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Verano 2015Volumen 15 Numero 3

6.ª Cumbre anual del International Myeloma Working GroupLas discusiones, los debates y la colaboración marcan la reunión de este año del IMWG en Viena (Austria)

Durante la pasada conferencia celebrada en Viena del 8 al 10 de ju-nio, cien miembros del IMWG se centraron en temas que habían sido seleccionados por los copresidentes de la reunión, el Dr. Brian Durie y el Dr. Vincent Rajkumar, como los pasos más importantes que se debían dar para comprender la biología del mieloma y tratarlos de la manera más eficaz posible.

Ponencias inaugurales

Los temas tratados al comienzo de la Cumbre del IMWG dan una idea de lo que preocupa a la comunidad internacional del mieloma: evaluación de la enfermedad mínima residual (EMR), validación del papel de las pruebas sobre EMR, técnicas de imagen diagnóstica y amiloidosis. Cada presentación iba seguida de un animado debate y una lista de «cosas por hacer» de los próximos pasos para los miem-bros del IMWG.

Pros y contras de la evaluación de EMR

Ponente:

Dr. Bruno Paiva, Universidad de Pamplona, España

Puntos clave:

■ De los distintos métodos actualmente disponibles para medir la EMR, entre los que están la PET/TC y varios estudios que usan la citometría de flujo o la secuenciación génica, la mayoría no están estandarizados o no son lo suficientemente sensibles y específicos.

■ La prueba de citometría de flujo de tercera generación (financiada por la Black Swan Research Initiative® de la IMF) presenta una mayor reproducibilidad, sensibilidad y especificidad que el resto de pruebas actualmente en uso.

■ La NGF (citometría de flujo de nueva generación) en su tercera

iteración es más sensible que la NGS (secuenciación de nueva gener-ación) y aporta más información.

■ Mediante el perfil inmunológico de la NGF se pueden identificar alrededor de 15 poblaciones celulares del mieloma distintas.

■ La NGF se puede aplicar a todos los pacientes y es sensible a una célula entre un millón analizadas.

■ Una prueba negativa para EMR no es un marcador de cura y tam-poco es un marcador para cambiar el tratamiento en ese punto, porque necesita un mayor seguimiento y validación.

Siguientes pasos:

■ Determinar si una prueba negativa para EMR es predictiva en función de los datos de la nueva citometría de flujo ultrasensible.

■ Determinar si la muestra que se analiza es representativa de lo que sucede en todo el organismo.

■ Determinar si los pacientes que dan positivo para EMR pueden pasar a dar negativo para EMR tras tratamiento de consolidación.

■ Saber cuántos pacientes que dan negativo para EMR en la médula ósea son positivos para EMR con enfermedad extramedular (fuera de la médula ósea) mediante PET/TC.

Diseños de ensayos para validar el papel de las pruebas sobre EMR

Ponente:

Shaji Kumar, Clínica Mayo, Rochester, MN

Puntos clave:

■ Las técnicas que usaremos para definir la negatividad para EMR

La reunión anual del International Myeloma Working Group (IMWG, Grupo de Tra-bajo Internacional de Mieloma), que se celebra cada junio en Europa y a la que sólo se puede asistir mediante invitación, se centra en cuestiones de vital importancia para los investigadores y médicos del mieloma de todo el mundo. Organizada por la IMF, la Cumbre del IMWG es el punto de encuentro para que los principales expertos en mieloma de todo el mundo aborden los proyectos actuales, debatan nuevas cuestiones y alcancen un consenso sobre los siguientes pasos que se deben hacer.

Por Debbie BirnsRedactora médica de IMF

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son la nueva citometría de flujo, la nueva secuenciación y las técnicas de imagen.

■ Los nuevos criterios para el estado de EMR negativa son los de RC convencional más citometría de flujo negativa con NGF, se-cuenciación negativa con NGS y técnicas de imagen negativas.

■ Necesitamos datos de ensayos para:

• comparar la NGF frente a la NGS

• comparar la PET/TC frente a la PET/RM frente a otras técnicas de imagen funcionales

• determinar la relación entre negatividad para EMR y superviven-cia global

• determinar a quién beneficia lograr unas pruebas para EMR negativas

■ No todos los pacientes tienen que lograr el estado de EMR negativa para tener una larga supervivencia y no deberían recibir tratamiento a largo plazo.

Siguientes pasos:

■ Ensayo clínico diseñado para comparar pacientes que dan nega-tivo para EMR y pacientes que dan positivo para EMR: Si dan pos-itivo para EMR, 3 posibles grupos del ensayo serían: 1) continuar con el tratamiento, 2) cambiar la clase de fármaco y 3) añadir clase de fármaco. Si dan negativo para EMR, 2 posibles grupos serían: 1) detener tratamiento y 2) continuar tratamiento.

■ Debemos determinar con precisión cuándo se deben realizar las pruebas sobre EMR, ya que los resultados pueden variar según el momento, lo que genera distintas opciones futuras.

Selección de técnicas de imagen diagnóstica en la atención médica y los ensayos

Ponente:

Evangelos Terpos, Universidad de Londres, Reino Unido; Universidad de Atenas, Grecia

Puntos clave:

■ Se está realizando un estudio sobre el uso de TC de cuerpo entero de dosis bajas (WBLDCT) en lugar de radiografías de cuerpo entero (WBXR) como técnica de imagen estándar para el mieloma. La WBXR sólo debería usarse si la WBLDCT no está disponible.

■ Tenemos que estandarizar las técnicas y la interpretación de la WBLDCT.

■ Debería realizarse RM en todos los pacientes con mieloma qui-escente (MMQ) para tener imágenes de las lesiones locales dentro de la médula ósea si la TC y la radiografía son negativas.

■ La PET/TC es útil para definir mejor la respuesta completa (RC) en caso de mieloma poco secretor o no secretor y en caso de enferme-dad extramedular.

Siguientes pasos:

■ Estudiar la técnica de RM potenciada en difusión para ver si mejora la capacidad de distinguir lesiones focales en la médula o no.

