892 B1 oll 0 Csim · 2017-01-18 · Hyperion Therapeutics, 601 Gateway Boulevard, Suite 200, South San Francisco, CA 94080, US (74) Patendivolinik: Tõnu Nelsas AAA Patendibüroo

11111111111111 111

1101 1111111 oll 111111 1111 E

E-E

P 2

330

892

B1

Csimsim EESTI VABARIIK 3i1M

pATENDIAmET

onEE-EP 2 330 892 B1

(51) Int. Cl. GOIN 33/68 (2006.01)

(12)EESTIS KEHTIVA EUROOPA PATENDI PATENDIKIRJELDUSE TÕLGE

(10) Registreeringu number: E012905

(1 1) Patendikirjelduse tõlke number: EE-EP 2 330 892 B1

(30) Prioriteediandmed: 29.08.2008 US 93234

(96) Euroopa patenditaotluse esitamise kuupäev: 07.01.2009

(96) Euroopa patenditaotluse number: 09739263.3

(97) Euroopa patendi väljaand- m isest teatamise kuupäev: 29.06.2016

(97) Euroopa patendi number: EP 2 330 892

Patendikirjelduse tõlke esitam ise kuupäev: 20.09.2016

PatendikirjeIduse tõlke avalikustamise kuupäev: 16.01.2017

(73) Patendiomanik:

Horiwn Therapeutics, LLC 150 S. Saunders Rd., Lake Forest IL 60045, US

(72) Leiutise autor:

SCHARSCHMIDT, Bruce Hyperion Therapeutics, 601 Gateway Boulevard, Suite 200, South San Francisco, CA 94080, US

(74) Patendivolinik:

Tõnu Nelsas AAA Patendibüroo 0Ü Tartu mnt 16, 10117 Tallinn, EE

(54) Ammoniaaki püüdvaid raviaineid rakendavad ravimeetodid

EE-EP 2 330 892 B1

EE-EP 2 330 892 B1

Tehnikavaldkond

[0001] Kõnealune leiutis puudutab ühendeid, mis aitavad kõrvaldada organismist

jääklämmastikku ja on ette nähtud kasutamiseks patsientide ravis, kellel esineb

lämmastiku ainevahetuse jääkproduktide kuhjumist, eelkõige uurea tsükli häired (UCD, 5

ingl urea cycle disorder) ja tsirroos, mida komplitseerib hepaatiline entsefalopaatia (HE,

ingl hepatic encephalopathy). Nimetatud ühendid võivad olla suukaudselt manustatavad

madalmolekulaarsed raviained ning leiutis puudutab nende ühendite kohaletoimetamist ja

meetodeid valimaks patsiendile sobivaid annuseid.

Tehnika tase 10

[0002] Raviaine annustamine põhineb üldiselt aktiivse ravimolekuli taseme mõõtmisel

veres kombinatsioonis ravivastuse kliinilise hindamisega. Sellegipoolest põhineb leiutis

tõenditel, et teatud fenüüläädikhappe (PAA, ingl phenylacetic acid,) eelravimite korral ei

ole eelravimi (nt PBA) või moodustunud PAA taseme mõõtmine veres usaldusväärne. 15

Lisaks on ravimõju hindamine ammoniaagi taseme mõõtmisel veres ebamugav, sest

selleks on vaja võtta mitmeid vereproove hoolikalt kontrollitud tingimustes. Kuna

ammoniaagi taset veres mõjutavad mitmed tegurid, sealhulgas toidu valgusisaldus, ei

võimalda need otseselt määrata, kui palju ammoniaaki raviaine kõrvaldamiseks

mobiliseerib. Leiutisest nähtub, et fenüülbutüürhappe (PBA, ingl phenylbutyric acid) 20

eelravimid käituvad sarnaselt naatrium-PBA-ga, seega ei ole PBA taseme mõõtmine

usaldusväärne nende tõhususe hindamiseks. Leiutisega pakutakse välja uudne

annustamismeetod lämmastiku ainevahetuse jääkproduktide kuhjumise seisundiga

patsientidel, eelkõige patsientidel, kellel esineb maksahaigus ja maksa entsefalopaatia

kliinilised ilmingud, ning UCD-dega patsientidel. See on iseäranis rakendatav 25

eelravimitele, mis vabastavad fenüüläädikhapet või mille metabolismi tulemusel see

moodustub, st PAA eelravimid ja need eelravimid, mille metabolismi tulemusel

moodustub PBA.

[0003] Maksa entsefalopaatia viitab neuroloogiliste nähtude ja sümptomite spektrile, mis 30

esinevad tihti tsirroosi või teatud teist tüüpi maksahaigustega patsientidel.

2

EE-EP 2 330 892 B1

[0004] Uurea tsükli häired hõlmavad mitmeid ensüümide või transporterite, mis on

vajalikud uurea sünteesimiseks ammoniaagist, pärilikke puudusi. Uurea tsüklit on

kujutatud joonisel fig 1, mis illustreerib ka seda, kuidas teatud ammoniaaki siduvad

ravimid toimivad aitamaks kõrvaldada üleliigset ammoniaaki. Nende ensüümide hulka

kuuluvad järgmised; esitatud on ka ensüümidele Ensüümikomisjoni poolt määratud 5

numbrid (EC, Enzyme Commission) ning pärandumine:

• karbamüülfosfaadi süntetaas (CPS, EC number 6.3.4.16; autosoomne retsessiivne)

• ornitiini transkarbamülaas (OTC; EC number 2.1.3.3; X-seoseline),

• argininosuktsinaadi süntetaas (ASS; EC number 6.3.4.5; autosoomne retsessiivne)

• argininosuktsinaadi lüaas (ASL; EC number 4.3.2.1; autosoomne retsessiivne) 10

• arginaas (ARG; EC number 3.5.3.1; autosoomne retsessiivne) ja

• N-atsetüülglutamiini süntetaas (NAGS 1; EC number 2.3.1.1; autosoomne

retsessiivne)

[0005] Mitokondriaalsete transporterite puudulikkuse seisundite hulka, mis matkivad 15

mitmete uurea tsükli ensüümide puudulikkust, kuuluvad

• ornitiini translokaasi puudulikkus (hüperornitineemia, hüperammoneemia,

homotsitrullinuuria või HHH sündroom)

• tsitriini (aspartaadi-glutamaadi transporteri) puudulikkus

20

[0006] UCD ja maksa entsefalopaatia ühised omadused, mille tõttu on need ravitavad

leiutisekohaste meetoditega, on jääklämmastiku liia kogunemine organismis ja

hüperammoneemia. Tervetel inimestel ületab keha sisemine jääklämmastiku eritamise

võime keha jääklämmastiku tootmist, nii et jääklämmastik ei kuhju ning ammoniaagi tase

ei ole kahjulik. Patsientidel, kellel esineb lämmastiku ainevahetuse jääkproduktide 25

kuhjumise seisund, nagu UCD või HE, on keha sisemine võime jääklämmastikku eritada

väiksem kui jääklämmastiku tootmine kehas normaalse dieedi korral, mis sisaldab

märkimisväärses koguses valku. Selle tulemusena koguneb lämmastiku ainevahetuse

jääkproduktide kuhjumise seisundiga patsiendi kehas lämmastik ning tingib enamasti

ammoniaagi liia veres. Sellel on erinevaid toksilisi mõjusid; ravimid, mis aitavad 30

kõrvaldada ammoniaagi liiga, moodustavad olulise osa selliste häirete kontrollimisel.

3

EE-EP 2 330 892 B1

[0007] Vältimaks ammoniaagi kuhjumist mürgise tasemeni lämmastiku ainevahetuse

jääkproduktide kuhjumise seisundiga patsientidel, tuleb valgu tarbimist toiduga (mis on

eksogeense jääklämmastiku peamine allikas) tasakaalustada patsiendi organismi võimega

liigset ammoniaaki kõrvaldada. Toidu valgusisaldust saab piirata, kuid tervislikuks

toitumiseks on vajalik valgu tarbimine märkimisväärses koguses, eelkõige kasvavatel 5

lastel; seega kasutatakse lisaks toiduvalgu tarbimise piiramisele ravimeid, mis

soodustavad lämmastiku kõrvaldamist, vähendamaks ammoniaagi kogunemist

(hüperammoneemiat). Liigse ammoniaagi väljutamise võimeks ravitavatel patsientidel

võib pidada patsiendi endogeenset lämmastiku väljutamise võimet (kui see esineb

patsiendil) ja täiendavat lämmastiku väljutamise võimet, mille tagab lämmastikku püüdev 10

ravim. Leiutisekohased meetodid rakendavad erinevaid raviaineid, mis vähendavad

jääklämmastikku ja ammoniaaki, muundades selle kergesti erituvateks vormideks, nagu

fenüülatsetüülglutamiin (PAGN, ingl phenylacetyl glutamine). Mõnes teostuses puudutab

leiutis meetodit määramaks või kohandamaks suukaudse raviaine, mis moodustab PAA-d

in vivo, mis muundatakse PAGN-ks, mis eritub seejärel uriinis ning aitab nõnda liigset 15

lämmastikku väljutada, annustamist.

[0008] Tuginedes eelnevatele uuringutele üksikute UCD-ga patsientidega (nt Brusilow,

Pediatric Research, 29, 147–150 (1991); Brusilow ja Finkelstien, J. Metabolism, 42,

1336–1339 (1993)), milles 80–90% lämmastikku püüdvast naatriumfenüülbutüraadist 20

leiti erituvat uriiniga PAGN kujul, eeldavad kaasaegsed ravijuhised

naatriumfenüülbutüraadi või muude PAA eelravimite täielikku muundamist PAGN-ks (nt

Berry et al., J. Pediatrics, 138, S56–S61 (2001)) või ei käsitle mittetäielikku muundamise

mõju annustamisele (nt Singh, Urea Cycle Disorders Conference Group „Consensus

Statement from a Conference for the Management of Patients with Urea Cycle 25

Disorders“, Suppl to J Pediatrics, 138(1), S1–S5 (2001)).

[0009] Praegused ravijuhised soovitavad manustamist 4 korda ööpäevas, lähtudes

asjaolust, et PBA imendub manustamisel naatrium-PBA kujul soolestikus kiiresti ning

selle poolväärtusaeg veres on lühike (Urea Cycle Disorders Conference Group 30

„Consensus Statement“ 2001)

4

EE-EP 2 330 892 B1

[0010] Praegused soovitused naatriumfenüülbutüraadi annustamiseks näevad ette, et

annus ei tohiks ületada 600 mg/kg (patsientidel kaaluga kuni 20 kg) või ühelgi juhul

kokku 20 grammi. Simell jt (Pediatr. Res, 1986, Nov, 29(11): 1117–1121) kirjeldavad, et

bensoaat ja fenüülatsetaat parendavad prognoosi päriliku uurea tsükli ensüümi

puudulikkuse korral, suurendades jääklämmastiku eritumist aminohapete atsüülimise 5

saadustena. Lee jt (Journal of Inherited Metabolic Disease, 31, no. suppl. 1, 1. August

2008) kirjeldavad HPN-100 kasutamist uurea tsükli häirete ravimises, selle metaboliitide

hindamises ning lämmastiku eritumist uriinis PAGN kujul.

Leiutise teostuste avalikustamine

[0011] Leiutisega pakutakse välja uudne lähenemine määramaks ja kohandamaks 10

glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraadi] (HPN-100) ravirežiimi ning annust, lähtudes raviaine

metaboliidi fenüülatsetüülglutamiini (PAGN) eritumisest uriiniga ja/või uriini

kogulämmastikust. See põhineb osaliselt avastusel, et selle raviaine biosaadavus, nagu

seda tavapäraselt hinnatakse, lähtudes ravimite endi või nende in vivo tekkivate aktiivsete

vormide süsteemsest tasemest veres, ei kirjelda täpselt jääklämmastiku kõrvaldamist või 15

plasma ammoniaagi sisalduse vähenemist tervetel vabatahtlikel, maksahaigusega

täiskasvanutel või UCD-dega patsientidel, kes saavad alltoodud määratlusele vastavaid

ammoniaaki püüdvaid ravimeid, ning et suukaudselt manustatud naatriumfenüülbutüraadi

(NaPBA ehk naatrium-PBA) muundamine uriini PAGN-ks on mittetäielik, tavaliselt

ligikaudu 60–75%. Siin kirjeldatud toimed kehtivad eelkõige fenüülbutüraadi (PBA, 20

toimeaine ravimtootes BUPHENYL® (naatriumfenüülbutüraat), mis on PBA

naatriumsool koos väikese koguse inertsete koostisosadega), mis on fenüüläädikhappe

(PAA) eelravim, eelravimite kohta.

Fenüülbutüraat

25

Fenüüläädikhape

5

EE-EP 2 330 892 B1

Fenüülatsetüülglutamiin

[0012] Siin kasutatuna hõlmavad „ammoniaaki püüdvad ravimid“ kõiki suukaudselt

manustatavaid ravimeid klassis, mis sisaldavad fenüülatsetaati või metaboliseeruvad

selleks. Seega hõlmab see termin vähemalt fenüülbutüraati, ravimtoodet BUPHENYL® 5

(naatriumfenüülbutüraati), ravimtoodet AMMONAPS®, butüüroüüloksümetüül-4-

fenüülbutüraat, glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraati] (HPN-100), nende estreid, eetreid ning

vastuvõetavad sooli, happeid ja derivaate. Need ravimid vähendavad endogeense

ammoniaagi kõrget taset, andes in vivo fenüüläädikhappe, mis metaboliseeritakse tõhusalt

moodustamaks fenüülatsetüülglutamiini (PAGN). PAGN eritatakse tõhusalt uriiniga, 10

milles see väljutab kaks ekvivalenti lämmastikku PAGN-ks muundatud PAA mooli kohta.

Viiteid naatriumfenüülbutüraadile mõistetakse selliselt, et need hõlmavad ka ravimtoodet

BUPHENYL®, ning ravimtoodet BUPHENYL® kasutati siintoodud näidetes alati juhul,

kui katsesubjekte raviti naatriumfenüülbutüraadiga. Seega viitavad näidetes kasutatud

PBA annused üldiselt ravimtoote BUPHENYL® annustele ning naatriumfenüülbutüraadi 15

koguseid nendes näidetes tuleks tõlgendada vastavalt. Tuleb tähele panna, et termineid

„ammoniaagipüüdur“ ja „lämmastikupüüdur“ kasutatakse selle leiutise kontekstis

sünonüümidena, mis näitab, et siin kirjeldatud ravimid langetavad ammoniaagi sisaldust

veres, kõrvaldades jääklämmastikku PAGN kujul.

20

[0013] Leiutise puhul rakendatakse HPN-100: see võib hüdrolüüsuda, vabastades PBA,

mis omakorda võib oksüdeeruda, moodustades PAA. Seega on HPN-100 PBA eelravim ja

ka PAA eelravim. Kliinilised andmed näitavad, et HPN-100 muundatakse organismis

ootuspäraselt PAA-ks; PAA ühendatakse seejärel glutamiinimolekuliga ja muundatakse

PAGN-iks, mis kõrvaldatakse ootuspäraselt uriinis. Selle protsessi saab kokku võtta 25

järgmiselt:

HPN-100→ 3 PBA→ 3 PAA

6

EE-EP 2 330 892 B1

PAA + glutamiin → 7 PAGN.

[0014] PAGN eritub peamiselt subjekti uriinis ning eemaldab kaks molekuli ammoniaaki

eritatud molekuli PAGN kohta. Iga HPN-100 molekul moodustab kolm PAA molekuli,

nii et iga molekul HPN-100 võib vahendada kuue molekuli ammoniaagi eritumist. 5

Kliinilised tulemused näitavad, et HPN-100 muundamine PBA-ks ja PAA-ks on tõhus

ning suhteliselt kiire, näidates samas üllatuslikult, et osa HPN muundumisest PAGN-ks

võib ilmneda enne kui HPN-100 (või PBA või PBA-st saadud PAA) siseneb süsteemsesse

vereringesse. Selle tulemusena ei ole PAA või PBA süsteemsed tasemed usaldusväärses

korrelatsioonis HPN-100 tõhususega ammoniaagipüüdurina. 10

[0015] Leiutis rakendab PBA eelravimit HPN-100. PBA eelravim on seega eelravimi

eelravim, sest PBA toimib, püüdes ammoniaaki pärast selle muundamist PAA-ks, ning

seda peetakse seega PAA eelravimiks. PBA eelravim on fenüülbutüraadi ester, leiutises

rakendatav PBA eelravim on HPN-100. Ühendit saab valmistada ja kasutada meetoditega, 15

mis on avalikustatud USA patendis nr 5968979.

[0016] Teise raviaine „võrdse molaarsusega“ või „ekvimolaarse“ koguse kasutamisel

koos teatud koguse esimese raviainega või selle asemel arvutatakse iga raviaine kogus,

lähtudes molaarsusest, ning teise raviaine ekvimolaarne kogus on kogus, mis tagab võrdse 20

molaarsusega koguse aktiivset raviainet in vivo. Kui üks ravimitest on eelravim, viitab

eelravimi kogus tüüpiliselt aktiivse vormi molaarsele kogusele, mis sellest eelravimist

moodustub. Siin kirjeldatud eelravimite korral on aktiivne vorm enamasti PAA ning

eelravimi molaarne kogus vastab PAA kogusele, mis moodustuks organismis sellest

eelravimi kogusest, eeldades täielikku muundumist PAA-ks in vivo. Seega võib HPN-100 25

molekul metaboliseeruda estri hüdrolüüsil, millele järgneb oksüdatsioon moodustamaks

kolme PAA molekuli, nõnda peetakse üht mooli HPN-100 ekvimolaarseks kolme mooli

PAA-ga. Sarnaselt, kuna HPN-100 hüdrolüüsub, moodustades kolm PBA molekul (ja ühe

molekuli glütseriini), oleks ekvimolaarne HPN-100 kogus üks kolmandik PBA

molaarkogusest. 30

[0017] Järgnevas tabelis on välja toodud HPN-100 kogused, mis vastavad kogustele, mis

on ekvimolaarsed teatud asjakohaste ravimtoote BUPHENYL® (naatriumfenüülbutüraadi)

7

EE-EP 2 330 892 B1

annustega. Tuleb tähele panna, et naatrium-PBA annuse teisendamine HPN-100 annuseks

hõlmab parandust nende erinevate keemiliste vormide puhul [st HPN-100 koosneb

glütseroolist, mis on estersidemetes 3 molekuli PBA-ga, ega sisalda naatriumit;

(naatrium-PBA [g] × 0,95 = HPN-100 [g])] ning samuti parandust HPN-100 erikaalu

puhul, mis on 1,1 g/ml. 5

BUPHENYL® (naatrium-

PBA)

HPN-100 PBA

ekvivalentannus (mg)

HPN-100 PBA

ekvivalentannus (ml)

450–600 mg/kg/ööpäev

(patsiendid ≤ 20 kg) 428–570 mg/kg/ööpäev 0,39–0,52 ml/kg/ööpäev

9,9–13,0 g/m²/ööpäev

(patsiendid > 20 kg) 9,4–12,4 g/m²/ööpäev 8,6–11,2 ml/m²/ööpäev

Maksimaalne ööpäevane

annus: 20 g


annus: 19 g 17,4 ml

[0018] Leiutisekohane ühend on fenüülalkaanhappe ester või analoog, mille

alkaanhappeosas on paarisarv süsinikuaatomeid; see on fenüülbutüürhappe anester, mille

saab muundada tõhusa beeta-oksüdatsiooni protsessiga organismis fenüüläädikhappeks. 10

Seega on see fenüüläädikhappe eelravim.

