METABOLISME OBAT DAN SENYAWA ORGANIK ASING DALAM TUBUH

Dadan Suryasaputra, M.Si.,Apt.

METABOLISME –PENGERTIAN : Ditinjau dari asal katanya : From the Greek, metabolechange From the Greek, metabolismos outthrow Sum of processes by which particular substances are

handled by the body. Is the set of life-sustaining chemical transformation

within the cell of living organism. All chemical reaction that occur in living organism,

including digestion and the transport of substances into between different cells.

Set of reaction within the cell is called intermediary metabolism or intermediate metabolism.

METABOLISME –TUJUAN :

Secara umum, tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif dan tidak toksik (bioinaktifasi atau detoksifikasi), mudah larut dalam air dan kemudian diekresikan dari tubuh.

Hasil metabolit beberapa obat bersifat lebih toksik dibanding dengan senyawa induk (biotoksifikasi) tapi ada pula hasil metabolit obat yang mempunyai efek farmakologis berbeda dengan senyawa induk

Metabolisme obat adalah proses modifikasi biokimia senyawa obat oleh organisme hidup, pada umumnya dilakukan melalui proses enzimatik.

Proses metabolisme obat merupakan salah satu hal penting dalam penentuan durasi dan intensitas khasiat farmakologis obat.

Gbr 49

Contoh obat yg hasil metabolitnya mempunyai efek farmakologis berbeda dgn senyawa induknya : iproniazid (stimulan SSP) isoniazid (antiTBC)

METABOLISME –TEMPAT :

Metabolisme obat sebagian besar terjadi di reticulum endoplasma sel – sel hati.

Selain itu, metabolisme obat juga terjadi di sel – sel epitel pada saluran pencernaan, paru – paru , ginjal, dan kulit.

Metabolisme obat dipengaruhi oleh faktor – faktor antara lain faktor fisiologis ( usia, genetika, nutrisi, jenis kelamin ), serta penghambatan dan juga induksi enzim yang terlibat dalam proses metabolisme obat.

Selain itu , faktor patologis ( penyakit pada hati atau ginjal ) juga berperan dalam menentukan laju metabolisme obat.

Hati tempat utama metabolisme obat mengandung lebih banyak enzim-enzim metabolisme dibanding organ yang lain.

Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik asing melalui sel-sel hati secara perlahan-lahan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air kemudian diekresikan melalui urin. (First pass effect)

Metabolisme oleh hati membuat obat lebih “polar “dan larut air sehingga mudah diekresi oleh ginjal.

Obat di hati, dan pada umumnya obat sudah dalam bentuk tidak aktif jika sampai di hati, hanya beberapa obat tetap dalam bentuk aktif sampai di hati.

Kecepatan metabolisme pada tiap orang berbeda tergantung faktor genetik, penyakit yang menyertai (terutama penyakit hati dan gagal jantung ), dan adanya interaksi antara obat – obatan.

Dengan bertambahnya umur, kemampuan metabolisme hati menurun sampai lebih dari 30% karena menurunnya volume dan aliran darah ke hati.

Ginjal adalah tempat utama “ ekskresi “ / pembuangan obat.

Sedangkan system billier membantu eksresi untuk obat – obatan yang tidak di absorpsi kembali dari system pencernaan.

Sedangkan kontribusi dari intestine ( usus ), ludah, keringat, air susu ibu, dan lewat paru – paru kecil, kecuali untuk obat – obat anestesi yang dikeluarkan waktu ekshalasi.

Selain hati tenyata usus juga mempunyai peranan penting dalam proses metabolisme.

Adanya flora normal di usus halus dan memetabolisme obat dengan cara kerja sama dengan enzim-enzim mikrosom hati.

Sejumlah konjugat glukorina di ketahui dikeluarkan oleh empedu ke usus.

Di usus konjugat tersebut terhirolisis olah enzim glukurinodase menghasilkan obat bebas yang bersifat lipofil.

Obat bebas ini diserap secar difusi pasif melalui dinding usus, masuk peredaran darah dan masuk kembali ke hati.

Di hati terjadi konjugasi kembali menghasilkan konjugat yang hidrofil, kemudian dikeluarkan kembali melalui empedu.

Di usus konjugat terhidrolisis lagi, demikian seterusnya sehingga merupakan suatu siklus.

Proses ini dinamakan siklus entherohepatik. Konjugat obat yang tidak mengalami hidrolisis langsung diekresikan melalui tinja.

METABOLISME – TAHAPAN :

Reaksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dua tahap yaitu:

1. Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisasi 2. Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi

METABOLISME – REAKSI FASA I ATAU REAKSI FUNGSIONALISASI: Reaksi fase I : reaksi-reaksi oksidasi,

reduksi, hidrolisis, hidrasi, detioasetilasi, isomerisasi.

Tujuannya adalah memasukkan gugus fungsional tertentu yang bersifat polar, seperti OH, COOH, NH2, dan SH, ke struktur molekul senyawa.