■ Estudiar el momento óptimo para realizar la PET/TC durante la enfermedad.

■ Estudiar la captación focal frente a la sistémica con PET y RM.

■ Criterios definitivos que deben darse a los radiólogos para definir GMSI, MMQ y mieloma activo.

■ Un ensayo prospectivo con RM para determinar cuándo es necesar-ia y cuándo no, para evitar el exceso de pruebas diagnósticas.

■ Un ensayo para determinar con qué frecuencia se debe someter a un paciente en RC a una técnica de imagen diagnóstica y saber si se debe usar TC o RM.

Amiloidosis: cuestiones actuales

Ponente:

Giampaolo Merlini, Universidad de Pavia, Italia

Puntos clave:

■ La amiloidosis procede de un clon de células distinto al mieloma y tiene una biología celular muy diferente.

■ Los resultados obtenidos con el trasplante autólogo son mejores en la amiloidosis que en el mieloma, ya que el clon amiloide es más sensible.

■ El diagnóstico tardío de la amiloidosis y la afectación cardíaca

1. Dra. María-Victoria Mateos de la Universidad de Salamanca, España2. Dr. Paul Richardson del Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA3. Dr. Shaji Kumar de la Clínica Mayo, Rochester, MN4. Dr. Sergio Giralt del Memorial Sloan Kettering, NY5. Dr. Brian Durie, Presidente de la IMF y Alberto Orfao, Universidad de Salamanca, España6. Dr. Evangelos Terpos de la Universidad de Atenas7. Dr. Wee Joo Chng, Dra. Irene Ghobrial y Dr. Liviu Niculescu en la sesión especial 8. Susie Novis, Presidenta de la IMF, junto al Dr. Sundar Jagannath y Dr. Morie Gertz

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resultante es un problema importante. Se sigue diagnosticando tarde al 30 % de los pacientes. Los pacientes en el estadio IIIB de la amiloidosis tienen una SG de 7 meses, mientras que los que son diagnos-ticados pronto presentan remisiones de larga duración.

■ El tratamiento con cytoxan/bortezo-mib/dexametasona (CyBorD) es el más eficaz actualmente para la amiloidosis.

■ La doxiciclina se está usando en ensay-os clínicos en combinación con agentes quimioterápicos y puede funcionar para evitar la muerte temprana.

Siguientes pasos:

■ Validar la detección precoz de al-teración cardíaca con troponina T y NT-proBNP y determinar qué pacientes con GMSI deberían someterse y con qué frecuencia tras el diagnóstico.

■ Validar el estado «EMR cero» en ami-loidosis tanto con pruebas sobre EMR como espectrometría de masas.

■ Ensayo con un inhibidor de la p38 MAP cinasa o doxiciclina para el 15 % de pacientes con amiloidosis de alto riesgo.

■ Ensayos para determinar el mejor trata-miento para la amiloidosis.

Presentaciones de grupos y debate

La siguiente parte de la reunión consistió en las presentaciones de los trabajos en marcha por parte de los líderes de los grupos de trabajo, seguidas de debate.

El desafío de la enfermedad doble refractaria

Ponente:

María-Victoria Mateos, Universidad de Salamanca, España

Puntos clave:

■ Ha aparecido una nueva definición: para los pacientes que se han vuelto refractarios a los fármacos de segunda generación carfilzomib y pomalidomida, es más preciso hablar de mieloma «doble refractar-io a los IMiD y a los inhibidores del proteasoma (PI)».

■ Estos pacientes necesitan combinaciones de fármacos con nuevos mecanismos de acción y un enfoque basado en la biología de la en-fermedad para el tratamiento.

■ Los datos del daratumumab presentados en ASCO cumplen los cri-terios para la necesidad existente: el 95 % de los pacientes del ensayo con un único agente eran refractarios a los IMiD y PI y la supervi-vencia global era del 65 % a un año.

Siguientes pasos:

■ Ensayos clínicos adicionales con inhibidores de puntos de control inmunológicos, inhibidores de la cinasa, inhibidores de la HDAC e inhibidores de la MEK.

■ Determinar el papel de la quimioterapia a altas dosis y trasplante o rescate de células madre.

■ Determinar el papel de la lenalidomida (Revlimid) en combinación con agentes nuevos para activar el sistema inmunitario.

Uso óptimo del trasplante de células madre en la recaída del mieloma

Ponente:

Sergio Giralt, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nueva York, NY

Puntos clave:

■ Los Centros de los servicios Medicare y Medicaid (CMS) no reem-bolsan el trasplante autólogo o alogénico como segundo trasplante en el tratamiento del mieloma.

■ El control a largo plazo de la enfermedad es posible con el trasplan-te autólogo como segundo trasplante, especialmente si la SLP tras el primer trasplante fue de 36 meses o más.

■ Se hacen más trasplante alogénicos como segundo trasplante en Europa que en Estados Unidos.

6. «Making Sense of Treatment», un debate transmitido en directo con participación de los doctores Brian Durie, Ola Landgren, Joe Mikhael, Paul Richardson

7. Drs. Morie Gertz, Philippe Moreau, Antonio Palumbo

Los asistentes a la Cumbre del IMWG de 2015 reunidos para la clausura del evento en Viena (Austria).

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1. Dr. Philippe Moreau, Dr. Jesús San-Miguel, Dr. Antonio Palumbo y Dr. Brian Durie2. Dr. Morie Gertz de la Clínica Mayo, Rochester, MN3. Dr. Robert A. Kyle de la Clínica Mayo, Rochester, MN4. Dr. Vincent Rajkumar, Dr. Brian Durie y Lisa Paik de la IMF5. Dr. Xavier Leleu, Dra. Faith Davies y Dr. Sundar Jagannath

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■ Tras tres líneas de tratamiento previas, la SLP es bastante corta con un segundo trasplante y se requiere otro enfoque.

Siguientes pasos:

■ Circula un artículo del IMWG sobre el segundo trasplante entre los miembros para que sea comentado.