[0019] Leiutis rakendab HPN-100 (valem III):

15

8

EE-EP 2 330 892 B1

[0020] Ööpäevase koguannuse saab sageli valida olenevalt kogusest, mis on vajalik

tagamaks sobivat kogust aktiivset vormi, kui see kogus on teada või määratav. PBA on

PAA eelravim; seega saab PBA lähteannuse valida, kui PAA tõhus annus on teada,

arvestades PBA fraktsiooniga, mis muundatakse PAA-ks ning lõpuks PAGN-ks. Kui

subjekti on ravitud PAA või eelravimiga, mis moodustab organismis PAA, annab 5

eelnevalt kasutatud ravimi tõhus kogus sobiva lähtepunkti uue PAA eelravimi annuse

valimiseks. Pärast uue eelravimi manustamist oodataval PAA annuse ekvivalentsusel

samale patsiendile saaks jälgida PAA taset subjektil ja kohandada eelravimi annust, kuni

saavutatakse sama PAA plasmatase, mis oli tõhus eelnevas ravis. Kuid leiutis põhineb

osaliselt avastusel, et PAA ja PBA tasemed plasmas ei ole heas korrelatsioonis 10

manustatud PBA eelravimi annuse või ammoniaagi kõrvaldamisega; PBA eelravimi

annustamistaseme jälgimiseks ei tohiks eelravimi tõhususe hindamisel nendele

parameetritele tugineda. Soovimata olla seotud leiutise aluseks oleva teooriaga, antakse

leiutiskirjelduses selgitusi selle mõju kohta (st vastuoluline seos ammoniaagi püüdmise

ning PBA ja/või PAA taseme vahel veres). 15

[0021] Järgnevas tabelis on toodud andmed kolmest kliinilisest katserühmast, milles

ilmneb vastuoluline seos PAA ja PBA tasemete vahel plasmas tervetel vabatahtlikel,

tsirroosiga patsientidel ja UCD-ga patsientidel, vaatamata asjaolule, mida on

üksikasjalikumalt kirjeldatud allpool, et kõigis rühmades ilmnes sarnane ammoniaagi 20

püüdmise toime, lähtudes PAGN eritumisest uriinis. Kokkuvõttes näitab see, et uriini

PAGN on hõlbus meetod jälgimaks manustatud ravimiga esile kutsutud ammoniaagi

eritumist, mis ei nõua vere võtmist ning on otseselt seotud tegeliku lämmastiku

kõrvaldamisega, mille kutsub esile manustatud lämmastikku püüdev ravim, sõltumata

mitmetest teistest teguritest, mis võivad ammoniaagi taset plasmas mõjutada. 25

PBA, PAA ja PAGN plasma farmakokineetika, võrdlus erinevates uuringutes

Analüüt Ravi Cmax (µg/ml) Tmax (h) T½ (h) AUC24 (µg.h/ml)

Terved vabatahtlikud (üks annus – 3 g/m2/ööpäev PBA moolekvivalent)

PBA Naatrium-PBA 221,0 0,9 0,7 542,6

HPN-100 37,0 2,4 1,9 137,2

PAA Naatrium-PBA 58,8 3,9 1,2 279,8

9

EE-EP 2 330 892 B1

Analüüt Ravi Cmax (µg/ml) Tmax (h) T½ (h) AUC24 (µg.h/ml)

Terved vabatahtlikud (üks annus – 3 g/m2/ööpäev PBA moolekvivalent)

HPN-100 14,9 4,0 NC 70,9

PAGN Naatrium-PBA 63,1 3,2 1,7 395,1

HPN-100 30,2 4,0 NC 262,1

Terved vabatahtlikud ja tsirroosiga patsiendid (100 mg/kg/2 korda ööpäevas)1

Child-Pugh A 42,8 2.3 1,2 131,7

PBA Child-Pugh B 41,8 2,9 3,4 189,5

Child-Pugh C 44,3 3,1 1,9 192,1

Vabatahtlikud 29,8 3,0 2,1 132,7

Child-Pugh A 33,2 3,8 1,8 168,8

PAA Child-Pugh B 30,8 4,5 2,8 252,4

Child-Pugh C 53,1 4,8 7,7 579,9


Child-Pugh A 37,7 3,9 5,0 335,1

PAGN Child-Pugh B 38,1 4,0 7,5 466,99

Child-Pugh C 43,1 5.3 4,0 578,4


UCD-ga subjektid (mitmekordne annus - PBA moolekvivalent)

PBA Naatrium-PBA 141,0 2,1 NC 739,0

HPN-100 70,1 6,1 NC 540,0

PAA Naatrium-PBA 53,0 8,1 NC 595,6

HPN-100 40,5 8,0 NC 574,6

PAGN Naatrium-PBA 83,3 7,2 3,9 1133,0

HPN-100 71,9 8,0 4,8 1098,0

10

EE-EP 2 330 892 B1

UCD-ga subjektid (mitmekordne annus - PBA moolekvivalent)

Cmax = maksimaalne kontsentratsioon plasmas;

Tmax= maksimaalse kontsentratsiooni plasmas aeg;

AUC24= AUC (ingl area under the curve; kõveraalune pindala) ajavahemikus 0 kuni 24

tundi;

NC = ei ole arvutatud (ingl not calculated)

1Uuring ei hõlmanud naatriumfenüülbutüraati saavat võrdlusrühma, väärtused

kujutavad vaid HPN-100 annustamist.

AUC väärtused kujutavad AUC ajavahemikus 0 kuni viimane mõõdetav

plasmakontsentratsioon.

[0022] Üks leiutise teostus on meetod määramaks ja/või kohandamaks ammoniaaki

püüdva ravimi (HPN-100) annust UCD-dega patsientidel, milles annus põhineb

toiduvalgu kogusel, mida patsient tarbib, ravimi eeldataval muundamisel PAGN-ks ning 5

patsiendi säilinud võimel uureat sünteesida, kui seda esineb. Annuse kohandamine, kui

see on vajalik, põhineb täheldataval PAGN-i eritumisel uriinis ja/või uriini

kogulämmastikul (TUN, ingl total urinary nitrogen), milles nende kahe erinevus

peegeldab patsiendi endogeenset võimet lämmastikku eritada. See endogeenne võime

võib puududa teatud patsientidel, kellel esineb kaasasündinud uurea tsükli häireid, mis 10

tulenevad kaasasündinud metaboolsetest puudustest, kuid hilisema algusega lämmastiku

kuhjumisega häiretega patsientidel säilib enamasti teatud endogeenne võime, millele

viidatakse vahel kui säilinud uurea sünteesi võimele. Vaadake viidet Brusilow, „Progress

in liver diseases“, 12. peatükk, lk 293–309 (1995). Samuti võib määrata subjekti

ammoniaagi taseme plasmas; see on kriitiline parameeter jälgimaks üldise raviprogrammi 15

tõhusust, kuid see kajastab erinevaid tegureid, nagu toiduvalk ning füsioloogiline stress,

nagu ka lämmastiku eritumist soodustava ravimi toime.

[0023] Kui patsiendi endogeense lämmastiku eritamise jääkvõime on kindlaks määratud

kas erinevusena PAGN väljundi ja uriini üldlämmastiku väljundi vahel ammoniaaki 20

püüdva ravimi puudumisel, saab arvutada talutava toiduvalgu koguse konkreetse

11

EE-EP 2 330 892 B1

patsiendi jaoks ammoniaaki püüdva ravimi annuse alusel, või saab ammoniaaki püüdva

ravimi kogust kohandada või arvutada kompenseerimaks hinnangulist valgutarbimist.

[0024] Teine teostus on meetod määramaks ja kohandamaks ammoniaaki püüdva ravimi

(HPN-100) annust, mida manustatakse maksahaigusega, sealhulgas maksa 5

entsefalopaatiaga patsiendile, milles lähteannus põhineb toiduvalgu kogusel, mida

patsient tarbib, ravimi eeldataval muundamisel PAGN-ks ja patsiendi säilinud võimel

uureat sünteesida, kui seda esineb. Kuigi uurea sünteesivõime on maksahaigusega

patsientidel üldiselt suurem kui UCD-dega patsientidel, eeldatakse mõlemas rühmas

olulist patsientidevahelist varieeruvust, mis tuleneb nende maksahaiguse raskusastmest ja 10

päritud ensümaatilise defekti raskusastmest. Annuste kohandamine, lähtudes täheldatavast

PAGN-ist ja üldjääklämmastiku eritumisest uriinis, võimaldab arvestada nende

individuaalsete patsientide eripäradega.

[0025] Üldiselt on sellisel annuste määramisel eeldatud, et eelravim muundatakse 15

kõrvaldamiseks 100% tõhususega PAGN-ks [vt nt Berry jt, J. Pediatrics 138(1), S56–S61

(2001), kus joonisel fig 1 eeldatakse 100% muundumist]; ning ühes uuringus leiti, et

ligikaudu 80–90% PAA-st või PBA-st eritus konkreetsest isikust PAGN-i kujul.

Brusilow, Pediatric Research 29(2), 147–150 (1991). Nüüdseks on leitud, et HPN-100 ja

fenüülbutüraat muundatakse mõlemad uriiniga erituvaks PAGN-iks üldise tõhususega 20

keskmiselt ligikaudu 60% kuni ligikaudu 75% (näiteks täheldati ligikadu 60%

muundumise tõhusust UCD-ga patsientidel ja ligikaudu 75% muundumist tsirroosiga

patsientidel); järelikult saab seda tõhusustegurit kasutada arvutamaks või määramaks

täpsemalt nende ravimite esialgset annustustaset või vastuvõetavaid toiduvalgu tasemeid

neid ravimeid võtvatele patsientidele. Arvestades selle muundamismääraga, võib iga 25

gramm HPN-100 vahendada jääklämmastiku kõrvaldamist ligikaudu grammist (~1,3

grammist) toiduvalgust päevas. Tuleb tähele panna, et PAGN kõrvaldab ühe molekuli

PAGN-i kohta kaks molekuli ammoniaaki. Nendel parameetritel põhinevad näitlikud

arvutused on toodud näidetes 9 ja 10.

30

[0026] Ühes aspektis pakutakse leiutisega välja meetod viimaks patsienti üle

fenüülatsetaadilt või -butüraadilt HPN-100-le. See meetod hõlmab HPN-100

asenduskogust, mis valitakse lähtuvalt patsiendi praegusest fenüülatsetaadi või

12

EE-EP 2 330 892 B1

fenüülbutüraadi annusest, määramist ning selle kohandamist erituva PAGN-i taseme

alusel, mis ilmneb eelravimi manustamisel.

[0027] Mõnes teostuses võib üleminek fenüülbutüraadilt toimuda enam kui ühes etapis

ning PAGN ja kogulämmastiku eritumine uriinis võimaldaks jälgida ammoniaagi 5

püüdmist ülemineku jooksul (nt kliiniliselt „nõrgestatud“ patsientide korral, kellel esineb

kalduvus sagedase hüperammoneemia tekkeks). Meetodites võidakse rakendada kaht,

kolme, nelja, viit või enamat etappi lähtuvalt kliinilistest vajadustest. Igas etapis

asendatakse murdosa fenüülbutüraadi lähteannusest vastavalt üleminekuks kasutatavate

etappide arvule sobiva koguse HPN-100-ga (s.o HPN-100 kogusega, mis on vajalik 10

ekvimolaarse koguse PBA kohaletoimetamiseks), näiteks ülemineku teostamisel kolmes

etapis asendatakse igas etapis kolmandik fenüülbutüraadist eelravimiga.

[0028] Leiutise muud aspektid ilmnevad järgnevast üksikasjalikust kirjeldusest ja toodud

näidetest. 15

[0029] Mugavuse eesmärgil tähendavad subjektile manustatavad PAA

(fenüüläädikhappe), PBA (fenüülbutüürhappe) või HPN-100 kogused siin dokumendis

kasutatuna ööpäevast koguannust. Kuna neid ühendeid kasutatakse suhteliselt suurtes

ööpäevastes kogustes, võib ööpäevase annuse võtta kahe, kolme, nelja, viie või kuue või 20

isegi enam kui kuue ööpäevase annusena ning erinevaid ravimeid võib manustada erineva

graafiku järgi. Seega kirjeldab ööpäevane koguannus ravirežiimi ühe ravimiga paremini

võrreldes ravimisega sarnaste ravimitega.

Jooniste lühikirjeldus

25

[0030]

Joonisel fig 1 on kujutatud jääklämmastiku kõrvaldamist uurea tsükli ja PAGN-i

hõlmava täiendava raja kaudu.

Joonisel fig 2 on kujutatud tavapärast mudelit kirjeldamaks eelravimi

farmakokineetilist (PK, ingl pharmacokinetic) käitumist, mis fenüülbutüraadi 30

korral eeldab, et PBA ja PAA peavad jõudma süsteemsesse vereringesse

saavutamaks toimet, st muundumaks PAGN-iks ning teostamaks lämmastiku

püüdmist.

13

EE-EP 2 330 892 B1

Joonisel fig 3 on kujutatud kohandatud mudelit, mis kirjeldab naatrium-PBA ja

teiste ravimite, nagu HPN-100, mida saab muundada PBA-ks ja PAA-ks, PK

käitumist, mis võtab arvesse siin kirjeldatud tähelepanekuid, mis näitavad, et

HPN-100 metabolismi tulemuseks on madalamad PAA ja PBA tasemed plasmas,

tagades samas samaväärse farmakoloogilise toime. Erinevalt tavapärasest mudelist 5

võimaldab see mudel nö eelsüsteemset PBA/PAA muundamist PAGN-ks ning

selgitab vastuolulist seost, mis esineb nende metaboliitide tasemete veres ning

jääklämmastiku PAGN-vahendatud eritumise vahel.

Joonisel fig 4 on näidatud, kuidas PAA, PBA ja PAGN tasemed muutuvad aja

jooksul pärast ühekordse annuse kas PBA või HPN-100 manustamist. See näitab, 10

et PAA maksimumtase on madalam, kui kasutatakse PBA eelravimit HPN-100,

ning et PAA tase on 24 tundi pärast annustamist kõrgem eelravimi korral. Seega

tagab eelravim püsivama PAA taseme plasmas.

Joonisel fig 5 on esitatud andmed ammoniaagi tasemete kohta näite 3 testides.

Joonisel fig 6 on kujutatud anatoomiline seletus tähelepanekutest, et eelravim 15

(PBA) võib muunduda PAGN-ks enne süsteemsesse vereringesse jõudmist (mis

vastab joonisel fig 3 kujutatud mudelile).

Joonisel fig 7 on näidatud, et PBA tase kõigub pärast tervetele täiskasvanutele

annustamist suhteliselt kiiresti, samas kui PAA ja PAGN tasemed saavutavad

suhteliselt stabiilse oleku pärast mõnda ravipäeva naatriumfenüülbutüraadiga. 20

Joonisel fig 8 on näidatud, et PBA, PAA ja PAGN tasemed saavutavad püsioleku

täiskasvanutel erinevatel hetkedel ning et tsirroosiga patsientidel saabub PAA

püsiolek hiljem

Joonised 9a, 9b ja 9c näitavad, et HPN-100-ga ravitud subjektidel esineb vähene

korrelatsioon HPN-100 annuse ning kas PBA või PAA taseme vahel plasmas. 25

Siiski näitab see ka, et PAGN eritumine uriinis korreleerub hästi HPN-100

annusega.

Joonisel fig 10 kujutatud ammoniaagi taset plasmas [aeg-normaliseeritud kõvera

alune pindala ehk TN-AUC (ingl time-normalized area under the curve) või

kõvera alune pindalaala (AUC, ingl area under the curve)] päeval ja öösel 10 30

UCD-ga patsiendil, keda raviti seitsmel päeval kas naatrium-PBA või

ekvimolaarse annuse HPN-100-ga, ning jooniselt nähtub, et HPN-100 tagas

parema kontrolli ammoniaagi taseme üle kui PBA: nii AUC, mis on üldise

14

EE-EP 2 330 892 B1

ammoniaagiga kokkupuutumise mõõt, ja Cmax, mis mõõdab ammoniaagi

maksimumkontsentratsiooni, olid väiksemad subjektidel, kes said HPN-100, kui

subjektidel, kes said ekvimolaarses annuses PBA-d.

Joonisel fig 11 on näidatud, et HPN-100 oli tõhusam kui PBA plasma lämmastiku

taseme reguleerimisel öö jooksul. 5

Joonisel fig 12 on näidatud, et patsientidel, kelle ammoniaagi tase oli hästi

kontrollitud naatrium-PBA-ga, säilis kontroll HPN-100 kasutamisel. Seevastu

patsientidel, kelle ammoniaagi tase oli kõrge vaatamata ravile naatrium-PBA-ga,

esines suurim kasu täiustunud ammoniaagi kontrolli teel ravimisel HPN-100-ga.

Joonisel fig 13 on kokku võetud andmed jooniselt 12 ning see tagab ammoniaagi 10

taseme statistilise võrdluse patsientidel, kes said naatrium-PBA-d, ja neil, kes said

HPN-100. Samuti näitab see normaalset vahemikku iga patsientide rühma korral.

