2.7.3 臨床的有効性...Novartis Confidential Page 5 CTD 2.7.3 臨床的有効性 CTL019 Table 3-32 Kaplan-Meier法で推定したIRC判定に基づくDOR（HSCTを打ち切りとした場合）（B2205J試験，FAS）.....54

2.7.3 臨床的有効性

Novartis Confidential Page 2CTD 2.7.3 臨床的有効性 CTL019

目次目次 .................................................................................................................................................. 2

表一覧 .................................................................................................................................................. 3

図一覧 .................................................................................................................................................. 6

略号一覧 ................................................................................................................................................ 7

用語の定義一覧 .................................................................................................................................... 8

1 背景及び概観 ........................................................................................................................................ 9

1.1 有効性評価の計画 ................................................................................................................... 9

1.1.1 有効性評価対象となった臨床試験の概略 ........................................................ 9

1.2 有効性の評価方法 ................................................................................................................. 13

1.2.1 評価項目 .............................................................................................................. 13

1.2.2 解析対象 .............................................................................................................. 19

1.2.3 解析手法 .............................................................................................................. 19

1.2.4 部分集団の検討 .................................................................................................. 22

2 個々の試験結果の要約....................................................................................................................... 23

2.1 小児 ALL ................................................................................................................................ 23

2.2 DLBCL.................................................................................................................................... 24

3 全試験を通しての結果の比較と解析............................................................................................... 25

3.1 試験対象集団 ......................................................................................................................... 25

3.1.1 選択・除外基準の比較 ...................................................................................... 25

3.1.2 被験者の内訳 ...................................................................................................... 26

3.1.3 解析対象集団 ...................................................................................................... 33

3.1.4 人口統計学的特性及びその他の特性 .............................................................. 35

3.2 小児 ALL患者を対象とした有効性試験の結果の比較検討............................................ 44

3.2.1 最良総合効果（BOR）及び完全寛解率（ORR） .......................................... 44

3.2.2 骨髄微少残存病変（MRD）の評価 ................................................................. 48

3.2.3 6 ヵ月時点までの抗腫瘍効果............................................................................ 50

3.2.4 寛解期間（DOR）.............................................................................................. 51

3.2.5 無再発生存期間（RFS） ................................................................................... 56

3.2.6 無イベント生存期間（EFS） ........................................................................... 57

3.2.7 生存期間（OS） ................................................................................................. 61

3.2.8 患者報告アウトカム（PRO）........................................................................... 65

3.2.9 日本人の有効性成績の概要（B2202 試験） ................................................... 70

3.2.10 最新のデータカットオフ成績に基づく生存期間の Swimmers’ plot ............ 74

3.3 DLBCL患者を対象とした有効性試験の結果 ................................................................... 76

3.3.1 全奏効率（ORR） .............................................................................................. 77

3.3.2 奏効期間（DOR）.............................................................................................. 78


3.3.3 無増悪生存期間（PFS）.................................................................................... 80

3.3.4 無イベント生存期間（EFS） ........................................................................... 81

3.3.5 奏効までの期間（TTR）................................................................................... 82

3.3.6 生存期間（OS） ................................................................................................. 82

3.3.7 患者報告アウトカム（PRO）........................................................................... 83

3.3.8 日本人の有効性成績の概要 .............................................................................. 84

3.3.9 最新のデータカットオフ成績に基づく生存期間の Swimmers’ plot ............ 90

3.4 部分集団における結果の比較 ............................................................................................. 92

3.4.1 小児 ALL ............................................................................................................. 92

3.4.2 DLBCL................................................................................................................. 98

4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析..................................................................................... 100

4.1 小児 ALL .............................................................................................................................. 100

4.1.1 用法・用量の検討 ............................................................................................ 100

4.1.2 推奨用量 ............................................................................................................ 101

4.2 DLBCL.................................................................................................................................. 101

4.2.1 用法・用量の検討 ............................................................................................ 101

4.2.2 推奨用量 ............................................................................................................ 102

5 効果の持続，耐薬性 ........................................................................................................................ 102

5.1 効果の持続 ........................................................................................................................... 102

5.1.1 小児 ALL ........................................................................................................... 102

5.1.2 DLBCL............................................................................................................... 102

5.2 有効性に関する離脱症状及び反跳現象 ........................................................................... 103

表一覧Table 1-1 再発又は難治性の小児 ALLに対する有効性評価に使用した臨床試験

の一覧 .................................................................................................................... 9

Table 1-2 再発又は難治性の DLBCLに対する有効性評価に使用した臨床試験の

一覧 ...................................................................................................................... 10

Table 1-3 効果判定の定義（B2202 試験，B2205J 試験，B2101J 試験） ..................... 14

Table 1-4 総合効果の判定方法 .......................................................................................... 16

Table 3-1 被験者の内訳（B2202 試験，Enrolled set）................................................... 26

Table 3-2 CTL019 輸注からデータカットオフ日までの期間及び追跡期間

（B2202 試験，FAS） ....................................................................................... 27

Table 3-3 被験者の内訳（B2205J 試験，Enrolled set） ................................................. 28


（B2205J 試験，FAS） ...................................................................................... 28

Table 3-5 被験者の内訳（B2101J 試験， Enrolled set） ................................................ 29



（B2101J 試験，FAS ） ..................................................................................... 30

Table 3-7 被験者の内訳（C2201 試験，Enrolled set）................................................... 31


（C2201 試験，FAS ） ...................................................................................... 32

Table 3-9 解析対象集団（B2202 試験） ........................................................................... 33

Table 3-10 解析対象集団（B2205J 試験） ......................................................................... 34

Table 3-11 解析対象集団（B2101J 試験） ......................................................................... 34

Table 3-12 解析対象集団（C2201 試験） ........................................................................... 35

Table 3-13 人口統計学的特性（B2202 試験，FAS）........................................................ 35

Table 3-14 疾患特性及び前治療（B2202 試験，FAS）................................................... 36

Table 3-15 人口統計学的特性（B2205J 試験，FAS） ...................................................... 37

Table 3-16 疾患特性及び前治療（B2205J 試験，FAS） .................................................. 38

Table 3-17 人口統計学的特性（B2101J 試験，FAS） ...................................................... 40

Table 3-18 人口統計学的特性（C2201 試験，FAS）........................................................ 41

Table 3-19 疾患特性及び前治療（C2201 試験，FAS）.................................................... 42

Table 3-20 CTL019 輸注後 3 ヵ月以内の BOR 及び ORR （IRC 判定）（B2202 試

験，IEAS） ......................................................................................................... 44

Table 3-21 CTL019 輸注後 3 ヵ月以内の BOR 及び ORR （IRC 判定）（主解析の

データカットオフ日時点）（B2202 試験，FAS）........................................ 45

Table 3-22 ORR の感度分析（IRC 判定）（B2202 試験，Enrolled set） ....................... 45

Table 3-23 CTL019 輸注後 6 ヵ月以内の BOR 及び ORR（IRC 判定）（B2205J 試

験，FAS）........................................................................................................... 46

Table 3-24 ORR の感度分析（IRC 判定）（B2205J 試験，Screened set） ..................... 47

Table 3-25 Day 28 における ORR の概要（治験責任医師判定）（B2101J 試験，

FAS）................................................................................................................... 47

Table 3-26 CTL019 輸注後 3 ヵ月以内に CR/CRi を達成した被験者の骨髄 MRD 評

価（IRC 判定）（B2202 試験，IEAS）........................................................... 48


価（IRC 判定）（B2202 試験，FAS） ............................................................ 49


価（IRC 判定）（B2205J 試験，FAS）........................................................... 50

Table 3-29 6 ヵ月時点までの抗腫瘍効果（HSCT あり／なし）（IRC 判定）

（B2202 試験，データカットオフ日の 6 ヵ月以上前に CTL019 を輸注

された FAS の被験者） ..................................................................................... 50

Table 3-30 6 ヵ月時点までの臨床効果（HSCT あり／なし）（IRC 判定）

（B2205J 試験，FAS） ...................................................................................... 51

Table 3-31 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく DOR（HSCT を打ち切

りとした場合）（B2202 試験，FAS）............................................................ 52


Table 3-32 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく DOR（HSCT を打ち切

りとした場合）（B2205J 試験，FAS） .......................................................... 54

Table 3-33 Kaplan-Meier 法で推定した DOR（B2101J 試験，FAS，non-CNS3 ALL

patients）.............................................................................................................. 55

Table 3-34 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく EFS（HSCT を打ち切り

とした場合）（B2202 試験，FAS）............................................................... 57

Table 3-35 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく EFS（HSCT を打ち切り

とした場合）（B2205J 試験，FAS） .............................................................. 58

Table 3-36 Kaplan-Meier 法で推定した治験責任医師判定に基づく EFS （B2101J

試験，FAS，non-CNS3 ALL患者） ................................................................ 60

Table 3-37 Kaplan-Meier 法で推定した OS（B2202 試験，FAS） .................................. 61

Table 3-38 Kaplan-Meier 法で推定した OS（B2205J 試験，FAS） ................................. 62

Table 3-39 Kaplan-Meier 法で推定した OS （B2101J 試験，FAS，non-CNS3 ALL

患者） .................................................................................................................. 64

Table 3-40 PedsQL スコア及びベースラインからの変化（B2202 試験，FAS，8 歳

以上で BOR が CR 又は CRi の被験者）......................................................... 67

Table 3-41 EQ VAS value 及びベースラインからの変化（B2202 試験，FAS，8 歳

以上で BOR が CR 又は CRi の被験者） ......................................................... 69

Table 3-42 CTL019 輸注後 3 ヵ月以内の BOR 及び ORR（IRC 判定）（B2202 試

験，FAS-日本人）.............................................................................................. 72

Table 3-43 日本人における有効性成績の概要（IRC 判定）（B2202 試験，FAS-日

本人） .................................................................................................................. 72

Table 3-44 IRC 判定に基づく有効性の中間解析結果（C2201 試験，中間解析対象

集団） .................................................................................................................. 76

Table 3-45 IRC 判定に基づく有効性成績の概要（C2201 試験）.................................... 76

Table 3-46 IRC 判定に基づく CTL019 輸注後の BOR 及び ORR （C2201 試験，

EAS）................................................................................................................... 77

Table 3-47 IRC 判定に基づく ORR－感度分析（C2201 試験） ...................................... 78

Table 3-48 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく主要コホートの DOR

（HSCT を打ち切りとした場合）（C2201 試験，EAS）............................. 79

Table 3-49 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく PFS（HSCT を打ち切り

とした場合）（C2201 試験，FAS）................................................................ 80

Table 3-50 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく OS （C2201 試験，

FAS）................................................................................................................... 82


EAS-日本人） ..................................................................................................... 86

Table 3-52 日本人における有効性成績の概要（IRC 判定）（C2201 試験，EAS-

日本人） .............................................................................................................. 86

Table 3-53 Day 28 における ORR の部分集団解析 (B2101J 試験，FAS) ........................ 95


図一覧Figure 1-1 試験デザイン（B2202 試験，B2205J 試験） .................................................. 11

Figure 1-2 試験デザイン（C2201 試験） ........................................................................... 13

Figure 3-1 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく DOR 曲線（HSCT を打

ち切りとした場合）（B2202 試験，FAS）.................................................... 52

Figure 3-2 CR/CRiを達成した被験者の個別の DOR plot（B2202 試験，FAS）.......... 53


ち切りとした場合）（B2205J 試験，FAS） .................................................. 55

Figure 3-4 Kaplan-Meier 法で推定した治験責任医師判定に基づく DOR 曲線

（B2101J 試験，FAS，non-CNS3 ALL patients） ........................................... 56

Figure 3-5 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく EFS 曲線（HSCT を打ち

切りとした場合）（B2202 試験，FAS）........................................................ 58

Figure 3-6 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく EFS 曲線（HSCT を打ち

切りとした場合）（B2205J 試験，FAS） ...................................................... 59

Figure 3-7 Kaplan-Meier 法で推定した治験責任医師判定に基づく EFS 曲線

（HSCT を打ち切りとした場合）（B2101J 試験，FAS，non-CNS3

ALL 患者） ......................................................................................................... 60

Figure 3-8 Kaplan-Meier 法で推定した OS 曲線（B2202 試験，FAS）......................... 62

Figure 3-9 Kaplan-Meier 法で推定した OS 曲線（B2205J 試験，FAS） ........................ 63

Figure 3-10 Kaplan-Meier 法で推定した OS 曲線（B2101J 試験，FAS，non-CNS3

ALL 患者） ......................................................................................................... 64

Figure 3-11 PedsQL スコア，及び EQ VAS スコアのベースラインからの変化

（B2202 試験， FAS，8 歳以上で BOR が CR 又は CRi の被験者）........... 65

Figure 3-12 全生存期間の Swimmer’s plot（B2202 試験，N=79） ................................... 75


ち切りとした場合）（C2201 試験，EAS） ................................................... 79

Figure 3-14 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく PFS 曲線（HSCT を打ち

切りとした場合）（C2201 試験，FAS）........................................................ 81

Figure 3-15 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく OS 曲線（C2201 試験，

FAS）................................................................................................................... 83

Figure 3-16 全生存期間の Swimmer’s plot（C2201 試験，N=115） ................................. 91

Figure 3-17 部分集団別の ORR（IRC 判定）- forest plot （B2202 試験，FAS）............ 94

Figure 3-18 主要コホートにおける ORR の部分集団解析（IRC 判定）（C2201 試

験，EAS）........................................................................................................... 99


略号一覧

略号略していない表現 (英) 略していない表現 (日)

ABC activated B-cell 活性化 B細胞

ALL acute lymphoblastic leukemia 急性リンパ芽球性白血病

AUC area under the curve 曲線化面積

B-ALL acute B cell lymphoblastic leukemia B 細胞性急性リンパ芽球性白血病

BOR best overall response 最良総合効果

CAR chimeric antigen receptor キメラ抗原受容体

CI confidence interval 信頼区間

Cmax maximum level (concentration) 最高レベル（濃度）

CNS central nervous system 中枢神経系

CR a) complete remission 完全寛解（小児 ALL の場合）

CR b) complete response 完全奏効（DLBCL の場合）

CRicomplete remission with incomplete blood count recovery

血球数回復が不完全な完全寛解

CRS cytokine release syndrome サイトカイン放出症候群

CT computed tomography コンピュータ断層撮影

DLBCL diffuse large B-cell lymphoma びまん性大細胞型 B細胞性リンパ腫

DOR a) duration of remission 寛解期間（小児 ALL の場合）

DOR b) duration of response 奏効期間（DLBCL の場合）

EAS efficacy analysis set 有効性解析対象集団

EFS event free survival 無イベント生存期間

EQ-5D European Quality of Life 5 Dimensions ―

EQ VAS EuroQol visual analogue scale ―

FACT-Lym functional assessment of cancer therapy-lymphoma ―

FAS full analysis set 最大の解析対象集団

FDG fluorodeoxyglucose フルオロデオキシグルコース

GC germinal center 胚中心

GH general health 全体的健康感

HSCT hematopoietic stem cell transplantation 造血幹細胞移植（同種 SCT及び自家 SCT の

両方を指す）

IEAS interim efficacy analysis set －

IPI International Prognostic Index 国際予後指標

IRC Independent Review Committee 独立審査委員会

LD lymphodepleting リンパ球除去

MCS mental component score 心の健康スコア

MLL mixed lineage leukemia 混合型白血病

MRD minimal residual disease 微小残存病変

NE not estimable 推定不能

NR no response 無効

ORR a) overall remission rate 完全寛解率（小児 ALL の場合）

ORR b) overall response rate 全奏効率（DLBCL の場合）


略号略していない表現 (英) 略していない表現 (日)

OS overall survival 全生存期間

PCR polymerase chain reaction ポリメラーゼ連鎖反応

PCS physical component score 身体機能スコア

PD progressive disease 進行

PedsQL Pediatric Quality of Life questionnaire －

Penn University of Pennsylvania ペンシルべニア大学

PET positron emission tomography ポジトロン放射断層撮影

PFS progression free survival 無増悪生存期間

PPS per-protocol set －

PR partial response 部分奏効

PRO patient reported outcome 患者報告アウトカム

PS performance status －

QOL quality of life 生活の質

RE role-emotional 日常役割機能（精神）

RFS relapse free survival 無再発生存期間

RP role-physical 日常役割機能（身体）

SCT stem cell transplant 幹細胞移植

SD a) stable disease 安定

SD b) standard deviation 標準偏差

SF social functioning 社会生活機能

SF-36 Short Form 36 health survey －

TTR time to response 奏効までの期間

VT vitality 活力

用語の定義一覧

用語定義

試験の表記方法本書では，治験実施計画書番号について，以下のとおり省略記載とした。

例）

CCTL019B2202 試験→B2202 試験

CTL019 開発コード若しくは CAR 発現生 T 細胞を主成分とする細胞加工製品

小児 ALL 若年成人 B細胞 ALL を含む 1 歳から 25 歳までの B細胞性 ALL


1 背景及び概観

1.1 有効性評価の計画

1.1.1 有効性評価対象となった臨床試験の概略

本書では，CD19 陽性再発又は難治性の小児 B 細胞性急性リンパ芽球性白血病（acute B cell

lymphoblastic leukemia，B-ALL，以下小児 ALL）患者，CD19 陽性再発又は難治性のびまん性大細

胞型 B 細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）患者の 2 適応に対する CTL019 の有

