai irrota, kun se vedettiin takaisin ohjainkatetriin. Mikäli ABSORB BVS -järjestelmän poistamisen aikana tuntuu vastusta missään vaiheessa, järjestelmä on poistettava yhtenä yksikkönä.Tukirakenteen poistomenetelmät (lisävaijerien, tarttujien ja/tai pihtien käyttö) voivat •aiheuttaa sepelsuoniston ja/tai suonen sisäänmenokohdan lisätrauman. Komplikaatioita voivat olla verenvuoto, hematooma tai valeaneurysma.Niissä harvoissa tapauksissa, joissa tukirakenteen sijoittamisen jälkeen suoni tukkeutuu •äkillisesti, hätästentti (bailout) voidaan viedä sisään ja aktivoida tukirakenteen sisällä siten, että ABSORB BVS -järjestelmä on kokonaan hätästentin (bailout) peittämä. Kaikkia äkillisiä suonen sulkeutumisia on käsiteltävä hätätilanteina sairaalan vakiohoitomenetelmien mukaisesti.Huomautus: Suosittelemme, että hätätilannestenttaus suoritetaan sopivan kokoisella everolimuusia vapauttavalla stentillä. ABSORB BVS -järjestelmän turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole määritetty potilailla, •joilla vammakohtaa on aiemmin hoidettu brakyterapialla, eikä potilailla, joilla aiemmin ABSORB BVS -järjestelmällä hoidetun vammakohdan uudelleenahtaumaa hoidetaan brakyterapialla. Sekä suonen brakyterapia että ABSORB BVS -järjestelmä muuttavat valtimon rakennetta. Näiden kahden hoitomuodon yhdistelmää ei ole määritetty.

6.3 Käyttö muiden toimenpiteiden yhteydessäTurvallisuutta ja tehokkuutta seuraavien laitteiden kanssa ei ole määritetty: mekaaniset •aterektomialaitteet (direktionaaliset aterektomiakatetrit, kääntyvät aterektomiakatetrit) tai laserangioplastiakatetrit yhdessä ABSORB BVS -järjestelmän implantoinnin kanssa.

6.4 Tukirakenteen/järjestelmän poistaminen – VarotoimetMikäli vammakohtaan työntämisen tai tukirakennetoimenpiteen jälkeisen sisäänvientijärjestelmän poistamisen aikana tuntuu vastusta missään vaiheessa, järjestelmä on poistettava yhtenä yksikkönä.Kun sisäänvientijärjestelmä poistetaan yhtenä yksikkönä:

Sisäänvientijärjestelmää EI SAA vetää takaisin ohjainkatetriin.•Asemoi proksimaalinen pallon merkki jonkin verran ohjainkatetrin kärjen distaalipuolelle.•Työnnä ohjainvaijeria sepelvaltimoon niin pitkälle distaalisesti kuin on turvallista.•Kiristä kääntyvä hemostaasiventtiili sisäänvientijärjestelmän kiinnittämiseksi •ohjainkatetriin, ja poista sitten ohjainkatetri ja sisäänvientijärjestelmä yhtenä yksikkönä.

Näiden ohjeiden laiminlyöminen ja/tai sisäänvientijärjestelmän käyttäminen liiallisella voimalla voi aiheuttaa tukirakenteen ja/tai sisäänvientijärjestelmän osien irtoamisen tai vaurioitumisen.Jos on tarpeen säilyttää ohjainvaijerin paikka seuraavaa valtimoon/vammakohtaan pääsyä varten, jätä ohjainvaijeri paikalleen ja poista kaikki muut järjestelmän komponentit.6.5 Implantoinnin jälkeen – VarotoimetJos juuri aktivoidun tukirakenteen yli on mentävä ohjainvaijeria, palloa, sisäänvientijärjestelmää tai kuvantamiskatetria käyttäen, tukirakenteen sijaintikohtaa on varottava liikuttamasta. 6.6 MRI-lausuntoMetallistentteihin verrattuna ABSORB BVS -järjestelmä, joko yksin tai päällekkäisinä kokoonpanoina, voidaan magneettikuvantaa turvallisesti seuraavissa olosuhteissa:

Staattinen magneettikenttä enintään 3 teslaa.•Spatiaalinen gradientti enintään 720 gaussia/cm.•Kehon keskimääräinen enimmäisabsorptionopeus (SAR) 3,0 W/kg 15 minuutin •kuvantamista kohti.

6.7 YhteisvaikutuksetEverolimuusi metaboloituu sytokromi P4503A4:n (CYP3A4) kautta huomattavassa määrin suolen seinämässä ja maksassa ja on kantajaproteiini P-glykoproteiinin substraatti. Everolimuusin on myös todettu vähentävän joidenkin reseptilääkkeiden poistumaa annosteltuna suun kautta yhdessä syklosporiinin (CsA) kanssa. Tästä syystä suun kautta annosteltuna everolimuusilla voi olla yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa, joihin kuuluvat (niihin kuitenkaan rajoittumatta) CYP3A4-isoentsyymin inhibiittorit ja indusoijat. Näihin reitteihin vaikuttavat lääkevalmisteet voivat vaikuttaa everolimuusin imeytymiseen ja sitä seuraavaan poistumiseen. ABSORB BVS -järjestelmällä ei ole suoritettu virallisia lääkevalmisteiden yhteisvaikutustutkimuksia. Tästä syystä on otettava huomioon mahdolliset systeemiset ja paikalliset lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset suonen seinämässä, kun ABSORB BVS -järjestelmän implantointia harkitaan potilaalle, joka saa everolimuusin kanssa yhteisvaikuttavaa lääkettä. 6.8 RaskausTätä tuotetta (ABSORB BVS -järjestelmä) ja everolimuusia ei ole tutkittu raskaana olevilla tai imettävillä naisilla tai miehillä, jotka aikovat hankkia lapsia. Vaikutuksia kehittyvälle sikiölle ei ole tutkittu. Vaikka käytölle ei ole kontraindikaatiota, riskejä ja vaikutusta lisääntymiskykyyn ei tiedetä tässä vaiheessa. 7.0 HAITTAVAIKUTUKSET7.1 Havaitut haittavaikutuksetABSORB-järjestelmän kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittatapahtumat, jotka liittyvät kuolemaan, sydänkuolemaan, sydäninfarktiin (Q-aalto ja ei-Q-aalto), kohdevamman revaskularisaatioon (joko

60

sepelvaltimon pallolaajennus tai ohitus), tukirakenteen tromboosiin ja iskemian aiheuttamiin vakaviin sydäntapahtumiin (sydänpysähdyksen, sydäninfarktin ja iskemian aiheuttaman kohdevamman revaskularisaation yhdistelmä) esitetään taulukossa 3. Kaikki muut haittatapahtumat kuvataan osassa 7.2.7.2 Mahdolliset haittavaikutuksetSepelvaltimon pallolaajennukseen, hoitotoimenpiteisiin ja sepelvaltimon tukirakenteen käyttämiseen natiiveissa sepelvaltimoissa voi liittyä muun muassa seuraavia haittavaikutuksia:

äkillinen sulkeutuminen •sisäänmenokohdan komplikaatiot •akuutti sydäninfarkti •allerginen reaktio tai yliherkkyys •varjoaineelle tai polymeeri-poly(L-laktidille) (PLLA), polymeeri-poly (D,L-laktidille) (PDLLA), ja lääkeainereaktiot antitrombosyyttilääkkeille tai varjoaineelle aneurysma •valtimoperforaatio •valtimorepeymä •valtimo-laskimofisteli •rytmihäiriöt, eteis- ja kammioperäiset •verenvuotokomplikaatiot, mahdollisesti •transfuusiota vaativat sydämenpysähdys•sydämen, keuhkojen tai munuaisen •toimintahäiriösydämen tamponaatio•sepelvaltimon spasmi •sepelvaltimon tai tukirakenteen •embolia sepelvaltimon tai tukirakenteen •tromboosi kuolema •dissektio•distaaliset veritulpat (ilma-, •kudos- tai tromboottiset tulpat)

sepelvaltimon hätä- tai •muu ohitusleikkauskuume•hypotensio/hypertensio•infektio ja kipu•sepelvaltimovamma•iskemia, sydänperäinen•luuytimen toiminnanvajaus•pahoinvointi ja oksentelu•sydämentykytys•perikardiaalinen effuusio•ääreisverisuonistovaurio •tai hermovauriokeuhkopöhö•valeaneurysma•munuaisen vajaatoiminta/•toimintahäiriötuetun segmentin uudelleenahtauma•shokki•aivohalvaus / aivoverisuoniston •tapahtuma ja tilapäinen aivoverenkiertohäiriösepelvaltimon täydellinen •tukkeutuminenepävakaa tai vakaa angina pectoris•suonikomplikaatiot, jotka voivat •vaatia lisäinterventiota

Päivittäiseen suun kautta annettavan everolimuusin käyttöön liitetään muun muassa seuraavia mahdollisia haittavaikutuksia:

vatsakipu •akne •anemia •angioneuroottinen turvotus •koagulopatia •ripuli •turvotus •hemolyysi •hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä•hepaattiset toimintahäiriöt•hepatiitti•hyperkolesterolemia •hyperlipidemia •hypertensio •hypertriglyseridemia •miehen hypogonadismi •infektio•interstitiaalinen keuhkotauti•keltatauti•leukopenia•

maksatoiminnan testi epänormaali•lymfoseele •lihaskipu •pahoinvointi •kipu •haimatulehdus•perikardiaalinen effuusio•pleuraalinen effuusio•keuhkokuume/keuhkotulehdus •pulmonaalinen alveolaarinen •proteinoosipyelonefriitti •ihottuma •munuaisen tubulaarinen nekroosi•sepsis•kirurgisen haavan komplikaatio•trombosytopenia•tromboottinen trombosytopeninen •purpuralaskimon tromboembolia•oksentelu•

8.0 ABSORB BVS -JÄRJESTELMÄN KLIINISET TUTKIMUKSET8.1 Kliininen ABSORB-tutkimusKliininen ABSORB-tutkimus on prospektiivinen, yksihaarainen, avoin, monikeskuksinen, kansainvälinen kliininen tutkimus, jossa arvioidaan BVS-järjestelmän turvallisuutta ja toimintaa sepelvaltimoissa. Tutkimussuunnitelman mukaan tutkimukseen otettiin enintään 30 potilasta (ryhmä A) ja sen jälkeen noin 80 potilasta (ryhmä B) noin 10 tutkimuskeskuksessa Euroopassa ja Aasian ja Tyynenmeren alueella.Valintaperusteet: Vähintään 18-vuotiaat potilaat, joilla esiintyi rintakipua, sydäniskemiaa tai positiivinen toiminnallinen koe, hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat, joiden raskaustesti oli negatiivinen 7 päivän sisällä ennen tutkimustoimenpidettä, ja potilaat, jotka allekirjoittivat tietoon perustuvan suostumuksen ennen tutkimukseen osallistumista. Angiografiset valintaperusteet olivat seuraavat: Verisuonen nimellinen läpimitta 3,0 mm; vammakohdan pituus ≤ 8 mm silmämääräisesti tarkasteltuna ja nostettu ≤ 14 mm:iin tukirakenteen koon ollessa 3,0 x 18 mm, ahtauman läpimittaprosentti (%DS) ≥ 50 % ja < 100 %; TIMI-virtaus ≥ 1. Tärkeimmät angiografiset poissulkuperusteet olivat seuraavat: aorto-ostiaalinen sijainti; vasemman päähaaran sijainti 2 mm:n sisällä vasemman sepelvaltimon etulaskevasta haarasta (LAD) tai vasemman sepelvaltimon takakiertävästä haarasta (LCX); liiallinen mutkaisuus; jyrkkä kulma (≥ 90°); huomattava kalkkeutuminen; aiemman intervention jälkeinen uudelleenahtauma; veritulppa kohdesuonessa; muita kliinisesti merkittäviä vammakohtia kohdesuonessa tai sivuhaarassa.Hoitostrategia: Kohdesuonen esilaajentaminen oli pakollinen. BVS-tukirakenteiden sijoittamista päällekkäin ei sallittu. Mikä tahansa hätästenttaus (bailout) suoritettava sopivan pituisella XIENCE V -stentillä, ja jos sellaista ei ole saatavilla, sirolimuusia vapauttavalla CYPHER®-stentillä; hätätoimenpide BVS-tukirakenteella ei sallittu. Jälkeenpäin suoritettu laajennus suoritettiin käyttäjän harkinnan mukaan, mutta käyttäen vain pallokokoja, jotka sopivat tukirakenteen rajojen sisälle.Antitrombosyyttihoito: Tutkimushenkilöt, jotka eivät olleet kroonisella antitrombosyytti- tai asetosalisyylihappolääkityksellä saivat latausannoksen klopidogreeli-bisulfaattia ≥ 300 mg ja asetosalisyylihappoa ≥ 300 mg 6–72 tuntia ennen tutkimustoimenpidettä, mutta kuitenkin vähintään 1 tunti toimenpiteen jälkeen. Kaikille potilaille oli annettava antikoagulantti- ja muuta lääkitystä tukirakenteen implantoinnin aikana kliinisen tutkimuskeskuksen vakiohoitomenetelmien mukaisesti. Kaikilla potilailla ylläpidettiin 75 mg klopidogreeli-bisulfaattilääkitystä päivittäin vähintään 6 kuukauden ajan ja ≥ 75 mg asetosalisyylihappolääkitystä päivittäin koko kliinisen tutkimuksen keston ajan (5 vuotta). Potilaille, joille kehittyi yliherkkyyttä klopidogreeli-bisulfaatille, annettiin sen sijaan tiklopidiini-hydrokloriittilääkitystä vakiohoitomenetelmien mukaisella annoksella.