• Las recomendaciones para el trasplante autólogo como segundo trasplante incluyen:

• Aprobación del trasplante autólogo como tratamiento de rescate en pacientes que no han recibido trasplante.

• Autorización de reembolso del trasplante autólogo como segundo trasplante tras otro autólogo en pacientes con más de 18 meses de SLP.

• Uso del trasplante autólogo como tratamiento de rescate como es-trategia para «resetear el mieloma» antes de que un paciente entre en un ensayo clínico.

■ Recomendaciones para el trasplante alogénico como segundo tra-splante:

• Uso del trasplante alogénico como segundo trasplante en pacientes de alto riesgo con una primera recaída tras una remisión corta.

■ Se necesitan ensayos grandes con participación mundial y grandes números de pacientes para que estos procedimientos sean cubiertos por CMS y el seguro.

Estado actual de la secuenciación genómica e identificación de nuevos blancos procesables para el tratamiento del mieloma

Ponente:

Pieter Sonneveld, Hospital Universitario Erasmus, Róterdam, Países Bajos

Puntos clave:

■ No hay ninguna mutación única en el mieloma.

■ Suelen estar mutados 11 genes importantes, tres de los cuales son interesantes porque son «procesables».

■ Se deben identificar esos genes específicos para evitar la farmacor-resistencia y usarlos como blancos para el tratamiento.

Siguientes pasos/preguntas:

■ ¿Debería incluirse el análisis de las mutaciones en los ensayos clíni-cos y en la práctica clínica?

■ En caso afirmativo, ¿cómo y cuándo?

■ ¿Se debería centrar la atención en los genes o en las vías afectadas por los genes?

■ ¿Es inútil actuar sobre las mutaciones porque los clones cambian?

■ ¿Cómo funcionan los tratamientos inmunitarios en el contexto de las mutaciones?

■ ¿Cuál es la mejor tecnología para evaluar las mutaciones?

■ ¿Debería haber un ensayo sobre tratamiento estándar frente a trata-miento dirigido a las mutaciones?

Aprobaciones de nuevos fármacos y optimización del tratamiento del mieloma

Ponentes:

Sagar Lonial, Hospital Universitario Emory, Atlanta, GA, y

Morie Gertz, Clínica Mayo, Rochester, MN

Puntos clave/preguntas importantes:

■ ¿Debe usarse la SLP o la razón de riesgos instantáneos para la pro-gresión como criterio de valoración en ensayos clínicos? ¿Qué cri-terios indirectos de valoración son aceptables para la supervivencia global?

■ ¿Cómo influye la toxicidad asociada al tratamiento en la decisión de usar un tratamiento?

■ ¿Es necesario valorar la calidad de vida en ensayos sobre recaída de mieloma o mieloma refractario? ¿Qué herramienta debería usarse para valorar la calidad de vida?

■ En los ensayos de fármacos nuevos, ¿tienen acceso los pacientes del grupo de control al nuevo fármaco? ¿Cómo garantizamos que todos los participantes del ensayo tengan acceso?

■ ¿Qué combinaciones se harán con la siguiente generación de fárma-cos?

■ ¿Será el trasplante de células madre algo básico o quedará relegado al tratamiento de las recaídas?

■ ¿Cuándo alcanzarán el nivel de tratamiento convencional los trata-mientos de consolidación y mantenimiento?

■ ¿Podremos como sociedad y como pacientes individuales per-mitirnos los tratamientos o nos enfrentamos al reto de los costes («total wallet failure»)?

Estas preguntas se respondieron maravillosamente en el debate pos-terior entre los expertos, además de cómo definir de la mejor forma posible «cura» y conseguirla, cómo afecta el coste de los tratamientos al acceso global y cómo estandarizar y seleccionar estrategias de im-agen óptimas. A la mañana siguiente, cada grupo de trabajo resum-ió sus sesiones de debate especiales y planes de seguimiento. Estén atentos a los próximos artículos del IMWG que se publicarán dentro de poco.

Pueden ver a los doctores Brian Durie, Joseph Mikhael, Ola Landgren y Paul Richardson debatir sobre las novedades clave en la investigación del mieloma en la repetición de la serie de debates de la IMF «Making Sense of Treatment», grabada en la Cumbre del IMWG, en

imwgconferenceseries.myeloma.org. El vídeo está en inglés.

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Aspectos más destacados de la reunión ASCO 2015

La 51.ª reunión anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO, Sociedad Americana de Oncología Clínica) de este año estuvo repleta de entusiasmo por los nuevos tratamientos inmunitarios. Los anticuerpos monoclonales, los tratamientos víricos y las células T CAR pueden aprovechar el potencial del sistema inmunitario para atacar y quizás, un día, curar el mieloma.

Del 29 de mayo al 2 de junio se celebró la 51.ª reunión de la Ameri-can Society of Clinical Oncology (ASCO), la mayor conferencia del mundo en investigación sobre el cáncer, que regresó a su sede tradi-cional en Chicago. La reunión anual de la ASCO es una oportunidad para presentar la investigación científica de todas las áreas de la on-cología, pero hasta hace poco, no era un lugar donde se encontraba mucha investigación sobre el mieloma. Sin embargo, con el aumento constante de la investigación en mieloma y amiloidosis, la reunión de la ASCO ha visto cómo aumentaba el número de trabajos sobre el mieloma. Con 5000 trabajos seleccionados para su presentación en la reunión, cerca de 100 se centraban en el mieloma. Los trabajos más esperados sobre el mieloma de este año incluían resultados de los ensayos con agentes experimentales que podrían aprobarse en un futuro no muy lejano: elotuzumab y daratumumab. Su llegada al escenario refleja una nueva era en el tratamiento del cáncer: la era de los anticuerpos monoclonales inmunoterapéuticos, que están dirigi-dos a sitios receptores de la superficie de las células cancerígenas y consiguen que las células del sistema inmunitario eliminen el cáncer.