効性を示す。

小児 ALL については，国際共同第 II 相試験である CTL019B2202 試験（以下，B2202 試験）及

び外国で実施した第 II相試験である CTL019B2205J 試験（以下，B2205J 試験）を評価資料とし，

外国で実施した第 I 相試験である CTL019B2101J 試験（以下，B2101J 試験）を参考資料とした。

DLBCL については，国際共同第 II 相試験である CTL019C2201 試験（以下，C2201 試験）を評

価資料とした。

有効性評価に使用した臨床試験の一覧を Table 1-1， Table 1-2 に示す。

Table 1-1 再発又は難治性の小児 ALL に対する有効性評価に使用した臨床試験の一

覧

相試験番号

治験依頼者

評価/

参考

試験

デザイン対象

有効性解

析対象

（名）

CTL019 の用法・用量国内/

外国

II B2202

Novartis

評価非盲検，

単群，多

施設共同

小児の再発又は難

治性の B-ALL患者

75 [2] ［CAR 発現生 T細胞の目標用

量］

体重 50 kg以下の患者では体

重 1 kgあたり 2.0～5.0 × 106

個，体重 50 kg超の患者では

体重を問わず 1.0～2.5 × 108

個

出荷基準を満たしていれば

以下の範囲の細胞数の輸注

も許容：


重 1 kgあたり 0.2～5.0 × 106


体重を問わず 0.1～2.5 × 108

個

単回輸注

国際共

同

II B2205J

Novartis と

Pennの共同

開発

評価非盲検，

単群，多

施設共同

小児の再発又は難

治性の B-ALL又は

リンパ腫患者

29 ［CAR 発現生 T細胞の目標用

量］


重 1 kgあたり 2.0～5.0 × 106


体重を問わず 1.0～2.5 × 108

個

出荷基準を満たしていれば

以下の範囲の細胞数の輸注

も許容：

外国


with incomplete blood count recovery， CRi）を達成した被験者の割合と定義した。CTL019 の製造

は米国の Morris Plains にあるノバルティス社の製造施設（以下，米国の製造施設）並びにドイツ

の製造施設（以下，欧州の製造施設）で行い，体重 50 kg以下の被験者では体重 1 kgあたり 2.0～

5.0 × 106 個，体重 50 kg 超の被験者では体重を問わず 1.0～2.5 × 108 個のキメラ抗原受容体

（chimeric antigen receptor， CAR）発現生 T 細胞を単回輸注した。

CTL019 を輸注された最初の 50 名が少なくとも 3 ヵ月間の追跡調査を完了又は早期に中止した

時点で中間解析を計画し，CTL019 を輸注された全被験者が少なくとも 3 ヵ月間の追跡調査を完

了又は早期に中止した時点で主解析を実施する計画とした。本書では主解析の結果を中心に示す。

外国第 II 相試験（B2205J 試験）

B2205J 試験は，再発又は難治性の小児 ALL 患者及び小児リンパ芽球性リンパ腫患者を対象に

CTL019 の有効性及び安全性を検討する，単群，非盲検，多施設共同，第 II 相試験である。本試

験のデザインは B2202 試験と同様であった（Figure 1-1）。主要評価項目は CTL019 輸注後 6 ヵ月

以内の ORR（CR 又は CRi を達成した被験者の割合）とした。ORR の評価は，B-ALL 患者では

IRC 判定，リンパ芽球性リンパ腫患者では各医療機関の治験責任医師判定に基づいて実施した。

ペンシルベニア大学の製造プロセスで製造された CTL019 を用いて，体重 50 kg 以下の被験者で

は体重 1 kg あたり 2.0～5.0 × 106個，体重 50 kg 超の被験者では体重を問わず 1.0～2.5 × 108個の

CAR 発現生 T 細胞を単回輸注した。

CTL019 を輸注された全被験者が少なくとも 6 ヵ月間の追跡調査を完了又は早期に中止した時

点で中間解析を計画した。本書では，中間解析の結果を示す。

Figure 1-1 試験デザイン（B2202 試験，B2205J 試験）


外国第 I/IIa 相試験（B2101J 試験）

B2101J 試験は，化学療法抵抗性又は難治性の CD19 陽性 B 細胞性腫瘍（白血病又はリンパ腫）

患者を対象に，CTL019 の安全性，忍容性，及び生着の可能性を検討する，単群，非盲検，第

I/IIa 相試験である。本試験は，1）スクリーニング期，2）治療／輸注期，3）追跡調査期から構

成された。治療／輸注期では，アフェレーシス（過去のアフェレーシス品が入手不可能な場合），

LD化学療法，及び CTL019輸注を実施し，追跡調査期間は 2年間とした。なお，別の治験実施計

画書の下で輸注後 15 年間の長期安全性追跡調査を継続することとした。主要評価項目は CTL019

の安全性及び製造における規格への適合性の評価とし，ペンシルベニア大学で製造された

CTL019を用いて，総細胞数として 1.5 × 107～5.0 × 109個（体重 1 kgあたり 0.3 × 106～1.0 × 108個）

の CAR 発現生 T 細胞を 1 回から 3 回に分けて輸注した。

1.1.1.2 DLBCL 患者を対象とした試験

C2201 試験（評価）

C2201 試験は，再発又は難治性で，かつ自家幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，

HSCT）後に再発又は増悪したか，自家 HSCT に適応のない DLBCL 成人患者を対象に，CTL019

の有効性及び安全性を評価する，単群，非盲検，多施設共同，第 II 相試験である。本試験は，1）

スクリーニング期，2）前処置期（登録，CTL019製造及び LD化学療法），3）治療と一次追跡調

査期，4）二次追跡調査期，5）生存に関する追跡調査期から構成され，試験期間は 5 年間である。

なお，別の治験実施計画書の下で輸注後 15 年間の長期安全性追跡調査を継続することとした。

また，登録後から LD 化学療法前までの CTL019 の製造を待っている期間に被験者の病状を安定

させるために化学療法や抗 CD20 抗体等による治療（ブリッジング療法）を許容した。

本試験では 2 つのコホートを設定し，CTL019 の 2 つの製造施設の製造工程の頑健性を評価し

た。主要コホートでは米国の製造施設で製造された CTL019，コホート A では欧州の製造施設で

製造された CTL019 を用いて，5.0 × 108個の CAR 発現生 T 細胞を単回輸注した。

主要評価項目は主要コホートの被験者における IRC判定に基づく全奏効率（ORR）とし，ORR

は最良総合効果（best overall response，BOR）が完全奏効（complete response， CR）又は部分奏効

（partial response， PR）であった被験者の割合と定義した。

主要コホートで CTL019 を輸注された最初の約 50 名が少なくとも 3 ヵ月間の追跡調査を完了又

は早期に中止した時点で無益性と有効性を評価する中間解析を計画し，主要コホートで CTL019

を輸注された約 80名が少なくとも 3ヵ月間の追跡調査を完了又は早期に中止した時点で主解析を

実施する計画とした。本書では主解析の結果を中心に示す。


Figure 1-2 試験デザイン（C2201 試験）

1.2 有効性の評価方法

1.2.1 評価項目

1.2.1.1 小児 ALL

B2202 試験，B2205J 試験，B2101J 試験で用いた効果判定の定義を Table 1-3 に示す。

抗腫瘍効果の判定は NCCN ガイドライン 2013 年版に基づき，米国血液学会の急性白血病に関

するワークショップレポート[Appelbaum et al. 2007] 及び急性骨髄性白血病に関する国際ワーキン

ググループ（IWG）ガイドライン[Cheson et al. 2003] を参考に作成したノバルティスガイドライン

（Table 1-3）に従った。ノバルティスガイドラインでは，再発又は難治性の小児 ALL 患者を対象

とした CTL019 の臨床試験で一貫し，かつ臨床的に意義のある有効性評価を行うために判定基準

が NCCN ガイドラインより明確となるように規定した。


Table 1-3 効果判定の定義（B2202 試験，B2205J 試験，B2101J 試験）

効果分類定義

完全寛解（CR）以下の基準をすべて満たす：

骨髄

芽球細胞 5%未満

末梢血

好中球> 1.0 × 109/L，かつ

血小板> 100 × 109/L，かつ

循環血中芽球細胞< 1%

髄外病変 a)