Viisid leiutise teostamiseks

15

[0031] Ühes aspektis on leiutis taandatud praktikale annuse, annustamisskeemi ja annuste

kohandamise määramiseks ravimaks lämmastiku ainevahetuse jääkproduktide kuhjumise

seisundeid, sealhulgas uurea tsükli häireid ja maksahaigusi, mida komplitseerib maksa

entsefalopaatia. Lähteannus ja -skeem põhinevad teoreetilistel kaalutlustel, sealhulgas

ravimi PAGN-ks muundumise hinnangulisel protsendil, patsiendi toiduga saadavast 20

valgust tuleneval jääklämmastikul ning PAGN-ks muundatud ja sellena eritatud ravimi

protsendil. Pärast ravi alustamist teostatakse vajadusel uriinis väljutatava PAGN või hästi

korreleeruva parameetri, nagu uriini kogulämmastik või PAGN-i suhe kreatiniini,

tegelikul mõõtmisel täiendavaid annuse kohandamisi.

25

[0032] Muus aspektis pakutakse leiutisega välja meetod teostamaks patsiendi üleminekut

fenüülbutüraadilt või fenüülatsetaadilt fenüülbutüraadi (mis ise on PAA eelravim)

eelravimile, mis on HPN-100. Mitmel põhjusel peetakse HPN-100 võrreldes naatrium-

PBA-ga soovitavamaks ravimiks paljude patsientide korral, kellel on kõrge ammoniaagi

tase ja kes vajavad ravi ammoniaaki püüdva ravimiga. Eelkõige väldib see naatrium-30

PBA-ga seonduvat ebameeldivat maitset ja vähendab potentsiaalselt kahjulikku naatriumi

tarbimist, sest fenüülbutüraati manustatakse naatriumsoolana. Valdav enamik patsiente

(üheksa kümnest UCD-ga patsiendist, kes osalesid näites 3 kirjeldatud kliinilises

15

EE-EP 2 330 892 B1

uuringus) eelistas HPN-100 naatrium-PBA-le kliinilisel testimisel. Seega sooviksid paljud

patsiendid, keda on ravitud fenüülbutüraadi kui ammoniaaki püüdva ravimiga, asendada

selle HPN-100-ga.

[0033] Arsti seisukohast oleks loogiline teostada patsiendi üleminek fenüülbutüraadilt 5

fenüülbutüraadi eelravimile, arvutades eelravimi koguse, mis tagaks PBA koguse, mis

vastab fenüülbutüraadi kogusele, mida patsiendile eelnevalt manustati. Võib eeldada, et

see tagab ligikaudu sama toimeaine, PBA taseme vereplasmas. Uue ravi tõhusust

eelravimiga saaks hinnata, jälgides fenüülbutüraadi taset veres, tagamaks sama taseme,

mis saavutatakse PBA manustamisel. Nagu allpool on arutletud, ei ole see lähenemisviis 10

sobiv, sest üllatuslikult ei korreleeru PBA plasmatase manustatud HPN-100 annustega või

HPN-100 või naatrium-PBA annuse tõhususega hästi. (Tuleb tähele panna, et naatrium-

PBA on happeline vorm fenüülbutüraadist, mis on ravimtoote BUPHENYL® üldnimetus

ning mida manustatakse tavaliselt ravimtootena BUPHENYL®, mis on PBA

naatriumsool. Siin toodud viited ravile PBA-ga hõlmavad fenüülbutüraadi neutraalse 15

ühendi või fenüülbutüraadi soola manustamist. Tüüpiliselt ja kõigis siintoodud näidetes

manustatakse PBA ravimtoote BUPHENYL® kujul.)

[0034] Teise võimalusena võimaldab asjaolu, et PBA on PAA eelravim, arvutada

fenüülbutüraadi eelravimi annuse moodustuva PAA teoreetilise koguse alusel, mis peaks 20

olema sama kogus, nagu arvutatakse PBA annusest, sest üks molekul PBA-d annab

eeldatavasti ühe molekuli PAA-d. Naatrium-PBA, PBA registreeritud ravimivormi (PBA

naatriumsoola) molekulmass on 186; HPN-100 molekulmass on 530 ning HPN-100

annab molekuli kohta kolm ekvivalenti PBA-d, seega on HPN-100 molaarses koguses,

mis vastab ühele kolmandikule PBA või PAA moolide arvule. Seega saaks iga grammi 25

naatrium-PBA-d asendada 0,95 grammi HPN-100-ga; ja kuna HPN-100 on vedelik, mille

tihedus on 1,1 g/ml, saaks iga grammi naatrium-PBA-d asendada 0,87 ml HPN-100-ga,

eeldades, et HPN-100 kasutatakse lahjendamata vedelikuna. Seda saab kasutada valimaks

HPN-100 lähteannust patsientidele, kes lähevad naatrium-PBA-lt üle HPN-100-le. Teise

võimalusena peaks HPN-100 lähteannuse määramisel patsiendile, kes veel ei võta 30

ravimtoodet BUPHENYL® (naatriumfenüülbutüraati), arvestama üllatusliku

tähelepanekuga, mida on üksikasjalikumalt kirjeldatud allpool (vt näiteid 2 ja 3), et PBA

16

EE-EP 2 330 892 B1

muundamine, kui seda manustatakse HPN-100-na, uriini PAGN-ks on mittetäielik ja

keskmiselt ligikaudu 60–75%.

[0035] Teise võimalusena võib arst mõõta kas PBA või PAA plasmataset subjektil, kes

saab tõhusas koguses PBA-d, ning määrata PBA eelravimi annuse, manustades piisavalt 5

eelravimit, et saavutada sama PBA või PAA tase vereplasmas. Seejärel võib arst jälgida

kas PBA või PAA kogust veres veendumaks, et organismis moodustus sobiv kogus

toimeainet. Võib eeldada, et fenüülbutüraadi eelravim tagaks võrreldes fenüülbutüraadiga

veidi madalama PAA või PBA kontsentratsiooni vereplasmas ning seega väiksema

lämmastikku püüdva toime, sest eelravimi muundamine toimeaineks võib olla vähem kui 10

100% tõhus. Seega võiks eeldada, et PAA või PBA taseme jälgimine plasmas ning

eelravimi annuse suurendamine tagamaks tasemeid, mis saadakse fenüülbutüraadi

manustamisel, tagaks sama füsioloogilise toime nagu fenüülbutüraadi annus. Siiski leiti,

et fenüülbutüraadi eelravimi manustamisel täheldatav PAA või PBA tase ei pea vastama

tõhusa koguse fenüülbutüraadi manustamisel saavutatavale tagamaks sama ammoniaaki 15

püüdvat mõju. Pigem korreleerub eelravimi HPN-100 tõhusus PAGN tasemega uriinis,

mitte PAA või PBA tasemega plasmas.

[0036] Välja on töötatud mudelid, mis kirjeldavad, kuidas ammoniaaki püüdvad ravimid

või eelravimid toimivad in vivo. Üks mudel, mida on kujutatud joonisel fig 2, kajastab 20

tavapäraseid lähenemisviise ravimite tõhususe hindamiseks, nagu rakendub HPN-100-le,

lähtudes PAA või PBA tasemest verest. Kliinilised testid on näidanud, et HPN-100 ei taga

plasmas PAA või PBA tasemeid, mida võiks selle mudeli korral eeldada, kuigi see on

ekvimolaarsel alusel vähemalt sama tõhus kui PBA kontrollimaks ammoniaagi taset veres

ning kõrvaldamaks ammoniaaki PAGN-i kujul uriinis. Seega ei võimalda tavapärane 25

mudel arvestada oluliste metaboolsete erinevustega PBA ja HPN-100 vahel. Oletati, et

võrreldes naatrium-PBA-ga muundatakse suurem protsent HPN-100-st tulenevat PBA-d

eritamiseks PAGN-ks (või sellest tulenevaks PAA-ks või PBA-ks) enne süsteemsesse

vereringesse jõudmist („keskne kamber“ joonisel fig 2). Selle olulise ja ootamatu

erinevuse märkamine on kõnealuse leiutise teatud aspektide alus. 30

[0037] Täpsustatud töömudelit, mis põhineb siinkirjeldatud tähelepanekutel ja mida on

leiutiskirjelduses iseloomustatud, on kujutatud joonisel fig 3. See toetab järeldust, et

17

EE-EP 2 330 892 B1

HPN-100-st nagu ka naatrium-PBA-st tulenev PBA võib muunduda PAGN-ks,

sisenemata süsteemsesse vereringesse; arvatavasti võivad HPN-100 või selle esialgsed

ainevahetussaadused (nt ühend valemiga I, milles üks või kaks R1–R3 tähistavad

fenüülbutürüülrühmasid ning ülejäänud üks või kaks R1–R3 tähistavad HPN-100 osalise

hüdrolüüsi eeldatavaid saadusi) jõuda maksa ning muunduda seal PAGN-ks enne 5

süsteemsesse vereringesse jõudmist. Lisaks on HPN-100-st tuleneva PBA osaline

muundumine suurem kui imendunud PBA korral, kui PBA manustatakse soolana; see

tähelepanek selgitab PBA madalamat taset veres pärast HPN-100 manustamist võrreldes

naatrium-PBA-ga, vaatamata samaväärsele või paremale ammoniaaki püüdvale toimele.

See tähelepanek tingis arusaama, et PAA või PBA tase plasmas ei ole usaldusväärsed 10

näitajad PBA eelravimi, nagu HPN-100, tõhususest ning neile ei tohiks tugineda selliste

PBA eelravimite ühendite annuste määramisel või kohandamisel. Siin esitatud andmed,

näiteks kokku võetuna joonisel fig 9, demonstreerivad seda mõju. Vaja on alternatiivseid

meetodeid HPN-100-ga ravitud subjekti jälgimiseks ning need pakutakse välja siinses

töös. 15

[0038] Lisaks demonstreerib PK/PD mudeldamine, nagu kajastub kaalutlustes ning on

kujutatud joonistel 3 ja 6, et HPN-100 imendub suukaudsel manustamisel vaid ligikadu

40% nii kiiresti kui PBA. Selle tulemusena on HPN-100-l aeglase vabanemisega

toimeaine kohaletoimetamise mõju, kuigi näib, et pärast imendumist metaboliseerub see 20

kiiresti PBA-ks. See tagab hea paindlikkuse annustamisel ning selgitab, miks HPN-100

võib annustada näiteks kolm korda ööpäevas või isegi kaks korda ööpäevas tagamaks

sarnaselt stabiilset ammoniaagi taset, milles saavutamiseks on vajalik neli või enam

annust PBA-d.

25

[0039] Arvestades nende tähelepanekutega ootamatute farmakokineetiliste omaduste

puhul, ei tohiks PAA ja PBA tasemeid plasmas kasutada hindamaks või jälgimaks

subjekti ravimist HPN-100 või naatrium-PBA-ga. Alternatiivsed meetodid on vajalikud

ning need pakutakse välja HPN-100-ga ravitava subjekti jälgimiseks. Näiteks on leitud, et

50 kuni 85% HPN-100 muundatakse uriini PAGN-iks, tüüpiliselt ligikaudu 60% kuni 30

ligikaudu 75%. See HPN-100 ja naatrium-PBA muundumistõhusus UCD-ga patsientidel

on üllatav, arvestades eelnevate viidetega, milles on üldiselt eeldatud, et naatrium-PBA

muundumise tõhusus on ligikaudu 100%. On näidatud, et uriini PAGN on

18

EE-EP 2 330 892 B1

pöördvõrdelises korrelatsioonis jääklämmastiku, näiteks ammoniaagi tasemega veres,

seega võib HPN-100 tõhusust hinnata, mõõtes uriini PAGN-i sisaldust. Samuti on leitud,

et HPN-100-l on vähene või puudulik mõju kreatiniini tasemele. Lisaks, kuna kreatiniini

tase tervetel täiskasvanutel ja lämmastiku ainevahetuse jääkproduktide kuhjumise

seisundiga patsientidel on tavaliselt suhteliselt stabiiline, annab PAGN uriiniga 5

väljutamise mõõtmine aja jooksul või PAGN kontsentratsioonide suhte kreatiniini

mõõtmine, mida saab hõlpsasti teha tilktestmeetodil, viisi HPN-100 tõhususe jälgimiseks.

Ühes aspektis pakutakse leiutisega seega välja meetod HPN-100-ga ravimise tõhususe

hindamiseks, mis hõlmab PAGN-i suhte määramist kreatiniini „uriini tilktestis“.

Kliinilised uuringud näitavad, et PAGN eritumine uriiniga ning PAGN suhe kreatiniini 10

korreleeruvad hästi vere ammoniaagi tasemega: PAGN suurenemine või

PAGN/kreatiniini suhte suurenemine korreleerub plasma ammoniaagi taseme

vähenemisega. Seega jälgitakse ühes meetodis HPN-100-ga ravitavaid patsiente, mõõtes

uriiniga väljutatava PAGN-i taset või mõõtes PAGN-i suhet kreatiniini uriini tilktesti

meetodil. Seda meetodit saab kasutada jälgimaks ravi eelnevalt ravi mittesaanud 15

patsiendil või patsiendil, kellel teostatakse üleminek PBA-lt HPN-100-le, või patsiendil,

keda ravitakse HPN-100-ga. PAGN-i väljutamise suurenemine uriinis või PAGN-i suhte

kreatiniini suurenemine tilkanalüüsil annab viisi hindamaks, kas HPN-100 või teist PBA

eelravimit rakendav annustusskeem soodustab liigse ammoniaagi kõrvaldamist, ning

võrdlemaks kaht ravimeetodit määramaks, milline on tõhusam konkreetse subjekti jaoks. 20

[0040] Kuigi ammoniaagi taset plasmas kasutatakse sageli hindamaks haiguse kontrolli

UCD-ga patsientides, on HPN-100 annustamise optimeerimiseks väljaspool kliiniku

keskkonda tihti ebamugav tugineda ammoniaagi tasemele plasmas. Lisaks mõjutavad

plasma ammoniaagi taset mitmed tegurid ning see võib olla kõrge, sõltumata sellest, kui 25

hästi ravim töötab; see peegeldab toitumisest tulenevaid ja teisi tegureid nagu ka

kasutatava ravimiannuse piisavust. Plasma ammoniaagi sisaldus varieerub oluliselt isegi

siis, kui see on suhteliselt hästi kontrollitud, sõltudes söögikordade ajastusest ja mitmetest

teistest teguritest. Seega tuleb selleks, et ravimi toimet otstarbekalt kajastada, plasma

ammoniaagi taset jälgida aja jooksul korduvate vereproovidega, mis ei ole praktiline 30

mõnede patsientide rutiinsel jälgimisel ning mis ei anna otsest teavet selle kohta, kas

ammoniaaki püüdev ravim toimib. Teisalt saab uriini PAGN-i mõõtmisi teostada

mugavalt rutiinse jälgimise meetodina, sest nendeks ei ole vajalik meditsiiniline abi

19

EE-EP 2 330 892 B1

testimisproovide võtmiseks. Lisaks mõõdab uriini PAGN spetsiifiliselt jääklämmastiku

väljutamist püüduri toimel, samas kui mitmete teiste ammoniaagi taset mõjutavate

tegurite toimel võib ammoniaagi kontroll olla eksitav lämmastikku püüdva ravimi

tegeliku mõju puhul. Seega, kuigi teoreetiliselt võiks mõõta mitmeid erinevaid

parameetreid hindamaks HPN-100 annuse tõhusust, on vaid uriini PAGN-il põhinevad 5

mõõtmised nii mugavad kui ka usaldusväärsed lämmastikku püüdva ravimi toime otsesel

mõõtmisel.

[0041] Järgmises aspektis pakutakse leiutisega välja HPN-100 kasutustõhususe tegur

vahemikus ligikaudu 60% kuni ligikaudu 75%, mida saab kasutada määramaks täpsemalt 10

kummagi ravimi lähteannust ja/või korreleerimaks valgutarbimist prognoositava PAGN

tasemega uriinis.

[0042] Ühes aspektis pakutakse leiutisega välja meetod teostamaks patsiendi üleminekut

fenüülbutüraadilt HPN-100-le. Meetod hõlmab HPN-100 lähteannuse, mis valitakse 15

lähtuvad patsiendi praegusest fenüülbutüraadi annusest, määramist. Näiteks arvutataks

HPN-100 kogus, mis on vajalik tagamaks võrdses molaarkoguses (ekvimolaarses

koguses) PBA-d, ning see ekvimolaarne kogus manustataks patsiendile. Jälgitakse

PAGN-i eritumist uriinis või ammoniaagi sisaldust plasmas ning HPN annust

suurendataks või vähendataks olenevalt vajadusest saavutamaks PAGN eritumise taset, 20

mis on ligikaudu sama, mis see, mille tagas eelnevalt kasutatud tõhus kogus

fenüülbutüraati või muud lämmastikku püüdvat ravimit. Tavaliselt testitaks subjekti, kes

läheb PAA-lt või teiselt PAA eelravimilt üle HPN-100-le, selle meetodi abil PAGN

väljutamise suhtes uriinis enne üleminekut ning pärast seda ning HPN-100 annust

kohandataks lähtuvalt vajadusest vastamaks PAGN väljutamise tasemele patsiendil, kui 25

teda raviti eelneva PAA ravimi või eelravimiga, eeldades, et eelnevat ravi PAA

eelravimiga peeti tõhusaks. See tagab turvalisema ja tõhusama ülemineku HPN-100-le

võrreldes meetoditega, mis tuginevad ekvimolaarse annuse kasutamisel, jälgimata antud

koguse uue ravimi toimeid in vivo. Samuti väldib see ebatäpse annustamise ning

võimaliku üleravimise riske, mis võivad ilmneda, kui jälgitakse PAA või PBA taset ning 30

püütakse kohandada HPN-100 annust selliselt, et PAA või PBA tase saavutaks sama

taseme, mis ilmneb naatriumfenüülbutüraadi manustamisel.

20

EE-EP 2 330 892 B1

[0043] Mõnedes teostustes võidakse üleminek fenüülbutüraadilt teostada enam kui ühes

etapis ning PAGN-i ja kogulämmastiku eritumine uriinis võimaldaks jälgida ammoniaagi

püüdmist ülemineku jooksul. Mõnes teostuses viiakse esialgset annust fenüülbutüraati

võttev patsient fenüülbutüraadilt HPN-100-le üle etapiviisiliselt. Meetodites võidakse

rakendada kaht, kolme, nelja, viit või enamat etappi. Igas etapis asendatakse murdosa 5

fenüülbutüraadi lähteannusest vastavalt üleminekuks kasutatavate etappide arvule sobiva

koguse HPN-100-ga. Sobiv kogus igas etapis võib olla ligikaudu kogus, mis on piisav

tagamaks molaarselt võrdset kogust PBA-d, kui eeldatakse, et eelravim muundatakse

kvantitatiivselt PBA-ks. Oluline on tähele panna, et BUPHENYL®

(naatriumfenüülbutüraadiga) sisaldab ligikaudu 6% mitteaktiivseid koostisosi, seega on 10

asjakohane arvutustes lähtuda ravimi PBA sisaldusest ning mitte formuleeritud ravimi

kaalust. Seejärel jälgitakse patsienti, et määrata, kui suur on ammoniaaki püüdev toime.