Elotuzumab

El Dr. Sagar Lonial (Emory University School of Medicine, Atlanta, GA) presentó dos de las ponencias orales más esperadas sobre el mieloma. La primera exponía los resultados del ensayo en fase III de-nominado ELOQUENT 2, que comparó elotuzumab más Revlimid® (lenalidomida) y dexametasona a dosis bajas (también denominada «dex») con Revlimid y dexametasona en dosis bajas sólo, en pacien-tes con mieloma en recaída y/o refractario. El ensayo ELOQUENT 2 es lo que se denomina un «ensayo de registro», es decir, que sus datos se presentarán a la Administración estadounidense de medicamentos y alimentos (FDA) para su revisión en los próximos meses.

El elotuzumab (también conocido como «elo») es el primer anticu-erpo monoclonal introducido en los ensayos clínicos de mieloma. No sólo se une al receptor SLAM-F7 de la superficie de las células del mieloma, sino que activa las células natural killer (NK), que forman parte del sistema inmunitario, para que se unan también al SLAM-F7 donde atacan y matan el mieloma. Aunque el elotuzumab tiene poco efectos como agente individual, funciona con eficacia en sinergia con Revlimid, un modulador de la respuesta inmunitaria por derecho propio.

El Dr. Lonial presentó datos del ensayo ELOQUENT 2 con 646 pa-cientes (resumen núm. 8508) en la sesión de ponencias orales sobre el mieloma. Todos los pacientes del ensayo habían recibido de 1 a 3 tratamientos, y un 35 % de los pacientes no respondieron a su último tratamiento antes de entrar en el ensayo. Los efectos secundarios más frecuentes fueron neutropenia y anemia, algo que se suele observar con Revlimid. El elotuzumab, que se administra mediante infusión intravenosa y tiene un efecto mínimo sobre los tejidos normales, causó reacción a la infusión en alrededor de un 10 % de los pacientes, la mayoría de baja intensidad (p. ej., enrojecimiento e inflamación en el lugar de la infusión). La tasa de respuesta global (ORR) a elo/Revlimid/dex fue del 79 %. La supervivencia libre de progresión (SLP) media, es decir, el tiempo durante y después del tratamiento en

el que el mieloma no empeora, fue de 19,4 meses para elo/Revlimid/dex y de 14,9 meses para Revlimid/dex.

El beneficio de este nuevo tratamiento inmunitario fue duradero: la SLP en el grupo de elo/Revlimid/dex fue del 68 % a un año y del 41 % a dos años, en comparación con el 57 % a un año y el 27 % a los dos años para el grupo de los pacientes tratados con Revlimid/dex. Es prometedor ver una respuesta mantenida y mejorada al tratamiento con esta nueva clase de fármacos para el mieloma.

Otro trabajo destacado sobre elotuzumab (póster núm. 8573) fue presentado por el Dr. Andrzej Jakubowiak (University of Chicago), investigador principal de un estudio aleatorizado en fase II con 152 pacientes con elotuzumab más Velcade® (bortezomib) y dex frente a Velcade/dex. Los pacientes habían recibido de 1 a 3 tratamientos previos. Mientras que las tasas de respuesta a elo/Velcade/dex y Vel-cade/dex fueron similares (66 % frente al 63 %) y la SLP en el grupo de elo/Velcade/dex fue sólo 1,8 meses mayor que en el grupo de Velcade/dex, los datos de supervivencia global (SG) iniciales favore-cen la combinación elo/Velcade/dex. Los efectos secundarios más frecuentes fueron un recuento bajo de plaquetas en ambos grupos del estudio, infecciones y reacciones leves en la zona de infusión. Aunque la combinación fue bien tolerada y la SLP mejoró con la combinación de tres fármacos, los datos de respuesta no son tan sólidos con elo/Velcade/dex como con elo/Revlimid/dex, lo que sugiere una mejor sinergia entre elotuzumab y un fármacos inmunomodulador (IMiD®) que entre elotuzumab y un inhibidor del proteasoma.

Daratumumab

La segunda ponencia oral muy esperada del Dr. Lonial (resumen núm. 8509) fue sobre otro anticuerpo monoclonal nuevo para el tratamiento del mieloma, el daratumumab (DARA). A diferencia del elotuzumab, que recluta células natural killer para atacar el mielo-ma, el DARA mata directamente las células del mieloma al dirigirse contra sus proteínas de superficie celular CD 38. Además, el DARA, a diferencia del elotuzumab, demostró actividad como agente individu-al en los ensayos de mieloma temprano. Hay esperanzas de su eficacia en combinación distintas clases de agentes contra el mieloma. En la sesión oral de la reunión anual, el Dr. Lonial presentó datos sobre la monoterapia con daratumumab (como agente individual, no en com-binación) en pacientes que habían recibido al menos tres líneas de

La reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) reúne a médicos e investigadores de más de 100 países.

Por Debbie BirnsRedactora médica de IMF

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tratamiento previas o que no respondían ni a Revlimid ni a Velcade. Dos tercios de los pacientes habían recibido tratamiento con poma-lidomida y casi la mitad con Kyprolis. Los dos grupos del estudio se diseñaron para determinar la dosificación óptima y la eficacia. La mejor dosis para la monoterapia con DARA fue 16 mg semanalmente durante 8 semanas seguidas de 16 mg en semanas alternas durante 16 semanas, y después cada cuatro semanas. Entre los 160 pacientes que recibieron 16 mg de DARA en ambos grupos del estudio, un tercio respondió al tratamiento. El tiempo medio hasta la progresión fue de 3,7 meses. Son resultados muy prometedores para un ensayo con monoterapia y esperamos futuros resultados de ensayos en los que se combine daratumumab con otros tratamientos.