髄外病変の所見なし（診察及び中枢神経系症状の評価による），かつ

追加評価（腰椎穿刺検査，中枢神経系画像検査，生検等の脳脊髄液検査等）が

行われた場合，その結果は寛解状態を示している必要がある。

輸血非依存性

疾患評価のための末梢血検体採取前 7 日以内に血小板又は好中球輸血を受けて

いない

血球数回復が不完全な完

全寛解（CRi）

以下の基準に合致すること以外は，上述の CR基準をすべて満たす：

好中球≤ 1.0 × 109/L，又は

血小板≤ 100 × 109/L，又は

疾患評価のための末梢血検体採取前 7 日以内に，血小板又は好中球輸血あり

再発 CR 又は CRi を達成した被験者で，かつ以下の条件を満たす：

血中に芽球細胞（≥1%）を再度認める，又は

骨髄中に芽球細胞（≥5%）を再度認める，又は

CR 又は CRi 後に髄外病変を（再度）認める

無効（No response，

NR）

いずれの分類に必要な基準も満たさない。または再発。

不明（Unknown）ベースライン又は効果判定の評価が実施されない，不完全又は不確定である，若

しくは規定時期内に実施できない。

再発のエビデンスがあり，再発の定義に合致した場合は「再発」とみなす。

B2202 試験，B2205J試験では，最良総合効果が CR又は CRi と分類されるためには，CR又は CRi の初回達成後 4

週間（28 日間）以上，末梢血及び髄外病変評価（診察及び中枢神経系症状の評価）により再発の臨床的所見が認

められない必要がある。

a) B2101J試験では，髄外病変のエビデンスがなければ，各評価時点で髄外病変の評価は行わない。輸血非依存性

も問わない。

1.2.1.1.1 B2202 試験

主要評価項目

主要評価項目は，米国又は欧州の製造施設（以下，すべての製造施設）で製造された CTL019

を輸注された被験者における CTL019 輸注後 3 ヵ月以内の ORR とした。ORR は IRC 判定に基づ

く BOR が CR 又は CRi である被験者の割合と定義し，BOR は，CTL019 輸注から新たな抗腫瘍療

法開始までの最良効果（CR，CRi，NR，unknown のいずれか）とした。


主要な副次評価項目

米国の製造施設で製造された CTL019 の輸注を受けた被験者における 3 ヵ月以内の ORR

すべての製造施設で製造された CTL019 の輸注を受けた被験者における骨髄微小残存病変

（minimal residual disease， MRD）陰性寛解が得られた被験者の割合

米国の製造施設で製造された CTL019 の輸注を受けた被験者における骨髄 MRD 陰性寛解が

得られた被験者の割合

その他の副次評価項目

CTL019 輸注から 6 ヵ月後の効果判定時までに HSCT を受けることなく，6 ヵ月時点で CR 又

は CRi であった被験者の割合

6 ヵ月後の効果判定までに CR 又は CRi を達成し，かつその後寛解状態で HSCT を受けた被

験者の割合

寛解期間（DOR）：CR 又 CRi 達成日から再発又は ALLによる死亡のいずれか早い方までの

期間

無再発生存期間（RFS）：CR 又は CRi 達成日から再発又は死亡（死因は問わない）のいずれ

か早い方までの期間

無イベント生存期間（EFS）：CTL019 輸注日から寛解後の死亡（死因は問わない），再発，

治療不成功のうちいずれか早い方までの期間。治療不成功とは，無効，又は死亡，有害事

象，進行，新たな抗腫瘍療法の開始による試験の中止と定義した。

全生存期間（OS）：CTL019 輸注日から死亡（死因は問わない）までの期間

患者報告アウトカム（PRO）：PedsQL質問票及び EQ-5D 質問票による健康関連 QOLのスコ

ア

また，以下の評価項目についても本書に示した。

欧州の製造施設で製造された CTL019 を輸注された被験者における CTL019 輸注後 3 ヵ月以

内の ORR

欧州の製造施設で製造された CTL019 の輸注された被験者のうち，CR 又は CRi を達成し，骨

髄 MRD 陰性であった被験者の割合

1.2.1.1.2 B2205J 試験

主要評価項目は，CTL019 輸注後 6 ヵ月以内の ORR（BOR で CR 又は CRi を達成した被験者の

割合）とし，小児 ALL 患者では IRC 判定に基づく ORR，小児急性リンパ芽球性リンパ腫患者で

は治験責任医師判定に基づく ORR とした。副次評価項目は，MRD 陰性寛解率，DOR，RFS，

EFS，及び OS 等であり，本試験では PRO は評価しなかった。


1.2.1.1.3 B2101J 試験

主要評価項目は，CTL019 の安全性及び製造上の用量規格への適合性とした。主要な副次評価

項目は治験責任医師判定に基づく ORR，その他の副次評価項目は MRD 陰性寛解率，DOR，RFS，

EFS，及び OS 等とした。

1.2.1.2 DLBCL

1.2.1.2.1 C2201 試験

腫瘍評価は，Lugano 分類（[Barrington et al. 2014]，[Cheson et al. 2014]）に基づき造影剤を使用

した PET-CT （利用できない場合は FDG-PET と CT 又は MRI）を用いて行った。

効果判定を行う各来院時に次の 3 点を記録することとした。

PET スコア及び PET-CT に基づく効果判定

CT に基づく効果判定

PET-CT 及び CT に基づく評価結果を統合した総合効果判定

総合効果の判定方法を Table 1-4 に示す。

Table 1-4 総合効果の判定方法

PET に基づく効果 CT に基づく効果

代謝画像による完全奏効（CMR）

（次のうちすべてを満たす必要あ

り）

放射線学的完全奏効（CR）

（次のうちすべてを満たす必要あり）

完全奏効

CR

指標リンパ節・節

外病変（脾臓及び

肝臓の病変を含

む）腫瘤が残存しているかどうかを問わ

ず，5-PS でスコアが 1 か 2 か 3*。

リンパ節病変：LDi で 1.5 cm 以下

節外病変：なし

非指標病変（脾臓

及び肝臓の病変を

含む）

なし

脾臓正常まで（13 cm以下に）縮小。

新たな病変なしなし

骨髄骨髄に FDG集積病変なし。骨髄の

評価で正常。

骨髄の評価で正常。

代謝画像による部分奏効（PMR）


り）

部分奏効（PR）


部分奏効

PR




む）

スコアが 3*か 4 か 5 であり，SUV の

強度又は程度の点からみて，ベース

ラインよりも集積が減弱している。

この基準は，特定のホットスポット

に適用しても，当該患者全体に適用

してもよい。腫瘤が残存していると

考えられる。

全指標病変の SPDのベースラインか

らの減少率が 50%以上。



含む）

増加なし

脾臓脾臓の腫大部分がベースラインから

50%を超えて縮小（値は 13 cm超）。



例：

● ベースライン時において脾臓の大

きさが 16 cm（腫大部分が 3 cm）。

● この場合，2 cm減少して追跡調査

時点で大きさが 14 cmであれば，部分

奏効とみなす。


骨髄 ● 残存している集積は正常な骨髄

における集積よりも強いが，ベース

ラインと比較すると減弱している。

● リンパ節では奏効が認められる

が，骨髄では限局性の変化が持続的

にみられる。

該当せず

代謝画像による奏効なし（NMR）


り）

安定（SD）


安定

SD




む）スコアが 3*か 4 か 5 であり，FDGの

集積にベースラインから著明な変化

なし。

● 全指標病変の SPDのベースライン

からの減少率が 50%未満。

● PDのいずれの基準にも当てはま

らない。



含む）

進行なし

脾臓進行なし


骨髄代謝活動にベースラインから変化な

し。

該当せず

代謝画像による進行（PMD）

（次のうち少なくとも 1 つを満たす

必要あり）

進行（PD）

（次のうち少なくとも 1 つを満たす必

要あり）

進行

PD




む）スコアが 3*か 4 か 5 であり，SUV の

強度又は程度の点からみて，目視で

決定された最低の状態と比較して集

積が増強している。この基準は，特

定のホットスポットに適用しても，

当該患者全体に適用してもよい。

又は

● リンパ腫と一致する FDG集積病

変が新たに出現。

● 新たな病変の原因が不確かな場

合は，生検又は一定の間隔を空けた

スキャンの実施を検討。

**PPD の増加：

個々のリンパ節・病変に以下のすべて

の異常が認められる。

● LDi が 1.5 cmを超える。

● PPDの最低値から 50%以上増加。

● LDi 又は SDi が最低値から以下の

とおり増加。

● 2.0 cm以下の病変では 0.5 cm 以

上。

● 2.0 cmを超える病変では 1.0 cm以

上。



含む）

明らかな進行。

脾臓 ● 既存の脾腫の進行。

● 脾腫が新たに又は再び出現。



新たな病変 ● 以前に消失した病変が再増大。

● 方向を問わず，1.5 cmを超える新

たなリンパ節。

● 方向を問わず，1.0 cmを超える新

たな節外部位。

● 最長径で 1.0 cm以下の新たな節外

部位であるが，その存在は明らかで，

リンパ腫に起因すると考えられるも

の。

● 大きさを問わず，評価可能病変で

あり，その存在は明らかで，リンパ腫

に起因すると考えられるもの。

骨髄 FDG集積病変が新たに又は再び出

現。

病変が新たに又は再び出現。

* 対象疾患（リスク・ベネフィット解析），患者特性及び治療目標に応じて，スコア 3 を治験実施計画書に定義

した：

低リスクでありそれ以上の治療を必要としない疾患（例：濾胞性リンパ腫）では，スコア 3 は PET陰性

とみなす。

高リスクであり治癒可能でアグレッシブな疾患（例：DLBCL）では，スコア 3 は PET 陽性とみなす。

** フレア反応を伴う薬剤の場合は，腫瘍フレアの疑いと進行を混同しないように注意しなければならない。生検

を実施するか，あるいは少なくとも 2 週間以内にその病変を再評価するのが望ましい。腫瘍の進行を示す所見が

依然として認められる場合は，最初の評価日を進行日とする。

† PETの 5PS：1 = 背景を超える集積なし，2 = 縦隔以下の集積，3 = 縦隔を超えるが，肝臓以下の集積，4 = 肝臓

をやや超える集積，5 = 肝臓を大幅に超える集積又は新たな病変，X = リンパ腫と関係ないと考えられる新たな集

積領域。GTD：最大横径，LDI：病変の最長横径，PPD：直交する 2 つの径の積。

主要評価項目

全奏効率（ORR）：主要コホートにおいて，Lugano 分類を用いた IRC 判定による BOR が CR

又は PR であった被験者の割合

副次評価項目

奏効期間（DOR）：奏効（CR 又は PR）が最初に得られた日から，疾患進行又は DLBCLに

よる死亡のいずれか早い時点までの期間

奏効までの期間（TTR）：CTL019 輸注日から奏効（CR 又は PR）が最初に得られた日まで

の期間

無イベント生存期間（EFS）：CTL019 輸注日から，疾患進行，再発，リンパ腫に対する新た

な治療開始（HSCT 除く），又は死亡（死因は問わない）のいずれかが最初に確認された日

までの期間

無増悪生存期間（PFS）：CTL019 輸注日から，疾患進行又は死亡（死因は問わない）までの

期間

全生存期間（OS）：CTL019 輸注日から死亡（死因は問わない）までの期間


探索的評価項目

患者報告アウトカム（PRO）：Fact-Lym 及び SF-36 における健康関連 QOLのスコア

1.2.2 解析対象

1.2.2.1 小児 ALL

B2202 試験，B2205J 試験，B2101J 試験

Screened set：試験参加の同意書に署名し，スクリーニングを受けたすべての被験者

Enrolled set：登録されたすべての被験者。登録は，すべての組入れ基準を満たし，製造施設

が白血球アフェレーシス産物を受領した時点とした。

Full analysis set（FAS）：CTL019 の輸注を受けたすべての被験者

Interim efficacy analysis set（IEAS）（B2202 試験のみ）：CTL019 の輸注を受けた最初の 50

名。主要評価項目の中間解析に用いた。

Per protocol set（PPS）：FAS の部分集団であり，治験実施計画書の主な要件に適合し，治験

実施計画書からの重大な逸脱がない被験者（B2101J 試験は適用しない）

1.2.2.2 DLBCL

C2201 試験

Screened set：試験参加の同意書に署名し，スクリーニングを受けたすべての被験者

Enrolled set：登録されたすべての被験者。登録は，すべての組入れ基準を満たし，製造施設

が白血球アフェレーシス産物を受領した時点とした。

Full analysis set（FAS）：CTL019 の輸注を受けたすべての被験者

Efficacy analysis set（EAS）：FAS の部分集団であり，データカットオフ日の 3 ヵ月（90 日）

以上前に CTL019 の輸注を受けた被験者

Per-protocol set（PPS）：EAS の部分集団であり，治験実施計画書の主な要件に適合し，治験

実施計画書からの重大な逸脱がない被験者

1.2.3 解析手法

1.2.3.1 小児 ALL

1.2.3.1.1 B2202 試験

主要評価項目（すべての製造施設で製造された CTL019 を輸注された被験者における CTL019

輸注後 3 ヵ月以内の ORR）は，帰無仮説（H0）を ORR が 20%以下，対立仮説（Ha）を ORR が

20%を超えるとし（H0: p ≤ 0.2 vs. Ha: p > 0.2），中間解析と最終解析（主解析）の 2 回の解析を伴

う群逐次デザインのもと，全体の有意水準を片側 2.5%として検定を行う計画とした。各解析時の

有効中止境界は，Lan-DeMets（O’Brien-Fleming 型）の α 消費関数を用いて決定した[Lan and


DeMets 1983]。ORR は，α 消費関数により決定された被覆水準を伴う Clopper-Pearson の正確な両

側信頼区間（confidence interval，CI）とともに提示した。ORRの正確な両側 CIの下限が 20%を超

えた場合，ORRが 20%以下という帰無仮説を棄却することができ，本試験は成功とみなした。中

間解析は IEAS を対象に実施され，ORR の正確な両側 98.9% CI の下限が 20%を超えるとき（同等

に，p 値が 0.0057 を下回るとき），帰無仮説は棄却された。最終解析は FAS を対象に実施され，

既に中間解析時に帰無仮説は棄却されていたため，推論的解釈を伴う正式な仮説検定は行わず，

同じ仮説（H0: p ≤ 0.2 vs. Ha: p > 0.2）に基づく名目の p 値と正確な両側 95% CI を提示した。

主な副次評価項目は以下に示す 3 項目であり，主要目的が達成された場合には仮説検定を実施

する計画とし，ファミリーワイズの第 1 種過誤率を片側 2.5%の水準に制御するために階層的検定

手順を採用した（主な副次評価項目の順序は以下に示すとおり）。また，中間解析時に主要目的

が達成された場合には，これら仮説検定の有効中止境界は Lan-DeMets（O’Brien-Fleming 型）の α

消費関数を用いて決定した。

1. 米国の製造施設で製造された CTL019 の輸注を受けた被験者における 3 ヵ月以内の ORR（H0:

p ≤ 0.2 vs. Ha: p > 0.2）

2. すべての製造施設で製造された CTL019 の輸注を受けた被験者における骨髄 MRD 陰性寛解

率（H0: p ≤ 0.15 vs. Ha: p > 0.15）

3. 米国の製造施設で製造された CTL019 の輸注を受けた被験者における骨髄 MRD 陰性寛解率

（H0: p ≤ 0.15 vs. Ha: p > 0.15）

中間解析時に主要目的が達成されたため，第 1 の主な副次評価項目の検定を行うこととし，正確

な両側 98.0% CI の下限が 20%を超えるとき（同等に，p 値が 0.01 を下回るとき），帰無仮説は棄

却された。また，中間解析時に主要目的と第 1 の主な副次目的が達成されたため，第 2 の主な副

次評価項目の検定を行うこととし，正確な両側 98.9% CI の下限が 15%を超えるとき（同等に，p

値が 0.0057 を下回るとき），帰無仮説は棄却された。さらに，中間解析時に主要目的と第 1／第

2 の主な副次目的が達成されたため，第 3 の主な副次評価項目の検定を行うこととし，正確な両

側 98.0% CI の下限が 15%を超えるとき（同等に，p 値が 0.01 を下回るとき），帰無仮説は棄却さ

れた。最終解析では，すべての主な副次評価項目について，既に中間解析時に帰無仮説は棄却さ

れていたため，推論的解釈を伴う正式な仮説検定は行わず，各仮説に基づく名目の p 値と正確な

両側 95% CI を提示した。

その他の副次評価項目及び探索的評価項目は，記述的な解析とし，平均，標準偏差，95% CI等

の要約統計量を適宜算出した。イベント発現までの期間に関する評価項目（DOR，RFS，EFS，

OS）は，累積発生関数，Kaplan-Meier 曲線，イベント発現までの期間の中央値を適宜提示した。

1.2.3.1.2 B2205J 試験

主要評価項目（CTL019輸注後 6ヵ月以内の ORR）は，帰無仮説を ORRが 20%以下，対立仮説

を ORR が 20%を超えるとし（H0: p ≤ 0.2 vs. Ha: p > 0.2），中間解析と最終解析の 2 回の解析を伴


う群逐次デザインのもと，全体の有意水準を片側 2.5%として検定を行う計画とした。各解析時の

有効中止境界は，Lan-DeMets（O’Brien-Fleming 型）の α 消費関数を用いて決定した[Lan and

DeMets 1983]。ORR は，α 消費関数により決定された被覆水準を伴う Clopper-Pearson の正確な両

側 CI とともに提示した。ORR の正確な両側 CI の下限が 20%を超えた場合，ORR が 20%以下と

いう帰無仮説を棄却することができ，本試験は成功とみなした。中間解析では，ORRの正確な両

側 98.95% CI の下限が 20%を超えるとき（同等に，p 値が 0.0052 を下回るとき），帰無仮説は棄

却された。

副次評価項目及び探索的評価項目は，記述的な解析とし，平均，標準偏差，95% CI 等の要約統

計量を適宜算出した。イベント発現までの期間に関する評価項目（DOR，RFS，EFS，OS）は，

Kaplan-Meier 曲線及びイベント発現までの期間の中央値を適宜提示した。

1.2.3.1.3 B2101J 試験

抗腫瘍効果等の有効性評価項目は主に記述的な解析とし，平均や標準偏差等の要約統計量を適

宜算出するほか，OS 等のイベント発現までの期間に関する評価項目は Kaplan-Meier 曲線を適宜

提示した。

1.2.3.2 DLBCL

1.2.3.2.1 C2201 試験

主要評価項目（CTL019 を輸注された主要コホートの被験者における ORR）は，帰無仮説を

ORR が 20%以下，対立仮説を ORR が 20%を超えるとし（H0: p ≤ 0.2 vs. Ha: p > 0.2），中間解析と

最終解析（主解析）の 2回の解析を伴う群逐次デザインのもと，全体の有意水準を片側 2.5%とし

て検定を行う計画とした。各解析時の有効中止境界は，Lan-DeMets（O’Brien-Fleming 型）の α 消

費関数を用いて決定した[Lan and DeMets 1983]。また，中間解析では，最終解析時の予測成功確

率に基づいて無益性（予測成功確率が 10%未満）を評価する計画とした。ORR は，Clopper-

Pearson の正確な両側 95% CI とともに提示した。中間解析時の有効中止境界は p 値スケールで

0.0047 であり，これを下回るとき，帰無仮説は棄却された。最終解析では，既に中間解析時に帰

無仮説は棄却されていたため，推論的解釈を伴う正式な仮説検定は行わず，同じ仮説（H0: p

≤ 0.2 vs. Ha: p > 0.2）に基づく名目の p 値と正確な両側 95% CI を提示した。

副次評価項目及び探索的評価項目は，記述的な解析とし，平均，標準偏差，95% CI 等の要約統

計量を適宜算出した。イベント発現までの期間に関する評価項目（DOR，PFS，EFS，TTR，OS）

は，累積発生関数，Kaplan-Meier 曲線，イベント発現までの期間の中央値を適宜提示した。


1.2.4 部分集団の検討

1.2.4.1 小児 ALL

B2202試験，B2205J試験及びB2101J試験では，ORR，骨髄MRD陰性寛解率，DORについて，

以下の部分集団解析を行った（該当する場合）。

年齢：10 歳未満，10 歳以上～18 歳未満，18 歳以上

性別：男性，女性

人種：白人，アジア人，その他

民族：ヒスパニック系又はラテン系，その他

前治療に対する反応：初発難治性，化学療法難治性，再発性

HSCT 治療歴：あり，なし

HSCT の適応：あり，なし

ベースライン時の骨髄腫瘍量：高腫瘍量（形態学的評価又は MRD ≥ 50%），低腫瘍量

（形態学的評価又は MRD < 50%，かついずれも≥ 50%でない）

ベースライン時の髄外病変の有無：あり，なし

フィラデルフィア染色体（BCR-ABL）：陽性，陰性

ダウン症候群：あり，なし

混合型白血病（mixed lineage leukemia， MLL）遺伝子の再構成：あり，なし

低二倍性：あり，なし

BCR-ABL1-like：あり，なし

複雑核型（関連のない核型異常が 5 箇所以上）：あり，なし

高リスクの遺伝子変異：あり，なし

1.2.4.2 DLBCL

C2201 試験では，ORR 及び DOR について以下の部分集団解析を行った。

年齢：40 歳未満， 40 歳以上 65 歳未満，65 歳以上

性別：男性，女性

人種：白人，アジア人，黒人，その他

民族：ヒスパニック系又はラテン系，その他

前治療に対する反応：難治性，再発

登録時の国際予後指標（International Prognostic Index ，IPI）：リスクファクター2 個未

満，2 個以上

前治療（抗腫瘍療法）のライン数：2 以下，3～4，5 以上

ベースライン時の疾患の Stage：I/II， III/IV

HSCT 治療歴：あり，なし


分子サブタイプ：胚中心 B 細胞（germinal center，GC），活性型 B 細胞（activated B-

cell，ABC），その他

c-myc， Bcl-2 ，又は Bcl-6 転座陽性：ダブルヒット，トリプルヒット，その他

2 個々の試験結果の要約

本項では，評価資料（B2202 試験，B2205J 試験，C2201 試験）の要約を示し，参考資料

（B2101J 試験）の要約は「2.7.6 個々の試験のまとめ」に示した。

2.1 小児 ALL

B2202 試験（評価）

試験の標題：再発又は難治性の小児 ALL 患者を対象とする CTL019 の有効性及び安全性を評価する，

単群，多施設共同，第 II相試験

目的：すべての製造施設で製造された CTL019 の有効性を，CTL019 輸注後 3 ヵ月間の ORRで評

価する。ORRは CR又は CRi を達成した被験者の割合とし，効果判定は IRCが行う。

試験デザイン：単群，非盲検，多施設共同，第 II 相試験

実施国：米国，オーストリア，ベルギー，フランス，ドイツ，イタリア，ノルウェー，スペイン，

カナダ，オーストラリア，日本

対象：初発難治性，化学療法難治性，同種 HSCT 後に再発，又は同種 HSCT に適応なし，のいず

れかに該当する小児 ALL 患者。年齢はスクリーニング時に 3 歳以上かつ初回診断時に 21

歳以下の患者とした。

用法・用量：体重 50 kg 以下の患者では CAR 発現生 T 細胞を体重 1 kg あたり 2.0～5.0 × 106個，体重

50 kg 超の患者では体重を問わず 1.0～2.5 × 108個を単回輸注する。

被験者数：目標登録例数：95 名

登録例数：92 名

FAS：75 名

投与期間：単回輸注後，60 ヵ月間安全性と有効性の観察を行う。

本試験はスクリーニング期，前処置期（登録，CTL019 製造及び LD 化学療法），治療と

一次追跡調査期，二次追跡調査期及び生存に関する追跡調査期からなる。

評価項目： 1.2.1 項参照

統計解析手法： 1.2.3 項参照

有効性の結果： IRC 判定に基づく CTL019 輸注後 3 ヵ月以内の ORRは 81.3% （61/75 名）[95% CI :

70.7， 89.4; p< 0.0001] であり，45 名が CR，16 名が CRi であった。IRC評価と治験責

任医師評価による ORRの結果は同様であり，すべての感度分析で ORRの 95% CIの

下限は 20%を超えた。

輸注後 3 ヵ月以内に骨髄 MRD 陰性寛解が得られた被験者の割合は 81.3% [95% CI :

70.7， 89.4] であった。

6 ヵ月時点の推定寛解維持率及び推定 RFS 率は 79.5% [95% CI: 65.1， 88.5] であった。

DOR 及び RFS の中央値は推定できなかった。

6 ヵ月時点の推定無イベント生存率は 72.7% [95% CI: 59.9， 82.0] であった。EFS の中

央値は推定できなかった。

OS の中央値は 19.1 ヵ月 [95% CI: 15.2， NE]であった。6 ヵ月時点の推定生存率は

90.3% [95% CI: 80.7， 95.3]，12 ヵ月時点では 76.4% [95% CI: 62.7， 85.5] であった。


B2205J 試験（評価）

試験の標題：再発又は難治性の小児 ALL 又はリンパ腫患者を対象に CTL019 の有効性及び安全性を評

価する，単群，多施設共同，第 II相試験

目的：すべての製造施設で製造された CTL019 の有効性を，CTL019 輸注後 6 ヵ月以内の ORRで

評価する。ORRは CR及び CRi を達成した被験者の割合とし，評価は IRCが行う。


実施国：米国

対象：初発難治性又は化学療法難治性であり，同種 HSCT 後に再発又は同種 HSCT に適応のない

B-ALL 患者及びリンパ芽球性リンパ腫患者。年齢はスクリーニング時に 3 歳以上かつ初回

診断時に 21 歳以下の患者とした。

用法・用量：体重 50 kg 以下の患者では，CAR 発現生 T 細胞を体重 1 kg あたり 2.0～5.0 × 106個，体重

50 kg 超の患者では体重を問わず 1.0～2.5 × 108個を単回輸注する。



FAS：29 名






有効性の結果： IRC 判定に基づく CTL019 輸注後 6 ヵ月以内の ORRは 69.0% [98.95% CI : 43.6， 88.1;

p< 0.0001] であった。 IRC評価と治験責任医師評価による ORR は一致しており，す

べての感度分析で 95% CIの下限は 20%を超えた。

輸注後 6 ヵ月以内に骨髄 MRD 陰性寛解が得られた被験者の割合は 62.1% [95% CI:

42.3， 79.3] であった。

6 ヵ月時点の推定寛解維持率及び推定無再発生存率は 66.4% [95% CI: 39.3， 83.6] であ

った。DOR及び RFS の中央値は推定できなかった。

6 ヵ月時点の推定無イベント生存率は 55.0% [95% CI: 35.3， 70.9]， EFS の中央値は

6.9 ヵ月 [95% CI: 1.5， NE]であった。

6 ヵ月時点の推定生存率は 75.7% [95% CI: 55.7， 87.6]であった。OS の中央値は推定で

きなかった。

2.2 DLBCL

C2201 試験

試験の標題：再発又は難治性 DLBCL 成人患者を対象に CTL019 の有効性及び安全性を評価する，単

群，多施設共同，第 II 相試験

目的： CTL019 の有効性を ORRで評価する。ORRは CR又は PRが得られた被験者の割合とし，

Lugano 分類に基づいて IRCが判定する。


実施国：米国，カナダ，オーストリア，ドイツ，イタリア，フランス，オランダ，オーストラリ

ア，ノルウェー，日本

対象： 2 レジメン以上の化学療法（リツキシマブ及びアントラサイクリン系薬剤等）後に再発又

は難治性，かつ自家 HSCT 後に再発・増悪又は自家 HSCT に適応のない DLBCL 成人患者

用法・用量：目標用量 5.0 × 108個の CAR 発現生 T 細胞を静脈内に単回輸注する。




FAS：99 名






有効性の結果：主要コホートの EAS（81 名）における IRC判定に基づく ORR は 53.1% [95% CI:

41.7， 64.3; p<0.0001] であり，CRが 32 名，PRが 11 名であった。IRC判定と治験責

任医師判定による ORRの結果は同様であり，すべての感度分析で ORRの 95% CIの

下限が 20%を超えた。

3 ヵ月及び 6 ヵ月時点の推定奏効維持率はそれぞれ 79.7% [95% CI: 61.7， 89.9]，73.5%

[95% CI: 52.0， 86.6] であった。DORの中央値は推定できなかった。

6 ヵ月時点の推定無増悪生存率は 40.0% [95% CI: 28.4， 51.3]，PFS の中央値は 2.9 ヵ月

[95% CI: 2.2， 6.2]であった。

6 ヵ月時点の推定無イベント生存率は 31.5% [95% CI: 21.2， 42.2]，EFS の中央値は 2.6

ヵ月 [95% CI: 2.1， 3.1]であった。

主要コホートの奏効例 43 名における IRC判定に基づく TTR の中央値は 0.9 ヵ月[95%

CI: 0.9， 1.0]であった。

6 ヵ月時点の推定生存率は 64.5% [95% CI: 51.5， 74.8]であった。OS の中央値は推定で

きなかった。

3 全試験を通しての結果の比較と解析

3.1 試験対象集団

3.1.1 選択・除外基準の比較

有効性の評価に用いた 4 試験の選択・除外基準の詳細は，第 5 部に添付した各試験の総括報告

書に示した。

3.1.1.1 小児 ALL

B2202 試験，B2205J 試験

小児 ALL 患者のうち，初発難治性（2 サイクルの化学療法を受けた後でも CR が得られない），

化学療法難治性（再発後に 1サイクルの化学療法を受けた後でもCRが得られない），同種HSCT

後に再発，又は同種 HSCT に適応なし，のいずれかに該当する患者を対象とした。B2205J 試験で

は小児 B 細胞性リンパ芽球性リンパ腫患者も対象とした。年齢はスクリーニング時に 3 歳以上か

つ初回診断時に 21 歳以下で，スクリーニング時に形態学的評価で骨髄リンパ芽球が 5%以上であ

ることとした。中枢神経系白血病（CNS3 ALL：脳脊髄液中 ≥ 5 WBC/mm3及び< 10 RBC/mm3に芽

球細胞を検出）患者及び抗 CD19 治療歴がある患者は除外した。


B2101J 試験

根治的治療法（HSCT 等）の適応がなく，既存治療に抵抗性の B 細胞性腫瘍（白血病又はリン

パ腫）患者を対象とした。年齢はスクリーニング時に 1歳以上かつ初回診断時に 24歳以下で，形

態学的完全寛解状態の患者及び抗 CD19 治療歴のある患者も対象とした。CNS3 ALL 患者は登録

可能であったが，本書では評価対象外とした。

3.1.1.2 DLBCL

C2201 試験

2 ライン以上の化学療法（リツキシマブ及びアントラサイクリン系薬剤等）に効果がなく，自

家 HSCT 後に再発・増悪したか，自家 HSCT に適応のない DLBCL成人患者を対象とした。

主要コホートでは，DLBCL の最も一般的な 2 つの分子サブタイプである GC と ABC タイプの

被験者それぞれ 25 名以上に輸注を行うこととした。

3.1.2 被験者の内訳

3.1.2.1 小児 ALL

B2202 試験

主解析のデータカットオフ日（2017 年 4 月 25 日）時点で，92 名が登録され， 75 名が CTL019

を輸注された（63 名が米国の製造施設，12 名が欧州の製造施設）。登録から CTL019 輸注までの

期間の中央値（範囲）は 45.0（30.0～105.0）日，CTL019 輸注からデータカットオフ日までの期

間の中央値（範囲）は 13.11（2.1～23.5）ヵ月であった。また，追跡期間［輸注から最後の追跡

調査（試験継続中の被験者ではデータカットオフ日）まで］の中央値（範囲）は 9.92（0.4～22.8）

ヵ月であった（Table 3-2，5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Table 14.3-1.2）。

