ANEMIA EN LAS ENFERMEDADES RENALESANEMIA DE LA IRC

Dr. José Macías A.Dr. José Macías A.

Insuficiencia renal crónica: Cl. de Cr. < 60 ml / Insuficiencia renal crónica: Cl. de Cr. < 60 ml / min/1,73 m2 de superficie corporal por min/1,73 m2 de superficie corporal por 3 3 meses. meses.

Hb < 11g/ dl se ve cuando Cl. de Cr.< 30 ml/ min, Hb < 11g/ dl se ve cuando Cl. de Cr.< 30 ml/ min, (estadio 4 de la Enfermedad Renal Crónica-IRC), (estadio 4 de la Enfermedad Renal Crónica-IRC), y/o Cr. > 2mg/dly/o Cr. > 2mg/dl..

El Achkar TM, et al. The Kidney Early Evaluation Program (KEEP 2.0). Accepted for publication, 2005.

57.1

42.9

16.5

6.8 6.7 5.3 6.4 6.6

0

10

20

30

40

50

60

Ane

mia

pre

vale

nce

(%)

<30 30-59 60-89 >89

Estimated GFR (mL/min/1.73 m2)

Anemia prevalence by K/DOQI category of kidney functionHb <12.0 g/dl for men and women >50 years

<11.0 g/dl for women <51 years oldDiabeticNondiabetic

Anemia Begins at a Anemia Begins at a GFR <60 mL/minGFR <60 mL/min

Dr. JL Gorriz

Importantes avances en la insuficiencia renal

Evidencias: control estricto de la TA se ha asociado a retraso en progresión de la insuficiencia renal y a menor aparición de eventos cardiovasculares.

IECAs/ ARA II tienen efecto renoprotector independiente del control de la presión arterial.

Prevención y tratamiento de la anemia.

Control y tratamiento de la dislipemia.

1. Androne AS. Circulation. 2003;107:226-229.

Patogenia de Anemia Asociada a IRCPatogenia de Anemia Asociada a IRC Deficiencia de Eritropoyetina (epoetin alfa)Deficiencia de Eritropoyetina (epoetin alfa) Epoetin alfa resistance Resistencia a EritropoyetinaEpoetin alfa resistance Resistencia a Eritropoyetina HemodilucionHemodilucion Chronic disease Enfermedad CronicaChronic disease Enfermedad Cronica Acortamiento de la vida media del GR de 120 a 64 diasAcortamiento de la vida media del GR de 120 a 64 dias Perdida de Fe (Deficiencia de Fe)Perdida de Fe (Deficiencia de Fe)

– Sangrado GISangrado GI– Ingesta disminuidaIngesta disminuida

DesnutricionDesnutricion Anemia relacionada a inhibidores ECAAnemia relacionada a inhibidores ECA

– Consumo Aumentado de Epoetin alfaConsumo Aumentado de Epoetin alfa– Disminucion del estimuloglomerulara para su liberacionDisminucion del estimuloglomerulara para su liberacion– Inhibicion de progenitores hematopoyeticosInhibicion de progenitores hematopoyeticos

Eritropoyetina Regula la Produccion de GR

Celulas peritubulares del intersticio renal detectan niveles bajos de O2 sanguineo

EPO estimula la proliferacion y diferenciacion de progenitores eritroides a reticulocitos y previene apoptosis

Eritropoyetina (EPO) secretada al flujo sanguineo

Mas reticulocitos se liberan a sangre circulante

Reticulocitos se diferencian a eritrocitos aumentando el tamaño del eritron

Aumento de aporte de O2 a los

tejidos

EPO

Dessypris E. In: Lee G, et al, eds. Wintrobe’s Clinical Hematology. Vol 1. Baltimore, Md: Lippincott, Williams & Wilkins; 1998:169-192.Bunn H. In: Isselbacher K, et al, eds. Harrison’s Principles and Practice of Internal Medicine. 13th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1994:1717-1721.

El gen EPO esta en cromosoma 7 en región q11-q22 . FueEl gen EPO esta en cromosoma 7 en región q11-q22 . Fue clonado en 1985 siendo insertado en cerdos para producir clonado en 1985 siendo insertado en cerdos para producir EPO recombinante, útil en tratamiento de anemias por EPO recombinante, útil en tratamiento de anemias por IRC.IRC.