Hal ini dapat dicapai dengan: a. Secara langsung memasukkan gugus fungsional, contoh: hidroksilasi senyawa aromatik dan alifatik

b. Memodifikasi gugus-gugus fungsional yang ada dalam struktur molekul. Contohnya: 1. Reduksi gugus keton atau aldehid menjadi alkohol 2. Oksidasi alkohol menjadi asam karboksilat 3. Hidrolisis ester dan amida, menghasilkan gugus-gugus COOH, OH dan NH2 4. Reduksi senyawa azo dan nitro menjadi gugus NH2 5. Dealkilasi oksidatif dari atom N, O dan S menghasilkan gugus-gugus NH2, OH dan SH.

Metabolisme – Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi :

Tujuan reaksi fase II : mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi fase I dgn senyawa endogen yg mudah terionisasi & bersifat polar,spt: as glukuronat, sulfat, glisin & glutamin, menghasilkan konjugat yg mudah larut dlm air.

Senyawa induk yg sudah mempunyai gugus fungsi –OH, COOH, NH2 langsung terkonjugasi oleh enzim pd fase II.

Metabolisme – Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi :

Konjugasi dgn glutation atau asam merkapturat bertujuan utk melindungi tubuh dari senyawa atau metabolit reaktif bersifat toksik. Hasil konjugasi yg terbentuk

(konjugat) kehilangan aktivitas & toksisitasnya, kemudian diekskresikan melalui urin. Reaksi metilasi & asetilasi bertujuan

membuat senyawa menjadi tdk aktif.

METABOLISME – PERANAN P-450 DLM METABOLISME: The cytochrome P450 superfamily (officially

abbreviated as CYP) is a large and diverse group of enzymes. The function of most CYP enzymes is to catalyze the oxidation of organic substances. The substrates of CYP enzymes include metabolic intermediates such as lipids and steroidal hormones, as well as xenobiotic substances such as drugs and other toxic chemicals.

CYPs are the major enzymes involved in drug metabolism and bioactivation, accounting for about 75% of the total number of different metabolic reactions.[12]

[12] Guengerich FP (January 2008). "Cytochrome p450 and chemical toxicology". Chem. Res. Toxicol. 21 (1): 70–83. doi:10.1021/tx700079z.PMID 18052394. (Metabolism in this context is the chemical modification or degradation of drugs.)

The most common reaction catalyzed by cytochromes P450 is a monooxygenase reaction, e.g., insertion of one atom of oxygen into an organic substrate (RH) while the other oxygen atom is reduced to water:

RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+

Cytochromes P450 (CYPs) belong to the superfamily of proteins containing a heme cofactor and, therefore, are hemoproteins. CYPs use a variety of small and large molecules as substrates in enzymatic reactions.

Pd metabolisme Obat, gambaran secara tepat sistem enzim yg bertanggungjawab thd proses oksidasi & reduksi, msh blm diketahui secara jelas.

Secara umum diketahui bhw sebagian besar reaksi metabolik akan melibatkan proses oksidasi.

Proses ini membutuhkan enzim sbg kofaktor, yaitu bentuk tereduksi dr nikotinamid-adenindinukleotida fosfat (NADPH) & nikotnamidadenin-dinukleotida (NADH)

Sistem oksidasi ini sangat kompleks, tdk hanya melibatkan NADPH saja, ttp jg flavoprotein NADPH-sitokrom C reduktase, sitokrom B5 & feri hemeprotein (feri sitokrom P-450).

Substrat (RH) berkombinasi dgn O2 membentuk metabolit teroksidasi (ROH) & air.

Reaksi oksidasi substrat ini berlangsung karena bantuan sitokrom P-450.

Enzim sitokrom P-450 adalah suatu hemeprotein.

Dinamakan sitokrom P-450 karena bentuk tereduksi enzim, yaitu (Fe++).RH, dpt membentuk kompleks dgn karbon monoksida (CO), yg diukur dengan spektrofotometer memberikan λmaks 450 nm.

Pola siklik interaksi sitokrom P-450 dengan mol substrat, donor elektron & oksigen dpt dilihat pada gambar berikut:

Beberapa enzim yang terlibat dalam proses bioaktivasi, bioinaktivasi dan biotoksifikasi/biodetoksifikasi obat/pra-obat dan senyawa organik lainnya dalam tubuh !

Oxidation • Cytochrome P450 monooxygenase system • Flavin-containing monooxygenase system • Alcohol dehydrogenase and aldehyde

dehydrogenase • Monoamine oxidase • Co-oxidation by peroxidases

Reduction • NADPH-cytochrome P450 reductase • Reduced (ferrous) cytochrome P450 Hydrolysis • Esterases and Amidase • Epoxide hydrolase Conjugation glutathione S-transferases (GSTs).

Next week : Hubungan Metabolisme dengan Rancangan Obat