8.2 ABSORB-ryhmä A8.2.1 Metodologia ja nykyinen tilaYhteensä 30 potilasta otettiin mukaan ryhmään A 7.3.2006 ja 18.7.2006 välisenä aikana neljässä kliinisessä tutkimuskeskuksessa Euroopassa ja Uudessa-Seelannissa.Mallin 1.0 BVS-laitteet implantoitiin potilaille, joilla oli yksi natiivi sepelvaltimon de novo -vammakohta. Tutkimukseen otettiin ensin 3,0 x 12 mm:n kokoa vaativat potilaat. 3,0 x 18 mm:n koko oli saatavana myöhemmin ja sitä käytettiin vain 2 potilaalla ryhmässä A.Kliiniset seurantatiedot 30, 180, 270 päivän, 1 vuoden, 18 kuukauden, 2 vuoden ja 3 vuoden seurantakäynneiltä ja angiografiset, suonensisäisen ultraäänitutkimuksen (IVUS), suonensisäisen IVUS-VH-tutkimuksen, ultraääni-palpografian, valokerroskuvauksen tiedot 180 päivän ja 2 vuoden seurantakäynneiltä ovat tällä hetkellä saatavilla. MSCT-kuvat 18 kuukauden seurantakäynniltä ja sepelvaltimon vasomotoriset testitiedot 2 vuoden seurantakäynniltä ovat myös saatavilla. Kaikki muu seuranta on vielä kesken. Potilaita seurataan 5 vuoden ajan.8.2.2 Kliiniset tulokset 3 vuoden seurannassa3 vuoden seurannassa iskemiasta johtuvan vakavan sydänhaitan (määritetään sydänkuoleman, sydäninfarktin tai iskemiasta johtuvan kohdevamman revaskularisaation yhdistelmätulosmuuttujana) prosenttiosuus oli 3,6 % (taulukko 3). Ainoastaan yksi ei-Q-aaltoon liittyvä sydäninfarkti (troponiinihuippu 2,21 μg/l) esiintyi ei-virtausta rajoittavan ahtauman (QCA-varjoainekuvauksessa ahtauman läpimitta 42 %) hoidossa BVS-järjestelmällä, joka oli 46 päivää aiemmin implantoitu potilaalle, jolla oli yksi rintakipuepisodi lepotilassa ilman elektrokardiografisesti todettua iskemiaa. Turvallisuuteen liittyvistä syistä polymeeritukirakenne peitettiin lääkettä vapauttavalla metallistentillä. Uusia vakavia sydäntapahtumia ei kirjattu 6 kuukauden ja 3 vuoden välillä. Yhtään tukirakenteen tromboosia ei esiintynyt tutkimussuunnitelman tai Academic Research Consortiumin määritelmien mukaan.

Taulukko 3: Kliiniset tulokset 3 vuoden seurannassa

6 kk30 potilasta

12 kk29 potilasta†

2 v28 potilasta†

3 v28 potilasta†

Sydänkuolema (%) 0 % 0 % 0 % 0 %MI (%) 3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*Q-aalto MI 0 % 0 % 0 % 0 %Ei-Q-aalto MI 3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*Iskemian aiheuttama TLR (%) 0 % 0 % 0 % 0 %

pallolaajennus (PCI) 0 % 0 % 0 % 0 %ohitusleikkaus (CABG) 0 % 0 % 0 % 0 %

Iskemian aiheuttama sydäntapahtuma (MACE), (sydänkuolema, sydäninfarkti tai iskemiasta johtuva TLR, %)

3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*

Tukirakenteen tromboosi (%) 0 % 0 % 0 % 0 %

Tiedot esitetään prosentteina (% potilaiden lukumäärästä). MI = sydäninfarkti. TLR = kohdevamman revaskularisaatio. PCI = sepelvaltimon pallolaajennus. CABG = sepelvaltimon ohitusleikkaus. MACE = huomattavat sydänhaitat. †Yksi potilas keskeytti tutkimuksen virallisesti, mutta hänen elintoimintotietonsa ja kliinisten seurantakäyntien tiedot saa hänet lähettäneeltä lääkäriltä. Yksi potilas kuoli muiden kuin sydämeen liittyvien syiden takia 706 päivää toimenpiteen jälkeen. *Sama potilas. Tällä potilaalla esiintyi myös kohdevamman revaskularisaatio (TLR), ei määritetty iskemian aiheuttamaksi TLR:ksi (ahtauman läpimitta = 42 %).8.2.3 Angiografiset, suonensisäisen ultraäänitutkimuksen (IVUS) ja valokerroskuvauksen tulokset 180 päivän ja 2 vuoden seurannassaSepelvaltimon kvantitatiivisen varjoainekuvauksen (QCA) tulokset kerättiin lähtöarvosta, toimenpiteen jälkeen, 180 päivän ja 2 vuoden seurantakäynnillä. 180 päivän tiedot osoittivat hyväksyttävää tukirakenteen menetystä (0,43 ±0,37 mm), joka johtui mahdollisesti bioaktiivisesta rakenteenmuutoksesta tai mekaanisesta vetäytymisestä. 2 vuoden seurantakäynnillä tämä nousi arvoon 0,48 ±0,28 mm. 180 päivän seurantakäynnin harmaasävy-ultraäänianalyysit (IVUS) osoittivat huomattavaa luumenalueen keskiarvon laskua (6,04 ±1,12 mm2 toimenpiteen jälkeen verrattuna arvoon 5,19 ±1,33 mm2 180 päivän seurannassa, p < 0,001). Suonialue pysyi vakiona lähtöarvon ja 180 päivän välillä (13,49 ±3,74 mm2 verrattuna arvoon 13,79 ±3,84 mm2), mikä osoittaa, että huomattavaa rakenteellista laajentumista tai supistumista ei tapahtunut. 2 vuoden seurannassa harmaasävy-ultraäänitutkimusten (IVUS) päähavainto oli vähimmäisluumenalueen ja keskimääräisen luumenalueen/tilavuuden lisääntyminen sekä plakkialueen/määrän huomattava vähentyminen 6 kuukauden ja 2 vuoden välillä. 180-päivän OCT-ryhmässä (n = 13) oli yhteensä 671 näkyvää, silmämääräisesti arvioitavaa tukirakenneosaa, jotka osoittivat, että 93 % arvioiduista tukirakenneosista olivat asettuneet hyvin suonen seinämää vasten ja 99 % oli kudoksen peittämää. Sarja-OCT-ryhmältä (n = 7) otettiin sarjakuvat toimenpiteen jälkeen sekä 180 päivän ja 2 vuoden seurannassa (hoitoaiheen mukainen ryhmä). Näkyvien tukirakenneosien määrä laski lähtöarvon 403 osasta 368 osaan 180 päivän seurannassa ja 264 osaan 2 vuoden seurannassa (34,5 % lasku kahden vuoden aikana), ja kaikki niistä olivat hyvin peittyneenä ja asettuneena suonen seinämää vasten. Suoraan ennen eksplantaatiota otettua OCT-kuvaa ja eksplantaation jälkeistä histologiaa vertaava analyysi osoittaa, että OCT-kuvauksessa näkyvien tai ei-näkyvien ominaisuuksien (näkyvät tukiosat) ja suonessa näkyvän tai ei-näkyvän polylaktidi-polymeerin välillä ei ole korrelaatiota. Tästä syystä näkyvät OCT-ominaisuudet (näkyvät tukiosat) eivät aina osoita resorboitumisen puuttumista, mutta näkyvien tukiosien puuttuminen OCT-kuvassa vahvistaa resorboitumisen. Luumenin muoto oli normaali ja reunat tasaisia ja hyvin tarkennettuja kaikissa tapauksissa, eikä luumeninsisäistä kudosta havaittu. Tärkeää on, että luumenin vähimmäis- ja keskimääräinen alue väheni huomattavasti toimenpiteen jälkeisen ajan ja 180 päivän seurannan välillä, mutta suureni 180 päivän ja 2 vuoden seurannan välillä. 8.2.4 Vasomotorisen toiminnan tulokset 2 vuoden seurannassaHoidettujen segmenttien (tukirakenteella tuettujen) proksimaalinen, segmentinsisäinen ja distaalinen vasomotorinen toiminta arvioitiin joko endoteelistä riippumattomalla vasokonstriktiivisella metyyliergometriinimaleaatilla (Methergin, Novartis, Basel, Sveitsi) tai endoteeliriippuvaisella vasoaktiivisella asetyylikoliinilla (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokio, Japani), paikallisen käytännön mukaisesti.

Methergin-ryhmässä (n = 7) havaittiin huomattavaa vasokonstriktiota proksimaali- ja tukirakennesegmenteissä (kuva 1). Nitroglyseriinin jälkeen kolme segmenttiä (proksimaalinen, tukirakennesegmentti ja distaalinen) laajenivat huomattavasti läpimitaltaan palaten lähtöarvoihinsa (kuva 1). Asetyylikoliini-ryhmässä (n = 9), 5 potilaalla esiintyi vasodilataatiota vähintään 3 % luumenin läpimitan keskiarvosta. Nitraatit indusoivat huomattavaa vasodilataatiota tukirakenteilla tuetussa ja distaalisissa segmenteissä. Nämä tulokset viittaavat siihen, että vasomotorinen toiminta palautuu hoidetuissa segmenteissä 2 vuoden seurannassa, kun BVS-järjestelmä on resorboitunut.

Parittaiset vertailut eri ajankohtina suoritettiin Wilcoxonin parittaisella testillä jatkuvan muuttujan arviointiin.Kuva 1: Asetyylikoliinin ja Metherginin koetulokset proksimaali-, tukirakenne- ja distaalisegmenteissä8.2.5 PohdintaTässä prospektiivisessa, yksiryhmäisessä avoimessa tutkimuksessa BVS-järjestelmä osoittautui lyhyellä aikavälillä onnistuneeksi ja turvalliseksi ensimmäisen 30 päivän jälkeen implantoinnista: toimenpiteen onnistuminen 100 %, laitteen onnistuminen 94 %, ja kohdevamman onnistunut revaskularisaatio todettuna toimenpiteen jälkeen suoritetuista angiografisilla ja ultraäänianalyyseillä. Erinomainen kliininen turvallisuus säilyy 3 vuoden ajan ilman sydänkuolemia, kirjattuja iskemiasta johtuvia kohdevamman revaskularisaatiotapahtumia tai tukirakenteen veritulppia, ja ainoastaan yksi ei-Q-aallosta johtuva sydäninfarkti esiintyi 3 vuoden sisällä. Huolimatta thienopyridiinilääkkeiden lopettamisesta, tukirakenteen veritulppaa ei esiintynyt eikä kliinisen kohdevamman uudelleenahtaumaa havaittu 3 vuoden kuluttua.Usean kuvantamismodaliteetin avulla saatiin useita tärkeitä löydöksiä. 180 päivän seurannassa havaittiin hyväksyttävä angiografinen tukirakenteen menetys (0,43 mm). Tämä oli suurempi kuin aiemmin XIENCE V -stentissä 6 kuukauden seurannassa havaittu (SPIRIT FIRST -tutkimus) ja johtui mahdollisesti bioaktiivisesta rakenteenmuutoksesta tai mekaanisesta vetäytymisestä. Ultraäänitutkimusten tulokset osoittivat alhaista tukirakenteen sisäistä neointimaalista hyperplasiaa: 5,32 % tukirakenteen sisäisen määrän tukkeuma, 4,09 mm3 tukirakenteen sisäinen neointimaalinen määrä. Tämä vahvisti, että lääkeaineella oli positiivinen vaikutus uudelleenahtautumisen estämisessä. 2 vuoden seurannassa angiografiatulokset osoittivat hyväksyttävää tukirakenteen menetystä (0,48 mm) 2 vuoden jälkeen ja vähäistä muutosta 6 kuukauden seurannasta (0,43 mm) 2 vuoden seurantaan. Tätä vastoin sekä ultraääni- että valokerroskuvaustiedot osoittivat luumenin suurentumista 6 kuukauden ja 2 vuoden välillä. Vastakkaiset löydökset luumenin läpimitan muutoksista angiografisen ja sepelvaltimonsisäisen kuvantamisen välillä odottavat vahvistusta tulevista kliinisistä tutkimuksista.2 vuoden seurannassa molekyylipainon ja massan vähentymistä oli tapahtunut siinä määrin, että kaikutiivistymä oli menetetty ja tukiosia ei enää havaittu suonensisäisessä ultraäänessä, ja vain vähäisiä ultraäänessä näkyviä ominaisuuksia oli jäljellä. OCT-kuvauksessa näkyviä, suonen parantumiseen liittyviä ominaisuuksia esiintyi joillakin potilailla. Kolmasosalla potilaista ei näkynyt OCT-kuvissa havaittavia ominaisuuksia 2 vuoden seurannassa. Näillä potilailla OCT-kuva osoitti optisesti homogeenisen suonenseinämän rakenteen, joka yhdessä dokumentoitujen endoteeliriippuvaisen ja ei-endoteeliriippuvaisen vasomotorisen toiminnan palautumisen kanssa viittaa valtimon parantumiseen.8.3 ABSORB-ryhmä B8.3.1 Metodologia ja nykyinen tilaRyhmässä A mallin 1.0 BVS-järjestelmän havaittuun vahvaan turvallisuusprofiilin perustuen ABSORB-tutkimuksen ryhmä B aloitettiin 19.3.2009 arvioimaan mallin 1.1 BVS-järjestelmää prospektiivisessa, avoimessa monikeskustutkimuksessa. Tutkimukseen otettiin tutkimushenkilöitä, joilla oli enintään kaksi natiivia de novo -sepelvaltimovammaa erillisissä epikardiaalisissa suonissa, joissa nimelliset suonen läpimitat arvioitiin silmämääräisesti olevan 3,0 mm ja vamman/vammojen pituus ≤ 14 mm. Tutkimushenkilöille implantoitiin yksi 3,0 x 18 mm mallin 1.1 BVS-järjestelmä hoidettua vammaa kohti. Tutkimukseen osallistui kaksitoista tutkimuskeskusta Euroopassa, Australiassa ja Uudessa-Seelannissa. Ryhmän B 101 potilaan rekrytointi (45 potilasta alaryhmässä 1 ja 56 potilasta alaryhmässä 2) päättyi 6.11.2009. Ryhmän B kunkin 101 potilaan lähtöarvon, 30 päivän seurannan ja 180 päivän seurannan tulokset ovat saatavana elokuusta 2010 lähtien. Tämän lisäksi 9 kuukauden kliiniset tiedot sekä 6 kuukauden angiografia- ja ultraäänitulokset ovat saatavana alaryhmän 1 potilailta. Kaikki muu seuranta on vielä kesken. Potilaita seurataan 5 vuoden ajan.8.3.2 Ryhmän B alaryhmän 1 ja koko ryhmän B kliiniset tuloksetTaulukko 4 esittää kliiniset tulokset enintään 270 ±14 päivän ajalta alaryhmän 1 (45 potilasta) osalta ja enintään 180 ±14 päivän ajalta koko ryhmän B (101 potilasta) osalta, kaikki hoitoaiheen mukaisessa ryhmässä.