La EPO se produce en las células corticales renales cercanas La EPO se produce en las células corticales renales cercanas a los túbulos proximales.a los túbulos proximales.

No se conoce su localización exacta en el hígado, pero su No se conoce su localización exacta en el hígado, pero su producción es solo la séptima parte de la producción producción es solo la séptima parte de la producción renal.renal.

Eritropoyetina en células peritubulares

Efectos del Tratamiento en los pacientes con IRC

Reduce morbilidad, hospitalizacion,y mortalidad1-3

Aumenta calidad de vida6,7 capacity de ejercicios,8

funcion cognitiva,2 y funcion sexual 3

Preserva y aumenta funcion de VI4,5

Correccion de anemia a Hb 11-12 g/dL en pacientes con IRC origina::

1. Xia H, et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:1309-1316.2. Bedani PL, et al. Nephron. 2001;89:350-353.3. Wu SC, et al. Scand J Urol Nephrol. 2001;35:136-140.4. Hayashi T, et al. Am J Kidney DIs. 2000;35:250-256.5. Portoles J, et al. Am J Kidney Dis. 1997;29:541-548.6. Revicki DA, et al. Am J Kidney Dis. 1995;25:548-554.7. Furuland H, et al. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:353-361.8. Clyne N, et al. Nephron. 1992;60:390-396.

Dr. JL Gorriz

Erythropoietic Agents:Erythropoietic Agents:Exogenous ErythropoietinExogenous Erythropoietin

FormulationsFormulations– Epoetin alfa (global)Epoetin alfa (global)– Epoetin beta, epoetin delta, epoetin omega Epoetin beta, epoetin delta, epoetin omega

(non-US, international)(non-US, international)– Darbepoetin alfa (novel erythropoiesis-stimulating protein with Darbepoetin alfa (novel erythropoiesis-stimulating protein with

longer terminal half-life than epoetin alfa)longer terminal half-life than epoetin alfa)

Hematologic effects identical to endogenous Hematologic effects identical to endogenous erythropoietinerythropoietin

neuro-/cardioprotection neuro-/cardioprotection

TRATAMIENTOTRATAMIENTO Se inicia Eritropoyetina (EPO) cuando en 2 determinaciones Se inicia Eritropoyetina (EPO) cuando en 2 determinaciones

con 15 días de intervalo Hb con 15 días de intervalo Hb << 11 g/dl. 11 g/dl.

Se indica EPO cuando se trató la carencia férrica u otra causa Se indica EPO cuando se trató la carencia férrica u otra causa de anemia, y la presión arterial esta controlada.de anemia, y la presión arterial esta controlada.

El objetivo de corrección de la anemia es el mismo, El objetivo de corrección de la anemia es el mismo, independientemente del estadio de la IRC; antes del ingreso a independientemente del estadio de la IRC; antes del ingreso a tratamiento sustitutivo, una vez en él y en trasplantados renales. tratamiento sustitutivo, una vez en él y en trasplantados renales.

Hemoglobina Objetivo: igual o superior a 11g/dl, no mayor a Hemoglobina Objetivo: igual o superior a 11g/dl, no mayor a 13g/dl13g/dl

TRATAMIENTOTRATAMIENTO Existen 2 tipos de Eritropoyetina: alfa y beta. Existen 2 tipos de Eritropoyetina: alfa y beta. Vía s/c o i/v. La más utilizada es la s/c.Vía s/c o i/v. La más utilizada es la s/c.

La dosis de inicio de EPO es 40 a 80 U/K/semana.La dosis de inicio de EPO es 40 a 80 U/K/semana.Debe ajustarse a la evolución clínica-paraclínica.Debe ajustarse a la evolución clínica-paraclínica.

