A utilização da radioterapia como terapia adjuvante no ... · A utilização da radioterapia como terapia adjuvante no tratamento do melanoma oral em um cão Radiation Therapy as

Acta Scientiae Veterinariae, 2013. 41(Suppl. 1): 6.

CASE REPORT Pub. 6

ISSN 1679-9216

1

Received: 4 August 2012 Accepted: 29 November 2012 Published: 9 January 2013

1Doutoranda, Programa de Pós-graduação em Clínica e Reprodução Animal, Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, Rio de Janeiro, RJ, Brazil. 2Oncopet Veterinária, Rio de Janeiro, RJ. 3Pós-doutoranda, Programa de Pós-graduação em Clínica e Reprodução Animal, UFF, Niterói, RJ. 4Departamento de Clínica e Cirurgia, Fundação Educacional Don André Arcoverde - Centro de Ensino Superior de Valença, Valença, RJ, Brazil. 5COPPE, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ. 6Setor de Anatomia Patológica Veterinária, UFF, Niterói, RJ. CORRESPONDENCE: S.C.S. Cunha [[email protected] - Tel.: +55 (21)2484-9031]. Universidade Federal Fluminense, Rua Vital Brazil Filho n. 64. CEP 24230-340 Niterói, RJ, Brazil.

A utilização da radioterapia como terapia adjuvante no tratamento

do melanoma oral em um cão

Radiation Therapy as an Adjuvant Therapy for the Treatment of Oral Melanoma in a Dog

Simone Carvalho dos Santos Cunha1, Paula Gazé Holguin2, Kátia Barão Corgozinho3,

Sylvia Cristina Silva de Azevedo4, Luis Alfredo Vidal de Carvalho5 & Ana Maria Reis Ferreira6

ABSTRACT

Background: Canine oral melanoma is highly aggressive, with an infi ltrative and metastatic behavior. The staging scheme for dogs with oral melanoma is primarily based on size, with stage I = < 2 cm diameter tumor, stage II = 2 cm to < 4 cm diameter tumor, stage III = 4 cm or greater tumor and/or lymph node metastasis and stage IV = distant metastasis. Surgery and radiation therapy are commonly used for local treatment of oral melanoma. Surgery must be aggressive and wide exci-sion, such as partial mandibulectomy or maxillectomy, can be declined by owners. Median survival times for dogs with oral melanoma treated with surgery and chemotherapy is approximately seventeen, fi ve and three months with stage I, II and III disease, respectively. Radiation therapy plays a role in the local treatment of canine melanoma when the tumor is not surgically resectable, the tumor has been removed with incomplete margins and/or the melanoma has metastasized to local lymph nodes without further distant metastasis.Case: A dog with stage III oral melanoma was treated with radiation therapy and chemotherapy. The protocol consisted of three 8 gy radiation fractions (days 0, 7 and 21) delivered by an orthovoltage unit. Energy of 120 kV, 15 mA e 2 mm aluminum fi lter were used. Collimator size was 6 x 8 cm and source to skin distance was 30 cm. Dose rate was 187 cgy/minute delivered at 1 cm tissue depth, with the animal positioned in left recumbency. Treatment fi eld included visible tumor plus a three cm margin. Lead sheets of 2 mm thickness were used to protect normal tissues around tumor. The dog was anesthetized with propofol (5 mg/kg EV) for correct position every radiation fraction. The chemotherapy consisted of four cycles of carboplatin (300 mg/m2 intravenously) administered every 21 days. The radiation therapy was well toler-ated, and the only acute reaction observed in the irradiated fi eld was epilation. The tumor had a partial remission of about 90% of the lesion, which was stable for six months.Discussion: The reported dog had a mandibular melanoma greater than 4 cm diameter with no evidence of regional or distant metastasis, and was diagnosed as having stage III disease. The animal was referred for radiation therapy because of non-acceptance of the owner to carry out the hemimandibulectomy, believing that the animal would have decreased quality of life to have a short survival even with surgery and chemotherapy. Radiation therapy was delivered with pallia-tive intention to reduce tumor size and animal discomfort. With radiation therapy and chemotherapy, survival time was six months, exceeding the median survival for patients with stage III treated with wide surgical excision and chemotherapy (that would be three months), without showing side effects that diminish its quality of life. Systemic chemotherapy was used in the reported case with the purposes of acting as a radiopotentiation agent and delaying development of metasta-sis. Carboplatin has been used as radiopotentiation agent because it interferes with DNA synthesis. In the reported case, chemotherapy was well tolerated. Common radiation side effects include stomatitis, glossitis, skin epilation, erythema and desquamation. In the reported dog, treatment was very well tolerated, and only skin epilation was observed. Radiation therapy can be considered as an alternative option for oral melanoma when wide surgical resection is declined by owners.