CTL019 輸注前に 17 名（18.5%）が試験を脱落し，脱落理由は死亡，CTL019 の製造失敗（各 7

名，7.6%），有害事象（3 名，3.3%）であった（Table 3-1）。登録から CTL019 の製造失敗によ

る脱落までの期間は 13～109 日であった（5.3.5.2-1-B2202 試験 2017- Listing 16.2.1-1.3）。

CTL019 を輸注された 75 名のうち 48 名はデータカットオフ日時点で試験を継続中であり，27

名は輸注後の追跡調査期間中に試験を中止した。中止理由は，死亡（11 名，12.0%），効果不十

分（9 名，9.8%），新たな抗腫瘍療法の開始（5 名， 5.4%），被験者又はその保護者による決定

（2 名， 2.2%）であった。

Table 3-1 被験者の内訳（B2202 試験，Enrolled set）

DispositionReason

N=92n (%)

Enrolled in the study 92 (100)

Discontinued prior to CTL019 infusion 17 (18.5)

Death 7 (7.6)


DispositionReason

N=92n (%)

CTL019 product-related issues 7 (7.6)

Adverse event 3 (3.3)

CTL019 infusion pending 0

CTL019 infused 75 (81.5)

Study follow-up completed 0

Study follow-up ongoing 48 (52.2)

Discontinued study follow-up 27 (29.3)

Death post-CTL019 infusion 11 (12.0)

Lack of efficacy (i.e. non-responder or relapse from response) 9 (9.8)

New therapy for study indication while in remission 5 (5.4)

Patient/guardian decision 2 (2.2)

Source: 5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Table 10-1

Table 3-2 CTL019 輸注からデータカットオフ日までの期間及び追跡期間（B2202 試

験，FAS）

N=75

Analysis cut-off date 25-Apr-2017

FPFV – LPFV dates a) 08Apr2015 – 12Nov2016

CTL019 infusion dates (first patient – last patient) 12May2015 – 21Feb2017

Infusion period (months) b) 21.4

Duration between first CTL019 infusion and cut-off date (months) c)

Mean (SD) 13.14 (5.137)

25th percentile 10.12

Median 13.11


Min-Max 2.1 - 23.5

Duration between first CTL019 infusion and cut-off date (month category)

<6 9 (12.0)

6 - <12 21 (28.0)

12 - <24 45 (60.0)

Total duration of study follow-up (months) d)

Mean (SD) 9.44 (5.489)


Median 9.92


Min-Max 0.4 - 22.8

Total duration of study follow-up (month category)-n (%)

<6 24 (32.0)

6 - <12 27 (36.0)

12 - <24 24 (32.0)

24 - <36 0

36 - <48 0

Source: 5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Table 14.2-10.1

SD: 標準偏差


DispositionReason

Non-CNS3 ALL patientsN=66n (%)

Reason of study evaluation completion for patients who were infused with CTL019 a)

Disease progression 20 (30.3)

New cancer therapy 15 (22.7)

Follow up phase completed as per protocol 14 (21.2)

Ongoing 7 (10.6)

Source: 5.3.5.2-3-B2101J試験 2017-Table 14.1-1.2

a) 治験実施計画書に基づき 24 ヵ月間の追跡調査を完了又は早期中止のいずれか早い時点を評価完了とした。

Table 3-6 CTL019 輸注からデータカットオフ日までの期間及び追跡期間（B2101J

試験，FAS ）

Non-CNS3 ALL patients

N=56

Analysis cut-off date 30Jan2017

FPFV – LPFV dates a) 15Mar2012 – 05Feb2016

CTL019 infusion dates (first patient – last patient) 17Apr2012 – 29Mar2016



Mean (SD) 33.92 (10.667)


Median 32.31


Min-Max 10.1 - 57.5

Duration of treatment and primary follow-up (months)

Mean (SD) 12.63 (9.326)


Median 8.84


Min-Max 1.0 - 25.8

Duration of treatment and primary follow-up (month category)-n (%)

<6 23 (41.1)

6 - <12 8 (14.3)

12 - <24 13 (23.2)

24 - <36 12 (21.4)


a) FPFV=first patient first visit（最初の被験者の最初の来院日），LPFV= last patient first visit（最終被験者の最初の

来院日），最終被験者の最初の来院日 ≤ データカットオフ日

b) 輸注期間= (最終被験者の最初の輸注日 – 最初の被験者の最初の輸注日 + 1)/30.4375 (ヵ月)

c) 最初の輸注からデータカットオフ日までの期間 = (データカットオフ日 – 最初の輸注日 + 1)/30.4375 (ヵ月)


3.1.2.2 DLBCL

C2201 試験

主解析のデータカットオフ日（2017 年 3 月 8 日）時点で，147 名が試験に登録され，99 名が

CTL019 を輸注された。CTL019 を輸注された 99 名中 92 名（主要コホート）は米国の製造施設で

製造された CTL019，他の 7名（コホート A）は欧州の製造施設で製造された CTL019を輸注され

た。データカットオフ日の 3 ヵ月（90 日）以上前に CTL019 を輸注された被験者（EAS）83 名の

うち 81名は主要コホート，2名はコホートAであった（5.3.5.2-4-C2201試験-Listing 16.2.5-1.1）。

登録から CTL019 輸注までの期間の中央値（範囲）は 54.0（30 ～357）日，CTL019 輸注からデ

ータカットオフ日までの期間の中央値（範囲）は 5.6（0.0～17.1）ヵ月であった（Table 3-8，

5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.3-1.2）。また，追跡期間［輸注から最後の追跡調査（試験継続中の

被験者ではデータカットオフ日）まで］の中央値（範囲）は 3.71（0～14.5）ヵ月であった。

CTL019輸注前に 43名（29.3%）が試験を脱落した。主な脱落理由は死亡（16名，10.9%），治

験責任医師の判断（12 名，8.2%）及び CTL019 の製造失敗（9 名，6.1%）であった。死亡や治験

責任医師の判断を脱落理由として挙げた担当医によると，これらの脱落理由は主に DLBCL の疾

患進行によるものであった。

本試験の対象とした再発又は難治性の DLBCL では治療選択肢が限られていたことから，試験

開始時には予想以上の治験参加への要望があった。米国製造施設での生産能力を上回るほど要望

が多かったため，試験初期に登録された患者は CTL019 が製造されるまで計画した期間よりも長

く待つ必要があった。しかし患者の多くは化学療法に難治性の進行した状態であり，CTL019 の

製造を待っている間に疾患進行してしまったことが脱落の主な原因と考えられた。試験の進捗に

伴い米国製造施設での生産能力が上がり，徐々に登録例に占める輸注例の割合は増加した。した

がって，脱落率の高さ（29.3%）は主に製造施設での生産能力の問題と考えられた。試験の進捗

に伴い米国の製造施設の生産能力が上がり，登録例に対する輸注例の割合は増加した。なお，登

録から CTL019 輸注前の脱落までの期間の中央値（範囲）は 50（1～188）日であった（5.3.5.2-4-

C2201 試験- Table 14.2-7.6）。

登録された147名中64名（43.5%）が試験を継続中であり，35名（23.8%）が試験を中止した。

主な中止理由は死亡（20 名，13.6%）及び疾患進行（10 名，6.8%）であった（Table 3-7）。

Table 3-7 被験者の内訳（C2201 試験，Enrolled set）

Disposition Reason

All patientsN=147n (%)

Enrolled in the study 147 (100)

Discontinued prior to CTL019 infusion 43 (29.3)

Death 16 (10.9)

Physician decision 12 (8.2)

CTL019 product related issues 9 (6.1)


Disposition Reason

All patientsN=147n (%)

Subject decision 3 (2.0)


Protocol deviation 1 (0.7)

CTL019 infusion pending 5 (3.4)

CTL019 infused 99 (67.3)

Study follow-up ongoing 64 (43.5)

Study follow-up completed 0

Discontinued study follow-up 35 (23.8)

Death 20 (13.6)

Progressive disease 10 (6.8)

Subject decision 3 (2.0)


Physician decision 1 (0.7)

Source: 5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 10-1

Table 3-8 CTL019 輸注からデータカットオフ日までの期間及び追跡期間（C2201 試

験，FAS ）

All patientsN=99

Analysis cut-off date 08Mar2017

FPFV – LPFV dates a) 17Aug2015 - 22Dec2016

CTL019 infusion dates (first patient – last patient) 05Oct2015 - 08Mar2017



Mean (SD) 6.39 (3.934)


Median 5.59


Min-Max 0.0 - 17.1

Duration of treatment and primary follow-up (months)

Mean (SD) 3.78 (3.125)


Median 2.79


Min-Max 0.0 -14.5

Duration of treatment and primary follow-up (month category)-n (%)

<6 78 (78.8)

6 - <12 19 (19.2)

12 - <24 2 ( 2.0)

24 - <36 0

36 - <48 0

Total duration of study follow-up (months) d)

Mean (SD) 4.60 (3.202)



All patientsN=99

Median 3.71


Min-Max 0.0 – 14.5

Total duration of study follow-up (month category)-n (%)

<6 69 (69.7)

6 - <12 28 (28.3)

12 - <24 2 (2.0)

24 - <36 0

36 - <48 0

Source: 5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.2-7.1

a) FPFV=first patient first visit（最初の被験者の最初の来院日），LPFV= last patient first visit（最終被験者の最初の

来院日），最終被験者の最初の来院日 ≤ データカットオフ日

b) 輸注期間= (最終被験者の最初の輸注日 – 最初の被験者の最初の輸注日 + 1)/30.4375 (ヵ月)

c) 最初の輸注からデータカットオフ日までの期間 = (データカットオフ日 – 最初の輸注日 + 1)/30.4375 (ヵ月)

d) 追跡期間=［一次又は二次追跡調査の完了又は中止日（試験継続中の被験者ではデータカットオフ日）］ – 最

初の輸注日 +1) /30.4375 (ヵ月)

3.1.3 解析対象集団

3.1.3.1 小児 ALL

B2202 試験

主解析のデータカットオフ日時点で，107 名がスクリーニングされ（Screened Set），そのうち

試験に登録された 92 名を Enrolled Set とした。そのうち 75 名が CTL019 を輸注され，FAS の対象

となった。

Table 3-9 解析対象集団（B2202 試験）

All patients

N=107

n (%)

Screened Set 107 (100)

Enrolled Set 92 (86.0)

Full Analysis Set 75 (70.1)

Safety Set 75 (70.1)

Per-Protocol Set 68 (63.6)

Pharmacokinetic Analysis Set - CTL019 75 (70.1)

Pharmacokinetic Analysis Set - Tocilizumab 28 (26.2)

Source: 5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Table 14.1-2.1

B2205J 試験

データカットオフ日時点で，39名がスクリーニングされ（Screened Set），そのうち試験に登録

された 35 名を Enrolled Set とした。そのうち 29 名が CTL019 を輸注され，FAS の対象となった。


Table 3-10 解析対象集団（B2205J 試験）

All patients

N=39

n (%)






Pharmacokinetic Analysis Set 29 (74.4)

Source: 5.3.5.2-2-B2205J試験-Table 14.1-2.1

B2101J 試験

データカットオフ日時点で，試験に登録された non-CNS3 ALL患者 66名をEnrolled Setとした。

そのうち 56 名が CTL019 を輸注され， FAS の対象となった。

なお，本試験では，4 名の CNS3 ALL 患者及び 3 名のリンパ腫患者が登録されたが，これらの

結果は本書では評価対象外とし，試験総括報告書に記載した（5.3.5.2-3-B2101J 試験 2017）。

Table 3-11 解析対象集団（B2101J 試験）


N=66

n (%)

Enrolled Set 66 (100)



Pharmacokinetic Analysis Set 56 (84.8)


3.1.3.2 DLBCL

C2201 試験

主解析のデータカットオフ日時点で，217 名がスクリーニングされ（Screened Set），そのうち

試験に登録された 147 名を Enrolled Set とした。CTL019 を輸注された 99 名を FAS とし，そのう

ちデータカットオフ日の 3 ヵ月以上前に CTL019 を輸注された 83 名を EAS の対象とした。


Table 3-12 解析対象集団（C2201 試験）

All patients

N=217

n (%)





Efficacy Analysis Set 83 (38.2)


Pharmacokinetic Analysis Set - CTL019 99 (45.6)

Pharmacokinetic Analysis Set - Tocilizumab 14 ( 6.5)

Source: 5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 11-1

3.1.4 人口統計学的特性及びその他の特性

3.1.4.1 小児 ALL

3.1.4.1.1 B2202 試験

CTL019 を輸注された 75 名の年齢の中央値（範囲）は 11.0（3～23）歳であり，男女比は同様

であった。高リスクの染色体異常を有する被験者も含め，すべての被験者が PS 50 以上であった。

また，前治療のレジメン数の中央値は 3 であり，61.3% の被験者が HSCT による前治療を受けて

いた。

Table 3-13 人口統計学的特性（B2202 試験，FAS）

Demographic variableStatistics

N=75n (%)

Age (years)

Mean (SD) 12.0 (5.28)

Median 11.0

Min-Max 3 - 23

Age category (years) - n (%)

<10 31 (41.3)

≥ 10 to <18 31 (41.3)

≥ 18 13 (17.3)

Sex - n (%)

Female 32 (42.7)

Male 43 (57.3)

Race - n (%)

White 58 (77.3)

Asian 6 (8.0)

Other 11 (14.7)

Ethnicity - n (%)

Hispanic or Latino 14 (18.7)

Other 61 (81.3)



N=75n (%)

Weight for CTL019 manufacturing (kg)

Mean (SD) 42.4 (23.72)

Median 33.8

Min-Max 14.4 - 137.0

Karnofsky/Lansky performance status - n (%)

100 26 (34.7)

90 23 (30.7)

80 13 (17.3)

70 8 (10.7)

60 2 (2.7)

50 3 (4.0)

<50 0

Source: 5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Table 14.1-4.1

Table 3-14 疾患特性及び前治療（B2202 試験，FAS）

Disease historyN=75n (%)

Diagnosis of disease - n (%)

Acute lymphoblastic leukemia B-cell 75 (100)

Age at initial diagnosis (years)

Mean (SD) 7.5 (4.94)

Median 6.0

Min-Max 0 - 21

Age at initial diagnosis category (years) - n (%)

<10 52 (69.3)

≥ 10 23 (30.7)

Prior stem-cell transplantation - n (%)

0 29 (38.7)

1 40 (53.3)

2 6 (8.0)

Disease status - n (%)

Primary refractory a) 6 (8.0)

Relapsed disease b) 69 (92.0)

Number of previous lines of therapy

Mean (SD) 3.4 (1.55)

Median 3.0

Min-Max 1 - 8

Time since initial diagnosis to first relapse (months)c)

n 69

Mean (SD) 32.8 (16.22)

Median 32.9

Min-Max 1.0 - 70.0

Time since initial diagnosis to first relapse category (months) - n (%) c)

<18 15 (21.7)

18 - 36 24 (34.8)



>36 30 (43.5)

Time since most recent relapse to CTL019 infusion (months) c)

n 69

Mean (SD) 4.2 (2.69)

Median 3.5

Min-Max 1.5 - 13.8

Source: 5.3.5.2-1-B2202 試験 2017- Table 14.1-5.1

a) Primary refractory: 試験開始前に形態学的完全寛解が得られなかった場合

b) Relapsed disease: 試験開始前に少なくとも 1 回再発が認められ，Chemorefractoryに該当しない場合

c) Relapsed disease の被験者のみで算出

ブリッジング療法

登録された 92 名のうち 77 名（83.7%）が LD 化学療法の前にブリッジング療法を受けた。その

内訳は CTL019 を輸注された 75 名中 65 名（86.7%），輸注されなかった 17 名中 12 名（70.6%）

であった。よく用いられた薬剤（15% 以上）はメトトレキサート（64.1%），シタラビン

（58.7%），ビンクリスチン（50.0%），シクロホスファミド（37.0%），デキサメタゾン

（33.7%），メルカプトプリン（31.5%），エトポシド（30.4%），pegaspargase（25.0%），ヒド

ロコルチゾン（19.6%），及びプレドニゾン（17.4%）であった（5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Table

14.3-3.2.2）。

LD 化学療法

CTL019 を輸注された 75 名中 72 名（96.0%）が LD 化学療法を受けた。最も頻度の高かったも

のはシクロホスファミド（94.7%），次いでフルダラビン（86.7%），リン酸フルダラビン（8.0%）

であった（5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Table 14.3-3.1）。

3.1.4.1.2 B2205J 試験

CTL019 を輸注された 29 名の年齢の中央値（範囲）は 12.0（3～25）歳であり，すべての被験

者が PS 50 以上であった。再発性の被験者は 25 名（86.2%），初発難治性及び化学療法難治性は

各 2 名（6.9%）であった。58.6%の被験者が HSCT による前治療を受けていた。

Table 3-15 人口統計学的特性（B2205J 試験，FAS）


N=29n (%)

Age (years)

Mean (SD) 12.6 (5.97)

Median 12.0

Min-Max 3-25


<10 9 (31.0)

≥ 10 - <18 13 (44.8)



N=29n (%)

≥ 18 7 (24.1)

Sex - n (%)

Female 18 (62.1)

Male 11 (37.9)

Race - n (%)

White 25 (86.2)

Asian 2 (6.9)

Other 2 (6.9)

Ethnicity - n (%)


Other 22 (75.9)

Weight for CTL019 manufacturing (kg)

Mean (SD) 42.3 (19.59)

Median 42.6

Min-Max 16.2-84.0


100 9 (31.0)

90 12 (41.4)

80 6 (20.7)

70 0

60 1 (3.4)

50 1 (3.4)

<50 0


Table 3-16 疾患特性及び前治療（B2205J 試験，FAS）


Diagnosis of disease - n (%)

Acute lymphoblastic leukemia B-cell 29 (100.0)