Fase de correcciónFase de corrección: busca aumentar la Hb entre 1 y 2 g/dl por mes. : busca aumentar la Hb entre 1 y 2 g/dl por mes. Si la Hb Si la Hb ↑↑ < 1 g/dl mes, < 1 g/dl mes, ↑↑ dosis en 25%. dosis en 25%. Si el Si el ↑ es↑ es > 2g/dl por mes, se > 2g/dl por mes, se ↓↓ la dosis en 25 a 50%, o suspensión transitoria. la dosis en 25 a 50%, o suspensión transitoria.

Fase de mantenimientoFase de mantenimiento: control mensual o c/ 2 meses, (pacientes que no están en : control mensual o c/ 2 meses, (pacientes que no están en tratamiento sustitutivo). tratamiento sustitutivo).

Si en 2 determinaciones consecutivas, la Hb Si en 2 determinaciones consecutivas, la Hb ↑↑ >1g/dl se sugiere >1g/dl se sugiere ↓↓ dosis en 25% o dosis en 25% o ↓↓frecuencia de administración.frecuencia de administración.

Enfermedades intercurrentes: aumentar frecuencia de los controles y adecuar Enfermedades intercurrentes: aumentar frecuencia de los controles y adecuar dosis.dosis.

De acuerdo a los resultados iniciales se realizará:De acuerdo a los resultados iniciales se realizará:

Pesquisa de sangrado gastrointestinalPesquisa de sangrado gastrointestinal Valoración ginecológicaValoración ginecológica Búsqueda de patologías hematológicas (gamapatía monoclonal)Búsqueda de patologías hematológicas (gamapatía monoclonal) Determinación de Proteína C Reactiva (PCR)Determinación de Proteína C Reactiva (PCR) Medida de Dosis de Diálisis que recibe el pacienteMedida de Dosis de Diálisis que recibe el paciente Determinación de Hormona Paratiroidea (PTH)Determinación de Hormona Paratiroidea (PTH) Marcadores de hemólisis (haptoglobina, LDH, Bilirrubina, Coombs)Marcadores de hemólisis (haptoglobina, LDH, Bilirrubina, Coombs) Determinación de Vitamina B12 y ácido fólicoDeterminación de Vitamina B12 y ácido fólico Aluminio en sangre, control de calidad de agua de diálisisAluminio en sangre, control de calidad de agua de diálisis Electroforesis de hemoglobinaElectroforesis de hemoglobina Endocrinopatías: hipotiroidismo Endocrinopatías: hipotiroidismo Neoplasias.Neoplasias.

Tratamiento con Fe en Anemia de IRCTratamiento con Fe en Anemia de IRC En urémicos la absorción digestiva de hierro es insuficiente, pérdidas obligatorias en En urémicos la absorción digestiva de hierro es insuficiente, pérdidas obligatorias en

hemodiálisis. hemodiálisis. El aporte de hierro tiene como objetivo alcanzar y mantener la Hb El aporte de hierro tiene como objetivo alcanzar y mantener la Hb ≥≥11g/dl.11g/dl.

Pacientes en diálisisPacientes en diálisis:: Vía intravenosa es la óptimaVía intravenosa es la óptima Dosis: se adecua a déficit y se reparte en dosis no mayores a 100 mg. Dosis: se adecua a déficit y se reparte en dosis no mayores a 100 mg. Niveles recomendados: Ferritina entre 200 y 500 ug/LNiveles recomendados: Ferritina entre 200 y 500 ug/L Saturación de transferrina entre 30 y 40%Saturación de transferrina entre 30 y 40%

(Realizar cada 3 meses)Se suspende aporte si ferritina > 500ug/L.(Realizar cada 3 meses)Se suspende aporte si ferritina > 500ug/L. Administración de Fe no protocolizada, indicada frente a carencia.Administración de Fe no protocolizada, indicada frente a carencia.

Vía oral: AVía oral: Absorción digestiva pobre con ferritina > 50ug/L. bsorción digestiva pobre con ferritina > 50ug/L. Se sugiere 200 mg de hierro elemental/ día v/oSe sugiere 200 mg de hierro elemental/ día v/o ..

Vía IV: indicada en caso de intolerancia a vía oral o insuficiente respuesta a la misma.Vía IV: indicada en caso de intolerancia a vía oral o insuficiente respuesta a la misma.

La vía IM no se recomienda en pacientes con IRC.La vía IM no se recomienda en pacientes con IRC.