Keywords: dog, radiation therapy, chemotherapy, oral melanoma.Descritores: cão, radioterapia, quimioterapia, melanoma oral.

2

S.C.S. Cunha, P.G. Holguin, K.B. Corgozinho, et al. 2013. A utilização da radioterapia como terapia adjuvante no tratamento do

melanoma oral em um cão. Acta Scientiae Veterinariae. 41(Suppl. 1): 6.

INTRODUÇÃO

O melanoma oral canino é uma neoplasia alta-mente agressiva e metastática [8,9,16]. É classifi cado numa escala de I a IV, utilizando-se uma graduação empregada para seres humanos adaptada da Organi-zação Mundial da Saúde (Tabela 1) [3].

A cirurgia e radioterapia são os tratamentos utilizados mais frequentemente para controle local do melanoma oral. A cirurgia deve ser agressiva, sendo muitas vezes necessária a realização de mandibulecto-mia ou maxilectomia parcial, cuja aceitação não é boa por parte dos proprietários devido a questões estéticas e funcionais. A sobrevida dos animais tratados com cirurgia agressiva e quimioterapia é de aproximada-mente 17 meses no estágio I, cinco meses no estágio II e três meses no estágio III [12]. A quimioterapia é indicada devido ao alto potencial metastático, porém

melanomas orais são considerados quimiorresistentes em cães e gatos [15].

A radioterapia tem um papel importante no tra-tamento do melanoma oral em casos em que a cirurgia não é possível, ou em casos em que a ressecção cirúrgica é incompleta associada ou não a presença de metástases para os linfonodos regionais sem evidências de metásta-ses distantes [3,11]. Alguns protocolos de radioterapia utilizam frações semanais de 6 a 9 Gy até atingir dose total de 24 a 36 Gy e resultam em uma média de 53-69% de remissão completa e 25-30% de remissão parcial. No entanto, recidiva local e/ou metástases distantes são frequentes após o tratamento [2,4,7,14].

O objetivo deste trabalho foi relatar o caso de um melanoma oral canino em estágio III tratado apenas através de radioterapia e quimioterapia com remissão parcial de seis meses.

RELATO DE CASO

Uma cadela da raça Lhasa Apso, de 12 anos de idade, apresentando halitose e grande massa oral, foi encaminhada para tratamento radioterápico na Oncopet veterinária após o resultado histopatológico da massa que foi diagnosticada como melanoma. Em virtude da malignidade da massa e prognóstico, os proprie-tários recusaram a realização do tratamento cirúrgico agressivo (hemimandibulectomia), optando apenas pelos tratamentos radioterápico e quimioterápico com o intuito de aumentar a sobrevida e fornecer melhor qualidade de vida para o animal.

A massa oral se localizava na porção caudal direita da mandíbula, com tamanho de 4,5 cm de com-primento, 3,0 cm de altura e 1,2 cm de profundidade, e apresentava pigmentação e necrose intensa (Figura 1A). Os linfonodos não apresentavam evidência de metástases regionais. Os exames de sangue (hemogra-ma, alanino aminotransferase, uréia, creatinina) não apresentaram anormalidades. Os exames de imagem

(radiografi as torácicas e ultrassonografi a abdominal) não apresentaram evidências de metástases distantes. No entanto, as radiografi as do crânio revelaram mo-derada osteólise mandibular.

O protocolo radioterápico consistiu de três frações de 8 Gy cada, realizadas nos dias 0, 7 e 21, utilizando o equipamento de ortovoltagem Stabilipan. O planejamento da radioterapia foi realizado com base em uma tabela de percentual de profundidade e taxa de dose, que foram previamente estabelecidos a partir de testes dosimétricos realizados no equipamento. Para o tratamento, foram utilizados energia de 120 kV, 15 mA e fi ltro 2 mm de alumínio. O cone utilizado foi de 6 x 8 cm e a distância foco-pele foi de 30 cm. A taxa de dose foi de 187 cgy/minuto e a dose foi calculada para 1 cm de profundidade, com o animal posicionado em decúbito lateral esquerdo. Para a determinação do campo a ser irradiado, uma margem de cerca de 3 cm foi dada ao redor da lesão neoplásica visível. Placas de chumbo de 2 mm de espessura foram utilizados

Tabela 1. Estadiamento clínico do melanoma em cães segundo a Organização Mundial de Saúde [3].