Age at initial diagnosis (years)

Mean (SD) 8.3 (5.79)

Median 7.0

Min-Max 1-19

Age at initial diagnosis category (years) - n (%)

<10 17 (58.6)

≥ 10 12 (41.4)

Prior stem cell transplantation - n (%)

0 12 (41.4)

1 15 (51.7)

2 2 (6.9)

Disease status - n (%)

Primary refractory a) 2 (6.9)

Chemorefractory b) 2 (6.9)

Relapsed disease c) 25 (86.2)



Number of previous lines of therapy

Median 3

Min-Max 1-9

Time since initial diagnosis to first relapse (months)d)

n 27

Mean (SD) 33.2 (25.22)

Median 26.0

Min-Max 9.0-108.0

Time since initial diagnosis to first relapse category (months) - n (%) d)

<18 7 (25.9)

18 - 36 12 (44.4)

>36 8 (29.6)

Time since most recent relapse to CTL019 infusion (months) d)

n 27

Mean (SD) 3.0 (1.63)

Median 2.6

Min-Max 1.3-8.2

Source: 5.3.5.2-2-B2205J試験-Table 11-4， Table 14.1-5.1

a) Primary refractory: 試験開始前に形態学的完全寛解が得られなかった場合

b) Chemorefractory: 1st Line 治療後に再発が認められ，その後の治療で完全寛解が得られなかった場合

c) Relapsed disease: 試験開始前に少なくとも 1 回再発が認められ，Chemorefractoryに該当しない場合

d) Chemorefractory及び Relapsed disease の被験者のみで算出

ブリッジング療法

CTL019 を輸注された 29 名全例が LD 化学療法の前にブリッジング療法を受けた。よく用いら

れた薬剤（15% 以上）はシクロホスファミド（93.1%），フルダラビン（89.7%），メトトレキサ

ート（65.5%），ビンクリスチン（58.6%），シタラビン（37.9%），エトポシド（34.5%），メ

ルカプトプリン（31.0%），デキサメタゾン（24.1%），プレドニゾン（20.7%），pegaspargase，

イホスファミド（各 17.2%）であった（5.3.5.2-2-B2205J 試験-Table 14.3-3.2）。

LD 化学療法

CTL019 を輸注された 29 名中 27 名（93.1%）が LD 化学療法を受けた。最も頻度の高かったも

のはシクロホスファミド及びフルダラビン（89.7%）であった（5.3.5.2-2-B2205J 試験-Table 14.3-

3.1）。

3.1.4.1.3 B2101J 試験

CTL019を輸注された non-CNS3 ALL患者 56名の年齢の中央値（範囲）は 10.5（1～24）歳であ

り，男女比は同様であった。PSは 1名（欠測）を除いてすべての被験者が 70以上であった。FAS

の被験者はすべて初回治療抵抗性（5.4%）又は再発性（94.6%）であった。3 レジメン以上の前

治療歴がある被験者は 89.3%，6 レジメン以上は 16.1%であり，64.3%は HSCT による前治療を受


けていた。また，4 名は抗 CD19 療法の治療歴があった（Table 3-17，5.3.5.2-3-B2101J 試験 2017-

Table 14.1-4.2，Table 14.1-4.6，Listing 16.2.4-2.1）。

Table 3-17 人口統計学的特性（B2101J 試験，FAS）


Non-CNS3 ALL patientsN=56n (%)

Age (years)

n 56

Mean (SD) 11.4 (4.87)

Median 10.5

Min-Max 1.0 - 24.0


<10 26 (46.4)

≥ 10 to <18 25 (44.6)

≥ 18 5 (8.9)

Sex - n (%)

Female 25 (44.6)

Male 31 (55.4)

Race - n (%)

Caucasian 47 (83.9)

Black 4 (7.1)

Asian 2 (3.6)

Pacific islander 1 (1.8)

Other 2 (3.6)

Ethnicity - n (%)

Hispanic/Latino 5 (8.9)

Mixed ethnicity 2 (3.6)

Other 49 (87.5)

Weight at enrollment a)(kg)

n 56

Mean (SD) 39.9 (19.07)

Median 37.0

Min-Max 11.1 -117.0


100 37 (66.1)

90 10 (17.9)

80 5 (8.9)

70 3 (5.4)

Missing 1 (1.8)


a) 登録時の体重が欠測の場合は輸注前の体重とした


LD 化学療法

CTL019 を輸注された non-CNS3 ALL 患者 56 名中 52 名（92.9%）が LD 化学療法を受けた。最

も頻度の高かったものはシクロホスファミド（51 名，91.1%），次いでフルダラビン（45 名，

80.4%）であった（5.3.5.2-3-B2101J 試験 2017-Table 14.3-3.1）。

3.1.4.2 DLBCL

3.1.4.2.1 C2201 試験

人口統計学的特性及び疾患特性

CTL019 を輸注された 99 名の年齢の中央値（範囲）は 56.0（22.0～76.0）歳であり，23 名

（23.2%）が 65 歳以上であった。男性の割合が高く（63 名，63.6%），大部分の被験者（90 名，

90.9%）は白人であった（Table 3-18）。

1 名（神経内分泌腫瘍）を除き，全被験者が DLBCL であった。大部分の被験者（76.8%）は試

験登録時に Stage III 又は IV であり，15.1%の被験者は myc，bcl-2 又は bcl-6 転座陽性（ダブルヒ

ット又はトリプルヒット），72.7%の被験者は登録時の IPI のリスクファクターが 2 以上であった。

直近の再発又は進行から CTL019輸注までの期間の中央値（範囲）は 5.4（2.1～21.5）ヵ月であっ

た。47名（47.5%）は自家 HSCT，50名（50.4%）は 3ライン以上の化学療法による前治療歴があ

った。51 名（51.5%）は直近の前治療（化学療法又は自家 HSCT）が奏効しなかった。

32 名（32.3%）が前治療として放射線療法を受けており，頻度の高かった部位は「その他」

（21 名，21.2%）及び「腹部又は骨盤」（9 名，9.1%）であった（Table 3-19，5.3.5.2-4-C2201 試

験-Table 14.1-5.3）。

Table 3-18 人口統計学的特性（C2201 試験，FAS）

Demographic variable Statistics

All patientsN=99

Age (years)

n 99

Mean (SD) 54.0 (13.04)

Median 56.0

Min-Max 22.0-76.0

Age category (years) – n (%)

<40 14 (14.1)

≥ 40 to <65 62 (62.6)

≥ 65 23 (23.2)

Sex – n (%)

Female 36 (36.4)

Male 63 (63.6)

Race – n (%)

White 90 (90.9)

Asian 4 (4.0)


Demographic variable Statistics

All patientsN=99

Black 4 (4.0)

Unknown 1 (1.0)

Ethnicity - n (%)


Othera) 98 (99.0)

ECOG performance status - n (%)

0 54 (54.5)

1 45 (45.5)

Source: 5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.1-4.1

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group

a) 51 名は not Hispanic or Latino，38 名は報告なし，9 名は不明であった。

Table 3-19 疾患特性及び前治療（C2201 試験，FAS）

Disease historyAll patients

N=99

Bone marrow involvement at initial diagnosis - n (%)

No 78 (78.8)

Yes 18 (18.2)

Missing 3 (3.0)

Bone marrow involvement at study entry - n (%)

No 92 (92.9)

Yes 7 (7.1)

Predominant histology/cytology - n (%)

Diffuse large B-cell lymphoma 79 (79.8)

Transformed lymphoma 19 (19.2)

Other a) 1 (1.0)

Stage at initial diagnosis - n (%)

Stage I 9 (9.1)

Stage II 20 (20.2)

Stage III 16 (16.2)

Stage IV 50 (50.5)

Unknown 3 (3.0)

Missing 1 (1.0)

Stage at study entry – n (%)

Stage I 7 (7.1)

Stage II 16 (16.2)

Stage III 21 (21.2)

Stage IV 55 (55.6)

IPI at initial diagnosis - n (%)

<2 risk factors 25 (25.3)

≥ 2 risk factors 56 (56.6)

Unknown 18 (18.2)

IPI at study entry - n (%)

<2 risk factors 27 (27.3)

≥ 2 risk factors 72 (72.7)


3.2.1.1.3 米国の製造施設で製造された CTL019 輸注後 3 ヵ月以内の ORR （IRC 判

定）

中間解析のデータカットオフ日時点では，輸注された CTL019 はすべて米国の製造施設で製造

され，IRC 判定に基づく 3 ヵ月以内の ORR は 82.0%（41/50 名）であった（3.2.1.1.1 項）。

主解析のデータカットオフ日時点では，米国の製造施設で製造された CTL019 が 63 名に輸注さ

れ，IRC 判定に基づく 3 ヵ月以内の ORR は 82.5%（52/63 名）[95% CI: 70.9， 90.9]であった。CR

は 40 名，CRiは 12 名であった。（5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Table 14.2-2.1）。

3.2.1.1.4 欧州の製造施設で製造された CTL019 輸注後 3 ヵ月以内の ORR（IRC 判

定）

主解析のデータカットオフ日時点で，12 名が欧州の製造施設で製造された CTL019 を輸注され，

IRC 判定に基づく 3 ヵ月以内の ORR は 75.0% （9/12 名）[95% CI: 42.8， 94.5]であった。CR は 5

名，CRi は 4 名であった（5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Table 14.2-2.2）。

3.2.1.2 B2205J 試験

FAS の IRC 判定に基づく輸注後 6 ヵ月以内の ORR は 69.0% （20/29 名）［98.95% CI: 43.6，

88.1; p<0.0001］であり，主要目的が達成された（Table 3-23）。CR は 18 名（62.1%）に，CRi は

2 名（6.9%）に認められ，NR は 7 名（24.1%）であった。2 名は輸注後の最初の評価前に死亡し

たため BOR は「unknown」であった。

Table 3-23 CTL019 輸注後 6 ヵ月以内の BOR 及び ORR（IRC 判定）（B2205J 試

験，FAS）

All patientsN=29

n (%) (98.95% CI) p-value

BOR

CR 18 (62.1)

CRi 2 (6.9)

No response 7 (24.1)

Unknown 2 (6.9)

ORR (CR+CRi) 20 (69.0) (43.6， 88.1) <0.0001a)


全体の有意水準を片側 0.025 に維持するために O’Brien-Fleming 型の消費関数を用いた（Lan and DeMets

1983）。

中間解析時の情報分数は 0.64（29/45）に指定し，対応する消費 αは 0.0052 であった。Clopper-Pearson の正確な

98.95% CI及び正確な p 値を提示した。

a) 片側有意水準 0.0052 で統計的有意性を示し，帰無仮説（ORR ≤ 20%）は棄却された。

BOR が NRと判定された 7 名のうち 6 名は最初の規定評価時に寛解が得られず試験を中止した（試験中止理由

は効果不十分 5 名，死亡 1 名）。他の 1 名は Day 28 に CRi を達成したが，Day 45 に再発し CRi を 28 日間維持

できなかった（5.3.5.2-2-B2205J 試験 2016- 11.4.1 項）。


主解析時（データカットオフ日：2017 年 4 月 25 日）

CTL019 を輸注された 75 名中 61 名（81.3%）が，輸注後 3 ヵ月以内に骨髄 MRD 陰性（MRD

<0.01%）寛解を達成した（Table 3-27）。輸注後 3 ヵ月以内に CR 又は CRi を達成した全被験者

が，同時に骨髄 MRD 陰性も達成した。

Table 3-27 CTL019 輸注後 3 ヵ月以内に CR/CRi を達成した被験者の骨髄 MRD 評価

（IRC 判定）（B2202 試験，FAS）

All patientsN=75

n (%) 95% CI p-value

Achieved BOR of CR or CRi within 3 months 61 (81.3) (70.7， 89.4)

With bone marrow MRD negative (i.e. MRD% <0.01%) 61 (81.3) (70.7， 89.4) <0.0001

Source: 5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Table 14.2-3.1

Clopper-Pearson の正確な 95% CI を提示した。

正式な仮説検定は実施せず名目の p 値を提示した。

3.2.2.1.1 米国の製造施設で製造された CTL019 を輸注された被験者の骨髄 MRD 評

価

中間解析のデータカットオフ日時点では，輸注された CTL019 はすべて米国の製造施設で製造

されたため，結果は Table 3-26 と同一であった。

主解析のデータカットオフ日時点では，米国の製造施設で製造された CTL019 を輸注された 63

名のうち 52名（82.5%）が，輸注後 3ヵ月以内に骨髄 MRD陰性寛解を達成した（5.3.5.2-1-B2202

試験 2017-Table 14.2-4.1）。

3.2.2.1.2 欧州の製造施設で製造された CTL019 を輸注された被験者の骨髄 MRD 評

価

主解析のデータカットオフ日時点で，欧州の製造施設で製造された CTL019 を輸注された 12名

のうち 9 名（75.0%）が，輸注後 3 ヵ月以内に骨髄 MRD 陰性寛解を達成した（5.3.5.2-1-B2202 試

験 2017-Table 14.2-4.2）。

3.2.2.2 B2205J 試験

CTL019 を輸注された 29 名中 18 名（62.1%）が，輸注後 6 ヵ月以内に骨髄 MRD 陰性寛解を達

成した。輸注後 6ヵ月以内にCR又は CRiを達成した 20名中 18名（90.0%）が，同時に骨髄MRD

陰性も達成した。2 名は骨髄 MRD 陽性（0.01% ≤ MRD < 5%）であった（Table 3-28，5.3.5.2-2-

B2205J 試験-Table 14.2-2.2）。MRD は中央検査機関で測定した。


Table 3-28 CTL019 輸注後 6 ヵ月以内に CR/CRi を達成した被験者の骨髄 MRD 評価

（IRC 判定）（B2205J 試験，FAS）

All patientsN=29

n (%) (95% CI)

Achieved BOR of CR or CRi within 6 months 20 (69.0) (49.2， 84.7)

With bone marrow MRD negative (i.e. MRD <0.01%) 18 (62.1) (42.3， 79.3)

With bone marrow MRD positive (0.01% ≤ MRD% <5%) 2 (6.9) (0.8， 22.8)


該当する期間中の最小の MRD（%）とした。

3.2.2.3 B2101J 試験

Non-CNS3 ALL 患者 56 名中 48 名（85.7%） [95% CI: 73.8， 93.6]が Day 28 に骨髄 MRD 陰性

（MRD <0.01%）寛解（CR 又は CRi）を達成した（5.3.5.2-3-B2101J 試験 2017-Table 14.2-1.9）。

MRD は中央検査機関で測定した。

3.2.3 6 ヵ月時点までの抗腫瘍効果

3.2.3.1 B2202 試験

データカットオフ日の 6ヵ月以上前に CTL019 を輸注された 66 名中 40 名（60.6%）では，輸注

から 6 ヵ月後の効果判定時までに HSCT を受けることなく CR 又は CRi が持続していた。66 名中

6 名（9.1%）は CR 又は CRi が得られた後，6 ヵ月後の効果判定前に寛解状態で HSCT を実施し

た（Table 3-29）。

Table 3-29 6 ヵ月時点までの抗腫瘍効果（HSCT あり／なし）（IRC 判定）（B2202

試験，データカットオフ日の 6 ヵ月以上前に CTL019 を輸注された FAS

の被験者）

All patients

N=66 m=59

n/N (%) 95% CI n/m (%)

Achieved CR or CRi at Month 6 without SCT between CTL019infusion and Month 6 response assessment

40/66 (60.6) 47.8， 72.4 40/59 (67.8)

Achieved CR or CRi and then proceed to SCT while in remission before Month 6 response assessment

6/66 (9.1) 3.4， 18.7 6/59 (10.2)

Source: 5.3.5.2-1-B2202 試験 2017- Table 14.2-5.1

N = FAS の被験者数，m =CR 又は CRi を達成した被験者数



3.2.3.2 B2205J 試験

CTL019 を輸注された 29 名中 15 名（51.7%）では，輸注から 6 ヵ月後の効果判定時までに，

HSCT を受けることなく CR 又は CRi が持続していた。CR 又は CRi が得られた被験者で，6 ヵ月

後の効果判定前に寛解状態で HSCT を実施した被験者はいなかった（Table 3-30）。

Table 3-30 6 ヵ月時点までの臨床効果（HSCT あり／なし）（IRC 判定）（B2205J

試験，FAS）

All patients

N=29 m=21

n/N (%) 95% CI n/m (%)

Achieved CR or CRi at Month 6 without SCT between CTL019 infusion and Month 6 response assessment

15/29 (51.7) 32.5， 70.6 15/21 (71.4)

Achieved CR or CRi and then proceed to SCT while in remission before Month 6 response assessment

0/29 (0.0) 0， 11.9 0/21 (0.0)


N = FAS の被験者数，m = CR 又は CRi を達成した被験者数


3.2.3.3 B2101J 試験

本試験では評価していない。

3.2.4 寛解期間（DOR）

3.2.4.1 B2202 試験

データカットオフ日時点での DOR の追跡期間（CR 又は CRi を最初に達成した日からイベント

又は打ち切り日まで）の中央値は 7.49 ヵ月であった。CR 又は CRi が得られた 61 名のうち 17 名

（27.9%）にイベント（再発）が認められた。再発時期は寛解後 48～269 日であった（Table 3-31，

5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Listing 16.2.6-1.2， Listing 16.2.6-1.4）。

44 名が打ち切りとされ，打ち切りの理由は，イベントなしで継続（30 名），寛解状態で HSCT

実施（7 名），寛解状態で新たな抗腫瘍療法の開始（6 名）［CD19 CAR-T 細胞（4 名），酢酸ビ

ンクリスチン及び blinatumomab，ponatinib（各 1名）］，評価不能（1名）であった。（5.3.5.2-1-

B2202 試験 2017-Table 14.2-10.5， Listing 16.2.6-1.4， Listing 16.2.5-6.3）。Kaplan-Meier 法で推定し

た寛解例における 6ヵ月時点の推定無再発率は 79.5%［95% CI: 65.1， 88.5］であり，DOR の中央

値は推定できなかった。

Kaplan-Meier 法で推定した DOR 曲線を Figure 3-1 に，CR/CRi を達成した被験者の個別の DOR

plot を Figure 3-2 に示す。


Table 3-31 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく DOR（HSCT を打ち切りと

した場合）（B2202 試験，FAS）

All patientsN=75

Events/Responders (%) 17/61 (27.9)

Maximum follow-up (months) 19.3

Median follow-up (months) 7.49

Percentiles (95% CI) a)

25th 7.6 (4.6， 8.8)

50th NE (8.6， NE)

75th NE

% Event-free probability estimates (95% CI) b)

Month 3 94.6 (84.2， 98.2)

Month 6 79.5 (65.1， 88.5)

Month 9 58.5 (41.1， 72.5)

Month 12 58.5 (41.1， 72.5)

Month 15 58.5 (41.1， 72.5)