Para IV dos presentaciones: Hierro dextran y Hierro sucrosa.Para IV dos presentaciones: Hierro dextran y Hierro sucrosa.

Resistencia a EPO

Se define cuando no se alcanza Hb objetivo con 300 u/k/semana de EPO o mas de 1,5 ug/k/semana de darbepoetin alfa, o requiere estas dosis para mantener la Hb en el nivel deseado.

Controlar el cumplimiento en quienes se la autoadministran.

Estudiar causas más frecuentes de resistencia a EPO: Carencia férrica, absoluta y /o funcional. Enfermedades infecciosas o inflamatorias crónicas ( PCR)

Otras causas: Pérdidas sanguíneas, malnutrición, diálisis inadecuada,

hiperparatiroidismo, déficits en vitaminas, mieloma u otros cánceres, mielofibrosis, hemólisis, hemoglobinopatías, medicación inmunosupresora, intoxicación por aluminio o eritroblastopenia.

Efectos adversos de EPOEfectos adversos de EPO HTAHTA:: Controlar presión arterial; lenta corrección de la anemia. Controlar presión arterial; lenta corrección de la anemia. Tratamiento: el mismo que con otras causas de HTA; mas ajuste de dosis de Tratamiento: el mismo que con otras causas de HTA; mas ajuste de dosis de EPO, descenso e incluso suspensión transitoria.EPO, descenso e incluso suspensión transitoria.

ConvulsionesConvulsiones:: No hay evidencia de aumento del riesgo. No hay evidencia de aumento del riesgo.

TrombosisTrombosis:: No se comprobó aumento del requerimiento de heparina, ni de trombosis del acceso No se comprobó aumento del requerimiento de heparina, ni de trombosis del acceso vascular en estudios observacionalesvascular en estudios observacionales

Eritroblastopenia:Eritroblastopenia: Complicación poco frecuente: ausencia de eritroblastos en la MO, indemnidad de otras Complicación poco frecuente: ausencia de eritroblastos en la MO, indemnidad de otras

líneas. líneas. » Descenso brusco e importante de la Hb.Descenso brusco e importante de la Hb.» Plaquetas y leucocitos normales.Plaquetas y leucocitos normales.» Reticulocitosis menor a 20 x 10Reticulocitosis menor a 20 x 1099 /litro. /litro.» Mielograma: celularidad normal, eritroblastos menor a 5%, bloqueo de Mielograma: celularidad normal, eritroblastos menor a 5%, bloqueo de

maduración de línea de precursores eritroides.maduración de línea de precursores eritroides.» Presencia de Ac anti EPO en el suero del paciente.Presencia de Ac anti EPO en el suero del paciente.

Tratamiento: suspender EPO, se recomienda el tratamiento inmunosupresor.Tratamiento: suspender EPO, se recomienda el tratamiento inmunosupresor.

Efficacy of Erythropoietin in Treating Critically Ill Patients

*P<.002; †P<.001; ‡P<.01.

Adapted with permission from Corwin HL, et al. Crit Care Med. 1999;27:2346-2350.

RHuEPO (n=80) Placebo (n=80)

Total units transfused* 166 305

% Transfused or died days 8-42

45 55

Hct change (baseline to final)†

4.8 (95% CI, 3.8, 5.9) 1.4 (95% CI, 0.3, 2.8)

Final Hct‡ 35.1 ± 5.6 31.6 ± 4.1

Reticulocyte % change(baseline to final)†

2.5 (95% CI, 1.9, 3.0) 0.8 (95% CI, 0.3, 1.3)

Estrategias para prolongar la vida media de la EPO (Nuevos agentes

estimuladoresde eritropoyesis)

Glicosilación EPO Darbepoietina Dímeros o trímeros de la EPO EPO pegilada CERA EPO miméticos Hematide Estabilizadores de la EPO

FDA-Approved Indications for Erythropoiesis-Stimulating Agents• Epoetin alfa (Procrit®)1

▬ Treatment of anemia of chronic renal failure patients▬ Treatment of anemia in zidovudine-treated HIV-infected

patients▬ Treatment of anemia in cancer patients on chemotherapy▬ Reduction of allogeneic blood transfusion in surgery patients

• Darbepoetin alfa (Aranesp®)2

▬ Treatment of anemia associated with chronic renal failure, including patients on dialysis and patients not on dialysis

▬ Treatment of anemia in patients with nonmyeloid malignancies where anemia is due to the effect of concomitantly administered chemotherapy

1. Procrit® (epoetin alfa) prescribing information. Raritan, NJ: Ortho Biotech Products, LP; 2007.2. Aranesp® (darbepoetin alfa) prescribing information. Thousand Oaks, Calif: Amgen Inc.; 2007.