Estágio Defi nição

I < 2 cm de diâmetro, sem evidência de metástases em linfonodos

II 2 a 4 cm de diâmetro, sem evidência de metástases em linfonodos

III > 4 cm de diâmetro e/ou metástase em linfonodos

IV Qualquer tamanho com evidência de metástases distantes

3



Figura 1. Tratamento radioterápico em canino com melanoma oral. A - Lesão neoplásica antes do tratamento. B - Remissão parcial de cerca de 90% da lesão neoplásica após o tratamento.

A B

para proteger as áreas sadias ao redor do tumor. Para o procedimento, o animal foi anestesiado com pro-pofol1 (5 mg/kg por via endovenosa) para assegurar o correto posicionamento em todas as sessões. Para o posicionamento, foram utilizados acessórios, como abridor de bocas e toalhas, servindo de suporte para o corpo e face do animal.

Durante o tratamento radioterápico propria-mente dito (administração da radiação ionizante pelo equipamento), toda a equipe de veterinários permaneceu fora da sala, e apenas o paciente recebeu a radiação. O monitoramento do canino durante a sessão foi possível devido a um sistema de câmeras e terminais de vídeos. A respiração e a posição do paciente foram observadas por meio de um monitor localizado fora da sala de radioterapia, e caso houves-se necessidade, o tratamento poderia ser interrompido a qualquer momento.

A quimioterapia sistêmica foi utilizada para atuar como um agente radiopotencializador e prevenir ou retardar metástases. A carboplatina2 foi adminis-trada na dose de 300 mg/m2, por via endovenosa, nos dias 0, 21, 42, 63. Antes de cada aplicação, exames de sangue eram realizados para monitorar os efeitos colaterais do tratamento.

A lesão neoplásica foi regredindo continuamen-te ao longo do tratamento radioterápico. Ao término do tratamento, a lesão havia diminuído aproximadamente 90% do seu tamanho (Figura 1B). A massa gengival ha-via regredido, e apenas um pequeno aumento de volume na mandíbula foi notado. Não havia mais presença de halitose e o animal apresentava-se normofágico e sem

dor aparente no local irradiado. A única reação aguda observada no campo irradiado foi epilação.

O acompanhamento do animal foi realizado a cada três semanas após o término da radioterapia por um período de seis meses, e a lesão foi monitorada quanto à sua evolução, por meio de câmeras foto-gráfi cas digitais. Os exames de imagem (incluindo ultrassonografi a abdominal e radiografi as torácicas) e hematológicos foram realizados a cada três meses.

Após seis meses, foi observado a presença de uma massa (de cerca de 1,5 cm de comprimento, 0,5 cm de al-tura e 0,5 cm de profundidade) no mesmo local associada à moderada osteólise da mandíbula. Adicionalmente, o linfonodo submandibular direito se apresentava aumen-tado de volume e com aspecto endurecido. O animal se mantinha ativo e normofágico. Porém, foram observados diversos nódulos pulmonares em radiografi as torácicas, compatíveis com neoplasia metastática. O tratamento de suporte, incluindo medicamentos opióides, antibióticos, anti-infl amatórios e broncodilatadores, foi realizado, e o animal veio a óbito em duas semanas.

DISCUSSÃO

O melanoma é a neoplasia oral mais comum de cães, e afeta principalmente animais idosos [8,9]. Os sinais clínicos incluem a presença de massa visível na cavidade oral, sangramento oral, halitose, disfagia e dor [8,9], que foram observados no presente relato. Ini-cialmente o melanoma oral tende a se apresentar como uma mácula preta que se desenvolve em uma massa altamente infi ltrativa, de crescimento rápido com con-sistência fi rme, solitária e pigmentada. As metástases

4



são precoces e frequentes, e ocorrem para linfonodos regionais e pulmões, e ocasionalmente rins, miocárdio, cérebro e outros locais [13]. No presente estudo, apesar do melanoma se apresentar em tamanho avançado, não foi observado presença de metástase inicialmente. No entanto, conforme literatura, as metástases regionais e distantes ocorreram em um período de seis meses.

A sobrevida dos animais, mesmo quando tratados com cirurgia agressiva e quimioterapia, é de aproximadamente três meses no estágio III, sendo a morte causada por metástases [12]. O tratamento ci-rúrgico pode interferir com a apreensão de alimentos e posicionamento da língua, e assim diminuir a qualidade de vida do animal.