Taulukko 4: Ryhmän B hierarkkiset kliiniset tulokset (hoitoaiheen mukainen ryhmä)

Ryhmä B, alaryhmä 1(N = 45)

Koko ryhmä B(N = 101)

30 ±7 pv

180 ±14 pv

270 ±14 pv

30 ±7 pv

180 ±14 pv

Sydänkuolema (%) 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %

61

Ryhmä B, alaryhmä 1(N = 45)

Koko ryhmä B(N = 101)

30 ±7 pv

180 ±14 pv

270 ±14 pv

30 ±7 pv

180 ±14 pv

MI (%) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,0 % (2) 3,0 % (3)Q-aalto MI 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %Ei-Q-aalto MI 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,0 % (2) 3,0 % (3)Iskemiasta johtuva TLR (%) 0 % 2,2 % (1) 2,2 % (1) 0 % 2,0 % (2)

pallolaajennus (PCI) 0 % 2,2 % (1) 2,2 % (1) 0 % 2,0 % (2)ohitusleikkaus (CABG) 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %

Iskemian aiheuttama sydäntapahtuma (MACE), (sydänkuolema, sydäninfarkti tai iskemiasta johtuva TLR, %)

2,2 % (1) 4,4 % (2) 4,4 % (2) 2,0 % (2) 5,0 % (5)

Tukirakenteen tromboosi (%) 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %

Alaryhmän 1 45 potilaasta ainoastaan yhdellä oli ei-Q-aaltoon liittyvä sydäninfarkti 6 kuukauteen mennessä, ja tämä tapahtui sairaalassa dissektion hätästenttaustoimenpiteen aikana, sekä yksi iskemian aiheuttama kohdevamman revaskularisaatio pallolaajennuksella, joka tapahtui 168 päivän sepelvaltimon angiografiaseurannassa (kriittinen stenoosi (≥ 50 ja < 70 %, FFR-mittaus 0,72). Lähtöarvon mittaamisen aikana dissektio oli tapahtunut yritettäessä ylittää laite ultraäänikatetrilla. Se jätettiin hoitamatta. 168 päivän seurantakäynnillä ahtauma hoidettiin implantoimalla XIENCE V EECS -stentti kohdevamman proksimaalisegmenttiin. 6 kuukauden ja 9 kuukauden seurantakäyntien välisenä aikana ei raportoitu muita kliinisiä tapahtumia. Koko ryhmän B (101 potilasta) potilaista 6 kuukauden seurantaan mennessä kolmella esiintyi ei-Q-aaltoon liittyvää sydäninfarktia, joista kaksi sairaalassa ja yksi 43 päivän kuluttua toimenpiteestä. Kaksi iskemian aiheuttamaa kohdevamman revaskularisaatiota pallolaajennuksen johdosta raportoitiin, yksi 168 päivän kuluttua ja toinen 89 päivän kuluttua toimenpiteestä. Sydänkuolema- tai tukirakennetromboositapauksia ei raportoitu esiintyneen kummassakaan ryhmässä tutkimussuunnitelman tai Academic Research Consortiumin määritelmien mukaan. Ryhmän B alaryhmän 1 (45 potilasta) 9 kuukauden seurannan tulokset ovat yhteneviä ryhmän A 9 kuukauden seurannan tulosten kanssa. 9 kuukauden seurannan kliiniset tulokset osoittavat alhaista 3,3 %:n vakavien sydäntapahtumien esiintyvyyttä ABSORB-tutkimuksen ryhmässä A ja 4,4 %;n esiintyvyyttä ryhmän B alaryhmässä 1. Tämän lisäksi kummassakaan ryhmässä ei raportoitu sydänkuolemia tai tukirakenteen tromboosia. Tästä syystä näihin tuloksiin perustuen ryhmän A tutkimuksessa määritetyt suorituskyky ja turvallisuus vahvistettiin ryhmän B alaryhmän 1 kliinisissä tuloksissa.8.3.3 Angiografiset ja suonensisäisen ultraäänen tulokset 180 päivän seurannassa6 kuukauden seurannan angiografiset tulokset ryhmässä B osoittivat myöhäisen 0,19 mm:n menetyksen, joka on verrannollinen 0,10 mm:n menetykseen, joka havaittiin käytettäessä 3,0 x 18 mm:n everolimuusia vapauttavaa XIENCE V -sepelvaltimostenttijärjestelmää (XIENCE V EECSS) SPIRIT FIRST First-In-Man -tutkimuksessa sekä myönteisesti verrannollinen 0,43 mm:n menetykseen ryhmässä A. 180 päivän seurannassa ryhmän B ultraäänitulokset osoittivat rajoitettua tukirakenteen sisäistä neointimaalista hyperplasiaa, obstruktio oli 1,2 % ja neointimaalinen hyperplasia-alue 0,08 mm2. Tulokset ovat hyvin verrannollisia XIENCE V EECSS -tuloksiin SPIRIT FIRST -tutkimuksessa (obstruktio 8,0 % ja neointimaalinen hyperplasia-alue 0,56 mm2) ja ryhmän A tuloksiin (obstruktio 5,3 % ja neointimaalinen hyperplasia-alue 0,29 mm2). Kuten ryhmässä A havaittiin, 6 kuukauden seurannan ultraäänitulokset osoittivat huomattavaa luumenin keskimääräisen alueen vähenemistä (6,60 ±1,22 mm2 toimenpiteen jälkeen verrattuna arvoon 6,37 ±1,12 mm2 180 päivän seurannassa, p = 0,0048). Suonialue pysyi verrannollisena lähtöarvon ja 180 päivän seurannan välillä (14,22 ±3,75 mm2 verrattuna arvoon 14,49 ±3,67 mm2), mikä osoittaa, että huomattavaa rakenteellista laajentumista tai supistumista ei tapahtunut.8.3.4 KeskusteluYhteensä 101 potilasta otettiin mukaan tutkimukseen, ja kliiniset tiedot on saatavana 6 kuukauden seurantaan asti koko ryhmästä. Tämän lisäksi 6 kuukauden seurannan kuvantamistiedot ovat saatavana alaryhmän 1 45 potilaan osalta. Yleisesti ottaen ABSORB BVS-järjestelmän onnistuvuus on ollut erinomainen (toimenpiteen onnistumisprosentti 98 % ja laitteen onnistumisprosentti 100 %) ja turvallisuus myös erinomainen implantoinnista 9 kuukauden seurantaan asti. 6 kuukauden seurannan kliiniset tulokset osoittavat alhaista 4,4 %:n vakavien sydäntapahtumien esiintyvyyttä. 9 kuukauden seurannassa vakavien sydäntapahtumien esiintyvyys oli edelleen alhainen, 3,3 % ABSORB-tutkimuksen ryhmässä A ja 5,0 % ryhmän B alaryhmässä 1. Tämän lisäksi kummassakaan ryhmässä ei raportoitu sydänkuolemia tai tukirakenteen tromboosia. Näihin tuloksiin perustuen ryhmän A tutkimuksessa määritetyt suorituskyky ja turvallisuus vahvistettiin ryhmän B kliinisissä tuloksissa. 9.0 POTILASKOHTAINEN HOITOEdellä kuvatut riskit ja edut on otettava huomioon jokaisen potilaan osalta ennen ABSORB BVS -järjestelmän käyttöä. Potilaan valintakriteereissä on otettava huomioon antitrombosyyttihoitoon liittyvät riskit. Erityisen huolellisesti on harkittava potilaita, joilla on lähiaikoina esiintynyt aktiivinen mahatulehdus tai mahahaava.ABSORB BVS -järjestelmän kanssa on käytettävä antitrombosyyttilääkitystä. Lääkärien on käytettävä kliinisistä SPIRIT-tutkimuksista ja ABSORB-tutkimuksesta saatua tietoa yhdessä ajan tasalla olevan, lääkeainetta vapauttavia stenttejä/tukirakenteita koskevan kirjallisuuden ja potilaskohtaisten erityisvaatimusten kanssa potilaskohtaisen antitrombosyytti-/antikoagulaatiolääkityksen annoksen ja lääkityksen keston määrittämiseen. Vähintään 6 kuukautta kestävää lääkitystä suositellaan. Potilaan hoitomyöntyvyys toimenpiteen jälkeiseen antitrombosyyttihoitoon on erittäin tärkeää. Määrätyn antitrombosyyttihoidon ennenaikainen keskeyttäminen voi johtaa lisääntyneeseen veritulpan, sydäninfarktin tai kuoleman riskiin. Jos potilaalle suoritetaan antitrombosyyttihoidon ennenaikaista lopettamista tai tilapäistä keskeyttämistä vaativa kirurginen tai hammashoitotoimenpide ennen sepelvaltimon pallolaajennustoimenpidettä, potilaan ja hoitavan lääkärin on harkittava, onko lääkeainetta vapauttava tukirakenne ja siihen liittyvä suositeltu antitrombosyyttihoito asianmukainen sepelvaltimon laajennushoitovaihtoehto. Sepelvaltimon pallolaajennustoimenpiteen jälkeen on mahdollisen kirurgisen tai hammashoitotoimenpiteen riskit ja edut arvioitava verrattuna antitrombosyyttihoidon ennenaikaiseen tai tilapäiseen keskeyttämiseen liittyvään mahdolliseen riskiin. Potilaita, joiden antitrombosyyttihoito on keskeytettävä ennenaikaisesti sekundaarisen vakavan aktiivisen verenvuodon johdosta, on monitoroitava huolellisesti sydäntapahtumien varalta, ja kun potilaan tila on stabiloitu, antitrombosyyttihoito aloitettava uudestaan niin pian kuin mahdollista hoitavien lääkärien harkinnan mukaan.

10.0 KÄYTTÖOHJEET LÄÄKÄRILLE10.1 Verisuonen ja vammakohdan valinta

Kvantitatiivista kuvantamista suositellaan kohdesuonen läpimitan lähtöarvon arviointiin ja •sopivan kokoisen ABSORB BVS -järjestelmän valintaan. Tutkimustoimenpiteessä sallittujen kohdesuonten läpimittojen vaihteluvälit annetaan •seuraavassa taulukossa samoin kuin käytetyn ABSORB BVS -järjestelmän läpimitta.

Kohdesuonen läpimitta, distaalinen ja proksimaalinen

ABSORB BVS -järjestelmän läpimitta

≥ 2,0 mm ja ≤ 3,0 mm 2,5 mm

≥ 2,5 mm ja ≤ 3,3 mm 3,0 mm

Tapauksissa, joissa kohdesuonen läpimitan ja pituuden yhdistelmä on mahdollista •hoitaa useammalla kuin yhdellä tukirakennekoolla, lääkärin on päätettävä minkä kokoista tukirakennetta käytetään.

10.2 Käyttöä edeltävä tarkastaminenEnnen ABSORB BVS -järjestelmän käyttöä järjestelmä on otettava pakkauksesta ja tarkistettava taipumien, mutkien tai muiden vaurioiden varalta. Varmista, että tukirakenne ei ulotu röntgenpositiivisia merkkejä pitemmälle ja että se on edelleen hyvin puristettuna pallokatetriin. Järjestelmää ei saa käyttää, jos siinä havaitaan vikaa.10.3 Avattavan holkin poistaminen

Ennen pakkausistukan poistamista (työnnetty katetrin distaalikärjen sisään) 1. tukirakenteen suojaholkki on avattava varovasti.Avaa holkki erottamalla päät ja vetämällä niitä eroon toisistaan distaalipäästä 2. proksimaalipäähän, jolloin tukirakenne tulee esiin. Tukirakennetta on varottava käsittelemästä. Lisätietoja osassa 6.1 Tukirakenteen käsitteleminen – Varotoimet. Ei saa käyttää, jos holkkia ei voi poistaa kuvatulla tavalla.Varmista, että tukirakenne ei ulotu röntgenpositiivisia merkkejä pitemmälle ja ettei 3. tukirakenteen tukiosia ole työntynyt ulos rakenteesta. Järjestelmää ei saa käyttää, jos siinä havaitaan vikaa.