Siis saab kohandada HPN-100 koguse selliselt, et saavutatakse sama kogus ammoniaagi

eritumist PAGN kujul, mis saavutati fenüülbutüraadi lähteannusega, kui patsienti

kontrolliti hästi. 15

[0044] Arst, kes teostab patsiendi üleminekut PBA-lt HPN-100-le, peaks teadma, et tõhus

kogus HPN-100 ei pruugi tingida PAA või PBA taset, mis on sama kõrge kui need, mida

täheldati naatriumfenüülbutüraadi manustamisel. On teatatud, et PAA-l ilmneb suurtes

kontsentratsioonides plasmas mõningane toksilisus. Thibault jt, Cancer Research, 20

54(7):1690–1694 (1994) ja Cancer, 75(12):2932–2938 (2005). Arvestades selle ja HPN-

100 ülalkirjeldatud unikaalsete omadustega, on iseäranis oluline, et arst ei kasutaks HPN-

100 tõhususe mõõtmiseks PAA või PBA taset plasmas. Näiteks kui HPN-100

manustatakse kogustes, mis on piisavad tagamaks PBA või PAA taset, mis esinevad

fenüülbutüraadi manustamisel, võib HPN-100 annus olla tarbetult suur. 25

[0045] Varem ravi mittesaanud patsient on selline, kes pole lämmastikutaseme

kontrollimiseks eelnevalt saanud ravi ammoniaaki püüdva ravimiga. Kuigi lämmastikku

püüdvate ravimite jaoks on olemas soovitud annustamistasemed, võib õige annus varem

ravi mittesaanud patsiendi jaoks olla nendest vahemikest väiksem, ning võib harvematel 30

juhtudel olla ekvimolaarne kogus võrrelduna soovituslike naatrium-PBA annustega. PAA

või PAA eellasravimi lähteannuse saab arvutada erialaselt tuntud meetoditega, kui

patsiendi valgutarbimine on teada, eeldades, et patsiendi maksafunktsioon on suhteliselt

21

EE-EP 2 330 892 B1

normaalne. Saul W Brusilow, „Phenylacetylglutamine may replace urea as a vehicle for

waste nitrogen excretion“, Pediatric Research 29:147–150, (1991). Samuti tuntakse

meetodeid mõõtmaks uriinis erituva lämmastiku üldkogust; juhul, kui subjekt võtab

ravimit, mis toimib, andes PAA-d, hõlmab üldine jääklämmastik erituvat PAGN-i.

5

[0046] Hinnanguliselt muundatakse ligikaudu 47% lämmastikust valkudes

jääklämmastikuks ning ligikaudu 16% valgust koosneb keskmiselt lämmastikust.

Kasutades neid väärtusi ning eeldades, et HPN-100 muundatakse tõhusalt PAGN-iks,

tagatakse ööpäevane annus ligikaudu 19 g HPN-100 kandja jääklämmastiku eritamiseks

ligikaudu 43 g toiduvalgust; iga gramm HPN-100 oleks seega võimeline ära kandma 10

jääklämmastiku ligikaudu 2 g toiduvalgust. Lisaks arvestatakse, et HPN-100 kasutamise

tõhusus on erinevatel patsientidel vahemikus ligikaudu 50% kuni 85% (nagu ilmneb

leiutiskirjeldusest, on leitud, et keskmiselt ligikaudu 60–75% HPN-100 muundatakse

uriini PAGN-ks), mis on kooskõlas seniste kliiniliste vaatlustega ning neid tegureid võib

täiendavalt kasutada täpsustamaks suhet valgutarbimise ja HPN-100 annustamistaseme 15

vahel konkreetselt subjektil. Selle täpsustamise tulemusel aitaks iga gramm HPN-100

kõrvaldada jääklämmastiku ligikaudu 1 grammist (~1,3 grammist) toiduvalgust. Seda

tegurit saab kasutada sobiva HPN-100 annuse arvutamiseks, kui valgutarbimine on teada

või kontrollitud, ning seda saab kasutada arvutamaks HPN-100 saavale subjektile

vastuvõetavat valgutarbimist. 20

[0047] Seda meetodit saab kasutada ka leidmaks patsiendile soovitatavat päevast

toiduvalgu kogust, määrates patsiendi endogeense lämmastiku kõrvaldamise võime,

arvutades toiduvalgu koguse, mida see endogeenne võime võimaldab patsiendil tarbida

lämmastikku püüdva ravimi abita ning lisades sellele kogusele toiduvalgu, mida patsient 25

võib tarbida, kasutades konkreetset annust PBA-d või PBA eelravimit, nagu HPN-100.

Kasutades näitena HPN-100, võimaldab maksimaalne ööpäevane annus ligikaudu 19

grammi HPN-100, kasutatuna hinnanguliselt 60% tõhususega, ravitaval patsiendil

kõrvaldada jääklämmastiku, mis vastab ligikaudu 40 g toiduvalgule.

30

[0048] Mõnes teostuses on kasulik mõõta ka PAGN-i eritumist, mis moodustab osa

erituvast jääklämmastikust, kui PAA või PAA eelravim toimib. Kogu eritunud

jääklämmastik miinus eritunud PAGN kogus esindab patsiendi endogeenset võimet

22

EE-EP 2 330 892 B1

eritada jääklämmastikku uurea tsükli või teiste mehhanismide teel ning on kasulik

määramaks, kui suures koguses valku võib patsient manustada antud ravimiannuse juures,

ning mõistmaks, kas patsient vajab äärmiselt hoolikat jälgimist. Endogeenne võime

jääklämmastiku eritada on väga patsiendispetsiifiline. Seejärel saab leida HPN-100

annuse, määrates subjekti endogeense võime jääklämmastikku kõrvaldada; lahutades 5

sellest toiduvalgu koguse, mis vastab subjekti endogeensele lämmastiku kõrvaldamise

võimele; ning tagades HPN-100 annuse, mis on piisav võimaldamaks subjektil toime tulla

ülejäänud jääklämmastikuga, lähtudes subjekti valgutarbimisest.

[0049] Samuti määratakse lisaks uriini PAGN mõõtmisele valikuliselt ammoniaagi tase 10

plasmas või veres hindamaks üldise ravim- ja toidurežiimi tõhusust konkreetse patsiendi

korral. Kui ammoniaagi kontroll on puudulik, võib osutuda vajalikuks lämmastikku

püüdva ravimi annust suurendada, kui seda on võimalik teha, või vähendada patsiendi

valgutarbimist, kui see on teostatav.

15

[0050] Mõningatel juhtudel võib HPN-100 annustamine piirduda annustamisega, mis ei

ületa soovituslikku fenüülbutüraadi annustamistaset, arvestades asjaoluga, et iga mool

HPN-100 võib anda kolm mooli fenüülbutüraati. Ravimietikett soovitab PBA kasutamisel

UCD-de kroonilise ravi eesmärgil, et ööpäevane annus ei ületaks 20 g; ööpäevane annus

vahemikus 9,9–13,0 g/m2 seatuna subjekti suuruse kohaselt subjektide korral, kelle 20

kehakaal ületab 20 kg; ning annus vahemikus 450-600 mg/kg subjektidel, kes kaaluvad

vähem kui või 20 kg. Kuigi väiksemad HPN-100 annused võivad tagada PBA-ga

võrreldava ammoniaagi püüdmise, lähtudes molaarsest ekvivalentsusest, võib olla

soovitav valida suurem annus HPN-100, et saavutada piisav ammoniaagi kontroll teatud

subjektidel. Tavaliselt ei ületa see annus fenüülbutüraadi annustamise soovituslikku 25

vahemikku mingi kindla näidustuse jaoks. Seega võib osutuda otstarbekaks manustada

HPN-100 ööpäevases annuses, mis ei ületa HPN-100 kogust, mis vastab ülalkirjeldatud

fenüülbutüraadi molaarsetele kogustele (arvestades asjaoluga, et HPN-100 võib anda

kolm molekuli PBA-d). Subjektil kehakaaluga üle 20 kg oleks HPN-100 annusvahemik

8,6 kuni 11,2 ml/m2. Subjektil kehakaaluga alla 20 kg oleks sobiv annusvahemik 30

ligikaudu 390–520 µl/kg HPN-100 ööpäevas, mis põhineb ekvimolaarse koguse

kasutamisel võrreldes HPN-100 soovituslike annustega. Puuduvad tõendid, et HPN-100

tekitakse kõrvaltoimeid määral, mis ületaks vastava määra ekvimolaarse koguse

23

EE-EP 2 330 892 B1

naatrium-PBA korral, nii et soovituslik ööpäevane ülempiir 20 g naatrium-PBA-d

ööpäevas näitab, et HPN-100 ööpäevase annuse piir, mis põhineb soovitustel naatrium-

PBA puhul, vastaks ekvimolaarsele kogusele HPN-100-le ehk kogusele ligikaudu 19 g

või 17,4 ml.

5

[0051] Samuti on leitud, et HPN-100-l puuduvad toksilisuse ilmingud ekvimolaarsetel

annustel võrreldes heakskiidetud PBA annusega 20 g/ööpäev, ning et annus, mis on 20 g

PBA 2- kuni 3-kordne ekvivalent ei tingi PAA taset veres, mis põhjustaks kõrvaltoimeid.

Lisaks on HPN-100 võtmise talutavus palju kõrgem kui PBA korral ning on täheldatud

lineaarset seost HPN-100 annuse ning PAGN-i väljutamise vahel kuni annusteni 17,4 ml. 10

Mõnedel patsientidel või kliinilistes tingimustes eeldatakse, et HPN-100 annused, mis

ületavad oluliselt heakskiidetud PBA annuse, on kasulikud; näiteks UCD-ga patsientidel,

kellel ilmneb korduv hüperammoneemia isegi maksimaalsete naatrium-PBA annuste

korral, UCD-ga patsientidel, kes vajavad suuremas koguses toiduvalku vastamaks

organismi vajadustele, või teiste lämmastiku ainevahetuse jääkproduktide kuhjumise 15

seisunditega patsientidel.

[0052] HPN-100 lähteannuse ravi mittesaanud patsiendil saab arvutada kui

jääklämmastiku koguse, mille peab kõrvaldama patsiendi valgutarbimise alusel. Sellest

kogusest saab lahutada koguse, mis on võrdne jääklämmastiku kogusega, mida patsient 20

on suuteline kõrvaldama endogeense lämmastiku kõrvaldamise võimega, mida saab

mõõta, nagu on käesolevalt kirjeldatud. HPN-100 sobiva lähteannuse saab arvutada,

hinnates valgutarbimist, mida tuleb hallata lämmastikku püüdva ravimiga, ning andes

annuse ravimit, mis vastab ligikaudu 1 grammile HPN-100-le 1 kuni 2 grammi toiduvalgu

kohta, mis ületab patsiendi endogeenset lämmastiku kõrvaldamise võimet, arvestades 25

manustatud PBA eeldatava protsentuaalse muundamisega uriini PAGN-iks. Meetod

hõlmab valikuliselt täiendavalt uriinis väljutatava PAGN-i koguse hindamist

kontrollimaks, kas see vastab eeldatavale jääklämmastiku kogusele, ning võib valikuliselt

hõlmata ammoniaagi taseme mõõtmist subjekti plasmas, veendumaks, et saavutatud on

vastuvõetav ammoniaagi tase. Patsiendi plasma ammoniaagi taseme kontrollimine 30

võimaldab mõõta üldise raviprogrammi, sealhulgas dieedi ja ravimi annustamise tõhusust.

24

EE-EP 2 330 892 B1

[0053] Alljärgnevas tabelis on kokku võetud toiduvalgu kogused, mida HPN-100

annused, mis on väiksemad kui (annus 1), mis on samas vahemikus kui (annus 2) ning

mis on suuremad kui (annus 3) naatrium-PBA annused, mis „katavad“ (st vahendavad

kogusest tuleneva jääklämmastiku eritumist), arvestades järgmiste eeldustega: 1 gramm

PAA-d vahendab ~0,18 grammi jääklämmastiku eritumist, kui see on täielikult PAGN-ks 5

muundatud; 60% PAA-st, mis on manustatud HPN-100-st vabaneva PBA eelravimina,

muundatakse PAGN-iks; 47% toiduvalgust eritatakse jääklämmastikuna ning 16%

toiduvalgust koosneb lämmastikust (Brusilow 1991; Calloway 1971). Neid tegureid saab

kasutada, sidudes valgutarbimist, ravimi annustamist ning jääklämmastiku kõrvaldamist

leiutise eesmärgil. 10

HPN-100 annused ja eeldatav jääklämmastiku eritumine, lähtudes toiduvalgust

Annus

1

3 ml kaks

korda

ööpäevas

Vastab ~0,47× annusele, mis manustati näites 2 70 kg

kaaluvale täiskasvanule ja ~0,35× PBA kogusele (~6,1 g), mis

toimetatakse kohale maksimaalses lubatud naatrium-PBA

annuses (20 g)

Eeldatavasti vahendab jääklämmastiku, mis seostub ~8,5 g

toiduvalguga, eritumist

Annus

2

9 ml kaks

korda

ööpäevas




annuses (20 g)

Eeldatavasti vahendab jääklämmastiku, mis seostub ~8,5 g


Annus

3

15 ml kaks

korda

ööpäevas




annuses (20 g)

Eeldatavasti vahendab jääklämmastiku, mis seostub ~43 g


25

EE-EP 2 330 892 B1

[0054] Siin kasutatuna on plasma ammoniaagi tase vastuvõetav, kui see on subjekti jaoks

normaalsel tasemel või alla selle, ning tähendab tavaliselt ammoniaagi taset plasmas alla

40 µmol/l. Teatud siin kirjeldatud kliinilistes testides oli normi ülempiir subjektide jaoks

vahemikus 26 kuni 35 µmol/l ning erialaselt teatakse, et normaalne ammoniaagi tase

varieerub olenevalt sellest, kuidas seda täpselt mõõdetakse; seega tähendab „ligikaudu“ 5

siin ammoniaagi taseme kirjeldamisel väärtust, mis on ligikaudne ning tavaliselt ±10%

nimetatud numbrilisest väärtusest.

[0055] Kui patsienti on eelnevalt ravitud PAA või PAA eelravimiga, võib raviarst

osaliselt või täielikult tugineda eelnevale ravile määramaks samale patsiendile 10

manustatava uue PAA eelravimi või PBA eelravimi annustamist. Kui eelmine ravim oli

patsiendi seisundi haldamisel mõistlikult tõhus, võib arst uuele PAA või PBA eelravimile

määrata annuse, lähtudes eelnevast, nii et uut ravimit manustatakse annuses, mis tagab

patsiendile sama annuse PAA-d, eeldades iga eelravimi täielikku muundamist PAA-ks.

15

[0056] Nagu eespool toodud, on mõnikord lisaks jääklämmastiku üldkogusele soovitav

mõõta eritunud PAGN-i kogust. Kogu eritunud jääklämmastik miinus eritunud PAGN

kogus esindab patsiendi endogeenset võimet eritada jääklämmastikku uurea tsükli või

teiste mehhanismide teel ning on kasulik määramaks, kui suures koguses valku võib

patsient manustada antud ravimiannuse juures, ning mõistmaks, kas patsient vajab 20

äärmiselt hoolikat jälgimist. Endogeenne võime jääklämmastikku eritada on väga

patsiendispetsiifiline.

[0057] Kui subjekt saab ravi lämmastikku püüdva raviainega, võib osutuda vajalikuks

patsiendi toidu valgusisaldust perioodiliselt ümber hinnata, sest paljud tegurid mõjutavad 25

tasakaalu lämmastiku omastamise, lämmastiku eritamise ja lämmastikku püüdva ravimi

annuse vahel. Leiutist saab kasutada määramaks, kui palju toiduvalku patsient taluda

võib, lähtudes patsiendi lämmastiku eritumise tasemest. Lisaks võib olla kasulik mõõta

patsiendi PAGN-i taset, nagu on kirjeldatud ülalpool, aitamaks määrata patsiendi

endogeenset võimet väljutada jääklämmastikku uurea tsükli või teiste mehhanismide 30

vahendusel.

26

EE-EP 2 330 892 B1

[0058] Ülaltoodud meetodites võib patsient olla uurea tsükli häire või muu lämmastiku

kuhjumise häirega patsient. Paljudes teostustes on meetodid rakendatavad patsientidele,

kellel on uurea tsükli häire, kuid suhteliselt normaalne maksafunktsioon.

[0059] HPN-100 on nendes meetodites kasutatav PBA eelravim. 5

[0060] Teises aspektis pakutakse leiutisega välja meetod teostamaks fenüülatsetaadi või

fenüülbutüraadi lähtekogust saava patsiendi üleminekut lõpliku koguse HPN-100

saamisele, mis hõlmab:

a) HPN-100 asenduskoguse määramist asendamaks vähemalt osa fenüülatsetaadist või 10

fenüülbutüraadist;

b) fenüülatsetaadi või fenüülbutüraadi asendamist HPN-100 asenduskogusega; ja

c) uriinis eritatud PAGN koguse jälgimist patsiendil hindamaks HPN-100

asenduskoguse tõhusust.

15

[0061] Valikuliselt hõlmab see meetod HPN-100 koguse kohandamist ja kohandatud

koguse HPN-100 manustamist, ning seejärel PAGN-i erituse täiendavat jälgimist

hindamaks kohandatud koguse HPN-100 tõhusust. HPN-100 asenduskogus võib olla

ligikaudu ekvimolaarne asendatava PBA kogusega. 20

[0062] Siin põhjalikult käsitletud põhjustel on eksitav tugineda PAA tasemele hetkel, mil

viiakse patsient PAA või PBA eelravimile (või uuele eelravimile). Kuna maksapõhiste

mehhanismide toimimiseks eelravimi kiireks muundamiseks PAGN-ks ei ole eelravimi

sisenemine süsteemsesse vereringesse tingimata vajalik, ei ole PAA ja PBA tasemed 25

plasmas piisavad tõhususe ennustamiseks, nõnda et meetod tugineb eritatud PAGN-l

hindamaks või jälgimaks ravi PAA või PBA eelravimiga, mida antakse patsiendile.