El Dr. Antonio Palumbo (Universidad de Turín, Italia) llevó dos pósteres sobre estudios de combinación con daratumumab impor-tantes y recientemente iniciados (resúmenes núm. 8608 y núm. 8609). En el primero de los dos trabajos, el Dr. Palumbo describe un ensayo aleatorizado en marcha en 24 países, 200 centros y 700 paci-entes para pacientes de nuevo diagnóstico que no son candidatos a la quimioterapia de altas dosis seguida de trasplante de células madre. Los pacientes se distribuyen aleatoriamente para recibir DARA más VMP (Velcade/melfalán/prednisona) o VMP. El primer paciente se incluyó en enero de este año.

En el segundo póster, el Dr. Palumbo describe dos estudios interna-cionales y aleatorizados de daratumumab más tratamiento estándar: DARA/Revlimid/dex frente a Revlimid/dex y DARA/Velcade/dex frente a Velcade/dex, ambos para pacientes con recaída del mieloma o mieloma refractario. Los pacientes deben haber presentado enfer-medad progresiva después de una o más líneas de tratamiento previo. El estudio con DARA/Revlimid/dex contará con 560 pacientes; el estudio con DARA/Velcade/dex, 480 pacientes.

Esperamos impacientes los resultados de esos ensayos clínicos que siguen incluyendo pacientes y sumando datos. (Para más infor-mación sobre los centros de estos ensayos, pueden llamar a la In-foLine de la IMF en el 800-452-2873 si se encuentran en EE. UU. o Canadá y al +1 818-487-7455 si llaman desde fuera de América del Norte o enviando un correo a Infoline@myeloma.org.)

Carfilzomib frente a bortezomib

El Dr. Meletios Dimopoulos (Universidad de Atenas, Grecia) hizo una presentación oral (resumen núm. 8509) sobre un estudio con carfilzomib (Kyprolis®) y dex frente a bortezomib (Velcade) y dex en 929 pacientes con recaída de mieloma. Es un estudio en fase III, con-ocido como ENDEAVOR, muy importante, ya que juntó y comparó a los dos inhibidores del proteasoma aprobados. No sólo Kyprolis ob-tuvo una SLP dos veces mayor que Velcade (18,7 frente a 9,4 meses), sino que la tasa de respuesta completa con Kyprolis también duplicó la de Velcade. Kyprolis/dex también demostró un perfil beneficio/riesgo favorable cuando se compararon los efectos secundarios con los de Velcade.

Pomalidomida/bortezomib/dex frente a bortezomib/dex

El Dr. Paul Richardson (Dana-Farber Cancer Institute, Boston) presentó un póster (TPS8610) sobre el estudio aleatorizado en cur-so que compara la combinación de pomalidomida (Pomalyst®) más Velcade y dex (PVD) con Velcade/dex (VD) en pacientes con recaída de mieloma o mieloma refractario que han recibido de 1 a 3 líneas previas de tratamiento contra el mieloma. En enero, sólo se habían incluido 53 pacientes de los 782 previstos. Hay 62 centros del ensayo en todo el mundo que buscan participantes. La combinación PVD aportó respuestas profundas y duraderas en los estudios anteriores sobre seguridad y eficacia. Aunque estos fármacos han sido previa-mente aprobados por la FDA, este estudios ofrece la oportunidad de recibir estos tratamientos en el contexto de un ensayo clínico en los que se evaluarán la enfermedad mínima residual (EMR) y biomarca-dores genómicos, moleculares e inmunitarios.

Células T autólogas modificadas (T CAR)

Otra vía prometedora de la investigación en inmunoterapia para el mieloma es la ingeniería de células T. El Dr. Edward Stadtmauer (Abramson Cancer Center, Universidad de Pennsylvania, Filadelfia), un experto en células T con receptor de antígeno quimérico (CAR), hizo una presentación en póster sobre su estudio de seguridad y eficacia de CTL019 en el mieloma avanzado (resumen núm. #8517). CTL019 está dirigido contra el receptor de la superficie celular CD19.

Este pequeño estudio, pero muy emocionante, estaba abierto para pa-cientes con enfermedad avanzada que dieron positivo para el recep-tor CD19. Se han tratado 4 pacientes con mieloma y se presentaron los resultados de 3 de ellos. Dos de los pacientes habían tenido re-spuestas completas y dieron negativo para EMR, lo que significa que no se detectó ninguna célula de mieloma entre un millón de células analizadas. Siguen en remisión completa (RC). La enfermedad del tercer paciente siguió avanzando después de 43 días.

A pesar de que los tratamientos novedosos anteriormente aprobados siguen desempeñando un papel eficaz y potente en el tratamiento del mieloma, la emoción de estos días se centra en los nuevos tratamien-tos inmunitarios: anticuerpos monoclonales, tratamientos víricos, células T CAR, entre otros. Estos tratamientos pueden aprovechar el potencial del sistema inmunitario para atacar y quizás, un día, curar el mieloma. Incluso en pacientes con daño orgánicos por amiloidosis AL, un primer anticuerpo monoclonal, NEOD001, ha demostrado su capacidad para estabilizar la enfermedad y mejorar la función cardía-ca y renal en casi la mitad de los 27 participantes del ensayo (resu-men núm. 8514, Dr. Morie Gertz, Clínica Mayo, Rochester, MN). Son pequeños pasos, pero muy emocionantes, en lo que probablemente será un campo importante del tratamiento del mieloma.

La reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) reúne a médicos e investigadores de más de 100 países.

Dr. Meletios Dimopoulos hace una presentación oral de su importante estudio que compara carfilzomib/dex frente a bortezomib/dex.

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Aspectos destacados de la Reunión «Binding Site» en Edimburgo (Escocia)

En la reunión de dos días (16 y 17 de abril) organizada por el Binding Site, se congregó en la majestuosa ciudad de Ed-imburgo (Escocia) un público heterogé-neo de más de 600 delegados procedentes de 48 países. En las mentes de todos los participantes había dos cuestiones apre-

miantes: analizar si los ensayos de cadenas ligeras libres en suero (Freelite®) pueden sustituir las pruebas en orina y analizar el papel emergente de Hevylite®. Se trataron estas y más cuestiones.

¿Qué es Freelite?