10.4 Tarvittavat materiaalitsisäläpimitaltaan vähintään 6 F:n/0,070 tuuman/1,8 mm:n kokoinen ja kohdesuoneen •oikeanmuotoinen ohjainkatetri2–3 ruiskua (10–20 ml)•1000 yksikköä/500 ml heparinisoitua normaalia suolaliuosta•0,36 mm:n (0,014 tuuman) x 175 cm:n (vähimmäispituus) ohjainvaijeri•kääntyvä hemostaattiventtiili, jonka sisäläpimitta on vähintään 2,44 mm (0,096 tuumaa)•varjoainetta laimennettuna normaalin suolaliuoksen kanssa suhteessa 1:1•täyttölaite•kolmitiesulkuhana•vääntölaite•ohjainvaijerin sisäänviejä•

10.5 Laitteen valmisteleminen10.5.1 Ohjainvaijerin luumenin huuhteleminen

Huuhtele ohjainvaijerin luumenia heparinisoidulla suolaliuoksella kunnes nestettä 1. tulee ulos ohjainvaijerin ulostulolovesta.

10.5.2 Sisäänvientijärjestelmän valmisteleminen

Valmistele täyttölaite/ruisku laimennetulla varjoaineella.1. Kiinnitä täyttölaite/ruisku sulkuhanaan ja sulkuhana täyttöporttiin.2. Suuntaa sisäänvientijärjestelmä pystyasentoon kärki alaspäin.3. Avaa sulkuhana sisäänvientijärjestelmään ja alipaineista 30 sekunnin ajan. Palauta 4. neutraaliin ja anna täyttyä varjoaineella.Sulje sulkuhana sisäänvientijärjestelmään. Poista kaikki ilma täyttölaitteesta/ruiskusta.5. Toista vaiheet 3–5, kunnes kaikki ilma on poistettu.6. Huomautus: Jos varressa näkyy ilmaa, toista osan Sisäänvientijärjestelmän valmisteleminen vaiheet 3–5, jotta tukirakenne ei laajene epätasaisesti.Jos toimenpiteessä käytettiin ruiskua, kiinnitä valmisteltu täyttölaite sulkuhanaan.7. Avaa sulkuhana sisäänvientijärjestelmään.8. Jätä neutraaliin asentoon.9.

Huomautus: Tuotetarraan merkitty tukirakenteen läpimitta viittaa laajennetun tukirakenteen sisäläpimittaan.10.6 Sisäänvientitoimenpide

Valmistele suonen sisäänmenokohta vakiokäytäntöä noudattaen.1. Esilaajenna vammakohta sepelvaltimon pallolaajennuskatetrilla.2. Ylläpidä neutraalia painetta täyttölaitteessa. Avaa kääntyvää hemostaattiventtiiliä niin 3. paljon kuin mahdollista.Lataa sisäänvientijärjestelmä ohjainvaijerin proksimaaliosaan pitäen samalla 4. ohjainvaijeria vammakohdan päällä.Työnnä sisäänvientijärjestelmä ohjainvaijeria pitkin vammakohtaan. Aseta tukirakenne 5. vammakohdan poikki röntgenpositiivisten pallomerkkien avulla. Vahvista tukirakenteen sijaintikohta angiografisesti.Huomautus: Mikäli vammakohtaan työntämisen tai tukirakennetoimenpiteen jälkeisen sisäänvientijärjestelmän poistamisen aikana tuntuu vastusta missään vaiheessa, järjestelmä on poistettava yhtenä yksikkönä. Yksityiskohtaiset sisäänvientijärjestelmän poistamisohjeet annetaan kohdassa Tukirakenteen/järjestelmän poistaminen – Varotoimet.Kiristä kääntyvä hemostaattiventtiili. Tukirakenne on nyt valmis aktivoitavaksi.6.

10.7 Aktivointitoimenpide

H1. UOMIO: Tukirakenteen sisäläpimitta in vitro sekä nimellinen repeytymispaine on merkitty tuotetarraan.Aktivoi tukirakenne hitaasti paineistamalla sisäänvientijärjestelmää asteittain 2 atm:n lisäyksin 5 sekunnin välein kunnes stentti on laajentunut kokonaan. Ylläpidä painetta 30 sekunnin ajan. Mikäli tarpeen, sisäänvientijärjestelmä voidaan paineistaa uudestaan tai painetta lisätä, jotta varmistetaan tukirakenteen asianmukainen asettuminen valtimoseinämään. Pallon nimellistä repeytymispainetta tai tukirakenteen aktivoinnin enimmäisläpimittaa ei saa ylittää.AKTIVOIDUN TUKIRAKENTEEN LAAJENTAMINEN EDELLEEN:Jos aktivoidun tukirakenteen koko ei ole riittävä viitesuonen läpimittaan nähden, tukirakennetta voi laajentaa edelleen käyttämällä suurempaa palloa. Jos ensimmäisessä varjoainekuvauksessa tukirakenteen aktivointi ei ole optimaalinen, tukirakennetta voi laajentaa edelleen käyttämällä matalaprofiilista, jäykkää, korkean paineen pallolaajennuskatetria. 3,0 mm läpimittaisen jäykän pallon enimmäisläpimitta on 3,25 mm, jotta tukirakennetta ei laajenneta edelleen 3,5 mm suuremmaksi. 2,5 mm läpimittaisen jäykän pallon enimmäisläpimitta on 2,75 mm, jotta tukirakennetta ei laajenneta edelleen 3,0 mm suuremmaksi. Tukirakennetta saa laajentaa edelleen vain palloilla, jotka sopivat tukirakenteen sisälle. Jos tämä toimenpide on suoritettava, tuetun osan poikki on mentävä uudestaan ohjainvaijerin kärki taitettuna ja tukirakenteen sijaintikohtaa muuttamatta. Aktivoitujen tukirakenteiden pitäisi asettua hyvin suonen seinämää vasten.HUOMIO: Tukirakennetta ei saa laajentaa laajennusrajaa suuremmaksi. 2,5 mm:n kokoisen tukirakenteen laajentaminen yli 3,0 mm:iin ja 3,0 mm:n kokoisen tukirakenteen laajentaminen yli 3,5 mm:iin voi johtaa tukirakenteen vaurioon.

Tukirakenteen nimellinen läpimitta Laajentamisraja2,5 mm 3,0 mm

laajennuksen jälkeinen enimmäisläpimitta

3,0 mm 3,5 mm laajennuksen jälkeinen

enimmäisläpimitta

Jos vamman ja pallolla hoidetun alueen peittämiseen tarvitaan useampia kuin yksi 2. ABSORB BVS -järjestelmä, on suositeltavaa välttää mahdollisten rakojen aiheuttamat uudelleenahtaumat asettamalla tukirakenteet päällekkäin vähintään 1 mm:n ja enintään 4 mm:n verran. Tukirakenteiden väliset raot estetään varmistamalla, että toisen ABSORB BVS -järjestelmän pallon merkkirenkaat ovat aktivoidun tukirakenteen sisällä ennen sen laajentamista. Yhden vammakohdan hoitamiseen suositellaan enintään kahden ABSORB BVS -järjestelmän käyttöä.Tyhjennä pallo alipaineistamalla täyttölaitetta 30 sekunnin ajan.3.

10.8 Poistotoimenpide

Varmista, että sisäänvientijärjestelmä on tyhjennetty kokonaan.1. Avaa kääntyvä hemostaattiventtiili kokonaan.2. Pidä ohjainvaijeria paikallaan, ylläpidä alipainetta täyttölaitteessa ja vedä 3. sisäänvientijärjestelmä pois samanaikaisesti.Huomautus: Mikäli vammakohtaan työntämisen tai tukirakennetoimenpiteen jälkeisen sisäänvientijärjestelmän poistamisen aikana tuntuu vastusta missään vaiheessa, järjestelmä on poistettava yhtenä yksikkönä. Yksityiskohtaiset sisäänvientijärjestelmän poistamisohjeet annetaan kohdassa Tukirakenteen/järjestelmän poistaminen – Varotoimet.Kiristä kääntyvä hemostaattiventtiili.4. Arvioi tuettu alue suorittamalla varjoainekuvaus uudestaan.5. Jos tukirakennetta on laajennettava edelleen, varmista että tukirakenteen lopullinen läpimitta vastaa viitesuonen läpimittaa, jotta TUKIRAKENNE ASETTUU HYVIN SUONEN SEINÄMÄÄ VASTEN.

Slovensky / Slovakian ABSORB Systém bioresorbovateľnej cievnej výstuže (BVS)INFORMÁCIE PRE PREDPISUJÚCICH LEKÁROVObsah1.0 POPIS POMÔCKY Tabuľka č. 1: Obsah liečiva v ABSORB BVS Tabuľka č. 2: Špecifikácie in vitro pomôcky2.0 AKO SA DODÁVA3.0 INDIKÁCIE4.0 KONTRAINDIKÁCIE5.0 VÝSTRAHY 6.0 BEZPEČNOSTNÉ OPATRENIA 6.1 Bezpečnostné opatrenia pri manipulácii s cievnou výstužou 6.2 Bezpečnostné opatrenia pri umiestňovaní cievnej výstuže 6.3 Použitie v spojení s ďalšími postupmi 6.4 Bezpečnostné opatrenia pri odstraňovaní cievnej výstuže alebo systému 6.5 Postimplantačné bezpečnostné opatrenia 6.6 Vyhlásenie MRI 6.7 Liekové interakcie 6.8 Gravidita7.0 NEŽIADUCE ÚČINKY 7.1 Pozorované nežiaduce účinky 7.2 Potenciálne nežiaduce účinky8.0 KLINICKÉ VÝSKUMY SYSTÉMU ABSORB BVS 8.1 Klinický pokus ABSORB

62

8.2 Kohorta A ABSORB 8.2.1 Metodika a súčasný stav 8.2.2 Klinický výsledok po 3 rokoch

Tabuľka č. 3: Klinický výsledok po 3 rokoch 8.2.3 Koncové stavy angiografie, IVUS a OCT po 180 dňoch a 2 rokoch 8.2.4 Vazomotorické funkčné výsledky po 2 rokoch

Obrázok 1: Výsledky skúšok na acetylcholín a Methergine v proximálnom, vystuženom a distálnom segmente

8.2.5 Diskusia 8.3 Kohorta B ABSORB 8.3.1 Metodika a súčasný stav 8.3.2 Klinické výsledky za skupinu 1 kohorty B a za celú kohortu B

Tabuľka č. 4: Hierarchické klinické výsledky za kohortu B (populácia ITT)

8.3.3 Angiografické a IVUS výsledky po 180 dňoch 8.3.4 Diskusia9.0 INDIVIDUÁLNE POSÚDENIE LIEČBY10.0 INFORMÁCIE O POUŽITÍ PRE KLINICKÉHO LEKÁRA 10.1 Výber cievy a lézie 10.2 Kontrola pred použitím 10.3 Odstránenie odtrhávacieho puzdra 10.4 Požadované vybavenie 10.5 Príprava pomôcky 10.5.1 Preplach lúmenu pre vodiaci drôt 10.5.2 Príprava zavádzacieho systému 10.6 Postup zavádzania 10.7 Postup umiestňovania 10.8 Postup vyberania

1.0 POPIS POMÔCKYSystém bioresorbovateľnej cievnej výstuže (BVS) ABSORB sa skladá z týchto častí:

Predmontovaná polymérová poly (L-laktid) (PLLA) cievna výstuž s povlakom zo zmesi •antiproliferatívneho lieku everolimusu a polyméru poly (D, L-laktid) (PDLLA) v pomere 1:1. Dostupná dávka everolimusu na cievnej výstuži sa uvádza v tabuľke č. 1.

Tabuľka č. 1: Obsah liečiva v ABSORB BVS

Priemer cievnej výstuže(mm)

Dĺžka cievnej výstuže(mm)

Dávka lieku(μg)

2,5; 3,0 18 160

3,0 28 235

Štyri röntgenokontrastné značky na koncových krúžkoch cievnej výstuže označujú dĺžku •cievnej výstuže pred nasadením a po roztiahnutí v tepne, pretože ABSORB BVS pod fluoroskopiou nie je viditeľná.Dve röntgenokontrastné značky nachádzajúce sa pod balónikom fluoroskopicky •označujú pracovnú dĺžku balónika a polohu neumiestnenej cievnej výstuže systému na zavádzanie cievnej výstuže.Systém ABSORB BVS má rýchlovýmenný (RX) systém zavádzania cievnej výstuže.•Dve proximálne značky nadstavca zavádzacieho systému (95 cm a 105 cm proximálne •voči distálnemu hrotu) ukazujú polohu zavádzacieho systému vzhľadom na koniec brachiálneho alebo femorálneho vodiaceho katétra. Pracovná dĺžka katétra je 143 cm.Zmena farby nadstavca označuje zárez výstupu vodiaceho drôtu.•

Tabuľka č. 2: Špecifikácie in vitro pomôcky

Priemer cievnej výstuže (mm)

Dĺžka cievnej výstuže (mm)

* Minimálna kompatibilita vodiaceho katétra (ID)

2,5 18 6 F (0,070”/1,8 mm)

3,0 18 6 F (0,070”/1,8 mm)

3,0 28 6 F (0,070”/1,8 mm)

Priemer cievnej výstuže (mm)

** Menovitý tlak cievnej výstuže in vitro

Menovitý tlak pri roztrhnutí – RBP

Cievna výstuž Voľný priestor

(%)(atm) kPa (atm) kPa

2,5 6 608 16 1621 73

3,0 7 709 16 1621 77

3,0 7 709 16 1621 78

* Ekvivalent (F) sa uvádza v jednotlivých špecifikáciách výrobcu.** Dbajte na úplné umiestnenie cievnej výstuže (pozri Informácia o použití pre klinického lekára

– Postup umiestňovania). Umiestňovacie tlaky sa musia určovať charakteristikami lézie.2.0 AKO SA DODÁVASterilné – Táto pomôcka je sterilizovaná žiarením elektrónového lúča. Nepyrogénne. Nepoužívajte, ak je obal otvorený alebo poškodený. Túto pomôcku na jedno použitie nemožno opätovne použiť u ďalšieho pacienta, pretože po prvom použití už nie je schopná zabezpečiť rovnaký účinok. Zmeny mechanických, fyzikálnych alebo chemických vlastností, ktoré nastanú za podmienok opakovaného použitia, čistenia alebo opakovanej sterilizácie môžu negatívne ovplyvniť celistvosť konštrukcie alebo materiálu, čo môže viesť ku kontaminácii v dôsledku zúženia štrbín alebo voľných plôch ako aj k zníženiu bezpečnosti alebo účinnosti pomôcky. Odstránenie pôvodných štítkov môže mať za následok nesprávne používanie pomôcky a zároveň zabraňuje jej vysledovateľnosti. Odstránenie pôvodného balenia môže mať za následok poškodenie pomôcky, narušenie sterility a riziko zranenia pacienta alebo používateľa.Obsah – jeden (1) systém bioresorbovateľnej cievnej výstuže (BVS) ABSORB Skladovanie – Uchovávajte pri teplote do 25 °C (77 °F).