[0063] Paljudel juhtudel on võimalik teostada patsiendi üleminek näiteks

fenüülbutüraadilt otse HPN-100-le ühes etapis, mitte järk-järgult. Seega võib kogu 30

eelnevalt kasutatud PAA või PAA eelravimi asenda sobiva asenduskoguse HPN-100-ga.

Kuid mõnedes olukordades (nt nõrgestatud patsientidel, patsientidel, kes kasutavad

annuseid, mis on PAA või PAA eelravimi soovitatud piirannused või neile lähedased

27

EE-EP 2 330 892 B1

annused, või patsientidel, kellel on väga piiratud endogeenne võime jääklämmastiku

eritada, või situatsioonides, milles patsiendi võime ravimit metaboliseerida või eritada on

ebakindel), võib olla eelistatud minna esialgselt ravimilt HPN-100-le üle kahes või

enamas staadiumis või etapis. Seega võib ülemineku teostada 2, 3, 4 või 5 etapis ning igas

etapis asendatakse osa esialgsest ravimist (nt ligikaudu pool kaheetapilise ülemineku 5

korral, ligikaudu kolmandik kolmeetapilise ülemineku korral jne) manustatava HPN-100-

ga. Selline lähenemine võib olla sobiv „nõrgestatud“ UCD-ga patsientide korral, kelle

kohta on teada, et nad on vastuvõtlikud korduvatele hüperammoneemia juhtudele ravi

saamise ajal või manustades suures koguses ravimit, mis vahendab lämmastiku

kõrvaldamist. 10

[0064] Meetodid hõlmavad ka valikulist uriini kogulämmastiku ja uriini PAGN-i

mõõtmist pärast ravimi manustamist vähemalt 3 päeva jooksul, mil on saavutatud

püsiolek. Samuti võib hõlmata PAGN-iks muundatava ravimi koguse arvutamist, mis

oleks eeldatavasti vähemalt 50%, määramaks, kas ravimil on soovitud mõju. Ravimi 15

sobiv annus on selline, milles eritatud PAGN-i kogus on piisav väljutamaks eeldatud

kogust toiduvalgust tulenevat jääklämmastikku, mida saaks kohandada arvestamaks

patsiendi endogeense lämmastiku kõrvaldamise võimega.

[0065] Ühes etapis kõrvaldatava jääklämmastiku murdosa saab valida, võttes arvesse 20

patsiendi seisundi (lämmastiku kuhjumise häire) raskusastet. Mõnes teostuses on

otstarbekas taotleda ligikadu 50% jääklämmastiku, mille väljutamine vajab vahendamist

ja kõrvaldamist. Mõnes teostuses taotleb meetod ligikaudu 100% jääklämmastiku

kõrvaldamist.

25

[0066] Nagu on näidatud, arvestab asjakohane meetod sobiva HPN-100 annuse

määramiseks eritatud PAGN-iga ega põhine vaid vähem usaldusväärsetel kriteeriumidel

suukaudselt manustatava PBA eelravimi hindamiseks.

[0067] Järgmises teostuses võib leiutist kasutada manustamaks HPN-100 patsiendile, mis 30

hõlmab PAGN-i eritumise määra määramist subjektil pärast HPN-100 manustamist ning

PAGN eritumise määral põhineva annuste manustamise skeemi valimist ja kohandamist.

HPN-100 saavutab soodsalt lämmastiku püüdmise, mis on võrreldav PBA vastava

28

EE-EP 2 330 892 B1

omadusega, kuid sellel on aeglase vabanemise kineetikaga profiil, mis tagab ravitud

subjektile stabiilsema ammoniaagi taseme. Mõnedes teostustes võib leiutisekohaseid

meetodeid kasutada HPN-100 manustamisel subjektile annuses, mis tagab ammoniaagi

taseme kontrolli, mis on võrreldav PBA-ga saavutatavaga, kuid millega kaasneb oluliselt

väiksem subjekti kokkupuude süsteemse PBA-ga. Mõnes teostuses esinevad subjektil 5

PBA farmakokineetilised parameetrid, mis näitavad väiksemat kokkupuudet PBA-ga,

sealhulgas väiksemad PBA AUC ja Cmax väärtused, säilitades samas ammoniaagi taseme

plasmas, mis on võrreldav tasemega, mille tagab ravi PBA annusega tavalises

annustamisvahemikus, või parem kui see. Kui HPN-100 ja PBA manustati UCD-ga

patsientidele ekvimolaarsetes annuses, ilmnes HPN-100 saaval patsiendil üldiselt 10

madalam ammoniaagi tase plasmas ja väiksem kokkupuude PBA-ga

AUC (NH3) µg-

h/ml

Cmax (NH3) µg-

h/ml

AUC (PBA) µg-

h/ml

Cmax (PBA) µg-

h/ml

PBA 38,4 (20) 79,1 (40) 739 (49) 141 (44)

HPN-

100 26,1 (10) 56,3 (28) 540 (60) 70 (65)

[0068] Kuigi statistilise olulisuse näitamiseks on vaja suuremat andmehulka, on

olemasolevad andmehulgad piiratud osaliselt nende seisundite harulduse tõttu. Siiski 15

näitavad andmed, et PBA ravi tagas vähemtõhusa ammoniaagi taseme kontrolli ning

suurema kokkupuute PBA-ga, samas kui PBA eelravim HPN-100 tagas ekvimolaarsel

annustamisel parema ammoniaagi taseme kontrolli ning madalama PBA-ga kokkupuute

taseme. Seega saab leiutist ühes aspektis kasutada ravimaks UCD-ga patsienti HPN-100-

ga, milles HPN-100 tagab parema ammoniaagi taseme kontrolli kui PBA, suurendamata 20

patsiendi kokkupuudet PBA-ga, nagu nähtub PBA AUC ja Cmax väärtustest võrreldes

raviga ekvimolaarse koguse PBA-ga. Ravi rakendab HPN-100 eelravimina ning mõnes

teostuses on PBA-ga kokkupuute AUC väiksem HPN-100 kui PBA-ga vähemalt

ligikaudu 20% võrra; või on kokkupuude PBA-ga ravimisel HPN-100-l väiksem vähemalt

ligikaudu 30% võrra võrreldes raviga PBA-ga; või on täidetud mõlemad tingimused 25

näitamaks vähendatud kokkupuudet PBA-ga. Mõnes teostuses on PBA AUC väiksem kui

ligikaudu 600 ja PBA Cmax väiksem kui ligikaudu 100, kui manustatakse eelravimit.

29

EE-EP 2 330 892 B1

Eelistatult tagab HPN-100 ammoniaagi taseme plasmas, mis on keskmiselt väiksem kui

ligikaudu 40 µmol/l või pole suurem kui 35 µmol/l.

[0069] HPN-100 soodne aeglase vabanemisega kineetiline profiil võimaldab valitud

patsientidel harvemat ja paindlikumat annustamist võrreldes naatrium-PBA-ga. Kuigi 5

kõik UCD-dega patsiendid ning need, kel esineb kalduvus kõrgendatud ammoniaagi

taseme esinemiseks, peaksid põhimõtteliselt HPN-100 ammoniaaki püüdvast toimest kasu

saama, oleksid UCD-ga patsiendid, kellel on säilinud uurea sünteesi võime (nt UCD-ga

patsiendid, kellel esimesed sümptomid ilmnevad mõne aasta vanusena või hiljem, s.o

patsiendid, kelle haigus ei alanud vastsündinuna), parimad kandidaadid HPN-100 10

annustamiseks kolm korda ööpäevas või isegi kaks korda ööpäevas. Tsirroosi ja HE-ga

patsiendid oleksid samuti kandidaadid harvemale annustamisele, sest isegi raske

maksahaigusega patsientidel ilmneb oluline säilinud uurea sünteesi võime (Rudman jt, J.

Clin. Invest. 1973).

15

[0070] Leiutise konkreetsete teostuste hulka kuuluvad järgmised:

A. Meetod määramaks HPN-100 tõhusat annust patsiendile, kes vajab ravi

lämmastiku ainevahetuse jääkproduktide kuhjumise häire jaoks, mis hõlmab HPN-

100 lähteannuse mõju jälgimist, milles mõju jälgimine seisneb peamiselt patsiendi

uriini fenüülatsetüülglutamiini (PAGN) sisalduse määramises. 20

Selles meetodis arvestatakse lähteannuse määramisel ravi mittesaanud patsiendile

manustatava PBA eeldatavat protsendilist muundamist uriini PAGN-ks ning uriini

väljutatava PAGN osakaalu saab määrata kui uriini PAGN suhte uriini kreatiniini,

sest eelnevalt on näidatud, et kreatiniini, mille ööpäevane eritumine konkreetsel

isikul on konstantne, saab kasutada uriini parameetrite normaliseerimiseks, 25

korrigeerides varieeruvust uriini mahus. Nendes meetodites võib lämmastiku

ainevahetuse jääkproduktide kuhjumise häire olla krooniline maksa

entsefalopaatia või uureatsükli häire. Samuti võib jälgida plasma ammoniaagi

sisaldust kohandamaks üldist raviprogrammi ning valgutarbimist, kuid nagu on

eespool mainitud, on uriini PAGN eelistatud viis hinnata ravimi rolli 30

jääklämmastiku kõrvaldamises.

B. Meetod määramaks tõhusat HPN-100 annust patsiendile, kes vajab ravi

lämmastiku ainevahetuse jääkproduktide kuhjumise häire jaoks, mis hõlmab HPN-

30

EE-EP 2 330 892 B1

100 lähteannuse mõju jälgimist, milles lähteannuse mõju määramisel ravi

mittesaanud patsiendile arvestatakse manustatava PBA eeldatavat protsentuaalselt

muundamist uriini PAGN-iks ning milles esialgse HPN-100 annuse mõju

jälgimine seisneb peamiselt patsiendi uriinis väljutatava fenüülatsetüülglutamiini

(PAGN) ja/või uriini üldlämmastiku sisalduse määramises. Nendes meetodites 5

tagab tõhusa annuse HPN-100 manustamine patsiendile eelistatult normaalse

ammoniaagi taseme patsiendi plasmas. See võib olla tase ligikaudu 35 või

ligikaudu 40 µmol/l.

C. Meetod määramaks HPN-100 lähteannust patsiendile, kellel on lämmastiku

ainevahetuse jääkproduktide kuhjumise häire, mis hõlmab HPN-100 annuse 10

määramist, lähtudes kasutustõhususest ligikaudu 60% kuni ligikaudu 75%.

Sellistes meetodites saab HPN-100 annuse arvutada patsiendi valgutarbimise

alusel või saab seda hinnata patsiendi kehakaalust ning ligikaudsest kasvukiirusest

lähtudes. Sellistes meetodites vähendatakse vahel HPN-100 annust arvestamaks

patsiendil säilinud uurea sünteesi võimega, kohandades HPN-100 kogust selliselt, 15

et see peegeldaks ammoniaagi püüdmise ulatust, mis on vajalik, lähtudes patsiendi

endogeensest võimest lämmastikku kõrvaldada.

D. Meetod määramaks HPN-100 annust patsiendile, milles patsiendil on

lämmastiku ainevahetuse jääkproduktide kuhjumise häire, mis hõlmab:

a) patsiendil säilinud uurea sünteesi võime määramist; 20

b) patsiendi toidust saadava valgu hulga määramist;

c) patsiendi uriinis väljutatava PAGN sihtkoguse hindamist, lähtudes punktidest a) ja

b);

d) HPN-100 koguse, mis on vajalik uriini PAGN sihtkoguse mobiliseerimiseks,

lähtudes PAA eelravimi ligikaudu 60% kuni 75% muundumisest uriini PAGN-ks. 25

E. HPN-100 kasutamiseks meetodis ravimaks patsienti, kellel on lämmastiku

ainevahetuse jääkproduktide kuhjumise häire, sobiva annuse HPN-100-ga, mis

hõlmab:

a) patsiendil säilinud uurea sünteesi võime määramist;

b) patsiendi toidust saadava valgu hulga määramist; 30

c) patsiendi uriinis väljutatava PAGN sihtkoguse hindamist, lähtudes punktidest a) ja

b);

31

EE-EP 2 330 892 B1

d) HPN-100 koguse, mis on vajalik uriini PAGN sihtkoguse mobiliseerimiseks,

lähtudes PAA eelravimi ligikaudu 60% kuni 75% muundumisest uriini PAGN-iks,

määramist; ja

e) patsiendile sobiva annuse HPN-100 manustamist;

G. Meetod teostamaks fenüülatsetaadi või fenüülbutüraadi lähtekogust saava 5

patsiendi üleminekut lõpliku koguse HPN-100 saamisele, mis hõlmab

a) HPN-100 asenduskoguse määramist asendamaks vähemalt osa fenüülatsetaadist või

fenüülbutüraadist;

b) fenüülatsetaadi või fenüülbutüraadi asendamist HPN-100 asenduskogusega;

c) uriini eritatud PAGN koguse jälgimist patsiendil hindamaks HPN-100 10

asenduskoguse tõhusust.

[0071] Nendes meetodites võib uriini PAGN koguse suurenemine näidata, et HPN-100

kogust võib vähendada, ning uriini PAGN taseme langus võib näidata, et HPN-100 15

kogust tuleb suurendada.

[0072] Nendes meetodites on PBA eelravim HPN-100.

[0073] Eelnevates meetodites on kokkupuude PBA-ga ravimisel eelravimiga HPN-100 20

vähemalt ligikaudu 30% väiksem võrreldes ravimisel PBA-ga. Samuti on AUC väärtus

PBA korral tavaliselt väiksem kui ligikaudu 600 ning Cmax PBA korral on väiksem kui

ligikaudu 100 HPN-100 manustamisel. Samuti on eeltoodud meetodite korral tavaline, et

kui subjekti ravitakse HPN-100-ga, saavutab subjekt tüüpiliselt normaalse ammoniaagi

taseme plasmas ja säilitab selle. 25

[0074] Järgmised näited on toodud eesmärgiga leiutist illustreerida, kuid mitte seda

piirata.

[0075] Alltoodud andmed kolmest inimestel teostatud uuringust ja ühest eelkliinilisest 30

uuringust näitavad, et tavapärane lähenemine hindamaks ravimiga kokkupuudet ning

toimet, mõõtes selle taset veres, ei korreleeru lämmastiku püüdmisega hinnatuna PAGN-i

eritumisega uriinis või plasma ammoniaagi redutseerimisega. Need andmed näitavad, et

32

EE-EP 2 330 892 B1

üllatuslikult võivad tõhusa annuse eelravimiga nähtavad PBA või PAA tasemed olla palju

madalamad kui PBA või PAA tase plasmas, mida täheldatakse sarnaselt tõhusa koguse

fenüülbutüraadiga. Veelgi enam, need näitavad vajadust arvestada naatrium-PBA või

HPN-100 mittetäieliku muundumisega PAGN-ks, valides lähteannuse, hilistatud

vabanemise käitumise ning selle mõju annustamisskeemile, milles PBA toimetatakse 5

kohale triglütseriidi ning mitte soolana, ning võimalust manustada HPN-100 suuremates

annustes kui need, mida kaasajal naatrium-PBA jaoks soovitatakse. Neile järgneb

bioloogiline seletus avastustele.

Näide 1

10

Ühekordse annuse ohutus ja PK tervetel täiskasvanutel

[0076] Hindamaks selle farmakokineetilist (PK) ja farmakodünaamilist (PD) profiili,

manustati HPN-100 ühekordse annusena 24 tervele täiskasvanule. Farmakokineetilised 15

proovid võeti enne annustamist ning 15 ja 30 minutit pärast annustamist ning 1, 1,5, 2, 3,

4, 6, 8, 12, 24 ja 48 tundi pärast annustamist. Nagu toodud allpool, olid HPN-100

peamiste metaboliitide PBA, PAA ja PAGN tasemed plasmas mitu korda madalamad

pärast HPN-100 kui pärast naatrium-PBA manustamist. Seevastu oli PAGN-i eritumine

uriinis kahe rühma vahel sarnane (4905 +/- 1414 mg pärast naatrium-PBA-d ja 4130 +/- 20

925 mg pärast HPN-100) ning täheldatud erinevused leiti olevat peamiselt uriini

mittetäieliku kogumise artefakt, mis tulenes uriini kogumise peatamisest 24 tunni

möödudes (märkimist väärib asjaolu, et PAGN eritumine pärast naatrium-PBA

manustamist oli suures osas lõppenud 24 möödumisel, kuid jätkus HPN-100

manustamisel pärast 24 tunni möödumist). Seega ei peegeldanud metaboliitide 25

kontsentratsioonid plasmas täpselt naatrium-PBA ja HPN-100 võrreldavat ammoniaaki

püüdvat toimet.

[0077] Kolme tervet täiskasvanud vabatahtlikku raviti ühekordse annuse kas naatrium-

PBA või HPN-100-ga annuses 3 g/m2. PAA, PBA ja PAGN tasemeid plasmas jälgiti 30

perioodiliselt 12–24 tunni jooksul tuntud meetoditega. Nende mõõtmiste tulemused on

näidatud joonisel fig 4, millel on kujutatud kõver iga subjekti kohta (kasutatud on

logaritmilist skaalat).

33

EE-EP 2 330 892 B1

[0078] Igal paneelil esindavad kõverad PBA, PAA või PAGN mõõdetud tasemeid

subjektidel, kes said naatrium-PBA-d annuses 3 g/m2 või HPN-100 koguses, mis arvutati

tagamaks naatrium-PBA-ga ekvimolaarset kogust PBA-d. Kolm kõverat iga materjali

kohta kujutavad kolme subjekti, kes said määratud annuse naatrium-PBA-d või HPN-100.