O animal deste relato encontrava-se no es-tágio III da doença, tendo uma lesão neoplásica de tamanho superior a 4 cm de diâmetro na mandíbula e sem evidências de metástases regionais ou distantes. O animal foi encaminhado para a radioterapia devido a não aceitação do proprietário para a realização da hemimandibulectomia, por acreditar que o animal teria diminuição da qualidade de vida para ter uma sobrevida curta mesmo com o tratamento cirúrgico e quimioterápico. Assim, a radioterapia foi realizada com intenção paliativa, para diminuir o tamanho da massa e o desconforto do animal. Associando a radioterapia com a quimioterapia, esse paciente viveu seis meses, ultrapassando a média de sobrevida para pacientes com estágio III tratados com cirurgia e quimioterapia (que seria de três meses), sem apresentar efeitos colaterais que diminuíssem a sua qualidade de vida.

Estudos anteriores demonstram que a radiote-rapia é um tratamento paliativo efetivo em cães com melanoma oral, apresentando altas taxas de remissão completa ou parcial. No entanto, a sobrevida dos ani-mais após o tratamento é curta devido às metástases distantes e/ou recidiva local [4]. Um estudo utilizou a radioterapia com protocolo similar ao descrito aqui (três frações de 8 Gy realizadas nos dias 0-7-21) em 17 cães com melanoma oral, e obteve 53% de remissão completa e 30% de remissão parcial, demonstrando que a radioterapia tem bons resultados, é bem tolerada e pode servir de alternativa ao procedimento cirúrgico [2]. No presente caso, o animal obteve redução da mas-sa em 90%, apresentando como único efeito colateral a epilação, corroborando que a radioterapia é um tra-tamento paliativo efetivo em cães com melanoma oral. Antes do início do tratamento, o animal apresentava

hiporexia e salivação intensa provavelmente devido ao incômodo e dor causados pela lesão neoplásica oral. Na primeira semana de tratamento radioterápico, o animal já apresentou grande melhora destes sintomas, e após o término do tratamento, o animal apresentava nor-mofagia e resolução da halitose, salivação e disfagia.

A quimioterapia sistêmica foi utilizada com dois propósitos: o primeiro em atuar como um agen-te radiopotencializador e o segundo em prevenir ou retardar o desenvolvimento de metástases. Estudos anteriores demonstram que a quimioterapia é pouco efetiva no tratamento de melanoma oral, assim o seu uso no controle local e prevenção de metástases é discutido [15]. A carboplatina é um agente neoplásico derivado platinado de segunda geração, tendo origem na cisplatina, e age interferindo na síntese de DNA [5]. Os derivados platinados vêm sendo utilizados como agentes radiopotencializadores, principal-mente a carboplatina. Os principais mecanismos de interação entre a carboplatina e a radioterapia são o aumento da produção de quebras das fi tas simples e duplas de DNA causadas pela radiação e diminuição dos mecanismos de reparação do DNA intracelular [17]. Além disso, a radiação pode melhorar a ligação da carboplatina à dupla fi ta do DNA sob condições de hipóxia [17]. A combinação entre quimioterapia e radioterapia tem melhorado as taxas de resposta e sobrevida dos pacientes com câncer. No entanto, a melhor via de administração do quimioterápico ainda não foi bem defi nida [17]. A cadela descrita nesse relato teve remissão da massa indicando que a associação da carboplatina com a radioterapia no protocolo usado foi efetiva para aumentar a sobrevida e qualidade de vida desse paciente.

As reações do tecido normal irradiado se de-senvolvem quando a taxa de morte celular é superior à taxa de repopulação celular. A mucosa oral pode desenvolver reações agudas que incluem estomatite e glossite. As manifestações clínicas cutâneas progridem desde eritema até descamação (seca ou úmida) e epila-ção. O dano tecidual máximo ocorre em sete a catorze dias após o tratamento, e o tratamento geralmente é sintomático [6,10]. No presente relato, o tratamento realizado foi bem tolerado, levando apenas à epilação do lábio no campo irradiado como efeito colateral da radioterapia. A ausência de reações agudas à radiação aqui observadas provavelmente se deve ao protocolo hipofracionado utilizado. No entanto, já é comprovado

5



www.ufrgs.br/actavetC.R. 6

REFERENCES

1 Banks W.C. 1975. & Morris E. 1975. Results of radiation treatment of naturally occurring animal tumors. Journal of American Veterinary Medical Association. 166(11): 1063-1064.

2 Bateman K.E., Catton P.A., Pennock P.W. & Kruth S.A. 1994. 0-7-21 radiation therapy for the treatment of canine oral melanoma. Journal of Veterinary Internal Medicine. 8(4): 267-272.