3.0 INDIKÁCIEBioresorbovateľná cievna výstuž (BVS) ABSORB je dočasná cievna výstuž indikovaná na zlepšenie priemeru koronárnych lúmenov, ktorá sa nakoniec vstrebe a potenciálne napomáha normalizácii funkcie cievy u pacientov s ischemickou chorobou srdca spôsobenou natívnymi léziami koronárnej tepny de novo. Dĺžka ošetrovanej lézie by mala byť menšia ako je menovitá dĺžka cievnej výstuže (18 mm, 28 mm) pri priemere referenčnej cievy ≥ 2,0 mm a ≤ 3,3 mm.4.0 KONTRAINDIKÁCIEPoužitie systému ABSORB BVS je kontraindikované v týchto prípadoch:

pacienti, u ktorých je kontraindikovaná antitrombotická alebo antikoagulačná liečba,•pacienti so známou precitlivenosťou alebo kontraindikáciou na aspirín, heparín i •bivalirudín, klopidogrel, tiklopidín, prasugrel a tikagrelor, everolimus, poly (L-laktid), poly (D, L-laktid), alebo na platinu, alebo citlivosťou na kontrastnú látku, ktorí nemôžu byť dostatočne premedikovaní.

5.0 VÝSTRAHY Nevyhnutný je uvážlivý výber pacientov, pretože používanie tejto pomôcky je spojené s •rizikom trombózy cievnej výstuže, cievnych komplikácií alebo príhod s krvácaním.U pacientov s léziou s nadmerným skrútením proximálne k lézii alebo •v samotnej lézii sa ošetrenie neodporúča.Balóniková dilatácia akýchkoľvek buniek umiestneného ABSORB BVS spôsobí •poškodenie cievnej výstuže. Katéter úmyselne nekrúťte.•Odporúča sa starostlivý výber priemeru referenčnej cievy cieľovej lézie pre priemer •cievnej výstuže a primeraná príprava lézie pred implantáciou cievnej výstuže na minimalizovanie potenciálneho poškodenia cievnej výstuže počas jej umiestňovania. Neodporúča sa ošetrovať pacientov s léziou, ktorá zabráni úplnému nafúknutiu angioplastického balónika alebo lézie pri viac než 40 % zvyškovej stenóze po preddilatácii na základe vizuálneho odhadu.Perorálne podanie everolimusu v kombinácii s cyklosporínom bolo spojené so zvýšením •hladín cholesterolu a triglyceridov v sére. Preto by sa u pacientov mali sledovať zmeny lipidového profilu.Alergickou reakciou na tento implantát môžu trpieť osoby alergické na poly (L-laktid), •poly (D, L-laktid), everolimus alebo platinu.

6.0 BEZPEČNOSTNÉ OPATRENIA6.1 Bezpečnostné opatrenia pri manipulácii s cievnou výstužou

Iba na jedno použitie, na jedno zavedenie.• Opätovne nesterilizujte ani opätovne nepoužívajte. Výrobok nepoužívajte po uplynutí doby použiteľnosti uvedenej na obale. Cievnu výstuž neodpájajte od zavádzacieho systému,• pretože pri odpájaní sa cievna výstuž môže poškodiť alebo môže dôjsť k embolizácii cievnej výstuže. Systém cievnej výstuže je určený na použitie ako jeden ucelený systém.Tento zavádzací systém sa nesmie používať s inými stentmi.•Osobitná pozornosť sa musí venovať tomu, aby sa s cievnou výstužou žiadnym •spôsobom nemanipulovalo, ani aby sa nenarušila cievna výstuž na balóniku. Najdôležitejšie je to pri vyberaní katétra z obalu, zavádzaní po vodiacom drôte a pri prechode cez adaptér otočného hemostatického ventilu a hlavu vodiaceho katétra.S cievnou výstužou nemanipulujte ani sa jej nedotýkajte• prstami, pretože to môže spôsobiť poškodenie povlaku, znečistenie alebo vytlačenie cievnej výstuže zo zavádzacieho balónika. Na nafukovanie balónika používajte len vhodné médium. Nepoužívajte na nafukovanie •balónika vzduch ani plynné médium, pretože to môže spôsobiť nerovnomerné rozšírenie a ťažkosti pri zavádzaní cievnej výstuže.Implantáciu cievnej výstuže môžu vykonávať len lekári, ktorí absolvovali príslušné •školenie.Zavádzanie cievnej výstuže sa musí vykonávať len v nemocniciach •s možnosťami prístupu k pohotovostnej chirurgickej operácii premostenia koronárnej tepny štepom (CABG).Následné restenózy si môžu vyžadovať opakovanie dilatácie segmentu tepny s cievnou •výstužou. Dlhodobý výsledok po opakovanej dilatácii endotelizovaných cievnych výstuží v súčasnosti nie je známy.

6.2 Bezpečnostné opatrenia pri umiestňovaní cievnej výstužePred zavádzaním cievnej výstuže zavádzací systém nepripravujte ani nenafukujte •inak, ako podľa pokynov. Použite techniku vyfúknutia balónika popisovanú v časti 10 s názvom Príprava zavádzacieho systému.Vhodne dimenzujte referenčný priemer cieľovej lézie, aby sa predišlo nadmernému •roztiahnutiu cievnej výstuže na zaistenie dobrej apozície cievnej výstuže. Zníži sa tak riziko poškodenia cievnej výstuže. Pri zavádzaní zavádzacieho systému do cievy nevystavujte zavádzací systém podtlaku. •To môže spôsobiť posunutie cievnej výstuže voči balóniku.Pri zavádzaní ABSORB BVS cez léziu postupujte so zvýšenou opatrnosťou. Opakované •pokusy o prechod lézie môžu spôsobiť poškodenie alebo posunutie cievnej výstuže.Umiestnenie cievnej výstuže alebo stentovanie viacpočetných lézií v tej istej epikardovej •cieve sa neodporúča. Ak k tomu však musí dochádzať, umiestnite cievnu výstuž/stent do distálnej lézie pred umiestnením cievnej výstuže do proximálnej lézie. Pri umiestňovaní cievnej výstuže alebo stentovaní v tomto poradí nebude potrebné prekročiť proximálnu cievnu výstuž pri umiestňovaní distálnej cievnej výstuže/stentu a znižuje sa tak pravdepodobnosť poškodenia alebo posunutia proximálnej cievnej výstuže.Ak sú potrebné viaceré bioresorbovateľné cievne výstuže ABSORB a elučné stenty •uvoľňujúce liek, musia sa používať iba bioresorbovateľné cievne výstuže ABSORB alebo elučné stenty uvoľňujúce everolimus. Možné interakcie s inými liečivovými elučnými stentmi alebo stentmi s povlakom neboli hodnotené a je potrebné sa im vyhýbať.Rozsah expozície pacienta účinkom lieku a polyméru je priamo úmerný počtu •implantovaných cievnych výstuží. V závislosti od počtu ošetrených ciev a dĺžky lézie môže pacient dostať až štyri bioresorbovateľné cievne výstuže ABSORB. Pacienti, ktorí dostávajú sanačnú cievnu výstuž, dostanú ďalší liek. Použitie viacerých bioresorbovateľných cievnych výstuží ABSORB má za následok zvýšenie dávky lieku a polyméru pre pacienta.Cievnu výstuž nerozťahujte, ak nie je správne umiestnená v cieve. • (Pozri Bezpečnostné opatrenia pri odstraňovaní cievnej výstuže alebo systému.)Cievnu výstuž neumiestňujte do niektorej z bočných vetiev s priemerom ≥ 2,0 mm. •Neprekračujte menovitý tlak pri roztrhnutí (RBP) uvedený na etikete výrobku. • Pri nafukovaní sledujte tlaky v balóniku. Používanie tlakov vyšších ako je uvedené na etikete výrobku môže mať za následok prasknutie balóna s možnosťou poškodenia vnútornej steny a disekciu cievy.Implantovanie cievnej výstuže môže spôsobiť disekciu cievy distálne alebo proximálne •voči cievnej výstuži a môže spôsobiť akútne uzavretie cievy, ktoré si vyžiada ďalší zákrok (CABG, ďalšia dilatácia, umiestnenie ďalších cievnych výstuží alebo iné).Nekompatibilný balónik môže byť odporučený na postdilatáciu, ak je postdilatovaný •segment v dovolenom rozmedzí roztiahnutia cievnej výstuže.

Neroztiahnutá cievna výstuž sa môže vtiahnuť späť do vodiaceho katétra • iba jeden raz. Neroztiahnutá cievna výstuž by nemala byť znova zavedená do tepny, ak už bola vtiahnutá späť do vodiaceho katétra. Následný pohyb dovnútra a von cez distálny koniec vodiaceho katétra by sa nemal vykonávať, pretože cievna výstuž by sa mohla poškodiť alebo posunúť pri vťahovaní späť do vodiaceho katétra. Ak by ste kedykoľvek počas vyťahovania systému ABSORB BVS pocítili akýkoľvek odpor, celý systém by mal byť vybratý ako jeden celok.Metódy vyťahovania cievnej výstuže (použitím prídavných drôtov, sieťky alebo •klieští) môžu spôsobiť ďalšie traumy koronárnych ciev alebo cievneho prístupu. Možné sú komplikácie ako krvácanie, hematóm alebo pseudoaneuryzma.Vo vzácnom prípade akútnej oklúzie po umiestnení cievnej výstuže sa môže zaviesť a •umiestniť sanačný implantát dovnútra cievnej výstuže, a to tak, aby sanačný implantát úplne pokryl ABSORB BVS. Všetky náhle uzavretia sa musia považovať za urgentné stavy v zmysle štandardov nemocničnej starostlivosti.Poznámka: Odporúča sa, aby boli sanačné zákroky vykonávané s kovovým elučným stentom vhodnej veľkosti uvoľňujúcim everolimus. Bezpečnosť a účinnosť ABSORB BVS u pacientov s predchádzajúcou brachyterapiou •cieľovej lézie alebo pri používaní brachyterapie na restenózu ošetreného miesta v ABSORB BVS nebola zisťovaná. Cievna brachyterapia i ABSORB BVS spôsobujú zmeny stavby ciev. Synergické efekty medzi týmito dvoma liečbami neboli zistené.

6.3 Použitie v spojení s ďalšími postupmiBezpečnosť a účinnosť nebola zisťovaná pri použití nasledujúcich pomôcok: •mechanické aterektomické pomôcky (smerové aterektomické katétre, rotačné aterektomické katétre) alebo laserové angioplastické katétre v kombinácii s implantáciou ABSORB BVS.

6.4 Bezpečnostné opatrenia pri odstraňovaní cievnej výstuže alebo systémuAk by ste kedykoľvek počas prístupu do lézie alebo pri vyťahovaní zavádzacieho systému po implantovaní cievnej výstuže pocítili akýkoľvek odpor, celý systém vyberte ako jeden celok.Pri vyberaní zavádzacieho systému ako jedného celku:

Zavádzací systém NEVŤAHUJTE do vodiaceho katétra.•Proximálnu značku balónika umiestnite tesne distálne k hrotu vodiaceho katétra.•Vodiaci drôt zasuňte do koronárnej anatómie distálne až tak ďaleko, ako je to bezpečne •možné.Zatiahnite otočný hemostatický ventil, aby sa zavádzací systém pripevnil k vodiacemu •katétru. Potom vodiaci katéter a zavádzací systém vytiahnite ako jeden celok.

Nedodržanie týchto krokov alebo použitie nadmernej sily na zavádzací systém môže mať za následok stratu alebo poškodenie cievnej výstuže alebo komponentov zavádzacieho systému.Ak je potrebné zachovať polohu vodiaceho drôtu pre ďalší prístup do tepny alebo lézie, vodiaci drôt nechajte na mieste a vyberte všetky ostatné komponenty systému.6.5 Postimplantačné bezpečnostné opatreniaV prípade, ak je potrebné prejsť cez novo umiestnenú cievnu výstuž s vodiacim drôtom, balónikom, zavádzacím systémom alebo zobrazovacími katétrami, postupujte opatrne, aby nedošlo k narušeniu geometrie cievnej výstuže. 6.6 Vyhlásenie MRIPorovnanie s kovovými stentmi naznačuje, že ABSORB BVS, v jednoduchej i v prekrytej konfigurácii, je bezpečný pri snímkovaní MRI v nasledujúcich podmienkach:

statické magnetické pole 3 Tesla alebo menej,•priestorový gradient 720 Gaussov/cm alebo menší,•maximálna priemerná celotelová špecifická absorpčná dávka (SAR) 3,0 W/kg počas 15 •minútového snímkovania.