El ensayo Freelite fue la primera de una clase de herramientas para medir las cadenas ligeras de inmunoglobulina kappa y lambda libres en suero circulante. Estas cadenas ligeras libres (CLL) son una por-ción de la proteína del mieloma (o proteína M) para la mayoría y la única proteína monoclonal para una minoría.

¿Para qué se usa Freelite?

Tiene un papel claro en el diagnóstico y pronóstico en casi todos los trastornos de las células plasmáticas, como el mieloma múltiple, la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), el mielo-ma múltiple quiescente (MMQ), el plasmocitoma óseo solitario y la amiloidosis.

Las CLL son esenciales para monitorizar los efectos de la quimioter-apia en pacientes con amiloidosis AL y mieloma no secretor, y se han aceptado como parte de los criterios de respuesta para respuesta completa estricta (RCe) en pacientes con mieloma.

En los criterios actualizados para el diagnóstico de mieloma, re-cientemente publicados por el Grupo de Trabajo Internacional de Mieloma (IMWG) de la IMF, una relación de CLL sérica > 100 en un paciente que previamente se habría clasificado como mieloma qui-escente o asintomático, ahora se clasifica como mieloma que requiere tratamiento.

El Dr. Prashant Kapoor (Clínica Mayo) mostró datos que validaban el uso de CLL como parte de la categoría de RCe. También presentó datos que indicaban que la normalización de la relación de CLL en los niveles de respuesta distintos a la RC también es pronóstica.

¿Pueden sustituir las CLL la electroforesis proteica en orina de 24 horas para hacer un seguimiento de los pacientes con mielo-ma?

Sigue sin haber datos suficientes para descartar la orina de 24 horas para medir la respuesta en los ensayos clínicos, pero quizás nos este-mos acercando a ese momento.

El profesor Hervé Avet-Loiseau (Universidad de Tolosa) compartió información sobre las comparaciones entre CLL séricas y las respues-tas en orina que formaban parte del experimento del grupo francés Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) con datos de un ensayo clínico en marcha. Destacó que a los pacientes no les gustaba llevar un depósito para recoger la orina de 24 horas y que recoger la orina es complicado en las personas mayores, por lo que al final no se rec-oge toda la orina y los resultados pueden ser imprecisos.

Mostró que la electroforesis proteica de orina de 24 horas se hacía negativa antes que las CLL séricas. Se trataba de una respuesta falsa, ya que los pacientes seguían con una carga importante de mieloma

en la electroforesis proteica de suero cuando la de orina ya daba resultados negativos. Una limitación importante de este informe fue que no se incluyó la inmunofijación de la orina en los análisis. El profesor Avet-Loiseau no presentó datos sobre la evolución de los pacientes.

El profesor Mark Cook (Queen Elizabeth Hospital Birmingham) habló sobre el seguimiento del mieloma mediante las CLL de inmu-noglobulina séricas. Observó que la semivida (velocidad de desapa-rición asumiendo que no hay producción adicional) de las CLL, de tan sólo 2-6 horas, es corta comparada con la de la inmunoglobulina G (IgG) de 21 días. Esta semivida corta puede ser útil para determi-nar la respuesta al tratamiento antes que con la semivida más larga de la IgG o IgA. La medición de CLL séricas puede ser especialmente útil en pacientes con fallo renal y en aquellos con mieloma que cam-bia de producir inmunoglobulina intacta a sólo cadenas ligeras (fuga de cadenas ligeras libres). Comentó que las CLL desempeñan un papel importante en determinar la reconstitución inmunitaria.

Existe consenso entre los pacientes, médicos y personal de laborato-rio para ver desaparecer la prueba de la electroforesis proteica de ori-na de 24 horas si las CLL séricas funcionaran al menos igual de bien para el seguimiento del mieloma. Desafortunadamente, a pesar de los datos interesantes de los profesores Avet-Loiseau y Cook, todavía no ha llegado ese día.

Estas presentaciones originaron varios comentarios muy valiosos, que deberían tenerse en consideración para los estudios futuros, como por ejemplo:

1. Aunque el grupo de la Clínica Mayo había mostrado que la variabilidad biológica de las CLL séricas y la proteína en orina de 24 horas era comparable en un estudio con pacientes con trastornos es-tables de las células plasmáticas, ningún paciente del estudio presentó niveles ultra-altos de proteína en orina y de cadenas ligeras libres en suero (que sería lo normal en pacientes con mieloma que requieren tratamiento). Este punto se hizo eco entre los delegados que visto variaciones inesperadas en las CLL en pacientes en tratamiento.

2. Las actuales respuestas de las CLL y de la proteína M en orina requieren una disminución del porcentaje para cumplir con la categoría de respuesta parcial (RP): 50 % para CLL séricas y 90 % para el pico de proteína M en orina de 24 horas. Quizás un mejor examen de la defin-ición de respuesta de las CLL nos permitiría acercarnos a descartar la recogida de ori-na de 24 horas para el segui-miento del mieloma.

3. Para muchas otras medi-ciones de los niveles urinar-ios de proteínas y sales, la muestra de orina al azar se realiza para el compuesto de interés junto con la creatinina urinaria y se establece la rel-ación. ¿Por qué no se hace esto para el mieloma? Como podría resultar útil, algunos centros están intentando validar este enfoque.

Von Angela Dispenzieri, MDMayo ClinicRochester (Minnesota), USA

El Dr. Hervé Avet-Loiseau de la Univer-sidad de Tolosa comparte datos de un ensayo clínico en marcha del Intergroupe Francophone du Myélome (IFM).

8myeloma.org Verano 2015

Además de Freelite, ¿hay otras pruebas que midan las cadenas ligeras libres de inmunoglobulina?