3 Bergman P.J. 2007. Canine Oral Melanoma. Clinical Techniques in Small Animal Practice. 22(2): 55-60.4 Blackwood L. & Dobson J.M. 1996. Radiotherapy of oral malignant melanomas in dogs. Journal of American Vet-

erinary Medical Association. 209(1): 98-102.5 Chun R., Garret, L.D. & Vail D.M. 2007. Cancer chemotherapy. In: Withrow S.J. & Macewen E.G. (Eds). Small

Animal Clinical Oncology. 4th edn. Philadelphia: W.B. Saunders, pp.167-192.6 Colleen E.B. & Mayer M.N. 2006. Acute Effects of Radiation Treatment: Skin Reactions. The Canadian Veterinary

Journal. 47(9): 931-935.7 Freeman K.P., Hahn K.A., Harris F.D. & King G.K. 2003. Treatment of dogs with oral melanoma by hypofractionated

radiation therapy and platinum-based chemotherapy (1987-1997). Journal of Veterinary Internal Medicine. 17(1): 96-101.8 Hahn K.A., DeNicola D.B., Richardson R.C. & Hahn E.A. 1994. Canine oral malignant melanoma: prognostic

utility of an alternative staging system. Journal of Small Animal Practice. 35(5): 251-256.9 Harvey H.J., Macewen E.G., Braun D., Patnaik A.K., Withrow S.J. & Jongeward S. 1981. Prognostic criteria for

dogs with oral melanoma. Journal of American Veterinary Medical Association. 178(6): 580-582.10 Ladue T. & Klein M.K. 2001. Toxicity Criteria of the Veterinary Radiation Therapy Oncology Group. Veterinary

Radiology & Ultrasound. 42(5): 475-476.11 Larue S.M. & Gillette E.L. 2007. Radiation Therapy. In: Withrow S.J. & Macewen E.G. (Eds). Small Animal Clinical

Oncology. 4th edn. St Louis: Saunders Co., pp.193-210. 12 Macewen E.G., Patnaik A.K., Harvey H.J., Hayes A.A. & Matus R. 1986. Canine oral melanoma: comparison of

surgery versus surgery plus Corynebacterium parvum. Cancer Investigation. 4(5): 397-402.13 Ogilvie G.K. & Moore A.S. 1995. Tumors of the oral cavity. In: Ogilvie G.K. & Moore A.S. (Eds). Managing the

Veterinary Cancer Patient: a Practice Manual. Trenton: Veterinary Learning Systems, pp.332-336.14 Proulx D.R., Ruslander D.M., Dodge R.K., Hauck M.L., Williams L.E., Horn B., Price G.S. & Thrall D.E. 2003.

A retrospective analysis of 140 dogs with oral melanoma treated with external beam radiation. Veterinary Radiology & ultrasound. 44(3): 352-359.

15 Rassnick K.M., Ruslander D.M., Cotter S.M., Al-Sarraf R., Bruyette D.S., Gamblin R.M., Meleo K.A. & Moore A.S. 2001. Use of carboplatin for treatment of dogs with malignant melanoma: 27 cases (1989-2000). Journal of American Veterinary Medical Association. 218(9): 1444-1448.

16 Spangler W.L. & Kass P.H. 2006. The histologic and epidemiologic bases for prognostic considerations in canine melanocytic neoplasia. Veterinary Pathology. 43(2): 136-149.

17 Yang L.X., Douple E.B., O´Hara J.A. & Wang H.J. 1995. Production of DNA double–strand breaks by interactions between carboplatin and radiation: a potential mechanism for radiopotentiation. Radiation research. 143(3): 309-315.

que o melanoma canino apresenta resistência a proto-colos radioterápicos mais fracionados, e os melhores resultados são obtidos com altas doses por fração [1].

A radioterapia é uma modalidade importante de tratamento do câncer em humanos, e vem crescen-do gradativamente na medicina veterinária do Brasil e do exterior. Ela deve ser considerada pelo clínico veterinário como alternativa para o tratamento de melanoma oral canino visando aumentar a sobrevida

sem apresentar efeitos colaterais signifi cativos, sendo uma opção ao tratamento cirúrgico.

SOURCES AND MANUFACTURERS1Propofol 10 mg, Biosintética, São Paulo, SP, Brazil.2Vancel 10 mg/mL, Darrow, Rio de Janeiro, RJ, Brazil.

Declaration of interest. The authors report no confl icts of interest. The authors alone are responsible for the content and writing of the paper.

Documents

A utilização da radioterapia como terapia adjuvante no ... · A utilização da radioterapia como terapia adjuvante no tratamento do melanoma oral em um cão Radiation Therapy as