6.7 Liekové interakcieEverolimus je extenzívne metabolizovaný cytochrómom P4503A4 (CYP3A4) v črevnej stene a pečeni, a je substrátom pre antitransportér P-glykoproteín. Bolo preukázané aj to, že everolimus znižuje klírens niektorých liekov na predpis, ak sa podáva perorálne spolu s cyklosporínom (CsA). Everolimus preto môže, ak sa predpisuje ako liek na vnútorné použitie, vstupovať do interakcie s inými liekmi vrátane (avšak nielen s nimi) inhibítorov a induktorov izoenzýmov CYP3A4. Absorpciu a následné vylučovanie everolimusu môžu ovplyvňovať lieky, ktoré ovplyvňujú tieto cesty. Oficiálne štúdie liekových interakcií sa s ABSORB BVS neuskutočnili. Pri rozhodovaní o umiestnení ABSORB BVS u pacienta užívajúceho liek so známou interakciou s everolimusom by preto mali byť starostlivo posúdené možnosti systémových i lokálnych liekových interakcií v cievnej stene. 6.8 GraviditaTento výrobok (systém ABSORB BVS) nebol testovaný u tehotných a dojčiacich žien ani u mužov, ktorí majú v úmysle splodiť dieťa. Účinky na vývoj plodu neboli skúmané. Hoci žiadna kontraindikácia neexistuje, riziká a účinky na reprodukciu sú v súčasnosti neznáme. 7.0 NEŽIADUCE ÚČINKY7.1 Pozorované nežiaduce účinkyNežiaduce účinky pozorované pri klinických pokusoch s ABSORB, súvisiace s kľúčovými klinickými výsledkami smrť, srdcová smrť, infarkt myokardu (transmurálny a netransmurálny), revaskularizácia cieľovej lézie (pomocou PCI alebo premostenia koronárnych tepien štepom), trombóza cievnej výstuže a MACE spôsobených ischémiou (zlúčená srdcová smrť, IM, ID-TLR) sú uvedené v tabuľke č. 3. Všetky ostatné nežiaduce účinky sú uvedené v časti 7.2.7.2 Potenciálne nežiaduce účinkyNežiaduce účinky, ktoré môžu súvisieť s perkutánnym koronárnym zákrokom, liečebnými postupmi a použitím cievnej výstuže v natívnych koronárnych tepnách zahŕňajú, okrem iného:

náhle uzavretie, •komplikácie súvisiace s prístupovým •miestom, akútny infarkt myokardu, •alergické reakcie alebo precitlivenosť •na kontrastnú látku alebo polymér poly (L-laktid) (PLLA), polymér poly (D, L-laktid) (PDLLA), a reakcie na antitrombotiká alebo na kontrastnú látku, aneuryzma, •perforácia tepny, •ruptúra tepny, •artériovenózna fistula, •arytmie, vrátane atriálnej •a ventrikulárnej, krvácavé komplikácie, ktoré si môžu •vyžadovať transfúziu, zastavenie srdca,•

urgentné alebo neurgentné chirurgické •premostenie koronárnej tepny štepom,horúčka,•hypotenzia, hypertenzia,•infekcia a bolesť,•poranenie koronárnej tepny,•ischémia myokardu,•myelosupresia,•nauzea a vracanie,•palpitácie,•perikardiálna efúzia,•poranenie periférnej cievy •alebo nervu,pľúcny edém,•pseudoaneuryzma,•nedostatočná funkcia/porucha funkcie •obličiek,restenóza vystuženého segmentu,•šok,•

63

zlyhanie srdca, pľúc alebo obličiek,•tamponáda srdca,•kŕč koronárnej tepny, •koronárna embólia alebo embólia •cievnej výstuže, koronárna trombóza alebo trombóza •cievnej výstuže, smrť, •disekcia,•distálna embólia (vzduchová, tkanivová •alebo trombotická),

porážka, cerebrovaskulárna príhoda a •TIA (prechodný ischemický záchvat),úplná oklúzia koronárnej tepny,•nestabilná alebo stabilná angína •pectoris,cievne komplikácie, ktoré si môžu •vyžadovať ďalší zákrok.

Nežiaduce účinky súvisiace s každodenným perorálnym podávaním everolimusu zahŕňajú, okrem iného:

bolesť brucha, •akné, •anémia, •angioneurotický edém, •koagulopatia, •hnačka, •edém, •hemolýza, •hemolyticko-uremický syndróm,•poruchy pečene,•hepatitída,•hypercholesterolémia, •hyperlipidémia, •hypertenzia, •hypertriglyceridémia, •mužský hypogonadizmus, •infekcia,•intersticiálne pľúcne ochorenie,•žltačka,•leukopénia,•

abnormálne výsledky pečeňových •funkčných testov,lymfokéla, •myalgia, •nauzea, •bolesť, •pankreatitída,•perikardiálna efúzia,•pleurálna efúzia,•pneumónia/pneumonitída, •pľúcna alveolárna proteinóza,•pyelonefritída, •vyrážky, •tubulárna nekróza obličiek,•sepsa,•komplikácia chirurgickej rany,•trombocytopénia,•trombotická trombocytopenická •purpura,venózny tromboembolizmus,•vracanie.•

8.0 KLINICKÉ VÝSKUMY SYSTÉMU ABSORB BVS

8.1 Klinický pokus ABSORBKlinický výskum Absorb je prospektívne, jednovetvové, otvorené, multicentrické, medzinárodné klinické skúšanie na hodnotenie bezpečnosti a účinnosti BVS na koronárnych tepnách. Toto skúšanie bolo koncipované na zaradenie max. 30 pacientov (kohorta A), nasledovaných približne 80 pacientmi (kohorta B) na približne 10 klinických pracoviskách v Európe a v ázijsko-tichooceánskom regióne.Kritériá oprávnenia na účasť: Pacienti vo veku najmenej 18 rokov s preukázanou angínou pectoris, ischémiou myokardu alebo pozitívnym funkčným testom; pacientky vo fertilnom veku s negatívnym tehotenským testom menej ako 7 dní pred úvodným zákrokom a pacienti, ktorí podpísali tlačivo informovaného súhlasu pred zaradením do skúšania. Angiografické kritériá zaradenia: Menovitý priemer cievy 3,0 mm, dĺžka lézie ≤ 8 mm podľa vizuálneho odhadu, rozšírená na ≤ 14 mm pre cievnu výstuž 3,0 x 18 mm; % priemer stenózy (% DS) ≥ 50 % a < 100 %, prietok TIMI ≥ 1. Kľúčové vylučovacie angiografické kritériá: aorto-ostiálne umiestnenie, ľavé hlavné umiestnenie do 2 mm na pôvod LAD alebo LCX, nadmerné skrútenie, extrémne zalomenie (≥ 90°); ťažká kalcifikácia, restenotický po predchádzajúcom zákroku; cieľová cieva obsahujúca tromb, ďalšie klinicky významné lézie v cieľovej cieve alebo bočnej vetve.Stratégia liečby: Povinná preddilatácia cieľovej lézie. Nie je dovolená plánovaná prekrývajúca BVS. Akékoľvek sanačné zákroky sa musia uskutočňovať s prekrývajúcim stentom XIENCE V vhodnej dĺžky. Ak nie je k dispozícii, pomocou elučného stentu CYPHER® vylučujúceho sirolimus, sanácia pomocou BVS nebola dovolená. Postdilatácia sa vykonávala podľa uváženia operatéra, avšak iba s použitím balónikov dimenzovaných tak, aby sa zmestili do hraníc cievnej výstuže.Dávkovacia schéma antitrombotík: Probandi, užívajúci chronickú antitrombocytickú terapiu alebo aspirín by mali dostávať úvodnú dávku klopidogrel bisulfátu ≥ 300 mg a aspirínu ≥ 300 mg 6 až 72 hodín pred úvodným zákrokom, najneskôr však do 1 hodiny po tomto zákroku. Všetkým pacientom sa počas implantácie cievnej výstuže musí podávať antikoagulačná a iná terapiu zodpovedajúca štandardu starostlivosti daného klinického pracoviska. Všetci pacienti museli byť udržiavaní na dávke 75 mg klopidogrel bisulfátu denne po dobu minimálne 6 mesiacov a ≥ 75 mg aspirínu denne počas trvania klinických skúšok (5 rokov). Pacienti, u ktorých sa vyvinula citlivosť na klopidogrel bisulfát, museli prejsť na tiklopidín hydrochlorid v dávke zodpovedajúcej štandardnej nemocničnej praxi.8.2 Kohorta A ABSORB8.2.1 Metodika a súčasný stavDo kohorty A bolo zaradených celkom 30 pacientov v období od 7. marca 2006 do 18. júla 2006 na štyroch klinických pracoviskách v Európe a na Novom Zélande.Pacientom s jednou de novo natívnou léziou koronárnej tepny boli implantované pomôcky Gen 1.0 BVS. Pri zápise do skúšania sa začínalo s veľkosťou 3,0 x 12 mm. Veľkosť 3,0 x 18 mm začala byť dostupná neskôr a použila sa len pre 2 pacientoch z kohorty A.V súčasnosti je už k dispozícii klinické sledovanie po 30, 180, 270 dňoch, 1 roku, 18 mesiacoch, 2 rokoch a 3 rokoch a tiež údaje angiografie, IVUS, IVUS-VH, palpografie, OCT po 180 dňoch a 2 rokoch. K dispozícii sú aj údaje MSCT po 18 mesiacoch a údaje koronárneho vazomotorického testu po 2 rokoch. Všetky ostatné úlohy monitoringu v súčasnosti pokračujú. Pacienti budú sledovaní až 5 rokov.8.2.2 Klinický výsledok po 3 rokochPo 3 rokoch dosiahol výskyt MACE spôsobených ischémiou (závažné nežiaduce srdcové príhody, definované ako zlúčené koncové stavy srdcová smrť, infarkt myokardu alebo TLR spôsobená ischémiou) 3,6 % (tabuľka č. 3). Došlo len k jednému netransmurálnemu infarktu myokardu (vrcholová koncentrácia troponínu 2,21 μg/l) súvisiacemu s liečbou stenózy neobmedzujúcej prietok (QCA stenóza priemeru 42 %) v BVS implantovanej pred 46 dňami u pacienta s jednou epizódou angíny v pokoji bez elektrografických dôkazov ischémie. Z dôvodov vnímanej bezpečnosti bola polymérna cievna výstuž pokrytá kovovým elučným stentom vylučujúcim liečivo. V období od 6 mesiacov do 3 rokov nebola zaznamenaná žiadna MACE. Nedošlo k žiadnym prípadom trombózy cievnej výstuže podľa protokolu ani podľa definícií Akademického výskumného konzorcia.

Tabuľka č. 3: Klinický výsledok po 3 rokoch

6 mesiacov30 pacientov

12 mesiacov29 pacientov†

2 roky28 pacientov†

3 roky28 pacientov†

Srdcová smrť (%) 0 % 0 % 0 % 0 %

IM (%) 3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*Transmurálny IM 0 % 0 % 0 % 0 %Netransmurálny IM 3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*

6 mesiacov30 pacientov

12 mesiacov29 pacientov†

2 roky28 pacientov†

3 roky28 pacientov†

TLR spôsobená ischémiou (%) 0 % 0 % 0 % 0 %

pomocou PCI 0 % 0 % 0 % 0 %pomocou CABG 0 % 0 % 0 % 0 %MACE spôsobená ischémiou, (srdcová smrť, infarkt myokardu alebo TLR spôsobená ischémiou, %)