Month 18 58.5 (41.1， 72.5)

Source: 5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Table 14.2-6.1

a) パーセンタイル値及び 95% CIは Brookmeyer and Crowley法 [Brookmeyer and Crowley 1982] を用いた PROC

LIFETEST の出力から算出した。

b) % Event-free probability estimate は，ある被験者が特定の時点までイベントを発現しない（event-free である）

確率の推定値（%）を示し，Kaplan-Meier 法を用いて算出した（CI の算出は Greenwood の公式に基づく）。

Figure 3-1 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく DOR 曲線（HSCT を打ち切

りとした場合）（B2202 試験，FAS）

Source: 5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Figure 14.2-6.1

IRC 判定に基づく BORで CR又は CRi を達成した被験者を対象とし，HSCT の実施は打ち切りとした。

Time：寛解からの期間


Figure 3-2 CR/CRi を達成した被験者の個別の DOR plot（B2202 試験，FAS）

Source: 5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Listing 16.2.6-1.4

IRC 判定に基づく BORで CR又は CRi を達成した被験者を対象とした。

感度分析

HSCT を打ち切りとしない DOR の感度分析の結果は，HSCT を打ち切りとした DOR の解析結

果と一致していた（5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Figure 14.2-6.2， Table 14.2-6.2）。6 ヵ月時点で寛解

が持続していた奏効例における，HSCTを打ち切りとしない推定無再発率は 80.4% [95% CI: 66.4，

89.0] であった。

治験責任医師判定に基づく DORの結果は，IRC判定の結果と一致していた（5.3.5.2-1-B2202試

験 2017-Table 14.2-6.1， Table 14.2-6.2， Listing 16.2.6-1.3， Listing 16.2.6-1.4）。

3.2.4.2 B2205J 試験

データカットオフ日時点で DORの追跡期間の中央値は 6.41ヵ月であった。CR又は CRiが得ら

れた 20 名のうち 8 名（40.0%）にイベント（再発）が認められた。再発時期は寛解後 53～230 日

であった（Table 3-32， 5.3.5.2-2-B2205J 試験-Listing 16.2.6-1.2， Listing 16.2.6-1.4）。


12 名が打ち切りとされ，打ち切りの理由は，イベントなし（10 名：初回の寛解からの期間は

145～351 日），及び HSCT 以外の新たな抗腫瘍療法の開始（2 名：それぞれ CTL019 の再輸注，

CD22 CARの輸注）であった（5.3.5.2-2-B2205J試験 -Table 14.2-10.5，Listing 16.2.6-1.4）。Kaplan-

Meier 法で推定した 6 ヵ月時点の寛解維持率は 66.4% [95% CI: 39.3， 83.6] であり，DOR の中央値

は推定できなかった（Table 3-32）。Kaplan-Meier 法で推定した DOR 曲線を Figure 3-3 に示す。

治験責任医師判定に基づく DOR の結果は，IRC 判定の結果と一致していた（5.3.5.2-2-B2205J

試験-Table 14.2-4.1）。

Table 3-32 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく DOR（HSCT を打ち切りと

した場合）（B2205J 試験，FAS）

All patientsN=29





25th 5.4 (1.7， 7.6)

50th NE (5.4， NE)

75th NE


Month 3 90.0 (65.6， 97.4)

Month 6 66.4 (39.3， 83.6)

Month 9 53.1 (27.1， 73.6)

Month 12 NE


a) パーセンタイル値及び 95% CI は Brookmeyer and Crowley（1982）法を用いた PROC LIFETEST の出力から算

出した。





りとした場合）（B2205J 試験，FAS）

Source: 5.3.5.2-2-B2205J試験-Figure 14.2-4.1

3.2.4.3 B2101J 試験

データカットオフ日時点で，DOR の追跡期間の中央値は 8.6 ヵ月であった。CR 又は CRi が得

られた non-CNS3 ALL患者 53名のうち 21名（39.6%）にイベント（再発又は原疾患による死亡）

が認められた（Table 3-33）。32 名が打ち切りとされ，打ち切りの理由は，イベントなしで継続

（19 名），HSCT 開始（7 名），HSCT 以外の新たな抗腫瘍療法の開始（6 名）であった (5.3.5.2-

3-B2101J 試験 2017-Table 14.2-1.7)。

Kaplan-Meier 法で推定した 12，24，36 ヵ月時点の寛解維持率はそれぞれ 62.8%，56.6%，45.0%，

DOR の中央値は 33.4 ヵ月であった。

Kaplan-Meier 法で推定した DOR 曲線を Figure 3-4 に示す。

Table 3-33 Kaplan-Meier 法で推定した DOR（B2101J 試験，FAS，non-CNS3 ALL

patients）

Non-CNS3 ALL patientsN=56





25th 5.3 (1.8， 15.7)

50th 33.4 (8.0， NE)

75th NE (NE， NE)


Month 6 73.2 (58.1， 83.5)

Month 12 62.8 (46.7， 75.2)

Month 24 56.6 (40.0， 70.2)



Month 36 45.0 (25.9， 62.4)


a) パーセンタイル値及び 95% CIは Brookmeyer and Crowley（1982）法を用いた PROC LIFETEST の出力から算

出した。



パーセンタイル値及び 95% CIは Brookmeyer and Crowley（1982）法を用いた PROC LIFETEST の出力から算

出した。

Figure 3-4 Kaplan-Meier 法で推定した治験責任医師判定に基づく DOR 曲線

（B2101J 試験，FAS，non-CNS3 ALL patients）

Source: 5.3.5.2-3-B2101J試験 2017-Figure 14.2-1.1

3.2.5 無再発生存期間（RFS）

3.2.5.1 B2202 試験

データカットオフ日時点で，CR 又は CRi が得られた被験者では，原疾患以外の理由による死

亡イベントは報告されなかったため，RFS の解析結果は DOR と同一であった。本試験の RFS の

概要は（5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Table 14.2-7.1， Table 14.2-7.2， Figure 14.2-7.1）に示す。

3.2.5.2 B2205J 試験

データカットオフ日時点で，CR 又は CRi が得られた被験者では，原疾患以外の理由による死

亡イベントは報告されなかったため，RFS の解析結果は DOR と同一であった。本試験の RFS の

概要は（5.3.5.2-2-B2205J 試験-Table 14.2-5.1， Table 14.2-10.4， Figure 14.2-5.1）に示す。


3.2.5.3 B2101J 試験

データカットオフ日時点で，CR又は CRiが得られた non-CNS3 ALL患者では，原疾患以外の理

由による死亡イベントは報告されなかったため，RFS の解析結果は DOR と同一であった。本試

験の RFS の概要は（5.3.5.2-3-B2101J 試験 2017-Table 14.2-1.4， Figure 14.2-1.3）に示す。

3.2.6 無イベント生存期間（EFS）

3.2.6.1 B2202 試験

データカットオフ日時点で，EFS追跡期間の中央値は 5.98ヵ月であり，75名中 27名（36.0%）

にイベント（寛解後の死亡，再発，又は治療不成功）が報告された。Kaplan-Meier 法で推定した

6 ヵ月時点の無イベント生存率は 72.7% [95% CI: 59.9， 82.0] であり，EFS の中央値は推定できな

かった。Kaplan-Meier 法で推定した EFS 曲線を Figure 3-5 に示す。

Table 3-34 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく EFS（HSCT を打ち切りと

した場合）（B2202 試験，FAS）

All patientsN=75

Events/Total (%) 27/75 (36.0)




25th 5.8 (2.8， 8.9)

50th NE (8.9， NE)

75th NE


Month 3 85.0 (74.4， 91.4)

Month 6 72.7 (59.9， 82.0)

Month 9 61.9 (47.7， 73.2)

Month 12 50.5 (35.2， 63.9)

Month 15 50.5 (35.2， 63.9)

Month 18 50.5 (35.2， 63.9)

Source: 5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Table 14.2-8.1


出した。.




Figure 3-5 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく EFS 曲線（HSCT を打ち切

りとした場合）（B2202 試験，FAS）


Time：CTL019 輸注日からの期間

感度分析

HSCT を打ち切りとしない EFS の感度分析の結果は，HSCT を打ち切りとした EFS の解析結果

と同様であった（5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Figure 14.2-8.2， Table 14.2-8.2）。

3.2.6.2 B2205J 試験

データカットオフ日時点で，EFS追跡期間の中央値は 5.68ヵ月であり，29名中 17名（58.6%）

にイベントが報告された（Table 3-35）。Kaplan-Meier 法で推定した 6 ヵ月時点の無イベント生存

率は 55.0% [95% CI: 35.3， 70.9] であり，EFS の中央値は 6.9 ヵ月 [95% CI: 1.5， NE] であった。

Kaplan-Meier 法で推定した EFS 曲線を Figure 3-6 に示す。

Table 3-35 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく EFS（HSCT を打ち切りと

した場合）（B2205J 試験，FAS）

All patientsN=29

Events/Total (%) 17/29 (58.6)




25th 0.0 (0.0， 4.3)

50th 6.9 (1.5， NE)

75th NE (7.9， NE)


Month 3 62.1 (42.1， 76.9)

Month 6 55.0 (35.3， 70.9)


All patientsN=29

Month 9 36.6 (18.6， 55.0)

Month 12 36.6 (18.6， 55.0)



出した。



Figure 3-6 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく EFS 曲線（HSCT を打ち切

りとした場合）（B2205J 試験，FAS）

Source: 5.3.5.2-2-B2205J試験- Figure 14.2-6.1

Time：CTL019 輸注日からの期間

3.2.6.3 B2101J 試験

データカットオフ日時点で EFS 追跡期間の中央値は 8.2 ヵ月であり，non-CNS3 ALL 患者 56 名

中 24 名（42.9%）にイベント（疾患進行，原疾患による死亡，又は治療不成功）が報告された

（Table 3-36）。死亡はいずれも原疾患によるものであった。，Kaplan-Meier 法で推定した無イベ

ント生存率は 12，24，36ヵ月時点でそれぞれ 59.4%，53.5%，42.6%であり，EFSの中央値は 28.8

ヵ月 [95% CI: 8.6， NE] であった。

Kaplan-Meier 法で推定した EFS 曲線を Figure 3-7 に示す。


Table 3-36 Kaplan-Meier 法で推定した治験責任医師判定に基づく EFS （B2101J 試

験，FAS，non-CNS3 ALL 患者）


Events/Total (%) 24/56 (42.9)




25th 5.5 (2.5， 8.8)

50th 28.8 (8.6， NE)

75th NE. (34.4， NE)


Month 6 73.9 (59.9， 83.7)

Month 12 59.4 (44.0， 71.9)

Month 24 53.5 (37.7， 67.0)

Month 36 42.6 (24.5， 59.5)



出した。



Figure 3-7 Kaplan-Meier 法で推定した治験責任医師判定に基づく EFS 曲線（HSCT

を打ち切りとした場合）（B2101J 試験，FAS，non-CNS3 ALL 患者）



3.2.7 生存期間（OS）

3.2.7.1 B2202 試験

データカットオフ日時点で，75 名中 19 名（25.3%）に CTL019 輸注後の死亡が報告された。

Kaplan-Meier 法で推定した OS の中央値は 19.1 ヵ月 [95% CI: 15.2， NE]，6 ヵ月生存率は 90.3%

[95% CI: 80.7， 95.3]，12 ヵ月生存率は 76.4%[95% CI: 62.7， 85.5] であった（Table 3-37）。

Kaplan-Meier 法で推定した OS 曲線を Figure 3-8 に示す。

Table 3-37 Kaplan-Meier 法で推定した OS（B2202 試験，FAS）

All patients

N=75

Events/Total (%) 19/75 (25.3)




25th 13.3 (8.6， 17.9)

50th 19.1 (15.2， NE)

75th NE (19.1， NE)


Month 3 93.3 (84.6， 97.2)

Month 6 90.3 (80.7， 95.3)

Month 9 85.3 (74.3， 91.9)

Month 12 76.4 (62.7， 85.5)

Month 15 72.7 (57.5， 83.2)

Month 18 55.0 (33.2， 72.4)

Source: 5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Table 14.2-9.1


出した。




Figure 3-8 Kaplan-Meier 法で推定した OS 曲線（B2202 試験，FAS）

Source: 5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Figure14.2-9.1

Time ：CTL019 輸注日からの期間

感度分析

OS の解析では，輸注後の HSCT 時点を打ち切りとしなかった。HSCT を打ち切りとした OS の

感度分析は，HSCT を打ち切りとしない OS の解析結果と同様であった。データカットオフ日時

点で 75 名中 17 名の死亡が報告され，OS の中央値は 19.1 ヵ月[95% CI: 15.2， NE]であった

（5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Figure 14.2-9.2， Table 14.2-9.2）。

3.2.7.2 B2205J 試験

データカットオフ日時点で，29 名中 10 名（34.5%）に CTL019 輸注後の死亡が報告された。

Kaplan-Meier 法で推定した 6 ヵ月生存率は 75.7% [95% CI: 55.7， 87.6]，12 ヵ月生存率は 61.7%

[95% CI: 39.7， 77.6] であり，OS の中央値は推定できなかった（Table 3-38）。


Table 3-38 Kaplan-Meier 法で推定した OS（B2205J 試験，FAS）

All patients

N=29

Events/Total (%) 10/29 (34.5)




25th 6.8 (1.2， NE)

50th NE (6.9， NE)

75th NE



All patients

N=29

Month 3 86.2 (67.3， 94.6)

Month 6 75.7 (55.7， 87.6)

Month 9 61.7 (39.7， 77.6)

Month 12 61.7 (39.7， 77.6)


a) パーセンタイル値及び 95% CIは Brookmeyer and Crowley（1982）法を用いた PROC LIFETEST の出力から

算出した。

b) % Event-free probability estimate は，ある被験者が特定の時点までイベントを発現しない（event-free であ

る）確率の推定値（%）を示し，Kaplan-Meier 法を用いて算出した（CI の算出は Greenwood の公式に基

づく）。

Figure 3-9 Kaplan-Meier 法で推定した OS 曲線（B2205J 試験，FAS）

Source: 5.3.5.2-2-B2205J試験-Figure 14.2-7.1


3.2.7.3 B2101J 試験

データカットオフ日時点で，CTL019を輸注された non-CNS3 ALL患者 56名中 22名の死亡が報

告された（Table 3-39）。Kaplan-Meier 法で推定した 12，24，36 ヵ月時点の生存率はそれぞれ

78.6% [95% CI: 65.4， 87.2]，62.5% [95% CI: 47.8， 74.1]，57.7% [95% CI: 41.1， 71.1] であり，OS

の中央値は 37.9 ヵ月（95% CI: 22.7， NE）であった。



Table 3-39 Kaplan-Meier 法で推定した OS （B2101J 試験，FAS，non-CNS3 ALL

患者）


Events/Total (%) 22/56 (39.3)




25th 15.5 (4.6， 22.7)

50th 37.9 (22.7， NE)

75th NE (NE， NE)


Month 6 85.7 (73.5， 92.6)

Month 12 78.6 (65.4， 87.2)

Month 24 62.5 (47.8， 74.1)

Month 36 57.7 (41.1， 71.1)



出した。



Figure 3-10 Kaplan-Meier 法で推定した OS 曲線（B2101J 試験，FAS，non-CNS3

ALL 患者）



3.2.8 患者報告アウトカム（PRO）

3.2.8.1 B2202 試験

8歳以上の被験者（FASのうち 58名）を対象に，健康関連 QOLに関する評価を行った。8歳以

上の被験者は，規定の来院時に医師の診察又は臨床評価を実施する前に質問票に回答することと

した。治療効果が得られなかった被験者及び再発した被験者の多くは試験を中止したため，PRO

の質問票に対する回答を得ることができなかった。したがって，以下に示す結果は CTL019 によ

る治療効果が得られた被験者に基づくことには注意が必要である。

Pediatric QoL inventory (PedsQL) 質問票

PedsQL は 2013 年 3 月時点で 78 の言語に翻訳され，小児及び若年者の健康関連 QOL を測定す

るために一般的に用いられている包括的尺度であり，身体機能，感情機能，社会機能，学校機能

に分類される 23 の質問項目から成る。いずれの指標もスコアが高いことが QOL が高いことを示

す。

輸注後 3 ヵ月以内に CR 又は CRi を達成した 8 歳以上の被験者では，ベースライン時と比較し

て 3，6，9，12 ヵ月時点で，感情機能，社会機能，学校機能，身体機能及び精神的健康のスコア

が高くなり，輸注後 1 年にわたり健康関連 QOLが向上していることが示唆された（Figure 3-11，

Table 3-40，5.3.5.2-1-B2202試験 2017-Table 14.2-12.1.2）。12ヵ月時点でも健康関連 QOLの改善傾

向がみられるものの，9 ヵ月時点以降の結果についてはデータカットオフ日時点での評価例数が

少ないことから，解釈に注意が必要である。

Figure 3-11 PedsQL スコア，及び EQ VAS スコアのベースラインからの変化

（B2202 試験， FAS，8 歳以上で BOR が CR 又は CRi の被験者）

Source: 5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Table 14.2-12.1.2， Table 14.2-11.2.2

* ベースライン及びベースライン後のスコアがある患者でのベースラインからの変化量の平均値


** 8 歳以上の被験者

1 [Varni et al. 2003]， 2 [Pickard et al. 2007]， 3 [Varni et al. 2001]，4 [Szende et al. 2014]

なお，ベースライン時の PedsQLのサブスケールスコア及び Totalスコアの平均値は，小児 ALL

の保護者が健康関連 QOL を評価した PedQL の結果（以下，proxy-report）と比べ低く，特に身体

機能（B2202 試験: 47.5，proxy-report: 71.2，以下同順），学校機能（58.6，68.0），及び Total ス

コア（57.7，71.3）でその傾向が顕著であった[Meeske et al. 2004]。また，3，6，及び 9 ヵ月時点

のサブスケールスコア及び Total スコアは，proxy-report や小児がん患者が自ら回答した PedQL の

結果（以下，self-report）と同様の結果であったが，健康な小児を対象に実施した PedQL のスコ

アと比較すると低かった。12 ヵ月時点では，Total スコアの平均値は健康な小児と同程度となっ

た[Varni et al. 2002]。

PedsQL の Total スコアについて臨床的に意義のある差は，distribution-based methods を用いた

self-report では 4.4 との報告がある[Varni et al. 2003]。Total スコアのベースラインからの平均変化

量は，3，6，9，12 ヵ月時点でそれぞれ 13.5，16.9，17.8，27.2 であり，いずれのサブスケールス

コアでも悪化は認められず，輸注後に健康関連 QOLが改善していることが示された。


Table 3-40 PedsQL スコア及びベースラインからの変化（B2202 試験，FAS，8 歳以上で BOR が CR 又は CRi の被験者）

Subscale PsychosocialHealth

Total score

Statistics Emotional Social School Physical N=48

Baseline n 43 43 37 43 43 43

Mean (SD) 60.6 (20.27) 71.5 (20.34) 58.6 (22.99) 47.5 (27.69) 63.3 (18.57) 57.7 (20.31)