El Dr. Robert Lock (North Bristol NHS) comparó Freelite, un ensayo policlonal de CLL, con las versiones más modernas monoclonales y destacó las posibles dificultades de estas últimas. Hizo hincapié en que los dos tipos de ensayos no son intercambiables. Mediante los ensayos monoclonales, las cadenas ligeras kappa y lambda van más alto en el extremo inferior del rango si se comparan con la prueba Freelite de Binding Site. Las cadenas ligeras lambda van más alto en el extremo inferior del rango y más bajo en el extremo superior del rango.

¿Qué es Hevylite?

Hevylite es una serie única de pruebas que funcionan según un principio similar al ensayo de CLL. Estos reactivos pueden distinguir entre IgA kappa e IgA lambda, entre IgG kappa e IgG lambda y entre IgM kappa e IgM lambda. Nunca antes ninguna prueba clínica había podido hacer esa medición. Los investigadores están intentando definir el momento del seguimiento para el cual Hevylite ofrecería mejor o peor información que otras pruebas.

¿Predice Hevylite el riesgo de progresión en los pacientes con GMSI?

El profesor Heinz Ludwig (Wilhelminenspital) retomó el trabajo de la Clínica Mayo sobre la supresión de pares en Hevylite (p. ej., dis-minución de IgG kappa en un paciente con mieloma de IgG lambda)

e indicó que era un factor de riesgo para la progresión de GMSI a mieloma que requiere tratamiento.

¿Hevylite es el medio preferido para medir la respuesta en paci-entes con mieloma de tipo IgA?

Para los pacientes con mieloma de tipo IgA en los que la IgA migra a la región beta del gel electroforético, la electroforesis de proteínas séricas no funciona bien. Es mejor medir la IgA mediante nefelo-metría (IgA total o Hevylite).

¿Hevylite es una medida valiosa para evaluar la respuesta del tratamiento en un paciente típico con mieloma?

La profesora Mauricette Michallet (Centre Hospitalier Universitaire Lyon Sud) presentó información preliminar que mostraba que entre los pacientes que están determinados a tener una respuesta parcial muy buena (MBRP) tras el tratamiento inicial, pero antes de iniciar el mantenimiento, una razón anómala en Hevylite ayuda a discriminar entre dos poblaciones con evolución distinta.

El profesor Ludwig mostró que la supresión del par en Hevylite inicial no era un factor de predicción de la respuesta global. Sin embargo, la supresión del par extrema en Hevylite (>50 %) era un factor de predicción para la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en un ensayo clínico francés (Bradwell A et al., Leukemia 2013). El profesor Ludwig también mostró que los pacientes con las respuestas más profundas tenían los valores más bajos de supresión del par en Hevylite en el momento de la respuesta y que, junto con la beta-2-microglobulina (β2M), eran pronósticos tanto en pacientes de nuevo diagnóstico como en pacientes previa-mente tratados.

Dr. Angela Dispenzieri ist die führende Autorin der Leitlinien der International Myeloma Working Group (IMWG) zu den Freelite®-Serum-Leichtketten-Assays und kann daher zu den neuesten Entwicklungen Auskunft geben. Ihr zufolge sind die Be-handlungsempfehlungen trotz der wertvollen Präsentationen und Diskussionen auf dem Symposium in Edinburgh noch nicht aus-gereift.

Obgleich wir alle gern die umständlichen Urintests durch den ein-fachen Freelite-Bluttest ersetzen würden, müssen die Ansprechkrit-erien hierfür entsprechend angepasst werden. Ein partielles Anspre-chen würde höchstwahrscheinlich eine Verbesserung um etwa 70 % erfordern – im Gegensatz zu den gegenwärtigen 50 %. Außerdem muss ein direkter Vergleich zwischen Spontanurin (einer kleinen

Probe) und der mühsamen Sammlung des 24-Stunden-Urins gezo-gen werden.

Der neue Hevylite®-Assay sieht hinsichtlich prognostischer Tests und Überwachung zwar durchaus vielversprechend aus, aber zunächst sind weitere Daten nötig. Es war dennoch wichtig, vom IMF-Team zu hören, dass, wenn Hevylite-Messungen des Myelomproteins zur Normalität werden, eine Kombination mit Untersuchungen auf eine minimale Resterkrankung (MRD) eine hervorragende Möglichkeit zur Prognose einer sehr langen Remission sein wird. Wir dürfen uns also definitiv auf weitere Daten zur Hevylite-Überwachung freuen.

Die vollständigen neuen Leitlinien sind voraussichtlich im nächsten Jahr zu erwarten.

El simposio de un vistazoPor Brian G. M. Durie, MD

El director ejecutivo de Binding Site, Charles de Rohan, da la bienvenida a los 600 delegados de 48 países al encuentro de Edimburgo.

9myeloma.org Verano 2015

Las nuevas inmunoterapias aprovechan las defensas del propio cuerpo

A medida que el mieloma evoluciona en la médula ósea, disminuye las células plasmáticas normales y por tanto, la producción de in-munoglobulinas normal. Además, las respuestas celulares inmu-nológicas, como las células NK (natural killer) y las células T, están alteradas. El resultado es una respuesta inmunitaria baja o anómala. Por eso, una característica muy documentada del mieloma es la capacidad restringida para luchar contra las infecciones. Esta dis-minución de la inmunidad ha dirigido muchos esfuerzos a mejorar la inmunidad tanto general como la específica contra el mieloma. Son las denominadas «inmunoterapias» que hacen que las propias defen-sas del paciente acechen y maten las células cancerígenas. Las buenas noticias son que algunas de estas «inmunoterapias» están empezando a dar sus frutos.

Una de ellas es elotuzumab (un anticuerpo monoclonal SLAM-F7) que hace que las células natural killer (NK) ataquen el mieloma. En un estudio en fase III con 646 pacientes, el Dr. Sagar Lonial de Emory University, encontró que la supervivencia libre de progresión (SLP) aumentó en casi 5 meses en pacientes que habían recibido de 1 a 3 tratamientos previos y que eran tratados con elotuzumab combi-nado con Revlimid/dexametasona. Los resultados del ensayo ELO-QUENT-2 fueron presentados por el Dr. Lonial en la reunión de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2015 y se public-aron en el New England Journal of Medicine en junio.