3,3 % (1)* 3,4 % (1)* 3,6 % (1)* 3,6 % (1)*

Trombóza výstuže (%) 0 % 0 % 0 % 0 %

Údaje sú v % (počet pacientov). IM = infarkt myokardu. TLR = revaskularizácia cieľovej lézie. PCI = perkutánna intervencia. CABG = premostenie koronárnej tepny štepom. MACE = závažné nežiaduce srdcové udalosti. †Jeden pacient odvolal svoju účasť na skúšaní, avšak jeho vyšetrujúci lekár poskytuje údaje o jeho vitálnom stave a klinickom sledovaní. Jeden pacient zomrel z príčin nesúvisiacich so srdcom 706 dní po zákroku. *Ten istý pacient. Tento pacient podstúpil aj TLR, ktorá sa nepovažuje za TLR spôsobenú ischémiou (priemer stenózy = 42 %).8.2.3 Koncové stavy angiografie, IVUS a OCT po 180 dňoch a 2 rokochVýsledky QCA boli zberané pri východiskovom vyšetrení, po zákroku, po 180 dňoch a po 2 rokoch. Údaje po 180 dňoch preukázali prijateľnú oneskorenú stratu v cievnej výstuži 0,43 ±0,37 mm, ktorú možno vyvoláva bioaktívna prestavba alebo mechanické oneskorené stiahnutie. Po 2 rokoch došlo k zvýšeniu na 0,48 ±0,28 mm. Vnútrotepnová ultrazvuková analýza (IVUS) po 180 dňoch v stupnici šedej preukázala významnú redukciu priemerného prierezu lúmenu (6,04 ±1,12 mm2 po zákroku oproti 5,19 ±1,33 mm2 na 180. deň, p < 0,001). Prierez tepny zostával konštantný v období od začiatku do následného vyšetrenia na 180. deň (13,49 ±3,74 mm2 oproti 13,79 ±3,84 mm2), čo preukazuje absenciu významnejšej expanzívnej alebo konstriktívnej prestavby. Hlavným zistením pozorovaným na IVUS v stupnici šedej po 2 rokoch bolo zvýšenie minimálneho prierezu lúmenu a priemerného prierezu/objemu lúmenu spolu s výrazným znížením plochy/objemu plaku v období od 6 mesiacov do 2 rokov. Skupina OCT po 180 dňoch (n = 13) priniesla celkom 671 zdanlivých vzpier na vizuálne posúdenie, pričom sa preukázalo, že 93 % posudzovaných vzpier dobre priliehalo k stenám cievy a 99 % vzpier bolo pokrytých tkanivom. Sériová skupina OCT (n = 7) mala následnú sériovú dátovú procedúru po 180 dňoch a 2 rokoch (populácia podľa liečebného zámeru). Počet zdanlivých vzpier sa znížil zo 403 na začiatku na 368 po 180 dňoch a na 264 po 2 rokoch následného sledovania (34,5 % zníženie v priebehu dvoch rokov), všetky dobre pokryté a priliehajúce na steny cievy. Predklinická analýza priamo porovnávajúca OCT pred explantáciou s histológiou po explantácii naznačuje, že neexistuje korelácia medzi prítomnosťou alebo absenciou viditeľných prvkov OCT (zdanlivé vzpery) a prítomnosťou alebo absenciou polylaktidového polyméru v cieve. Preto vizuálne prvky OCT (zdanlivé vzpery) nie vždy indikujú absenciu resorpcie, avšak absencia zdanlivých vzpier pri OCT potvrdzuje resorpciu. Tvar lúmenu bol vo všetkých prípadoch pravidelný, s hladkými, dobre vymedzenými hranicami, a nebolo pozorované žiadne intraluminálne tkanivo. Dôležité je to, že minimálny a priemerný prierez lúmenu sa významne znížil za obdobie od zákroku do 180 dní, avšak rozšíril sa v období od 180 dní do 2 rokov. 8.2.4 Vazomotorické funkčné výsledky po 2 rokochPo 2 rokoch bola vyhodnotená vazomotorická funkcia proximálne, vnútri a distálne k ošetreným (vystuženým) segmentom buď endotelovo nezávislým vazokonstrikčným metylergonovín-maleátom (Methergine, Novartis, Bazilej, Švajčiarsko), alebo endotelovo závislým vazoaktívnym prípravkom acetylcholín (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokio, Japonsko), v závislosti od miestnej praxe. V skupine Methergine (n = 7) bola pozorovaná významná vazokonstrikcia v proximálnom segmente i segmente s cievnou výstužou (obrázok 1). Po nitroglyceríne tri segmenty (proximálny, vystužený a distálny) významne dilatovali, pritom ich priemery sa vrátili na východiskové hodnoty (obrázok 1). V acetylcholínovej skupine (n = 9) malo 5 pacientov vazodilatáciu najmenej 3 % priemerného priemeru lúmenu. Dusičnany vyvolali významnú vazodilatáciu vo vystuženom a distálnom segmente. Tieto výsledky svedčia o regenerácii vazomotorickej funkcie v ošetrených segmentoch po 2 rokoch, keď sa vstrebe BVS.

Na spárované porovnanie rôznych časových bodov bol použitý Wilcoxonovov test označených poradí pre spojité premenné.Obrázok 1: Výsledky skúšok na acetylcholín a Methergine v proximálnom, vystuženom a distálnom segmente

8.2.5 DiskusiaV tomto prospektívnom jednoskupinovom otvorenom skúšaní preukázali BVS krátkodobý úspech a bezpečnosť po prvých 30 dňoch od implantácie: 100 % úspešnosť procedúry, 94 % úspešnosť pomôcky a úspešná revaskularizácia cieľovej lézie, ako evidentne potvrdzujú angiografické a IVUS analýzy po zákroku. Vynikajúca klinická bezpečnosť pretrváva až 3 roky bez zaznamenaných srdcových smrtí, revaskularizácie cieľovej lézie vyvolanej ischémiou ani trombózy cievnej výstuže a len s jedným netransmurálnym infarktom myokardu do 3 rokov. Napriek vysadeniu tienopyridínových liekov sa do 3 rokov nevyskytla žiadna trombóza cievnej výstuže ani nebola evidentná žiadna ďalšia klinická restenóza cieľovej lézie.Použitie viacerých zobrazovacích metód prinieslo niekoľko dôležitých zistení. Po 180 dňoch bola pozorovaná prijateľná angiografia oneskorenej straty cievnej výstuže do 0,43 mm, ktorá bola vyššia ako pozorovaná v minulosti s XIENCE V po 6 mesiacoch (SPIRIT FIRST), ktorá mohla byť vyvolaná bioaktívnou prestavbou alebo mechanickým oneskoreným stiahnutím. Výsledky IVUS preukázali nízku hyperpláziu novej vnútornej vrstvy cievy vnútri cievnej výstuže: 5,32 % objemové zníženie priechodnosti vnútri cievnej výstuže, 4,09 mm3 objemu novej vnútornej vrstvy cievy vnútri cievnej výstuže. To potvrdilo pozitívny účinok lieku pri potlačovaní restenózy. Angiografické výsledky po 2 rokoch preukázali prijateľnú oneskorenú stratu po 2 rokoch vnútri cievnej výstuže rovnú 0,48 mm, pri minimálnej zmene za obdobie od 6 mesiacov (0,43 mm) do 2 rokov. Naproti tomu údaje IVUS i OCT preukázali oneskorené zväčšenie lúmenu za obdobie od 6 mesiacov do 2 rokov. V budúcich klinických štúdiách ešte musia byť potvrdené rozporné zistenia pri použití angiografie a intrakoronárneho zobrazovania ohľadom oneskorenej rozmerovej zmeny lúmenu.Po 2 rokoch došlo k zníženiu molekulárnej hmotnosti až do takej miery, že bola stratená echogenita a že vzpery sa intravaskulárnym ultrazvukom už nedali rozpoznať, pričom sa zachovalo niekoľko málo prvkov viditeľných pomocou IVUS. U niektorých pacientov sa vyskytli viditeľné prvky OCT súvisiace s hojením cievy. Jedna tretina pacientov po 2 rokoch nepreukázala žiadne viditeľné prvky OCT. Títo pacienti mali pri OCT opticky homogénnu štruktúru cievnej steny, čo spolu s dokumentovanou regeneráciou zmien priesvitu krvných ciev súvisiacich i nesúvisiacich s endotelom, svedčí o hojení tepny.8.3 Kohorta B ABSORB8.3.1 Metodika a súčasný stavS ohľadom na silný bezpečnostný profil pozorovaný pre BVS Gen 1.0 v kohorte A sa pristúpilo ku kohorte B klinického pokusu ABSORB 19. marca 2009, v ktorej sa posudzovala Gen 1.1 BVS v prospektívnom, otvorenom, multicentrickom registri. Boli sem zaradení probandi s jednou až dvoma de novo natívnymi léziami koronárnej tepny v samostatných epikardiálnych cievach s vizuálne odhadnutými menovitými priemermi cievy 3,0 mm a dĺžkou lézie (lézií) ≤ 14 mm, ktorým bola implantovaná jedna BVS 3,0 x 18 mm Gen 1.1 na každú léziu. Na tomto skúšaní sa zúčastňovalo dvanásť klinických pracovísk v Európe, Austrálii a na Novom Zélande. Zápis 101 pacientov (45 pacientov v skupine 1 a 56 pacientov v skupine 2) do kohorty B bol dokončený 6. novembra 2009. Od augusta 2010 sú k dispozícii klinické výsledky od 101 pacientov za celú kohortu B zo základného vyšetrenia, vyšetrenia po 30 dňoch a po 180 dňoch. Okrem toho sú k dispozícii aj klinické údaje po 9 mesiacoch, ako aj výsledky angiografie a IVUS po 6 mesiacoch od pacientov zo skupiny 1. Všetky ostatné úlohy monitoringu v súčasnosti pokračujú. Pacienti budú sledovaní až 5 rokov.8.3.2 Klinické výsledky za skupinu 1 kohorty B a za celú kohortu BTabuľka č. 4 ukazuje klinické koncové stavy do 270 ±14 dní v skupine 1 (45 pacientov) a do 180 ±14 dní za celú kohortu B (101 pacientov), u všetkých ide o populácie ITT (podľa liečebného zámeru).

Tabuľka č. 4: Hierarchické klinické výsledky za kohortu B (populácia ITT)

Kohorta B, skupina 1(N = 45)

Celá kohorta B(N = 101)

30 ±7 dní

180 ±14 dní

270 ±14 dní

30 ±7 dní

180 ±14 dní

Srdcová smrť (%) 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %IM (%) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,0 % (2) 3,0 % (3)Transmurálny IM 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %Netransmurálny IM 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,2 % (1) 2,0 % (2) 3,0 % (3)TLR spôsobená ischémiou (%) 0 % 2,2 % (1) 2,2 % (1) 0 % 2,0 % (2)

pomocou PCI 0 % 2,2 % (1) 2,2 % (1) 0 % 2,0 % (2)pomocou CABG 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %MACE spôsobená ischémiou, (srdcová smrť, infarkt myokardu alebo TLR spôsobená ischémiou, %)

2,2 % (1) 4,4 % (2) 4,4 % (2) 2,0 % (2) 5,0 % (5)

Trombóza výstuže (%) 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %

Zo 45 pacientov v skupine 1, a to až do 6 mesiacov, sa vyskytol len jeden netransmurálny infarkt myokardu, ku ktorému došlo v priebehu hospitalizácie po sanačnom ošetrení disekcie pri zákroku a jedna revaskularizácia cieľovej lézie PCI vyvolaná ischémiou, ktorá sa zistila pri následnej koronárnej angiografii na 168. deň (kritická stenóza (≥ 50 a < 70 %, FFR 0,72). Pri počiatočnom zákroku došlo k disekcii pri pokuse o prechod cez pomôcku katétrom IVUS. Disekcia zostala neošetrená. Po 168 dňoch bola stenóza ošetrená pomocou XIENCE V EECS v proximálnom segmente cieľovej lézie. V období od 6. do 9. mesiaca neboli hlásené žiadne ďalšie klinické príhody. V celej kohorte B (101 pacientov) sa do 6 mesiacov vyskytli tri netransmurálne infarkty myokardu, 2 počas hospitalizácie a 1 na 43. deň po zákroku. Boli hlásené dve ID-TLR (revaskularizácie cieľovej lézie spôsobené ischémiou) pri PCI, jedna po 168 dňoch a druhá 89 dní po zákroku. V oboch skupinách neboli zaznamenané žiadne prípady srdcovej smrti ani trombózy cievnej výstuže podľa protokolu ani podľa definície Akademického výskumného konzorcia. Koncové stavy po 9 mesiacoch kohorty B, skupina 1 (45 pacientov) zodpovedajú koncovým stavom kohorty A po 9 mesiacoch. Klinické výsledky po 9 mesiacoch vykazujú nízky podiel MACE rovný 3,3 % v kohorte A ABSORB a 4,4 % v kohorte B (skupina 1). Navyše neboli zaznamenané žiadne prípady srdcovej smrti ani trombózy cievnej výstuže v žiadnej zo skupín. Preto, na základe týchto výsledkov, účinnosť a bezpečnosť zistená pri výskume na kohorte A bola potvrdená klinickými koncovými stavmi kohorty B (skupina 1).8.3.3 Angiografické a IVUS výsledky po 180 dňochAngiografické výsledky kohorty B po 6 mesiacoch preukázali oneskorenú stratu 0,19 mm, čo dobre zodpovedá 0,10 mm oneskorenej strate systému elučného koronárneho stentu 3,0 x 18 mm XIENCE V Everolimus (XIENCE V EECSS), zistených pri pokuse SPIRIT FIRST First-In-Man a vyznieva priaznivo s ohľadom na oneskorenú stratu 0,43 mm z kohorty A. Výsledky IVUS po 180 dňoch u kohorty B