5

[0079] Vasakul paneelil kujutab ülemine kõver PBA taset; keskmine kujutab PAA taset

ning kolmest kõverast kõige alumine kujutab PAGN taset. Paremal paneelil kajastavad

kolm madalaimat kõverat 10–15 tunni vahemikus kõik PBA-d; ning kõrgeimad kolm

kõverat 15–25 tunni vahemikust tähistavad PAGN taset. PAA taset ei määratud pärast

ligikaudu 12 tundi ning üldiselt oli see lähedane PAGN kõveratele kuni selle ajani. 10

Näide 2

HPN-100 manustamine patsientidele, kellel esineb maksahaigus

15

[0080] Farmakokineetilise (PK) ja farmakodünaamilise (PD) profiili määramiseks

maksahaigust põdevatel patsientidel viidi läbi kliinilised katsed, milles HPN-100

manustati suukaudselt ühekordse annusena (100 mg/kg /ööpäev 1. päeval) ja kaks korda

ööpäevas 7 järjestikusel päeval (200 mg/kg/ööpäev päevadel 8 kuni 14, kahes annuses

100 mg/kg annuse kohta) subjektidele, kellel esineb maksakahjustus tsirroosiga (Child-20

Pugh skoor A, B või C), ning soo ja vanuse puhul kohandatud tervete normaalse

maksafunktsiooniga täiskasvanute kontrollgrupile. Päeval 15 said subjektid ühe annuse

HPN-100 (100 mg/kg). PK vereproovid võeti enne annuse manustamist, 15 ja 30 minutit

pärast annuse manustamist ning 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 ja 24 tundi pärast annuse

manustamist päevadel 1, 8, ja 15 ja 48 tundi pärast manustamist päevadel 1 ja 15. 25

Päevadel 9–14 võeti vereproovid enne hommikust annust ja 2 tundi pärast hommikust

annust. Uriin koguti 0–4, 4–8, 8–12 ja 12–24 tundi pärast annuse manustamist päevadel 1,

8 ja 15, ja 24–48 tundi pärast annuse manustamist päevadel 1 ja 15.

[0081] Kõigis subjektirühmades toimus HPN-100 metaboliseerimine peamise raja teel 30

ning alternatiivsete HPN-100 metaboliitide PAG (fenüülatsetüülglütsiini), PBG

(fenüülbutürüülglütsiini) ja PBGN (fenüülbutürüülglutamiini) sisaldus oli määramispiirist

väiksem kõigis plasmaproovides. Nii PBA kui ka PAA süsteemse kokkupuute (AUC0-t)

34

EE-EP 2 330 892 B1

ulatus kui ka Cmax oli suurem Child-Pugh rühmades B või C kui Child-Pugh rühmas A või

tervete vabatahtlike rühmas, kuigi päeval 15 ei ilmnenud nendes muutujates olulisi

erinevusi. Nagu on kirjeldatud allpool, ei korreleerunud PAA tase plasmas Childs-Pughi

klassifikatsiooniga (st oli kõrgem raskema maksahaigusega patsientidel). Sellegipoolest

oli HPN-100 keskmine muundamine PAGN-ks ~75% ning ei täheldatud erinevusi 5

tsirroosiga patsientide ja tervete vabatahtlike vahel, mis näitab, et maksakahjustus ei

mõjutanud subjektide võimet aktiveerida PBA eelravimit HPN-100 ega rakendada seda

ammoniaagi liia kõrvaldamiseks. Seega, nagu on üksikasjalikumalt kokku võetud allpool,

ei korreleerunud metaboliitide tasemed plasmas HPN-100 annusega, ning nagu tervete

täiskasvanute korral, ei kajastanud metaboliitide tasemed plasmas täpselt HPN-100 10

lämmastikku püüdvat toimet. Veelgi enam, manustatud PAA keskmise muundamine

PAGN-ks oli selles patsientide populatsioonis keskmiselt ~75%.

Analüüt Subjektirühm Geomeetriline keskmine

suhe

90% CI Rühma toime P

väärtus

PBA AUC0-t 0,40

Child-Pugh A 0,92 0,58-

1,43

Child-Pugh B 1,26 0,80-

1,97

Child-Pugh C 1,37 0,87-

2,14

PBA Cmax 0,52


2,31


2,21

35

EE-EP 2 330 892 B1

Analüüt Subjektirühm Geomeetriline keskmine

suhe

90% CI Rühma toime P

väärtus


2,45

PAA AUC0-t 0,64

0,48-

3,06


3,85


4,88

Child-Pugh C 1,94

PAA Cmax 0,72


2,52


2,20


2,88

AUC0-t, plasmakontsentratsiooni kõvera alune pindala ajahetkest 0 kuni viimase

mõõdetava kontsentratsioonini;

CI, ingl confidence interval; usaldusintervall;

Cmax maksimaalne mõõdetud kontsentratsioon plasmas;

PAA, fenüüläädikhape;

PBA, fenüülbutüürhappe.

36

EE-EP 2 330 892 B1

[0082] Korduva annustamise jooksul (päevadel 8–15) ilmnes trend PBA ja PAA suurema

süsteemse kontsentratsiooni suunas ulatuslikuma maksakahjustusega patsientidel (Child-

Pugh rühm B või C) võrreldes Child-Pugh rühmaga A ja tervete vabatahtlikega. Erinevalt

PBA-st ei kogunenud PAA mitmepäevasel manustamisel oluliselt plasmas. Erinevused

ühe (päev 8) ja korduva annustamise vahel (päev 15: püsiolek) olid statistiliselt olulised 5

AUC0-12 ja Cmax väärtuste puhul kõikidel subjektidel kombineeritult (p < 0,001) PAA,

kuid mitte PBA korral. Pärast manustamist päeval 15 korreleerus kokkupuude PAA-ga,

kuid mitte PBA-ga, oluliselt maksakahjustusega.

[0083] HPN-100 kliiniline tõhusus sõltub selle ammoniaagi sidumise võimest glutamiini 10

konjugatsioonil PAA-ga, moodustamaks PAGN-i. Pärast manustamist igal päeval oli

PAGN peamine erituv metaboliit: 42–49% manustatud HPN-100 annusest eritus PAGN

kujul päeval 1, 25–45% päeval 8 ning 58–85% päeval 15. Väga väikesed kogused PBA-d

ja PAA-d eritusid uriiniga (≤ 0,05% HPN-100 koguannusest). Olulised erinevused

eritunud PAGN-i koguses puudusid kõigi Child-Pugh rühmade ning tervete vabatahtlike 15

vahel. PAGN uriiniga eritumine on ka märk HPN-100 ammoniaaki siduvast võimest, sest

2 mooli ammoniaaki kombineeruvad 1 mooli PAA-ga, moodustamaks PAGN-i. Selles

uuringus puudus maksakahjustusel oluline mõju HPN-100 ammoniaagi sidumise võimele.

Olulised erinevused eritunud PAGN koguses puudusid kõigi Child-Pughi rühmade ja

tervete vabatahtlike vahel. Tähelepanek, et selles uuringus puudus maksakahjustusel 20

oluline mõju HPN-100 ammoniaagi sidumise võimele, kuid oli seotud PAA kuhjumisega

plasmas, rõhutab uriini PAGN sisalduse kasutamise olulisust võrreldes metaboliitide

tasemetega veres juhtimaks ravimi toimet ning sellest tulevalt leiutise olulisust, nagu ka

asjaolu, et manustatud PAA keskmine protsendiline muundamine uriini PAGN-ks oli 4

ravirühmas ~75%. 25

Uriini PAGN eritumine pärast manustamist päeval 15 (0–48 tundi).

Child-

Pugh A (8)

Child-

Pugh B (8)

Child-

Pugh C (8)

Terved

täiskasvanud

(8)

Eritunud kogus (µmol)

keskmine (SD) vahemik

31431

(15291)

25152

(11426)

30752

(20860) 28716 (8223)

37

EE-EP 2 330 892 B1

Child-

Pugh A (8)

Child-

Pugh B (8)

Child-

Pugh C (8)

Terved

täiskasvanud

(8)

16016-

65229

13643-

41635

6331-

60139 17203–41092

Molaarne % eritunud

annusest Keskmine (SD)

vahemik

79,6 (30,5) 58,2 (29,2) 85,0 (65,1) 68,6 (21,9)

48,9–138,2 26,5–99,6 23,1-221,1 30,6-96.

Annuse molaarne % Püütud

ammoniaak Keskmine (SD)

vahemik

159,2

(60,9)

116,3

(58,3)

169,9

(130,1) 137,2 (43,9)

97,9–276,4 53,0–199,2 46,3–442,3 61,3–193,4

[0084] Tuleb märkida, et puudus seos PBA ja PAA tasemete vahel plasmas, milles ilmnes

statistiliselt mitteoluline suunatud muutus kõrgemate tasemete suunas plasmas

maksahaigusega patsientidel võrreldes tervete täiskasvanutega, ning PAGN eritumises 5

uriinis.

NÄIDE 3

HPN-100 manustamine UCD-dega täiskasvanutele

10

[0085] Uurimaks täiendavalt selle farmakokineetilist (PK) ja farmakodünaamilist (PD)

profiili kliinilistes seisundites, mis on seotud lämmastiku ainevahetuse jääkproduktide

kuhjumisega, asendati 10 täiskasvanud UCD-ga patsiendi ravi naatrium-PBA-ga

ekvimolaarse annuse HPN-100-ga. Enne uuringuga liitumist pidid subjektid olema saanud

stabiilset annust naatrium-PBA-d. Uuringuga liitumisel said kõik subjektid naatriumi-15

PBA-d 7 päeva jooksul ning seejärel teostati uuringuvisiit (visiit 2-1) jälgimises öö

jooksul ning 24-tunnisteks PK ja ammoniaagi mõõtmiseks ning uriini kogumiseks.

Seejärel asendati PBA ekvimolaarse annuse HPN-100-ga, kas ühes etapis või mitme

etapina olenevalt naatrium-PBA koguannusest; 9 patsiendil 10-st teostati üleminek ühe

etapina. Subjektid said 100% HPN-100 annust ühe nädala jooksul ning kutsuti seejärel 20

38

EE-EP 2 330 892 B1

tagasi uuringuüksusesse korduvaks PK uuringuks (visiit 11-1), ammoniaagi ja uriini

kogumiseks.

[0086] Selle uuringu järeldused, mis on üksikasjalikult kokku võetud allpool, näitavad, et

ei tervetel täiskasvanutel ega maksahaigusega patsientidel ei korreleeru metaboliitide 5

tasemed hästi ammoniaaki püüdva toimega, nagu näitab PAGN eritumine uriiniga ja

kinnitab ammoniaagi sisaldus plasmas. Lisaks näitavad tulemused märkimisväärset

individuaalset varieeruvust nii uriini PAGN-ks muundatava naatrium-PBA kui ka HPN-

100 protsendis.

10

[0087] Farmakokineetilised, ammoniaagi ja ohutuse analüüsid: nagu on kokku võetud

alltoodud tabelis, oli 7-päevase HPN-100 manustamise tulemuseks võrreldavad PAA ja

PAGN tasemed plasmas, kuid veidi madalam PBA tase võrreldes PBA osas

molaarekvivalentse annuse naatrium-PBA-ga.

Farmakokineetiliste parameetrite võrdlus püsiolekus – naatrium-PBA vs. HPN-100 15

PK parameeter Aritmeetiline keskmine (CV%)

Naatrium-PBA HPN-100

(N=10) (N=10)

PBA plasmas

AUC0-24 (µg·h/ml) 739 (49,2) 540 (60,1)

Cmaxss (µg/ml) 141 (44,3) 70,1 (64,7)

Cminss (µg/ml) 0,58 (255) 2,87 (265)

PAA plasmas

AUC0-24 (µg-h/ml) 595,6 (123,9) 574,6 (168,9)

Cmaxss (µg/ml) 53,0 (94,7) 40,5 (147,6)

Cminss (µg/ml) 3,56 (194,4) 7,06 (310,7)

PAGN plasmas

AUC0-24 (µg·h/ml) 1133 (31,1) 1098 (44,2)

39

EE-EP 2 330 892 B1

PK parameeter Aritmeetiline keskmine (CV%)


(N=10) (N=10)

Cmaxss (µg/ml) 83,3 (25,8) 71,9 (56,0)

Cminss (µg/ml) 16,8 (86,1) 12,1 (134,4)

AUC0-24: Kontsentratsioonikõvera alune pindala ajahetkest 0 (enne annustamist) 24

tunnini,

Cmaxss: Maksimaalne kontsentratsioon plasmas püsiolekus,

Cminss: Minimaalne kontsentratsioon plasmas püsiolekus,

Ae: 24 tunni jooksul eritunud kogus

1 Keskmine (SD) naatrium-PBA annus = 12,6 (4,11) g; keskmine (SD) HPN-100 annus

= 12,3 (3,91) g.

[0088] Vaatamata erinevale PBA tasemele veres, oli PAGN üldine eritumine uriinis

sarnane mõlema ravi korral, nagu on kokku võetud alltoodud tabelis. Asjaolu, et kogu

manustatud naatrium-PBA muundatakse uriini PAGN-ks, on oluline ja vastuolus 5

praegustes ravijuhendites eeldatuga; märkimisväärset individuaalset varieeruvust täheldati

PAGN-ks muundatud manustatud PAA protsendis, mis oli keskmiselt ~60% ning sarnane

nii naatrium-PBA kui ka HPN-100 korral. Lisaks näis 24-tunnine eritumismuster erinevat

selle suhtes, et PAGN väljutamine uriiniga saavutas kõrgeima taseme

„pärastlõunatundidel“ (6–12 tunni uriini kogumine) naatrium-PBA-ga ravitud 10

patsientidel, samas kui HPN-100 ravi saavatel patsientidel ilmnes suurim PAGN

väljutamine öösel (12–24 tunni uriini kogumine). See erinevus peegeldab ilmselt PAA

aeglase vabanemise omadusi ning PAA kontsentratsiooni pikemat püsimist veres pärast

HPN-100 manustamist võrreldes naatrium-PBA-ga. HPN-100 ei olnud kas tuvastatav või

oli allpool määramispiiri kõigis vereproovides. 15

40

EE-EP 2 330 892 B1

PAGN keskmise eritunud koguse (µg) võrdlus – naatrium-PBA (naatriumfenüülbutüraat)

vs. HPN-100

Ravi PAGN PAGN PAGN PAGN kokku

0–6 tundi 0–12 tundi 12–24 tundi Eritumine (CV%)

naatrium-PBA 2452838 4859121 4645447 12153473 (48,2)

HPN-100 2381371 3027310 5433033 10784747 (25,9)

[0089] Nagu on kokku võetud alltoodud tabelis, olid venoosse ammoniaagi keskmised aja 5

suhtes normaliseeritud kõveraaluse pindala (TN-AUC, ingl time normalized area under

the curve) väärtused pärast HPN-100 manustamist suunatult (~31%) väiksemad kui need,

mida täheldati naatrium-PBA-ga (26,1 vs. 38,4 µmol/l), kuigi need erinevused ei

saavutanud statistilist olulisust (joonis fig 10). Samuti olid venoosse ammoniaagi

kontsentratsiooni maksimumid pärast HPN-100 manustamist suunatult (~29%; 10

statistiliselt mitteoluline) väiksemad kui need, mida täheldati naatrium-PBA-ga (vastavalt

56,3 vs. 79,1 µmol/l).

[0090] Venoosse ammoniaagi normaalne ülempiir varieerus uuringupaikade vahel

vahemikus 26 kuni 35 µmol/l. Ammoniaagi väärtuste hindamine (TN-AUC) igal 15

patsiendil näitas, et patsientidel, kelle ammoniaagi tase naatrium-PBA saamisel olid

kõrgem, ilmnes suurem vähenemine ammoniaagi väärtuses pärast HPN-100 manustamist

(Joonis fig 12). Lisaks oli keskmine ammoniaagi väärtus pärast HPN-100 (26,1 µmol/l)

normaalses vahemikus, samas kui see ületas normi ülemise piiri (ULN, ingl upper limit of

normal) pärast naatrium-PBA (naatriumfenüülbutüraadi) (38,4 µmol/l) manustamist 20

(joonis fig 13). Sarnaselt suurenes normaalse ammoniaagi väärtuste protsent väärtuselt

58% pärast naatrium-PBA ravi väärtuseni 83% pärast HPN-100 ravi.

25

41

EE-EP 2 330 892 B1

Venoosse ammoniaagi farmakodünaamika pärast seitset ravipäeva kas naatrium-

PBA või HPN-100-ga (püsiolekus)


Subjekt Cmaxss

(µmol/l)

TN-

AUC

(µmol/l)

PBA

ekvivalentannus1

Cmaxss

(µmol/l)

TN-

AUC

(µmol/l)

PBA

ekvivalentannus1

1001 29,0 16,47 17,5 63,0 19,8 13,1

1002 31,0 20,9 15,8 31,0 19,3 15,9

1004 85,0 46,8 99,2 106 35,1 9,16

1006 150 71,5 17,5 13,0 8,30 17,7

2001 88,0 52,1 6,57 33,0 22,7 6,71

2003 31,0 17,5 11,8 74,0 21,1 12,2

3002 108 22,3 16,5 36,0 21,9 17,7

3004 115 62,9 13,1 75,0 38,4 13,1

5001 82,2 35,8 8,76 57,0 35,5 8,85

5002 72,2 37,7 8,76 75,2 39,1 8,85

N 10 10 10 10 10 10

Keskmine 79,1 38,4 12,6 56,3 26,1 12,3

SD 40,1 19,6 4,11 27,9 10,3 3,91

Mediaan 83,6 36,8 12,5 60,0 22,3 12,7

Min 29,0 16,4 6,57 13,0 8,30 6,71

Max 150 71,5 17,5 106 39,1 17,7

25% 31,0 20,0 -- 32,5 19,7 --

75% 110 54,8 -- 75,0 36,2 --

42

EE-EP 2 330 892 B1

[0091] Ammoniaagiga kokkupuute vähenemine UCD-ga patsientidel peegeldab üleöö

saavutatud kontrolli subjektidel, kes said HPN-100, nagu on kokku võetud järgnevas

tabelis ja joonisel fig 11. See uuring näitab, et nii ammoniaagi AUC kui ka Cmax

väärtused olid väiksemad HPN-100 korral, mis näitab väiksemat üldkokkupuudet

ammoniaagiga, ning et HPN-100 tingis oluliselt tugevama toime eriti öösel. Kuigi see ei 5

ole populatsiooni väiksuse tõttu statistiliselt oluline, näitab see, et HPN-100 on vähemalt

sama tõhus ja ilmselt tõhusam kui PBA ekvimolaarsel alusel, lähtudes võtmenäitajast, mis

väljendub selle võimes mobiliseerida ammoniaaki väljutamiseks uriinis. Esialgsete

tulemuste kohaselt tagab HPN-100 ka stabiilsema ammoniaagi taseme ja vähendab

hüperammoneemia riski. Selles uuringus väljendasid 9 subjekti 10-st, kes said nii HPN-10

100 kui ka naatrium-PBA-d, eelistust HPN-100 suhtes.

[0092] Lisaks ei ilmnenud selles uuringus tõsiseid kõrvaltoimeid (SAE, ingl serious

adverse effect) patsientidel, kes võtsid HPN-100, samas kui kahel PBA-d saaval subjektil

esines sümptomaatiline hüperammoneemia; ning kõrvaltoimete (AE, ingl adverse effect) 15

täheldatud koguarv HPN-100 võtvatel subjektidel (5 subjekti teatasid 15 AE-st) oli

madalam kui AE-de PBA-d võtvatel subjektidel (7 subjekti teatasid 21 AE-st).