Median 60.0 75.0 60.0 46.9 68.3 58.7

Min-Max 15.0 - 100.0 10.0 - 100.0 5.0 - 95.0 0.0 - 96.9 11.4 - 98.3 10.5 - 97.8

Month 3 n 36 36 33 36 36 36

Mean (SD) 76.4 (21.23) 80.3 (17.32) 66.3 (24.45) 66.8 (23.67) 74.7 (18.13) 72.0 (18.41)

Median 80.0 82.5 70.0 68.8 76.7 71.2

Min-Max 25.0 - 100.0 30.0 - 100.0 10.0 - 100.0 14.3 - 100.0 25.0 - 100.0 28.3 - 100.0

Month 3 change from baseline

n 35 35 28 35 35 35

Mean (SD) 14.0 (16.40) 8.6 (14.22) 8.3 (13.34) 18.9 (18.49) 10.3 (12.59) 13.5 (13.53)

Median 15.0 10.0 10.0 18.8 10.0 12.4

Min-Max -20.0 - 40.0 -30.0 - 40.0 -21.7 - 35.0 -31.3 - 52.3 -21.7 - 37.5 -25.0 - 43.9

Month 6 n 30 30 30 30 30 30

Mean (SD) 75.5 (21.99) 77.8 (17.65) 64.4 (20.36) 66.9 (22.71) 72.6 (16.91) 70.6 (16.84)

Median 72.5 80.0 65.0 71.9 71.7 71.7

Min-Max 15.0 - 100.0 35.0 - 100.0 10.0 - 95.0 12.5 - 100.0 35.0 - 98.3 27.2 - 95.7


n 30 30 25 30 30 30

Mean (SD) 16.8 (18.78) 10.0 (17.22) 10.3 (17.74) 24.6 (27.25) 12.5 (14.51) 16.9 (17.64)

Median 15.0 12.5 10.0 28.1 14.2 19.2

Min-Max -35.0 - 50.0 -35.0 - 35.0 -35.0 - 45.0 -31.3 - 64.8 -16.7 - 38.6 -21.8 - 46.2

Month 9 n 21 21 21 21 21 21

Mean (SD) 81.1 (16.17) 83.6 (16.06) 71.9 (19.07) 73.8 (23.00) 78.9 (14.05) 77.1 (15.05)

Median 85.0 85.0 75.0 81.3 85.0 79.3

Min-Max 45.0-100.0 55.0-100.0 10.0-100.0 15.6-93.8 43.3-96.7 48.9-95.7


Subscale PsychosocialHealth

Total score

Statistics Emotional Social School Physical N=48


n 20 20 19 20 20 20

Mean (SD) 16.6 (17.29) 8.3 (15.58) 12.9 (19.46) 26.6 (28.10) 12.9 (14.29) 17.8 (17.97)

Median 15.0 10.0 15.0 20.4 10.2 15.2

Min-Max -10.0-45.0 -20.0-40.0 -15.0-50.0 -15.7-75.0 -8.3-44.2 -6.5-49.6

Month 12 n 14 14 14 14 14 14

Mean (SD) 88.6 (14.86) 87.9 (13.26) 80.4 (12.93) 77.9 (27.06) 85.6 (11.43) 82.9 (16.24)

Median 92.5 92.5 80.0 87.5 89.2 87.5

Min-Max 50.0-100.0 70.0-100.0 60.0-100.0 9.4-100.0 65.0-100.0 45.7-100.0


n 14 14 14 14 14 14

Mean (SD) 26.8 (20.25) 16.4 (17.81) 21.4 (23.07) 37.7 (32.11) 21.6 (18.67) 27.2 (21.67)

Median 27.5 17.5 12.5 40.6 18.3 24.0

Min-Max 0.00-55.0 -5.0-45.0 -5.0-70.0 -3.1-90.6 -1.6-53.3 -2.1-60.9

Source: 5.3.5.2-1-B2202 試験 2017-Table 14.2-12.1.2

ベースラインは登録日又はそれ以前に実施した直近の評価とした。

各時点の n：該当時点で欠測でなかった被験者数

ベースラインからの変化量の n：ベースライン及び該当時点で欠測でなかった被験者数


EuroQol visual analogue scale (EQ VAS) 質問票

EQ-5D は成人の健康状態を評価するために設計された，汎用されている自己記入式質問票であ

る。12～18 歳の青少年に対しても十分に使用できることが，その後の研究によって明らかにされ

ている。また，小児が回答しやすい EQ5DY が 8 歳以上の小児用に開発されている。

輸注後 3ヵ月以内に CR又は CRiを達成した 8歳以上の被験者における，EQ VASのベースライ

ンからの平均変化量は 3，6，9，12ヵ月時点でそれぞれ 16.5，15.9，18.8，24.7であり，健康関連

QOL の改善が示唆された（Table 3-41）。がん患者における EQ VAS の臨床的意義を有する最小

の変化量は， anchor-based methods に基づく FACT-G スコアより 7～10 と推定される [Pickard et al.

2007]。そのため 3，6，9，12 ヵ月時点のベースラインからの変化は臨床的意義のある健康関連

QOL の改善と考えられる。さらに，EQ VAS のベースライン時の平均値（67.6）はさまざまなが

ん種で報告されている結果と同程度であり[Pickard et al. 2007]，3，6，9，12 ヵ月時点の平均値

（それぞれ 84.6，84.7，86.4，90.2）は一般人での平均値と同程度であった [Szende et al. 2014] 。

Table 3-41 EQ VAS value 及びベースラインからの変化（B2202 試験，FAS，8 歳以

上で BOR が CR 又は CRi の被験者）

Statistics All patients

N=48

Baseline n 40

Mean (SD) 67.6 (21.32)

Median 72.0

Min-Max 10.0-100.0

Month 3 n 36

Mean (SD) 84.6 (15.52)

Median 90.0

Min-Max 40.0-100.0

Month 3 change from baseline n 33

Mean (SD) 16.5 (17.48)

Median 13.0

Min-Max -25.0-51.0

Month 6 n 29

Mean (SD) 84.7 (13.80)

Median 85.0

Min-Max 50.0-100.0


Mean (SD) 15.9 (20.05)

Median 15.0

Min-Max -40.0-58.0

Month 9 n 21

Mean (SD) 86.4 (15.53)

Median 90.0

Min-Max 40.0-100.0



Figure 3-12 全生存期間の Swimmer’s plot（B2202 試験，N=79）


Efficacy parameter N=99 (FAS)

Progression free survival

n/N 47/99

Median (months) (95% CI) 2.9 (2.2， 6.2)

% Event-free probability estimates at Month 6 (95% CI) 40.0 (28.4， 51.3)

Event free survival

n/N 59/99

Median (months) (95% CI) 2.6 (2.1， 3.1)


Overall survival

n/N 29/99

Median (months) (95% CI) NE (6.5， NE)


Source: 5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.2-1.1， Table 14.2-2.1， Table 14.2-3.1， Table 14.2-4.1， Table 14.2-5.1

3.3.1 全奏効率（ORR）

IRC 判定に基づく ORR

主要コホートの EAS を対象とした IRC 判定に基づく ORR は 53.1%（43/81 名）[95% CI: 41.7，

64.3; p<0.0001] であり，CR は 39.5%（32/81 名）に，PR は 13.6%（11/81 名）に認められた。

（Table 3-46）。効果判定が「unknown」であった被験者の詳細は（5.3.5.2-4-C2201 試験-11.4.1.1

項）に示した。

3 ヵ月及び 6 ヵ月時点の ORRはそれぞれ 38.3%（CR は 32.1%），37.0%（CR は 30.4%）であっ

た（5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.2-1.5）。


EAS）

All patientsN=81

n (%) 95% CI p-value

BOR

CR 32 (39.5)

PR 11 (13.6)

SD 11 (13.6)

PD 18 (22.2)

Unknown 9 (11.1)

ORR (CR+PR) 43 (53.1) (41.7， 64.3) <0.0001*

Source: 5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.2-1.1


*帰無仮説（ORR < 20%）は中間解析時に既に棄却されていたため（p<0.0001），p 値は推論的解釈を伴わない

記述統計量として提示した。


跡期間の中央値が短く，最終腫瘍評価時点で打ち切りとなった被験者が多く存在するため結果の

解釈には注意が必要である。また，DOR の中央値は推定できなかった。

Kaplan-Meier 法で推定した DOR 曲線を Figure 3-13 に示す。

Table 3-48 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく主要コホートの DOR

（HSCT を打ち切りとした場合）（C2201 試験，EAS）

All patientsN=81





25th 5.1 (1.5， NE)

50th NE

75th NE


Month 3 79.7 (61.7， 89.9)

Month 6 73.5 (52.0， 86.6)

Month 9 73.5 (52.0， 86.6)

Month 12 NE

Source: 5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.2-2.1


出した。


確率の推定値（%）を示し，Kaplan-Meier 法を用いて算出した（CI の算出は Greenwood の公式に基づ

く）。


りとした場合）（C2201 試験，EAS）


Source: 5.3.5.2-4-C2201 試験-Figure 14.2-2.1

IRC 判定に基づく BORで CR又は PRを達成した被験者を対象とした。

Time：奏効からの期間

感度分析

奏効例では HSCT 治療に移行した被験者はいなかったため，HSCT を打ち切りとしなかった

DOR の感度分析は，HSCT を打ち切りとした場合の結果と一致していた（5.3.5.2-4-C2201 試験-

Table 14.2-2.2， Listing 16.2.6-1.4）。

3.3.3 無増悪生存期間（PFS）

主解析のデータカットオフ日時点で，PFS 追跡期間の中央値は 2.14 ヵ月であり，IRC 判定に基

づくイベントが 47名に報告された（疾患進行：39名，死亡：8名）。死因の内訳は原疾患による

死亡（7 名）及び肺出血（1 名）であった（5.3.5.2-4-C2201 試験-Listing 16.2.6-1.2，Listing 14.3.2-

1.1）。52 名の被験者が打ち切りとされ，打ち切りの理由は，イベントなし（39 名），新たな抗

腫瘍療法（HSCT 以外）の開始（12 名），評価不能（1 名）であった（5.3.5.2-4-C2201 試験-Table

14.2-7.5）。

Kaplan-Meier 法で推定した 3 ヵ月及び 6 ヵ月時点の無増悪生存率はそれぞれ 43.8% [95% CI: 32.2，

54.9]，40.0% [95% CI: 28.4， 51.3] であり，PFS の中央値は 2.9 ヵ月 [95% CI: 2.2， 6.2]であった

（Table 3-49）。

Kaplan-Meier 法で推定した PFS 曲線を Figure 3-14 に示す。

感度分析

輸注後から疾患進行までに HSCT を実施した被験者はいなかったため，HSCT を打ち切りとし

ないPFSの感度分析は，HSCTを打ち切りとしたPFSの解析結果と一致していた（5.3.5.2-4-C2201

試験-Table 14.2-3.2， Figure 14.2-3.3）。

Table 3-49 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく PFS（HSCT を打ち切りと

した場合）（C2201 試験，FAS）

All patientsN=99

Events/Total (%) 47/99 (47.5)




25th 1.3 (0.9， 1.9)

50th 2.9 (2.2， 6.2)

75th NE (6.2， NE)


Month 3 43.8 (32.2， 54.9)

Month 6 40.0 (28.4， 51.3)


All patientsN=99

Month 9 37.0 (25.0， 48.9)

Month 12 37.0 (25.0， 48.9)

Source: 5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.2-3.1


出した。


確率の推定値（%）を示し，Kaplan-Meier 法を用いて算出した（CI の算出は Greenwood の公式に基づ

く）。

Figure 3-14 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく PFS 曲線（HSCT を打ち切

りとした場合）（C2201 試験，FAS）



3.3.4 無イベント生存期間（EFS）

主解析のデータカットオフ日時点で，EFS 追跡期間の中央値は 2.17 ヵ月であり，IRC 判定に基

づくイベントが 59 名に報告された。40 名が打ち切りとされ，EFS 打ち切りの理由は，イベント

なし（39 名）及び評価不能（1 名）であった。Kaplan-Meier 法で推定した 6 ヵ月時点の無イベン

ト生存率は 31.5% [95% CI: 21.2， 42.2] ，EFS の中央値は 2.6 ヵ月 [95% CI: 2.1， 3.1]であった

（5.3.5.2-4-C2201 試験-11.4.1.2.3 項，Table 14.2-4.1， Table 14.2-7.5）。

感度分析

輸注後から疾患進行までに HSCT を実施した被験者はいなかったため，HSCT を打ち切りとし

ない EFS の感度分析の結果は，HSCT を打ち切りとした EFS の解析結果と一致していた（5.3.5.2-

4-C2201 試験-Table 14.2-4.2， Figure 14.2-4.3）。


3.3.5 奏効までの期間（TTR）

主要コホートで CR 又は PR が得られた 43 名における IRC 判定に基づく TTR の中央値は 0.9 ヵ

月 [95% CI: 0.9， 1.0] であった。奏効はほとんどが輸注後 1 ヵ月以内に認められた（5.3.5.2-4-

C2201 試験-Table 14.2-2.4， Figure 14.2-2.8）。

3.3.6 生存期間（OS）

主解析のデータカットオフ日時点で，OS 追跡期間の中央値は 3.58 ヵ月であり，CTL019 輸注後

に 29 名に死亡が報告された。Kaplan-Meier 法で推定した 6 ヵ月生存率は 64.5% [95% CI: 51.5，

74.8] であり，OS の中央値は推定できなかった。追跡期間が短いため，結果の解釈には注意が必

要である（Table 3-50， Figure 3-15）。

Table 3-50 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく OS （C2201 試験，FAS）

All patientsN=99

Events/Total (%) 29/99 (29.3)




25th 3.6 (2.2， 6.0)

50th NE (6.5， NE)

75th NE


Month 3 81.8 (71.9， 88.4)

Month 6 64.5 (51.5， 74.8)

Month 9 54.1 (38.5， 67.3)

Month 12 54.1 (38.5， 67.3)

Source: 5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.2-5.1


出した。


確率の推定値（%）を示し，Kaplan-Meier 法を用いて算出した（CI の算出は Greenwood の公式に基づく）


Figure 3-15 Kaplan-Meier 法で推定した IRC 判定に基づく OS 曲線（C2201 試験，

FAS）



3.3.7 患者報告アウトカム（PRO）

PRO の結果は， CTL019 が奏効した被験者における QOL の改善を示し，再発又は難治性

DLBCL患者における臨床的ベネフィットを裏付けるものであった。

質問票に回答した被験者は，ベースライン時で 76名（94%），3 ヵ月時点で 34名（42%）であ

った。3 ヵ月時点で質問票に回答した 34 名中 29 名は奏効例（CR 又は PR）であり，4 名は SD 例

又は PD 例，1 名は不明（unknown）の被験者であった（5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.2-8.2，

Listing 16.2.6-5.1）。

3.3.7.1 FACT-Lym

Functional Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma (FACT-Lym) は，リンパ腫患者の QOL評価に

用いる，十分に検証された質問票であり，全般的な QOL 指標（FACT-G）及び症状別モジュール

（FACT-Lym）からなる。スコアが高いほど QOLが改善されたことを示し，臨床的意義を有する

最小の変化量は，FACT-Lym サブスケールでは 2.9～5.4，FACT-Lym trial outcome index (TOI)では

5.5～11，FACT-Lym total score では 6.5～11.2，FACT G では 3～7 と評価されている [Harrison et al.

2013]。

ベースライン時における FACT-Lym サブスケール， FACT-TOI，FACT-Lym total score，FACT-

G スコアの平均はそれぞれ 44.9，83.1，123.4，78.5 であり，3 ヵ月時点でのベースラインからの

平均変化量は，それぞれ 3.9，8.1，11.8 及び 7.1 であった。FACT-Lym サブスケール， FACT-TOI，

FACT-Lym total score，FACT-G のいずれにおいても，臨床的に意義のある改善がみられた。その

他のサブスケールスコアもほとんどが改善傾向であった（5.3.5.2-4-C2201 試験-Table 14.2-8.4）。


Figure 3-16 全生存期間の Swimmer’s plot（C2201 試験，N=115）


3.4 部分集団における結果の比較

3.4.1 小児 ALL

3.4.1.1 IRC 判定に基づく ORR

3.4.1.1.1 B2202 試験

部分集団解析の結果，人口統計学的特性，初発難治性又は化学療法難治性，HSCT 治療歴，腫

瘍量，ダウン症候群，フィラデルフィア染色体等の要因によらず，いずれの部分集団でも全体の

結果と同様に一貫した効果が確認された。IRC判定に基づく ORRはすべての部分集団で 20%以上

（範囲：50.0% ～91.7%）であった（Figure 3-17）。

年齢

10 歳以上の難治性 ALL 患者は，より年少の小児 ALL 患者と比較して救援療法の効果が得られ

にくいことが知られている。本試験では 10 歳以上～18 歳未満の被験者（n=31）の ORR は 87.1%

[95% CI: 70.2， 96.4] ， 18 歳以上（n=13）では 76.9% [95% CI: 46.2， 95.0] であった。

前治療に対する反応

初発難治性であった被験者（n=6）の ORR は 83.3% [95% CI: 35.9， 99.6]，再発性（試験開始前

に少なくとも 1 回再発が認められ，化学療法難治性に該当しない）（n=69）では 81.2% [95% CI:

69.9， 89.6] であった。

HSCT 治療歴

HSCT 治療歴のある被験者（n=46）では，ORR は 82.6% [95% CI: 68.6， 92.2] ， HSCT 治療歴

なしの被験者（n=29）では 79.3% [95% CI: 60.3， 92.0] であり，結果は同様であった。

再発の回数

再発歴がある被験者（n=69）では，再発の回数に関わらず ORR の結果は同様であり（75.0%～

85.0%），再発歴のない難治性患者（n=6）でも 83.3%であった。

ダウン症候群

ダウン症候群の小児患者は B-ALL の罹患率が高く，また ALL 治療に関連した死亡率及び再発

率が高い。そのためダウン症候群に合併した ALL 患者には強度の低い治療が選択され，HSCT は

推奨されない場合も多い。本試験では，ダウン症候群の被験者（n=6）の ORR は 83.3% [95% CI:

35.9， 99.6] であった。

フィラデルフィア染色体

フィラデルフィア染色体陽性の B-ALL 患者に対するチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）併用の有