64

preukázali obmedzenú hyperpláziu novej vnútornej vrstvy cievy vnútri cievnej výstuže, objemové zníženie priechodnosti (VO) dosiahlo 1,2 % a plocha hyperplázie novej vnútornej vrstvy cievy bola 0,08 mm2. Tieto výsledky vyznievajú priaznivo v porovnaní s XIENCE V EECSS v pokuse SPIRIT FIRST (VO 8,0 % a prierez NIH 0,56 mm2) a s kohortou A (VO 5,3 % a prierez NIH 0,29 mm2). Výsledky vnútrotepnovej ultrazvukovej analýzy (IVUS) po 6 mesiacoch, podobne ako bolo pozorované v kohorte A, preukázali významnú redukciu priemerného prierezu lúmenu (6,60 ±1,22 mm2 po zákroku oproti 6,37 ±1,12 mm2 na 180. deň, p = 0,0048). Prierez cievy zostával porovnateľný v období od začiatku do následného vyšetrenia na 180. deň (14,22 ±3,75 mm2 oproti 14,49 ±3,67 mm2), čo preukazuje absenciu významnejšej expanzívnej alebo konstriktívnej prestavby.8.3.4 DiskusiaDo skúšania bolo zaradených celkom 101 pacientov a k dispozícii sú klinické údaje až do 6 mesiacov za celú kohortu. Okrem toho sú k dispozícii aj údaje zo snímkovania po 6 mesiacoch pre 45 pacientov zo skupiny 1. Celkovo možno konštatovať, že systém ABSORB BVS preukázal akútnu úspešnosť (98 % úspešnosť zákroku a 100 % úspešnosť pomôcky) a bezpečnosť až do 9 mesiacov po implantácii. Klinické výsledky po 6 mesiacoch vykazujú nízky podiel MACE rovný 4,4 %. Po 9 mesiacoch sa udržiaval nízky podiel MACE rovný 3,3 % v kohorte A ABSORB a 5,0 % v kohorte B ABSORB (skupina 1). Navyše neboli zaznamenané žiadne prípady srdcovej smrti ani trombózy cievnej výstuže v žiadnej zo skupín. Na základe týchto výsledkov bola účinnosť a bezpečnosť zistená pri výskume na kohorte A potvrdená aj klinickými koncovými stavmi kohorty B. 9.0 INDIVIDUÁLNE POSÚDENIE LIEČBYPred použitím systému ABSORB BVS by u každého pacienta mali byť posúdené vyššie popísané riziká a prínosy. Hodnotenie faktorov výberu pacientov by malo zahŕňať posúdenie rizika antitrombotickej terapie. Osobitnú pozornosť je potrebné venovať pacientom s nedávnou aktívnou gastritídou alebo peptickým vredom.S ABSORB BVS sa musia užívať antitrombotiká. Lekári by pri všeobecnej praxi mali používať informácie z klinických skúšaní SPIRIT a skúšania systému ABSORB, spolu s aktuálnou literatúrou o liečivových elučných stentoch/cievnych výstužiach a o špecifických potrebách jednotlivých pacientov pri určovaní konkrétneho antitrombotického/antikoagulačného režimu pre svojich pacientov. Odporúča sa doba trvania najmenej 6 mesiacov. Je veľmi dôležité, aby pacient po zákroku dodržiaval antitrombotické odporúčania. Predčasné ukončenie predpísanej antitrombotickej medikácie môže spôsobiť zvýšenie rizika trombózy, infarktu myokardu alebo smrti. Pred perkutánnym koronárnym zákrokom (PCI), ak sa očakáva chirurgický alebo dentálny zákrok, ktorý si vyžaduje predčasné ukončenie alebo dočasné prerušenie antitrombotickej liečby, by ošetrujúci lekár a pacient mali starostlivo zvážiť, či elučná cievna výstuž s everolimusom a súvisiaca odporúčaná antitrombotická terapia je vhodná voľba pre PCI. Následne po PCI, ak by bol odporúčaný chirurgický alebo dentálny zákrok, musia byť zvážené riziká a prínosy postupu z hľadiska možného rizika spojeného s predčasným alebo dočasným ukončením antitrombotickej terapie. Pacienti, ktorí si vyžadujú predčasné ukončenie antitrombotickej liečby sekundárne po významnom aktívnom krvácaní, by mali byť pozorne monitorovaní na srdcové príhody a ihneď po stabilizácii musia čo najskôr ako to bude možné obnoviť antitrombotickú terapiu podľa uváženia svojich ošetrujúcich lekárov.10.0 INFORMÁCIE O POUŽITÍ PRE KLINICKÉHO LEKÁRA10.1 Výber cievy a lézie

Na posúdenie východiskového priemeru cieľovej cievy a výber vhodnej veľkosti ABSORB •BVS sa odporúča kvantitatívna technika zobrazovania. Rozsahy priemerov cieľovej cievy, ktoré je dovolené ošetrovať úvodným zákrokom, •spolu s priemerom ABSORB BVS, ktorý má byť použitý, sa uvádzajú v nasledujúcej tabuľke.

Priemer cieľovej cievy distálny a proximálny

Priemer ABSORB BVS, ktorý má byť použitý

≥ 2,0 mm a ≤ 3,0 mm 2,5 mm

≥ 2,5 mm a ≤ 3,3 mm 3,0 mm

V prípadoch, keď je kombinácia priemeru cieľovej cievy a dĺžky cieľovej lézie vhodná •na ošetrenie niekoľkými veľkosťami cievnej výstuže, výber veľkosti cievnej výstuže je na posúdení lekára.

10.2 Kontrola pred použitímPred použitím systému ABSORB BVS opatrne vyberte systém z obalu a skontrolujte, či nie je zohnutý, zalomený ani inak poškodený. Skontrolujte, či cievna výstuž nepresahuje za röntgenokontrastné značky balónika a či je stále dobre nalisovaná na balónikový katéter. Pri zistení akéhokoľvek poškodenia nepoužívajte.10.3 Odstránenie odtrhávacieho puzdra

Pred odstránením obalu upínacieho puzdra (zasunutého do distálneho hrotu katétra) 1. starostlivo oddeľte konce odtrhávacieho ochranného puzdra cievnej výstuže.Puzdro odtrhnite oddelením a potiahnutím jeho koncov od distálneho k proximálnemu, 2. čím sa obnaží cievna výstuž. Potrebná je zvýšená opatrnosť, aby sa nemanipulovalo s cievnou výstužou. Pozri časť 6.1 Bezpečnostné opatrenia pri manipulácii s cievnou výstužou. Nepoužívajte, ak sa puzdro nedá odstrániť ako je uvedené.Skontrolujte, či cievna výstuž nepresahuje za röntgenokontrastné značky balónika a či 3. nie sú zdvihnuté niektoré vzpery cievnej výstuže. Pri zistení akéhokoľvek poškodenia nepoužívajte.

10.4 Požadované vybavenievodiaci katéter (katétre) s minimálnym vnútorným priemerom 6 F/0,070”/ •1,8 mm s tvarom vhodným pre cieľovú cievu,2 – 3 injekčné striekačky (10 – 20 cm• 3),1000 u/500 cm• 3 heparinizovaného fyziologického roztoku (HepNS), 0,014-palcový (0,36 mm) x 175 cm (minimálna dĺžka) vodiaci drôt,•otočný hemostatický ventil s minimálnym vnútorným priemerom 0,096 palca (2,44 •mm),kontrastná látka riedená v pomere 1:1 s fyziologickým roztokom,•nafukovacia pomôcka,•trojcestný uzatvárací kohút,•rotátor,•zavádzač vodiaceho drôtu.•

10.5 Príprava pomôcky10.5.1 Preplach lúmenu pre vodiaci drôt

Lúmen pre vodiaci drôt prepláchnite HepNS, kým kvapalina nevyteká zo zárezu 1. výstupu vodiaceho drôtu.

10.5.2 Príprava zavádzacieho systému

Pripravte nafukovaciu pomôcku/injekčnú striekačku so zriedenou kontrastnou látkou.1. Nafukovaciu pomôcku/injekčnú striekačku pripevnite k uzatváraciemu kohútu, pripojte 2. ju k nafukovaciemu otvoru.S hrotom nadol nasmerujte zavádzací systém do zvislej polohy.3. Otvorte uzatvárací kohút do zavádzacieho systému, na 30 sekúnd pripojte podtlak, 4. uvoľnite do neutrálnej polohy na naplnenie kontrastnou látkou.Zatvorte uzatvárací kohút do zavádzacieho systému; vyfúkajte z nafukovacej pomôcky/5. injekčnej striekačky všetok vzduch.Zopakujte kroky 3 až 5, kým neodstránite všetok vzduch.6. Poznámka: Ak v nadstavci spozorujete vzduch, zopakujte kroky 3 až 5 časti Príprava zavádzacieho systému, aby sa vylúčilo riziko nerovnomerného rozťahovania cievnej výstuže.Ak sa používa striekačka, pripravenú nafukovaciu pomôcku pripojte 7. k uzatváraciemu kohútu.Otvorte uzatvárací kohút do zavádzacieho systému.8. Nechajte v neutrálnej polohe.9.

Poznámka: Vyznačený priemer cievnej výstuže znamená vnútorný priemer roztiahnutej cievnej výstuže.10.6 Postup zavádzania

Pripravte miesto cievneho prístupu podľa štandardnej praxe.1. Léziu vopred roztiahnite pomocou perkutánneho transluminálneho koronárneho 2. angioplastického katétra.Udržiavajte neutrálny tlak na nafukovacej pomôcke. Otočný hemostatický ventil čo 3. najviac otvorte.Zavádzací systém potiahnite späť na proximálnu časť vodiaceho drôtu, pritom 4. udržiavajte polohu vodiaceho drôtu pozdĺž cieľovej lézie.Zasuňte zavádzací systém po vodiacom drôte do cieľovej lézie. Pomocou 5. röntgenokontrastných značiek balónika umiestnite cievnu výstuž po dĺžke lézie. Polohu cievnej výstuže potvrďte angiografiou.Poznámka: Ak by ste kedykoľvek počas prístupu do lézie alebo pri vyťahovaní zavádzacieho systému po implantovaní cievnej výstuže pocítili akýkoľvek odpor, celý systém vyberte ako jeden celok. V časti Bezpečnostné opatrenia pre odstraňovanie cievnej výstuže alebo systému nájdete konkrétne pokyny na odstránenie zavádzacieho systému.Utiahnite otočný hemostatický ventil. Cievna výstuž je teraz pripravená 6. na umiestnenie.

10.7 Postup umiestňovania

UPOZORNENIE: Vnútorný priemer cievnej výstuže 1. in vitro a RBP sa uvádzajú na etikete výrobku.Cievnu výstuž umiestnite pomalým natlakovaním zavádzacieho systému s prírastkom po 2 atm vždy po 5 sekundách, až kým cievna výstuž nebude úplne roztiahnutá. Tlak udržiavajte počas 30 sekúnd. Ak je to potrebné, zavádzací systém môže byť opätovne natlakovaný, aby bola zaručená úplná apozícia cievnej výstuže do steny tepny. Neprekračujte RBP balónika ani maximálny umiestňovací priemer cievnej výstuže.ĎALŠIE ROZŤAHOVANIE UMIESTNENEJ CIEVNEJ VÝSTUŽE:Ak je veľkosť umiestnenej cievnej výstuže ešte stále nedostatočná vzhľadom na referenčný priemer cievy, na ďalšie roztiahnutie cievnej výstuže môže byť použitý väčší balónik. Ak počiatočný angiografický vzhľad nie je optimálny, cievna výstuž sa môže ďalej roztiahnuť pomocou nízkoprofilového, vysokotlakového, nekompatibilného balónikového dilatačného katétra. Pri priemere 3,0 mm by maximálny priemer nekompatibilného balónika mal byť 3,25 mm, aby sa vylúčila postdilatácia nad 3,50 mm. Pri priemere 2,5 mm by maximálny priemer nekompatibilného balónika mal byť 2,75 mm, aby sa vylúčila postdilatácia nad 3,0 mm. Postdilatácia sa musí vykonávať iba s balónikmi s veľkosťou vhodnou pre medzné hodnoty cievnej výstuže. Ak by to bolo potrebné, ošetrený segment by mal byť opatrne prekrížený prolabovaným vodiacim drôtom, aby sa zabránilo narušeniu geometrie cievnej výstuže. Umiestnená cievna výstuž by mala dobre dosadať na stenu cievy.UPOZORNENIE: Cievnu výstuž nedilatujte viac ako na limit dilatácie. Roztiahnutie na viac ako 3,00 mm pri cievnej výstuži s veľkosťou 2,5 mm a na viac ako 3,50 mm pri cievnej výstuži s veľkosťou 3,0 mm môže mať za následok poškodenie cievnej výstuže.

Menovitý priemer cievnej výstuže Limit dilatácie2,5 mm 3,00 mm

Maximálny postdilatačný priemer3,0 mm 3,50 mm

Maximálny postdilatačný priemer

Ak je potrebná viac ako jedna ABSORB BVS na pokrytie lézie a úseku ošetreného 2. balónikom, navrhujeme, aby sa cievne výstuže prekrývali minimálne o 1 mm a najviac o 4 mm, aby sa tak predišlo restenóze medzery. Aby ste zaručili, že medzi cievnymi výstužami nezostanú žiadne medzery, páskové značky balónika na druhom ABSORB BVS by sa pred roztiahnutím mali nachádzať vnútri už umiestnenej cievnej výstuže. Na ošetrenie jednej lézie sa odporúča nepoužívať viac ako dve ABSORB BVS.Pripojením podtlaku k nafukovacej pomôcke na 30 sekúnd balónik vypustite.3.

10.8 Postup vyberania

Skontrolujte, že zavádzací systém je úplne vypustený.1. Úplne otvorte otočný hemostatický ventil.2. Vytiahnite zavádzací systém, pritom udržujte polohu vodiaceho drôtu a podtlak na 3. nafukovacej pomôcke.Poznámka: Ak by ste kedykoľvek počas prístupu do lézie alebo pri vyťahovaní zavádzacieho systému po implantovaní cievnej výstuže pocítili akýkoľvek odpor, celý systém vyberte ako jeden celok. V časti Bezpečnostné opatrenia pre odstraňovanie cievnej výstuže alebo systému nájdete konkrétne pokyny na odstránenie zavádzacieho systému.Utiahnite otočný hemostatický ventil.4. Zopakujte angiografiu a posúďte ošetrovanú oblasť.5. Ak je potrebná následná dilatácia, skontrolujte, či konečný priemer cievnej výstuže zodpovedá priemeru referenčnej cievy, aby sa ZARUČILO DOBRÉ PRILIEHANIE CIEVNEJ VÝSTUŽE K STENE CIEVY.

Abbott VascularSanta Clara, CA 95054-2807 USACUSTOMER SERVICETEL: (800) 227-9902FAX: (800) 601-8874 Outside USA TEL: (951) 914-4669 Outside USA FAX: (951) 914-2531

Abbott Vascular International BVBA1831 Diegem, BELGIUMTEL: + 32 2 714 14 11FAX: + 32 2 714 14 12

©2011 Abbott