[0093] Järgnevas tabelis on kokku võetud naatrium-PBA ja HPN-100 üldised

võrdlusandmeid nende manustamisel ekvimolaarses kiirusel (n = 10) (täiendavad 20

üksikasjad on leitavad eeltoodud tabelitest ja joonistelt fig 10–13).

Parameeter Naatrium-PBA HPN-100

NH3: Kogu AUC 38,4 ± 19,6 26,1 ± 10,3

NH3 Cmax 79,1 ± 40,1 56,3 ± 27,9

NH3 kokkupuude: PÄEV

(tunnid 6–12)

37,1 32,9

NH3 kokkupuude: ÖÖ (tunnid

12–24)

36,3 21,3

Kõrvaltoimed 21, millest teatasid 7 subjekti 15, millest teatasid

5 subjekti

43

EE-EP 2 330 892 B1

Parameeter Naatrium-PBA HPN-100

Tõsised kõrvaltoimeid 2 (sümptomaatiline

hüperammoneemia)

0

PAGN-i eritumine Võrreldav Võrreldav

[0094] Kuigi erinevused naatrium-PBA ja HPN-100 vahel polnud valimi väiksuse tõttu

statistiliselt olulised, esines HPN-100-l selge trend suurema tõhususe poole

ekvimolaarsetes annustes ning see oli iseäranis tõhus parendamaks ammoniaagi taseme 5

kontrollimist öö jooksul.

[0095] Jooniselt fig 9a nähtub, et PBA tase veres ei korreleeru saadud HPN-100

annusega. Sellel on graafiliselt kujutatud PBA 24-tunnine AUC ning PBA Cmax HPN-

100 annuse suhtes (ülemine paneel), ning kuigi AUC ja Cmax väärtused muutuvad seotult 10

igal patsiendil, puudub neil seos HPN-100 annusega: nii suurim kui ka väikseim

kokkupuude PBA-ga ilmnes patsientidel, kes said suurtes annustes HPN-100. Jooniselt

fig 9b ilmneb, et PAA tase on sarnaselt mittekorreleeritud HPN annustega.

[0096] Joonisel fig 10 on kujutatud kliinilistes katsetes ilmnenud trendi, mille kohaselt 15

HPN-100 tagas jääklämmastiku parema üldise kontrolli.

[0097] Joonisel fig 11 on illustreeritud asjaolu, et parendatud ammoniaagi liia kontroll

öösel saavutatakse HPN-100-ga.

20

[0098] Joonisel fig 12 on näidatud, et eelkõige patsientidel, kel ravimisel naatrium-PBA-

ga on ammoniaagi tase kõrgem, tagab HPN-100 parema kontrolli kui naatrium-PBA,

samas kui madalama ammoniaagi tasemega patsientidel (nendel, kel naatrium-PBA näib

toimivat suhteliselt hästi) tagab HPN-100 vähemalt võrreldava ammoniaagi regulatsiooni.

Tuleb tähele panna, et patsientidel, kellel ammoniaagi tase ületab ravimisel naatrium-25

PBA-ga väärtuse ligikaudu 40 µmol/l, tagas HPN-100 ekvimolaarsetes annustes parema

ammoniaagi kontrollimise ning langetas järjekindlalt ammoniaagi taseme väärtuseni alla

ligikaudu 40 µmol/l. Seega eeldatakse, et patsientidel, kelle ammoniaagi tase on

44

EE-EP 2 330 892 B1

naatrium-PBA-ga ravimisel ebanormaalne (nt kõrgem kui ligikaudu 40 µmol/l), saab

saavutada parema ammoniaagi kontrolli ekvimolaarse koguse HPN-100-ga. Selle põhjal

saab määrata siin kirjeldatud HPN-100 annused. Joonisel fig 13 on näidatud, et

ammoniaagi taset kontrollis selles testis paremini HPN-100 kui naatrium-PBA, näiteks on

ammoniaagi keskmine tase madalam ning jääb enamasti alla normi ülempiiri. 5

Näide 4

Seos ammoniaagi kontrolli ja PAGN-i uriinis eritumise vahel

10

[0099] Osana eeltoodud näites kirjeldatud kliinilisest uuringust UCD-ga patsientidel

(näide 3) uuriti seost plasma ammoniaagi taseme ja PAGN-i uriinis eritumise vahel.

Erinevalt PAA või PBA tasemetest, millel puudus kindel suhe ammoniaagi tasemetega (st

ammoniaagi kontrolliga), iseloomustas vere ammoniaagisisaldust, mida hinnati kui aeg-

normaliseeritud kõvera alust pindala, pöördvõrdeline kõverjooneline seos PAGN-i 15

sisaldusega uriinis. See tähendab, et plasma ammoniaagisisaldus vähenes PAGN-i

suurenemisel. Lisaks ei erinenud seos ammoniaagi ja PAGN eritumise uriinis vahel PBA

ja HPN-100 vahel, viidates, et see meetod annuse määramiseks ei sõltu ravimtoote

formuleerimisest. Joonisel fig 5 on kujutatud graafik plasma ammoniaagisisaldus (TN-

AUC) vs. PAGN eritumine uriinis. 20

Näide 5

Eksperimendid annustamisrežiimiga

[0100] Eeltoodud näidetes kirjeldatud ühekordse annuse PK/PD mudeldamise tulemused 25

näitasid, et HPN-100 iseloomustavad võrreldes naatrium-PBA-ga viivitatud vabanemise

omadused, millega kaasneb vastav potentsiaal paindlikumaks annustamiseks, mida uuriti

täiendavalt eelkirjeldatud kliinilistes uuringutes. Ühes neist manustati HPN-100 kaks

korda ööpäevas ning samuti paastunud ja toitunud olekus. Viimase korral neist manustati

HPN-100 kolm korda ööpäevas koos einetega. Nii manustamine 3× ööpäevas kui ka 2× 30

ööpäevas tingis sarnase osa PAGN eritumise uriinis ning näitas, et täiskasvanud UCD-ga

patsientidel seostus manustamisega kolm korda ööpäevas tõhus ammoniaagi kontroll.

45

EE-EP 2 330 892 B1

[0101] Näites 2 teostati mitmeid sekundaarseid statistilisi analüüse võrdlemaks PK

muutujaid pärast HPN-100 annustamist toitunud ja paastunud olekus ning ühekordset

HPN-100 manustamist mitmekordsega. PK või PD erinevusi ei täheldatud, kui HPN-100

manustati pärast paastumist (päeval 1) või koos einega (päeval 8). Seega arvatakse, et

HPN-100 saab tõhusalt manustada, ilma et see peaks kaasnema einega, samas kui 5

naatrium-PBA etiketil ning pakendilehel on märgitud, et seda tuleks võtta koos einetega.

Lisaks PAA PK muutujate erinevuse puudumisele paastunud ja toitunud olekus (päev 8

vs. päev 1), näitab alltoodud tabel ka PAA kuhjumist plasmas, mis ilmneb mitmekordsel

annustamisel (päev 15 vs. päev 8).

Plasma PK muutujad PAA korral 10

PK muutuja Child-Pugh A

(n = 8)

Child-Pugh B

(n = 8)

Child-Pugh C

(n = 8)

Terved

vabatahtlikud

(n = 8)

AUC0-12

[(µg/ml)·h]

Päev 1

Geom. keskmine

(vahemik)

37,33 (7,29–

78,42)

72,20 (23,38–

174,73)

48,59 (4,75–

312,43)

50,63 (14,27–

150,00

CV% 53,41 64,91 109,58 79,59

Päev 8

Geom. keskmine

(vahemik)

39,64 (5,96–

153,14)

73,44 (26,83–

279,48)

86,36 (28,12–

367,70)

34,07 (5,27–

134,99)

CV% 78,73 85,58 92,85 80,59

Päev 15

Geom. keskmine

(vahemik)

117,89 (23,28–

413,43)

138,95 (40,21–

652,99)

184,26 (14,97–

2245,51)

99,16 (30,06–

394,79

CV% 76,82 99,48 170,56 88,59

AUC0-t

[(µg/ml)·h]

46

EE-EP 2 330 892 B1


(n = 8)

Child-Pugh B

(n = 8)

Child-Pugh C

(n = 8)

Terved

vabatahtlikud

(n = 8)

Päev 1

Geom. keskmine

(vahemik)

37,33 (7,29–

78,42)

72,20 (23,38–

174,73)

48,59 (4,75–

312,43)

50,63 (14,27–

150,00

CV% 53,41 64,91 109,58 79,59

Päev 15*

Geom. keskmine

(vahemik)

121,57 (23,28–

528,73)

153,00 (40,21–

938,85)

194,17 (14,97–

3415,51)

99,94 (30,06–

420,32)

CV% 92,27 118,54 198,42 93,08

Cmax [µg/ml]

Päev 1

Geom. keskmine

(vahemik)

9,65 (2,58–

26,93)

13,52 (6,94–

27,97)

10,95 (2,68–

40,30)

11,81 (4,14–

29,79)

CV% 63,78 57,70 82,65 68,72

Päev 8

Geom. keskmine

(vahemik)

10,2 (1,64–

25,66)

14,78 (4,46–

42,02)

16,03 (6,49–

48,07)

10,03 (2,90–

28,43)

CV% 62,25 74,53 72,29 66,97

Päev 15†

Geom. keskmine

(vahemik)

29,07 (7,29–

53,48)

25,46 (10,54–

65,40)

33,28 (5,03–

208,80)

21,92 (7,76–

61,31)

CV% 44,21 64,26 121,51 62,88

t½ [h]‡

Päev 1

47

EE-EP 2 330 892 B1


(n = 8)

Child-Pugh B

(n = 8)

Child-Pugh C

(n = 8)

Terved

vabatahtlikud

(n = 8)

Keskmine (SD) 0 0 3,10 (0,33) 0

Vahemik 1,88–2,33

Päev 15

Keskmine (SD) 1,80 (0,94) 2,76 (1,53) 7,70 1,91 (0,37)

Vahemik 1,01–3,14 1,68–3,84 7,70–7,70 1,68–2,33

Tmax [h]

Päev 1

Mediaan

(vahemik)

3,50 (2,00–

6,00)

5,00 (3,00–

8,00)

5,00 (2,00–

8,00)

6,00 (4,00–6,00)

Päev 8

Mediaan

(vahemik)

4,00 (2,00–

6,00)

5,00 (3,00–

8,00)

5,00 (4,00–

8,00)

4,00 (3,00–6,00)

Päev 15

Mediaan

(vahemik)

4,00 (2,00–

6,00)

4,00 (3,00–

8,00)

5,00 (0,00–

8,00)

4,00 (3,00–4,00)

rühma toime *p = 0,64;

rühma toime †p = 0,72

‡Päeval 1: n = 2 Child-Pugh rühmas B ja n = 0 kõigis teistes rühmades; päeval 15, n = 4

rühmas A, 2 rühmas B, 1 rühmas C ja 3 rühmas D

AUC0-12, plasmakontsentratsiooni kõvera alune pindala ajahetkest 0 kuni 12 tundi

pärast annustamist;

AUC0-t, plasmakontsentratsiooni kõvera alune pindala ajahetkest 0 kuni viimase

mõõdetava kontsentratsioonini;

Cmax, maksimaalne mõõdetud kontsentratsioon plasmas;

CV (ingl coefficient of variation), variatsioonikordaja;

48

EE-EP 2 330 892 B1


(n = 8)

Child-Pugh B

(n = 8)

Child-Pugh C

(n = 8)

Terved

vabatahtlikud

(n = 8)

geom. keskmine, geomeetriline keskmine;

n, subjektide arv;

SD (ingl standard deviation), standardhälve;

Tmax, aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseni;

t½, poolväärtusaeg

Näide 6

PK/PD mudeldamise tulemused

5

[0102] Enamiku ravimite puhul ei peeta seda osa suukaudselt manustatavast annusest, mis

kõrvaldatakse ja metaboliseeritakse maksas enne süsteemsesse vereringesse jõudmist (s.o

esmasel maksapassaažil), biosaadavaks, sest see ei sisene süsteemsesse vereringesse ega

jõua seetõttu oma sihtelundi või -retseptorini. Kuid see ei ole nii siinse leiutise kontekstis 10

kirjeldatud ammoniaaki püüdvate ravimite korral. Kuna hepatotsüüdid ja võimalikult ka

enterotsüüdid sisaldavad ensüüme, mis on vajalikud PBA muundamiseks PAA-ks ja PAA

muundamiseks PAGN-ks, ning kuna glutamiin esineb nii vistseraalses kui ka süsteemses

vereringes, on tõenäoline, et PBA võidakse muundada PAGN-iks enne, kui see jõuab

süsteemsesse vereringesse (st „eelsüsteemselt“) ning et see PBA on täielikult tõhus 15

ammoniaagi püüdmise puhul (joonis fig 6), st täielikult aktiivne. Selle võimaluse

kontrollimiseks teostati PK/PD mudeldamine, kasutades NONMEM VI (Icon, Ellicot

City, MD) tarkvara, analüüsides plasma ja uriini metaboliitide andmeid (enam kui 5000

andmepunkti) eelkirjeldatud kliinilistest uuringutest, mis hõlmasid terveid täiskasvanuid,

tsirroosiga subjekte ja UCD-ga subjekte. Selle PK/PD mudeldamise tulemused 20

valideerisid joonisel fig 3 kujutatud mudeli. Lisaks kinnitas mudeldamine, et HPN-100

iseloomustavad võrreldes naatrium-PBA-ga aeglase vabanemise omadused, ning selgitas

vähest korrelatsiooni vere PBA/PAA ja ammoniaagi tasemete vahel ning uriini PAGN

tähtsust annuse kohandamisel. PK/PD mudeldamise peamised järeldused on järgmised

49

EE-EP 2 330 892 B1

1. PBA imendub soolestikust pärast HPN-100 manustamist aeglasemalt kui naatrium-

PBA korral (~40% selle kiirusest) (imendumiskiiruse konstandid ja poolväärtusajad

HPN-100 ja naatrium-PBA korral on vastavalt 0,544 h-1 vs. 1,34 h-1 ja 1,27 h vs. 0,52

h).

2. Madalam PBA tase plasmas pärast HPN-100 manustamist võrreldes naatrium-PBA 5

manustamisega peegeldab tulemusi, mis näitavad funktsionaalselt suurema koguse

PBA (31% vs. 1%) muundamist eelsüsteemselt (PAA-ks ja PAGN-iks) pärast HPN-

100 manustamist, võrreldes Na-PBA-ga.

3. Andmestikus, mis hõlmas terveid, tsirroosiga ja UCD-ga isikuid, kaasati diagnoos

kovariandina HPN-100 hinnangulisele biosaadavusele, mis näitas 32% väiksemat 10

PBA hinnangulist biosaadavust tervetel täiskasvanutel võrreldes täiskasvanud UCD-

ga patsientidega. Tsirroosiga patsientidel ja UCD-ga patsientidel oli pärast HPN-100

ravi sarnane PBA biosaadavus.

Näide 7 15

ADME uuring kolme reesusmakaagiga

[0103] Hindamaks ammoniaaki püüdvate ravimite eelkliinilist toimet manustati 600 20

mg/kg kas radiomärgistusega naatrium-PBA-d või radiomärgistusega HPN-100

ühekordse annusena 3 reesusmakaagile. Need ahvid valiti, sest sarnaselt inimestele (ja

erinevalt enamikust teistest liikidest) metaboliseerivad nad PAA PAGN-ks ning on seega

kasulikuks mudeliks PAA eelravimite testimiseks. See uuring kinnitas kliinilisi leide, mis

on kokku võetud näidetes 1–3, sealhulgas järgmist: (a) naatrium-PBA või HPN-100 25

suukaudne annustamine ei taganud 100% muundumist uriini PAGN-ks, (b) PBA tase

plasmas ega PAA tase veres ei korreleerunud järjekindlalt ammoniaaki püüdva toimega,

mida kajastab PAGN väljutamine uriinis, ning (c) HPN-100 iseloomustasid võrreldes

naatrium-PBA-ga aeglase vabanemise omadused.

30

[0104] Radiomärgistatud PBA ja PAA sisenesid pärast radiomärgistatud HPN-100

manustamist süsteemsesse vereringesse üsna aeglaselt [PBA Cmax saavutati 1,5 tundi

pärast annustamist (52,2 µg/ml) ja PAA Cmax saavutati 8 tundi pärast annustamist (114

50

EE-EP 2 330 892 B1

µg/ml)], mis kinnitab inimestel täheldatud tulemusi (sh PK/PD mudeldamist), ning

süsteemses vereringes ja eritistes HPN-100 praktiliselt puudus. Ligikaudu 90% HPN-100-

st tulenevast radioaktiivsest materjalist eritus uriinis PAGN-na, moodustades 39%

manustatud HPN-100-st. Seevastu suukaudse naatrium-PBA manustamisel moodustas

PAGN vaid 23% radiomärgistatud materjalist ning muutmata PBA moodustas 48% 5

manustatud suukaudse naatrium-PBA annusest. Seega kasutati suukaudset naatrium-

PBA-d vähem tõhusalt kui HPN-100 ning ootamatult suur kogus PBA-d eritus muutmata

kujul.

Näide 8

10

Bioloogilised ja anatoomilised kaalutlused

[0105] Erinevalt enamikust ravimitest, mis toimivad sihtelundile/-rakule/-retseptorile

(jne), mida perfuseerib süsteemne vereringe, ei toimi seda tüüpi ammoniaaki püüdvad, 15

leiutisekohased ravimid sihtelundile, vaid toimivad PAA kombineerumisel glutamiiniga,

moodustades PAGN-i (joonis fig 6). Kuna glutamiin esineb nii vistseraalses kui ka

süsteemses vereringes ning maks on metaboolselt aktiivne elund, mis on võimeline

katalüüsima kõiki etappe, mis on seotud HPN-100 või PBA muundamisega PAA-ks ja

seejärel PAGN-ks, viisid seni kogutud andmed, sealhulgas PK/PD mudeldamine, nagu ka 20

anatoomilised aspektid, järelduseni, et PAGN teke PBA-st/PAA-st leiab olulisel määral

aset enne PBA/PAA jõudmist süsteemsesse vereringesse (nt maksas). See on iseäranis

tõene, kui PBA eelravimina manustatakse HPN-100. See selgitab vähest korrelatsiooni

plasmataseme ja ammoniaaki püüdva mõju vahel ning lubab järeldada, et nende PBA

eelravimite annustamine ning annuste kohandamine peaks põhinema PAGN-i eritumisel 25

uriiniga ja uriini kogulämmastikul. Joonisel fig 6 on näidatud, kuidas see toimub.