効性が明らかとなり，TKI 併用多剤化学療法により初発例での治療成績は近年向上しているが，


Figure 3-17 部分集団別の ORR（IRC 判定）- forest plot （B2202 試験，FAS）


各 boxの大きさは各グループの被験者数に比例する。

部分集団別に Clopper-Pearson の正確な 95% CIを提示した。

3.4.1.1.2 B2205J 試験

5 名以上の各部分集団における IRC 判定に基づく ORR はいずれも 50% 以上であり（範囲：

56.3%～100%），部分集団を問わず治療効果が一貫していることが示された（5.3.5.2-2-B2205J試

験-Table 11-12， Figure 14.2-1.1）。IRC 判定と治験責任医師判定に基づく ORR はすべて合致した。

本試験では，10 歳以上～18 歳未満の被験者（n=13）の ORR は 69.2% [95% CI: 38.6， 90.9] ，18

歳以上（n=7）では 57.1% [95% CI: 18.4， 90.1] であった。HSCT 治療歴ありの被験者（n=17）の

ORRは 76.5% [95% CI: 50.1， 93.2]，HSCT治療歴なしの被験者（n=12）では 58.3% [95% CI: 27.7，

84.8] であった。

ベースライン時の腫瘍量

ベースライン時の腫瘍評価後から CTL019 輸注までの数週間は，病状を安定させることを目的

とした化学療法等による治療（ブリッジング療法）が許容されていた。そのため，これらの化学

療法等により CTL019 輸注時の腫瘍量が縮小していた可能性がある。なお，本試験では CTL019

輸注直前の腫瘍量のデータは収集していない。


低腫瘍量の被験者：

ベースライン時に低腫瘍量であった 6 名における 6 ヵ月以内の ORR は 100%（6/6 名）[95%

CI:54.1， 100] であり，いずれも骨髄 MRD 陰性寛解であった（5.3.5.2-2-B2205J 試験-Table 14.2-

1.1.h）。Day 28 時点で，83.3%（5/6 名）が骨髄 MRD 陰性寛解を達成した（5.3.5.2-2-B2205J 試験

-Table 14.2-2.1.h）。

DORの解析では，CR又は CRiが得られた 6名に 2件（33.3%）のイベント（再発）が発現した

が，他の 4 名は寛解が持続していた。追跡期間の最大値は 11.5 ヵ月，中央値は 7.21 ヵ月であっ

た。DOR の中央値は推定できなかった（5.3.5.2-2-B2205J 試験-Table 14.2-4.1.h）。

高腫瘍量の被験者：

ベースライン時に高腫瘍量であった 23名における 6ヵ月以内の ORRは 60.9%（14/23名） [95%

CI:38.5， 80.3]であり，52.2%（12/23 名）の被験者が骨髄 MRD 陰性寛解を達成した（5.3.5.2-2-

B2205J 試験-Table 14.2-1.1.h）。Day 28 時点で，65.2%（15/23 名）が CR 又は CRi であり，47.8%

（11/23 名）が骨髄 MRD 陰性寛解を達成した（5.3.5.2-2-B2205J 試験-Table 14.2-2.1.h）。

DOR の解析では，CR 又は CRi を達成した 14 名に 6 件（42.9%）のイベント（再発）が発現し

た。追跡期間は最大値は 11.4 ヵ月，中央値は 5.86 ヵ月であった。DOR の中央値は推定できなか

った（5.3.5.2-2-B2205J 試験-Table 14.2-4.1.h）。

3.4.1.1.3 B2101J 試験

ORRのベースライン特性による部分集団解析は，B2202試験，B2205J試験の結果と同様であっ

た。Day 28 における ORR はいずれの部分集団でも 80%以上であった。予後不良として知られて

いる MLL 遺伝子再構成を有する 2 名でも寛解が得られた。また，トシリズマブ使用の有無に関

わらず ORR は同様であった（範囲：80.0～100%）（Table 3-53）。

なお， 10 歳未満の部分集団には 1～3 歳の被験者が 1 名含まれた。本被験者の有効性成績につ

いては 3.4.1.4.2 項に示した。

Table 3-53 Day 28 における ORR の部分集団解析 (B2101J 試験，FAS)


n/N (%) (95% CI)

Overall 53/56 (94.6) (85.1，98.9)

Age

<10 years 24/26 (92.3) (74.9，99.1)

≥ 10 to <18 years 24/25 (96.0) (79.6，99.9)

≥ 18 years 5/ 5 (100) (47.8， 100)

Sex

Male 29/31 (93.5) (78.6，99.2)

Female 24/25 (96.0) (79.6，99.9)

Race

White 44/47 (93.6) (82.5，98.7)



n/N (%) (95% CI)

Asian 2/ 2 (100) ―

Other 7/ 7 (100) (59.0， 100)

Ethnicity

Hispanic or Latino 4/ 5 (80.0) (28.4，99.5)

Other 49/51 (96.1) (86.5，99.5)

Response status at study entry

Refractory to initial therapy 3/ 3 (100) ―

Relapsed disease 50/53 (94.3) (84.3，98.8)

Prior SCT therapy

Yes 33/36 (91.7) (77.5，98.2)

No 20/20 (100) (83.2， 100)

Pre-infusion bone marrow tumor burden a)

Low 33/33 (100) (89.4， 100)

High 20/23 (87.0) (66.4，97.2)

Pre-infusion morphologic blast

<5% 24/24 (100) (85.8， 100)

≥ 5% 29/32 (90.6) (75.0，98.0)

Baseline extramedullary disease presence

Yes 0

No 53/56 (94.6) (85.1，98.9)

Use of tocilizumab

Yes b) 15/15 (100) (78.2， 100)

No 38/41 (92.7) (80.1，98.5)

Philadelphia chromosome/BCR-ABL

Positive 0

Non-Positive 53/56 (94.6) (85.1，98.9)

Mixed-Lineage Leukemia (MLL) rearrangement

Yes 2/2 (100) ―

No 51/54 (94.4) (84.6，98.8)

Hypodiploidy

Yes 0

No 53/56 (94.6) (85.1，98.9)

Complex Karyotypes (≥ 3 unrelated abnormalities)

Yes 0

No 53/56 (94.6) (85.1，98.9)


a) 低腫瘍量：形態学的評価及び MRD < 50%，高腫瘍量：形態学的評価又は MRD ≥ 50%

b) 輸注後から最初のサイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome ，CRS）発症中に使用されたトシリズ

マブ


ベースライン時の腫瘍量が治療効果へ与える影響

低腫瘍量の被験者：

ベースライン時に低腫瘍量であった 33 名全例が CR 又は CRi を達成し，うち 31 名（93.9%）

[95% CI: 79.8， 99.3] が骨髄 MRD 陰性であった（5.3.5.2-3-B2101J 試験 2017- Table 14.2-1.8， Table

14.2-1.9）。DOR の中央値は推定できなかった。9 名（27.3%）にイベントが発現し（再発又は原

疾患による死亡），24 名（72.7%）は寛解が持続していた（5.3.5.2-3-B2101J 試験 2017-Table 14.2-

1.10）。

高腫瘍量の被験者：

ベースライン時に高腫瘍量であった 23 名中 20 名（87.0%）[95% CI: 66.4， 97.2] が CR 又は CRi

を達成し，うち 17 名（73.9%）[95%CI:51.6， 89.8] は骨髄 MRD 陰性であった（5.3.5.2-3-B2101J

試験 2017- Table 14.2-1.8， Table 14.2-1.9）。DORの中央値は 7.2 ヵ月 [95% CI: 1.8， 33.4] であっ

た。12 名（60.0%）にイベントが発現し（再発又は原疾患による死亡），8 名（40.0%）は寛解が

持続していた（5.3.5.2-3-B2101J 試験 2017-Table 14.2-1.10）。

3.4.1.2 IRC 判定に基づく骨髄 MRD の評価

3.4.1.2.1 B2202 試験

CR又は CRiが得られた FASの被験者はいずれも 3ヵ月以内に骨髄 MRD 陰性を達成したため，

MRD 陰性寛解率の部分集団解析結果は ORR の結果と一致していた。

3.4.1.2.2 B2205J 試験

骨髄 MRD 陰性寛解が得られた被験者の割合は，いずれの部分集団でも 40% 以上であった（範

囲：42.9%～100%）（5.3.5.2-2-B2205J 試験-Table 14.2-2.1.a ～Table 14.2-2.1.o）。

3.4.1.2.3 B2101J 試験

骨髄 MRD 陰性寛解が得られた被験者の割合は，いずれの部分集団でも 70% 以上であった（範

囲：73.9%～100%）（5.3.5.2-3-B2101J 試験 2017-Table 14.2-1.9）。

3.4.1.3 IRC 判定に基づく DOR

3.4.1.3.1 B2202 試験

DOR の部分集団解析を寛解例が 5 名以上の集団で評価した結果，年齢，性別，民族，前治療に

対する反応，HSCT 治療歴，HSCT への適応の有無，ベースライン時の骨髄中の腫瘍量，ベース

ライン時の髄外病変の有無，複雑核型及び高リスク変異の有無に関わらず，全体の結果と同様で

あった。6 ヵ月時点の推定寛解維持率は，いずれの部分集団でも 62.5%以上であった。


Figure 3-18 主要コホートにおける ORR の部分集団解析（IRC 判定）（C2201 試験，

EAS）


各 boxの大きさは各グループの被験者数に比例する。

部分集団別に Clopper-Pearson の正確な 95%CIを提示した。

人種（race）については，White（白人）以外のカテゴリは少数であったため白人のデータのみを提示した（アジ

ア人 3 名，黒人 4 名，その他 1 名）。民族（ethnicity）については，EAS の 81 名のうちヒスパニック系又はラテ

ン系の被験者はいなかったため，すべて「other」であった。

3.4.2.2 DOR

DOR の部分集団解析結果は，全体の結果と同様であった。IRC 判定に基づく DOR は，40 歳未

満の部分集団（1.5 ヵ月）を除き，いずれの部分集団でも中央値は推定できなかった（5.3.5.2-4-

C2201 試験-Table 14.2-2.1.1）。ただし，追跡期間が短いこと，及び 40 歳未満の部分集団は被験者

数が少ない（N=12）ことから結果の解釈には注意が必要である。


4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析

4.1 小児 ALL

用法及び用量又は使用方法（案）

（CD19 陽性再発又は難治性の急性リンパ芽球性白血病に用いる場合）

通常，25 歳以下（輸注時）の患者には，体重に応じて以下の投与量のいずれかを選択し，単

回静脈内輸注する。

体重 50 kg 以下の場合には，CAR 発現生 T 細胞として 0.2～5.0 × 106個/kg

体重 50 kg 超の場合には，CAR 発現生 T 細胞として 0.1～2.5 × 108個（体重問わず）

4.1.1 用法・用量の検討

4.1.1.1 用量－反応関係

B2202試験及びB2205J試験で輸注された用量範囲全体で有効性が認められた。Day 28時点の治

療効果と用量の関係についてロジスティック回帰分析により検討した結果，体重 50 kg 以下の被

験者では 1.5×106個/kg，体重 50 kg 超の被験者では 1.0×108個の用量まで寛解確率が増加する傾向

がみられ，これ以上の用量ではほぼ一定であった。

用量－反応関係の詳細は [2.7.2-3.5.1 項] に示した。

4.1.1.2 曝露量－反応関係

NR であった被験者に比べて CR 又は CRi であった被験者の曝露量（AUC0-28d 及び Cmax）が

高い傾向があったものの，ロジスティック回帰分析による解析では治療効果と曝露量の間に明確

な関連性はみられなかった。これは，効果判定が「unknown」であった（CR 又は CRi を 1回は達

成したが，その後の効果判定を行わなかった）被験者を「効果なし」と取り扱い解析を実施した

が，「unknown」であった被験者の曝露量が CR 又は CRi であった被験者と同程度に高かったこ

とが一因と考えられた。

曝露量－反応関係の詳細は [2.7.2-3.5.3 項] に示した。

4.1.1.3 部分集団での検討

内因性要因（年齢，人種，体重，性別，及び疾患特性等）が CTL019 の細胞動態に及ぼす影響

について検討した結果，輸注前の腫瘍組織量を除き，いずれの因子も CTL019 の細胞動態

（AUC0-28d，Cmax）に影響を及ぼさなかった。体重について，50 kg 以下（体重により CTL019

の用量を調整）と 50 kg 超の被験者（固定用量）における細胞動態パラメータを比較したところ，

両グループの曝露量は同様であった [2.7.2- 3.2.2 項]。


4.1.2 推奨用量

小児 ALL患者に対する CTL019の推奨用量は，B2202試験，B2205J試験等の主要な臨床試験の

有効性及び安全性データに基づき設定した。用量増加に伴う細胞動態パラメータの増加はみられ

ず，検討した用量範囲におけるベネフィット・リスクバランスは良好であったことから，この範

囲内で患者ごとに異なる用量は許容可能であると考えられる。

4.2 DLBCL

用法及び用量又は使用方法（案）

（CD19 陽性再発又は難治性のびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫に用いる場合）

通常，成人には，CAR 発現生 T 細胞として 0.6～6.0 × 108 個（体重問わず）を単回静脈内輸

注する。

4.2.1 用法・用量の検討

4.2.1.1 用量－反応関係

C2201 試験では輸注された全用量範囲で有効性が認められた。輸注 3 ヵ月時点の治療効果と用

量の関係についてロジスティック回帰分析により検討した結果，検討した用量範囲において治療

効果に対する用量の影響はみられなかった。また，Kaplan-Meier 解析及び Cox 回帰分析による検

討から，DOR，TTR，EFS，及び PFS に対する用量の影響はみられなかった。用量－反応関係の

詳細は[2.7.2-3.6.1 項] に示した。

用量増加に伴い CRS（All grade 及び Grade 3 以上）の発現率の増加がみられたが，CRS 管理ア

ルゴリズムに則り管理可能であった。造血障害による血球減少の回復期間，精神神経事象の発現

率に対する用量の影響はみられなかった [2.7.2-3.6.2 項]。

4.2.1.2 曝露量－反応関係

輸注 3 ヵ月時点の治療効果と曝露量（AUC0-84d ，3 ヵ月時点の CAR 遺伝子レベル）の関係に

ついて，ロジスティック回帰分析により検討した結果，曝露量の増加に伴う治療効果の増加傾向

はみられず，CTL019 の曝露量は，奏効例（CR 又は PR）と非奏効例（SD， PD 又は Unknown）

で同様であった。

また，Kaplan-Meier 解析及び Cox 回帰分析により，曝露量と DOR，PFS，及び EFS との関係に

ついて検討した結果，いずれの有効性評価項目についても曝露量の影響はみられなかった。曝露

量－反応関係の詳細は [2.7.2-3.6.3 項] に示した。

4.2.1.3 部分集団での検討

内因性要因（年齢，人種，体重，性別，及び疾患特性等）が CTL019 の細胞動態に及ぼす影響

について検討した結果，いずれの因子も曝露量との関連はみられなかった [2.7.2-3.3.1 項]。


4.2.2 推奨用量

治験実施計画書で規定された許容用量は CAR 発現生 T 細胞として 1.0 ～5.0 × 108 個であった

が，対象患者集団でのアンメットニーズが高いこと等のベネフィットを考慮して，実際にはこの

規定用量範囲外であっても輸注を行い，0.6～6.0×108 個の範囲で有効性が認められた。用量増加

に伴う細胞動態パラメータの増加，用量－反応関係，曝露量－反応関係はみられず，C2201 試験

で輸注された CTL019 の用量範囲におけるベネフィット・リスクバランスは良好であったことか

ら，推奨用量は CAR 発現生 T 細胞として 0.6 ～ 6.0×108 個とした。

5 効果の持続，耐薬性

5.1 効果の持続

5.1.1 小児 ALL

CTL019 は既存の抗悪性腫瘍剤とは異なり，単回輸注（B2202 試験及び B2205J 試験）又は少な

い回数での分割輸注（B2101J 試験）により，速やかで持続的な効果を示す。寛解例の多くは Day

28 までに寛解が得られた。B2101J 試験は初期の臨床試験であるため長期間にわたり追跡調査が

実施されており，OS 追跡期間の中央値は 22.1 ヵ月（最長 54.8 ヵ月）であった。B2101J 試験での

12 ヵ月時点の推定寛解維持率は 62.8%，OS の中央値は 37.9 ヵ月であり，年単位にわたる効果の

持続が示唆された（Table 3-33，Table 3-39）。また，正常な T 細胞は寿命が数十年にわたること

が知られているが，B2101J 試験で効果が得られた被験者では末梢血中の CAR 遺伝子が長期間持

続し，最大 784 日まで検出された（5.3.5.2-3-B2101J 試験 2017-11.4.2.1 項）。

CTL019 は，悪性 B 細胞に加え正常 B 細胞表面の CD19 も標的として B 細胞形成不全を引き起

こすことから，B 細胞数低値は CAR 遺伝子の持続性のサロゲートマーカーと考えられる。B 細胞

形成不全と CAR 遺伝子レベルの持続，同様に B 細胞数回復と CAR 遺伝子レベルの消失の間には

相関がみられており，CTL019 の曝露量と B 細胞数回復までの期間の関連について検討した結果，

曝露量（AUC0-28d）が高い被験者では B 細胞数回復が遅いことが示唆された[2.7.2-3.5.3.4 項]。

B2202試験では B細胞数回復までの期間の中央値を推定できなかったが，B2205J試験では 11.4ヵ

月[95% CI: 4.8， NE] と推定された。B2205J 試験において Kaplan-Meier 法で推定した，6 ヵ月時点

で B 細胞数が回復しなかった被験者の割合は 63.1% [95% CI: 37.1， 80.8] であり，追跡期間が短か

ったため解釈には注意が必要であるものの，寛解が得られた被験者では CTL019 の CD19 標的作

用を示唆する B 細胞形成不全の発現が持続していた（5.3.5.2-2-B2205J 試験-Table 14.3-9.3）。

5.1.2 DLBCL

CTL019 は既存の抗悪性腫瘍剤とは異なり，単回輸注により速やかで持続的な効果を示す。

C2201 試験では DOR の中央値は推定できず，長期間の有効性が示唆された（Figure 3-13）。6 ヵ

月時点の推定生存率は 64.5% [95% CI: 51.5， 74.8] であり（追跡期間の中央値：3.58 ヵ月），OS

の中央値は推定できなかった（Table 3-50）。また，末梢血中の CTL019 の持続も認められ，奏効


例（CR 又は PR）では最長 367 日まで，非奏効例（SD，PD 又は unknown）では最長 264 日まで

と長期にわたり CAR 遺伝子が検出された [2.7.2-2.2.1 項]，（5.3.5.2-4-C2201 試験-11.4.4.1 項）。

5.2 有効性に関する離脱症状及び反跳現象

単回輸注のため該当せず。

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2.7.3 臨床的有効性...Novartis Confidential Page 5 CTD 2.7.3 臨床的有効性 CTL019 Table 3-32 Kaplan-Meier法で推定したIRC判定に基づくDOR（HSCTを打ち切 りとした場合）（B2205J試験，FAS）.....54

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