Comparación de vidas medias entre Comparación de vidas medias entre Darbepoietina y EPODarbepoietina y EPO

Ongoing Trial: TREAT: Ongoing Trial: TREAT: TTrial to rial to RReduce Cardiovascular educe Cardiovascular EEvents with vents with AAranespranesp (Darbepoetin alfa) (Darbepoetin alfa) TTherapyherapy

Hypothesis:

Treatment of anemia with Aranesp reduces the risk of mortality and nonfatal cardiovascular events in patients with CKD and type 2 diabetes

Aranesp Group (Target Hemoglobin 13 g/dL)

Control Group

Study Population• Hemoglobin 11 g/dL• GFR 20-60 mL/min• Type 2 DM

N = 2000

N = 2000

Enrollment = 1.5 years Follow-up period = 2.5 years

Design – randomized (1:1), double blind, controlled

1˚ Endpoint• Time to:

– All-cause mortality– CV mortality – Myocardial ischemia– Myocardial infarction– Cerebrovascular accident– Congestive heart failure

2˚ Endpoint• Time to end stage renal disease • Rate of decline in eGFR   • Change in patient reported fatigue (FACT-fatigue)

Darbepoetin alfa group (target Hb 13.0, not to exceed 14.5 g/dL)

Placebo group

Study Population Hb 9 to 12 g/dL LVEF < 35% NYHA Class II to IV

N = 1700

N = 1700

Hypothesis: Treatment of anemia with darbepoetin alfa in subjects with symptomatic left ventricular systolic

dysfunction and anemia decreases the risk of all-cause mortality or hospital admission for worsening HF

1:1 randomization

Event driven: ~3 years to complete

Began enrolling June 2006Timelines

Ongoing Trial: RED-HF™ Trial: Hypothesis And Study DesignOngoing Trial: RED-HF™ Trial: Hypothesis And Study Designestudio TREAT (Trial to Reduce cardiovascular Events and Aranesp Therapy) estudio TREAT (Trial to Reduce cardiovascular Events and Aranesp Therapy)

en pacientes diabéticos con enfermedad crónica renal y anemia que no requieren en pacientes diabéticos con enfermedad crónica renal y anemia que no requieren

diálisis.diálisis.

Dosis de Agentes estimuladores de eritropoyesisDosis de Agentes estimuladores de eritropoyesis

CERACERA(Continuous Erythropoietin Receptor Activator)(Continuous Erythropoietin Receptor Activator)

Cadena polimérica larga inserta en la molécula de EPO- Metoxipolietilen glicol (PEG)

Afinidad baja por el receptor de EPO Vida media larga ( ~ 130 horas) Actividad eritropóyetica aumentada Uso IV o SC cada 2, 3 o 4 semanas

Comparación de vidas mediasComparación de vidas medias

Hematide Hematide ®® Péptido sintético Se une y activa el receptor de EPO Secuencia de aminoácidos no relacionada a la

EPO, molécula pegilada. Dosis intravenosa, acción prolongada. Se observa aumento de la hemoglobina > 1.0

gr/dl en 6/7 pacientes a los 28 días de la dosis Puede ser usada en pacientes con aplasia pura

de células rojas secundaria a anticuerpos anti-EPO

FG-2216FG-2216

Inhibidor de la propil hidroxilasa Molécula pequeña, no es un péptido Activa por vía oral Incrementa la EPO endógena en 3-5 veces Disminuye la hepcidina mejora la absorción Fe oral y

su metabolismo celular Modula mediadores inflamatorios Sin efectos adversos serios