«Era especialmente llamativo que la diferencia entre los grupos de elotuzumab y de control parecía hacerse mayor con el tiempo, lo que refleja el poder el enfoque basado en la inmunología», comentó el Dr. Lonial.

Ataques mortales contra las células cancerígenas

El elotuzumab ha recibido la denominación de «tratamiento muy innovador» por la Administración estadounidense de medicamentos y alimentos (FDA).

Otro fármaco que también ha recibido esa mención es el fármaco de uso en solitario daratumumab, sujeto de un estudio separado presen-tado en ASCO por el Dr. Lonial (ver página 12). El daratumumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD38 y otros anticuerpos monoclo-nal dirigidos contra diferentes epítopos o especificidades y que están en la lucha por la aprobación son el compuesto SAR y MOR 202. Estos tres anticuerpos ofrecen beneficios terapéuticos porque atacan el receptor CD38 de la superficie del mieloma. Al igual que con elo-tuzumab, los anticuerpos consiguen que las células NK circundantes y los macrófagos destruyan las células del mieloma, pero además, los anticuerpos anti-CD38 dirigen un ataque mortal directo contra el mieloma. Lo más probable es que esta reducción directa de la carga del mieloma sea responsable de la eficacia más potente del daratu-mumab frente al elotuzumab, por ejemplo. La reducción de la carga de mieloma disminuye la inhibición de las respuestas inmunitarias.

Un tercer tratamiento inmunológico, las células T CAR, dirige células T con receptor de antígeno quimérico contra el antígeno CD19 de las células del mieloma. Para realizar esto, las células T se extraen del organismo, se manipulan para que ataquen al mieloma y se reintro-ducen. Dos pacientes han conseguido respuesta completa (RC) neg-ativa para EMR, algo que es de momento duradero. Mientras que los pacientes con mieloma positivo para CD19 (CD19 suele ser negativo) son escasos (~ 4 % de los casos), es probable que se desarrollen más tratamientos con T CAR de uso más amplio.

Intentos para reforzar el sistema inmunitario

Reforzar el sistema inmunitario en los pacientes con mieloma se in-vestigó por primera vez hace décadas con el uso de productos quími-cos como poli ICLC, que estimulaba la producción de interferones por el organismo. Sin embargo, esto agotaba el sistema inmunitario y limitaba la producción de interferones. También se han empleado las vacunas para reforzar el sistema inmunitario, pero este enfoque también ha fracasado, en este caso por los factores inmunológicos interactivos e inhibidores tan complejos.

Incluso cuando las inmunoterapias existentes tienen éxito, el siste-ma inmunitario de los pacientes con mieloma no suele recuperarse totalmente. Es difícil mejorar el sistema inmunitario sin erradicar el mieloma, si no es imposible: al igual que jugar con un reloj suizo muy delicado e intentar sincronizarlo mientras sigue funcionando y no se elimina el problema primario.

Con los nuevos tratamientos, el objetivo es mejorar el sistema inmu-nitario del paciente (y disminuir la tasa de infecciones oportunistas) no simplemente modulando la respuesta inmunitaria, sino disminuy-endo realmente la cantidad de mieloma. A su vez esto reduce los niveles de los distintos factores complejos de inhibición inmunológi-ca y permite que el sistema inmunitario del paciente se recupere.

Hay otros factores que están contribuyendo al éxito de los nuevos fár-macos basados en anticuerpos. Por ejemplo, elotuzumab es un agente bien tolerado, tal como demuestra un estudio presentado en ASCO por el Dr. Andrzej Jakubowiak del University of Michigan Compre-hensive Cancer Center (ver página 12). Daratumumab puede usarse como agente único en pacientes con recaída de mieloma y mielo-ma refractario. Toda una serie de inmunoterapias adicionales están entrando o a punto de entrar en ensayos clínicos, como por ejemplo los inhibidores de puntos de control inmunológicos sobre los que hay muchas esperanzas puestas.

La pregunta sin respuesta: ¿Pueden todas estas mejoras en la inmu-nología convertir una respuesta excelente en una cura real? Sigan atentos.

El Dr. Sagar Lonial describe los datos del ensayo clínico sobre inmunoterapia con dos fármacos nuevos (elotuzumab y daratumumab) en la Cumbre del IMWG de 2015.

Por Brian G. M. Durie, MD

10myeloma.org Verano 2015

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Actualización médica: ¿los pacientes con mieloma deben vacunarse contra la gripe?

El comienzo del otoño marca el inicio de la temporada de gripe, así que ahora es el momento de vacunarse. La vacuna contra la gripe es segura para los pacientes con mieloma y la IMF recomienda que todos ellos reciban la vacuna anualmente. El Centro para el Control de En-fermedades (CDC) de los Institutos Nacionales de Salud recomienda que los pacientes que se hayan sometido a un trasplante de células madre reciban la vacuna contra la gripe seis meses después del trasplante. La “dosis alta de la vacuna contra la gripe” está aprobada para adminis-trarse solo a personas de 65 años o más. Dicha vacuna se creó sabiendo que las defensas inmu-nitarias se debilitan con la edad, por lo que las personas mayores presentan un mayor riesgo de enfermar gravemente a causa de la gripe. La dosis alta de la vacuna contiene cuatro veces

la cantidad de antígeno contenido en la vacuna contra la gripe normal, para crear así una respuesta inmunitaria más fuerte en esta población propensa. No obstante, el potencial de presentar efectos secundarios derivados de esta vacuna a una dosis más alta es mayor que con la vacuna a una dosis más baja. Si los pacientes de 65 años o más han recibido la vacuna contra la gripe previamente sin complicaciones, probablemente sea seguro administrarles la dosis alta de la vacuna. Sin embargo, los pacientes de 65 años o más que nunca hayan recibido la vacuna contra la gripe previamente, deberían recibir la vacuna a la dosis habitual. Como siempre, le recomendamos que hable con su médico sobre su caso concreto.