[0106] Teatud kliiniliste uuringute jaoks, eelkõige HPN-100 võrdlemiseks PBA-ga,

manustatakse HPN-100 annuses, mis on ekvivalentne (ekvimolaarne) naatrium-PBA

kogusega, mida võiks pidada sobivaks konkreetsele patsiendile; ning seejärel saab annust 30

kohandada, kasutades siin kirjeldatud meetodeid. Näiteks vastab HPN-100

annusevahemik heakskiidetud naatrium-PBA (naatriumfenüülbutüraadi) (NaPBA)

annusevahemiku PBA molaarekvivalendile. HPN-100 manustatakse kolm korda ööpäevas

51

EE-EP 2 330 892 B1

(TID, lad ter in die,) koos einetega. Tuleb tähele panna, et NaPBA annuse teisendamine

HPN-100 annuseks hõlmab parandust nende erinevate keemiliste vormide osas (st HPN-

100 koosneb glütseroolist, mis on estersidemetes 3 molekuli PBA-ga, ega sisalda

naatriumit) (NaPBA [g] × 0,95 = HPN-100 [g]) ning samuti parandust HPN-100 erikaalu

puhul, mis on 1,1 g/ml. 5

HPN-100 annusevahemikud, mis vastavad soovituslikele naatrium-PBA

ööpäevastele annustele

Naatrium-PBA HPN-100 PBA

ekvivalentannus (mg)

HPN-100 PBA

ekvivalentannus (ml)

450–600 mg/kg/ööpäev

(patsiendid ≤ 20 kg) 428–570 mg/kg/ööpäev 0,39–0,52 ml/kg/ööpäev

9,9–13,0 g/m²/ööpäev

(patsiendid > 20 kg) 9,4–12,4 g/m²/ööpäev 8,6–11,2 ml/m²/ööpäev


annus: 20 g


annus: 19 g 17,4 ml

1 20 g naatrium-PBA-d sisaldab ~17,6 g fenüülbutüürhapet;

19 g of HPN-100 sisaldab ~17,6 g fenüülbutüürhapet

Näide 9

10

HPN-100 lähteannuse määramine ning annuse kohandamine

[0107] Lämmastiku ainevahetuse jääkproduktide kuhjumise seisundiga (nt päriliku uurea

tsükli häire või tsirroosiga) patsiendil, keda hetkel ei ravita leiutisekohase ammoniaaki 15

püüdva ainega, määratakse kliiniliselt vajadus sellise ravi järele. Kliiniline määramine

tugineks mitmesugustele teguritele (nt HE nähtudele ja sümptomitele tsirroosiga

patsientidel, kõrgenenud ammoniaagi tasemele veres).

[0108] Lähteannus põhineb kliinilistel kaalutlustel, sh säilinud uurea sünteesi võime 20

hindamisel (UCD-ga vastsündinul, kellel esineb esimestel elupäevadel

52

EE-EP 2 330 892 B1

hüperammoneemia, eeldatakse märkimisväärse uurea sünteesi võime puudumist) ning

sobival valgutarbimisel (st UCD-ga imikud vajavad suuremas koguses toiduvalku, et

toetada keha kasvu, kuid pikaajaline valgutarbimise piiramine tsirroosiga patsientidel on

tavaliselt ebatõhus või kahjulik), ja siin esitatud metoodikal. Näiteks ravitakse

täiskasvanut, kelle säilinud uurea sünteesi võime on piiratud, HPN-100 lähteannusega 19 5

g ööpäevas, ning talle määratakse piiratud valgukogusega dieet, mis sisaldab ligikaudu 25

g valku ööpäevas. Igapäevaselt jälgitakse PAGN väljutamist patsiendi uriinis. Ööpäevas

manustatav HPN-100 kogus on 19 g HPN-100, mille molekulmass on ~530, mis on

0,0358 mol HPN-100. Iga mooli HPN-100 saab teoreetiliselt muundada kolmeks mooliks

PAA-ks ning seega kolmeks mooliks PAGN-ks, nõnda et ööpäevane annus 19 g HPN-100 10

võiks anda 0,108 mooli PAGN in vivo. Kui muundamine PAGN-ks on täielik ning kogu

PAGN eritub uriiniga, oleks teoreetiline PAGN kogus 28,4 g ööpäevas, mis oleks piisav

vahendamaks ~41 grammist toiduvalgust tuleneva jääklämmastiku eritumist, eeldades, et

16% toiduvalgust on lämmastik ning ~47% toiduvalgust eritatakse jääklämmastikuna (vt

Brusilow). 15

[0109] Kuid, nagu on käesolevalt näidatud, muundatakse HPN-100 tavaliselt uriini

PAGN-iks tõhususega ligikaudu 60% kuni 75% (tavaliselt toimus UCD-ga patsientidel

muundamine ulatuses ligikaudu 60%; tsirroosiga patsientidel oli muundamine ligikaudu

75%), seega eeldaks arst selle HPN-100 annuse korral ligikaudu 17 g PAGN väljutamist 20

uriiniga ööpäevas. See vastab ~25 grammile toiduvalgule, mis on sarnane ettenähtud

kogusega, kuid väiksem kui teoreetiline kogus (41 grammi), millele see HPN-100 annus

võiks eeldatavasti teoreetiliselt vastata. Seega mõjutab 60–75% tõhususega arvestamine

oluliselt üldist raviprogrammi ning teadmine, millist tõhusust eeldada, võimaldab

raviarstil vältida dieedi määramist, mis sisaldab rohkem valku, kui patsient selle HPN-100 25

annuse juures võiks tarbida.

[0110] Kui patsiendi jälgimisel täheldab arst oodatust suuremat PAGN väljutamist uriinis,

vähendatakse HPN-100 annust proportsionaalselt; seega, kui täheldatakse 21 g uriini

PAGN-i ööpäevas, vähendab arst HPN-100 annuse väärtusele (17/21) * 19 g = 15 g. 30

Samamoodi, kui PAGN väljutamine uriinis on väiksem kui see eeldatav kogus, nagu 12 g

päevas, suurendatakse HPN-100 kogust: kui täheldatakse 12 g ja eeldatakse 17 g, võiks

arst kohandada HPN-100 annuse väärtusele (17 / 12) × 19 g = 27 g HPN-100 ööpäevas,

53

EE-EP 2 330 892 B1

kui see annus on vahemikus, mille manustamist patsiendile peetakse ohutuks. Raviplaani

optimeerimiseks sellele subjektile saab kohandada kas HPN-100 annust või

valgutarbimist.

[0111] Valikuliselt võib PAGN-i väljutamise uriinis määrata kui PAGN-i 5

kontsentratsiooni uriinis suhte kreatiniini kontsentratsiooni uriinis; kreatiniinitase

konkreetsel isikul on tavaliselt piisavalt stabiilne, et olla normaliseerimisteguriks uriini

mahule, nii et PAGN ööpäevase üldkoguse määramise asemel uriinis saab arst PAGN

ööpäevast üldkogust hinnata, lähtudes ühest uriiniproovist.

10

[0112] Arst võib jälgida ka patsiendi ammoniaagi taset plasmas ja valgutarbimist, et teha

kindlaks, kas patsiendi valgutarbimine ning ravimitel põhinev ravi tagavad

kombineerituna sobiva ravitoime. Valgutarbimist või ravimi annust või mõlemat saab

kohandada saavutamaks normaalset või soovitud ammoniaagi taset plasmas, s.o taset alla

40 umol/l. Kuid nagu näitavad siinkirjeldatud tähelepanekud, ei kasutaks arst PAA või 15

PBA tasemeid plasmas HPN-100 annuse kohandamiseks või ravi suunamiseks muul

viisil, sest need tasemed ei korreleeru hästi manustatud HPN-100 ammoniaaki püüdva

toimega.

[0113] Kui 19 g HPN-100 annus osutub ebasobivaks (nt vajab patsient valgutarbimise 20

suurendamist, mille tulemuseks oleks jääklämmastiku eritamine koguses, mis ületab

patsiendi uurea sünteesi ja PAGN eritamise võimet), suurendatakse HPN-100 annust

piisavalt, et katta vajalikku valgutarbimist, ning selle HPN-100 annuse määramiseks

kasutatakse sama annuse kohandamise metoodikat, mis põhineb uriini PAGN-i eritumisel.

25

[0114] Subjektil, kelle uurea sünteesi võime on väike või puudub, kellel peaaegu kogu

uriini lämmastik esineks PAGN kujul, saab ammoniaaki püüdvat mõju jälgida uriini

kogulämmastiku (TUN, ingl total urinary nitrogen) määramisel selle asemel, et mõõta

PAGN taset uriinis.

30

[0115] Valikuliselt saab TUN väärtust kasutada uurea sünteesi võime mõõtmiseks,

lahutades sellest PAGN kujul esineva lämmastiku koguse.

54

EE-EP 2 330 892 B1

Näide 10

HPN-100 annuse määramine patsiendil, kes juba saab naatrium-PBA-d

5

[0116] UCD-ga patsiendile, kes juba saab naatrium-PBA-d ning kes läheb üle HPN-100-

le, teostataks valgutarbimise hindamine ja uriini PAGN eritumise mõõtmine.

[0117] Kui patsiendi seisundi kontroll naatrium-PBA-ga hinnatakse piisavaks, oleks

HPN-100 lähteannuseks kogus, mis on vajalik sama koguse PAA kohaletoimetamiseks 10

(nt vastaks 19 grammi HPN-100 20 grammile naatrium-PBA-le). Järgnev annuse

kohandamine põhineb uriini PAGN-i korduval mõõtmisel ning ka valgutarbimise ja

ammoniaagi hindamisel. Kuid nagu näitavad siinkirjeldatud tähelepanekud, ei kasutaks

arst PAA või PBA tasemeid plasmas ei HPN-100 lähteannuse määramiseks, HPN-100

annuse kohandamiseks ega ravi suunamiseks muul viisil, sest need tasemed ei korreleeru 15

hästi manustatud HPN-100 ammoniaaki püüdva toimega.

[0118] Kui patsiendi seisundi kontroll naatrium-PBA-ga osutub ebapiisavaks, valitaks

HPN-100 lähteannus selliselt, et kohale toimetada suurem kogus PAA-d kui naatrium-

PBA annuse korral, eeldusel, et selline HPN-100 annus on muul viisil sobiv. Järgnev 20

annuse kohandamine põhineks uriini PAGN-i korduval mõõtmisel ning ka valgutarbimise

ja plasma ammoniaagi hindamisel. Kuid nagu näitavad siinkirjeldatud tähelepanekud, ei

kasutaks arst PAA või PBA tasemeid plasmas ei HPN-100 lähteannuse määramiseks,

HPN-100 annuse kohandamiseks ega ravi suunamiseks muul viisil, sest need tasemed ei

korreleeru hästi manustatud HPN-100 ammoniaaki püüdva toimega. 25

[0119] Valikuliselt, näiteks „nõrgestatud“ UCD-ga patsiendi korral, kellel on esinenud

korduvaid hüperammoneemia juhte, võib ülemineku naatrium-PBA-lt HPN-100-le

teostada enam kui ühes etapis, milles naatrium-PBA annust vähendataks igas etapis

koguses, mis vastab PAA kogusele, mis toimetatakse kohale suureneva HPN-100 30

annusega.

55

EE-EP 2 330 892 B1

[0120] Kui HPN-100 annus osutub ebasobivaks (nt vajab patsient valgutarbimise

suurendamist, mille tulemuseks on jääklämmastiku tootmine koguses, mis ületab tema

uurea sünteesi ning PAGN eritamise võimet), suurendataks HPN-100 annust piisavalt, et

katta vajalikku valgutarbimist, ning rakendataks sama annuse kohandamise metoodikat,

mis põhineb uriini PAGN eritumisel. 5

[0121] Siin toodud näited on vaid illustratiivsed ning neid ei tohiks tõlgendada leiutist

piiravalt.

10

56

EE-EP 2 330 892 B1

Patendinõudlus

1. Meetod, millega määratakse tõhusa glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraadi] (HPN-100)

lähteannus patsiendile, kes vajab ravi lämmastiku ainevahetuse jääkproduktide kuhjumise

häirele, mis sisaldab:

uriinis väljutatava fenüülatsetüülglutamiini (PAGN) sihtkoguse määramist, 5

lähtudes väljutatava lämmastiku sihtkogusest; ja

tõhusa glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraat] (HPN-100) lähteannuse arvutamist

tagamas väljutatava PAGN-i sihtkogust, milles tõhus lähteannus arvutatakse

lähtudes glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraadi] (HPN- 100) keskmisest muundamisest

uriini PAGN-iks, mis on 60% kuni 75%. 10

2. Meetod vastavalt nõudluspunktile 1, mille puhul kehtib üks või enam järgmistest

punktidest:

a) uriinis väljutatava PAGN-i kogus määratakse kui uriini PAGN-i suhe uriini

kreatiniini; b) lämmastiku ainevahetuse jääkproduktide kuhjumise häire on 15

krooniline maksa entsefalopaatia või uurea tsükli häire; ja c) tõhusa annuse

glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraadi] (HPN-100) manustamine patsiendile tagab

patsiendil normaalse ammoniaagi taseme plasmas.

3. Meetod, millega määratakse tõhus glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraadi] (HPN-100) annus 20

patsiendile, kellel on lämmastiku ainevahetuse jääkproduktide kuhjumise häire, mis

hõlmab glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraadi] (HPN-100) annuse, mis on vajalik uriinis

väljutatava fenüülatsetüülglutamiini (PAGN) sihttaseme saavutamiseks, lähtudes

glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraadi] (HPN-100) keskmisest muundamisest uriini PAGN-iks,

mis on 60% kuni 75%. 25

4. Meetod vastavalt nõudluspunktile 1, mille puhul väljutatava lämmastiku sihtkogus

sõltub kas patsiendi valgutarbimisest ja säilinud uurea sünteesi võimest või mõlemast.

5. Meetod glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraadi] (HPN-100) tõhusa annuse määramiseks 30

patsiendile, kellel on lämmastiku ainevahetuse jääkproduktide kuhjumise häire, mis

sisaldab:


57

EE-EP 2 330 892 B1


c) patsiendi uriinis väljutatava fenüülatsetüülglutamiini (PAGN) sihtkoguse

hindamist, lähtudes punktidest a) ja b);

d) glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraadi] (HPN-100) koguse, mis on vajalik väljutatava

PAGN sihtkoguse tagamiseks, määramist, lähtudes glütserüül-tri-[100-5

fenüülbutüraadi] (HPN-100) keskmisest muundamisest uriini PAGN-iks, mis on

60% kuni 75%.

6. Glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraat] (HPN-100) kasutamiseks meetodis patsiendi ravis,

kellel on lämmastiku ainevahetuse jääkproduktide kuhjumise häire, sobiva annuse 10

glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraadiga] (HPN-100-ga), mille puhul meetod sisaldab:



c) patsiendi uriinis väljutatava fenüülatsetüülglutamiini (PAGN) sihtkoguse

hindamist, lähtudes punktidest a) ja b); 15

d) sobiva glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraat] (HPN-100) annuse, mis on vajalik

väljutatava PAGN-i sihtkoguse tagamiseks, määramist, lähtudes glütserüül-tri-[4-

fenüülbutüraadi] (HPN-100) keskmisest muundamisest uriini PAGN-iks ulatuses

60% kuni 75%.

e) sobiva annuse glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraadi] (HPN-100) manustamist 20

patsiendile.

7. Meetod, millega teostatakse fenüülatsetaadi või fenüülbutüraadi lähtekogust saava

patsiendi üleminek glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraadi] (HPN-100) asenduskogusele, mis

sisaldab: 25

glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraadi] (HPN-100) asenduskoguse määramist

asendamaks vähemalt osa fenüülatsetaadi või fenüülbutüraadi lämmastiku

väljutamisest, milles asenduskogus arvutatakse lähtudes glütserüül-tri-[100-

fenüülbutüraadi] (HPN-100) keskmisest muundamisest fenüülatsetüülglutamiiniks

(PAGN-ks), mis on 60% kuni 75%; 30

fenüülatsetaadi või fenüülbutüraadi asendamist glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraadi]

(HPN-100) asenduskogusega; ning valikuliselt

58

EE-EP 2 330 892 B1

eritatud uriini PAGN koguse jälgimist patsiendil hindamaks glütserüül-tri-[4-

fenüülbutüraadi] (HPN-100) asenduskoguse tõhusust.

8. Glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraat] (HPN-100) kasutamiseks meetodis patsiendi ravis,

kellel esineb lämmastiku ainevahetuse jääkproduktide kuhjumise häire, mille puhul 5

meetod sisaldab:

a) uriinis väljutatava fenüülatsetüülglutamiini (PAGN) sihtkoguse määramist,

lähtudes väljutatava lämmastiku sihtkogusest;

b) glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraadi] (HPN-100) tõhusa annuse arvutamist,

lähtudes glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraadi] (HPN-100) keskmisest muundamisest 10

uriini PAGN-iks, mis on 60% kuni 75%; ja

c) tõhusa annuse glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraadi] (HPN-100) manustamist

patsiendile.

9. Meetod vastavalt nõudluspunktile 6, mille puhul patsient on patsient, kellel esineb 15

kliiniliselt oluline säilinud uurea sünteesi võime, ning glütserüül-tri-[4-fenüülbutüraati]

(HPN-100) manustatakse kahes või kolmes annuses ööpäevas.

EE-EP 2 330 892 B1

1/15

EE-EP 2 330 892 B1

2/15

EE-EP 2 330 892 B1

3/15

EE-EP 2 330 892 B1

4/15

EE-EP 2 330 892 B1

5/15

EE-EP 2 330 892 B1

6/15

EE-EP 2 330 892 B1

7/15

EE-EP 2 330 892 B1

8/15

5

EE-EP 2 330 892 B1

9/15

EE-EP 2 330 892 B1

10/15

EE-EP 2 330 892 B1

11/15

EE-EP 2 330 892 B1

12/15

EE-EP 2 330 892 B1

13/15

EE-EP 2 330 892 B1

14/15

EE-EP 2 330 892 B1

15/15

5

Documents

892 B1 oll 0 Csim · 2017-01-18 · Hyperion Therapeutics, 601 Gateway Boulevard, Suite 200, South San Francisco, CA 94080, US (74) Patendivolinik: Tõnu Nelsas AAA Patendibüroo