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R e v. Soc. Esp. Dolor9: 23-30, 2002

Comparación paralela doble ciego de dosis múltiplesde ketorolaco, ketoprofeno y placebo administradospor vía oral a pacientes con dolor dentalp o s t o p e r a t o r i o

M. V. Olmedo*, R. Gálvez** y M. Va l l e c i l l o *

O R I G I N A L 2 3

Olmedo MV, Gálvez R and Vallecillo M. Double-blindparallel comparison of multiple doses of ketorolac,ketoprofen and placebo administered orally to pa -tients with postoperative dental pain. Rev Soc EspDolor 2002; 9: 23-30.

S U M M A RY

K e t o rolac 10 and 20 mg, ketoprofen 50 mg and place-bo were compared in a multiple-dose, double-blind, rando-mized analgesic study that included 150 patients with painafter impacted third molar removal. Patients evaluatedtheir study medication over a 48 h period. Bivariate andmultivariate analysis revealed statistically significant diff e-rences between the diff e rent medications studied, evalua-ted by the consumption of rescue medication (50.4–80.4%of the placebo group re q u i red rescue versus 17.0–4706%of the ketoprofen, 5.7–31.9% of the ketorolac 10 mg and1.8–22.5% of the ketorolac 20 mg groups), the pain re l i e fexperienced by the patient (p<0.005), and the overall eff i-cacy of the medication (p<0.05). The efficacy of ketoro l a c10 mg did not differ from that of ketorolac 20 mg, andboth were more efficacious than ketoprofen 50 mg, whichin turn was more efficacious than the placebo. One-third ofthe placebo group did not re q u i re rescue medication. Thefactors with the greatest influence on the use of rescue me-dication were the analgesic taken by the patient and thep resence or not of postoperative inflammation. © 2001 In-t e rnational Association for the Study of Pain. Published byElsevier Science B.V.

Key word s : Postoperative dental pain. Dental pain mo-del. Ketoprofen. Ketorolac. Non-steroidal anti-inflamma-tory drugs. Third molar.

R E S U M E N

Se realizó estudio doble ciego y randomizado de dosis múl-tiples analgésicas para comparar ketorolaco 10 y 20 mg, ke-t o p rofeno 50 mg y placebo. En dicho estudio participaro n150 pacientes con dolor después de la extracción de un ter-cer molar impactado. Los pacientes evaluaron la medicacióndel estudio durante un periodo de 48 horas. El análisis biva-riante y multivariante reveló diferencias estadísticamente sig-nificativas entre las distintas medicaciones estudiadas, evalua-das por el consumo de medicación de recate (50,4–80,4%del grupo placebo necesitó rescate frente a 17,0–47,6% delgrupo de ketoprofeno, 5,7–31,9% del grupo de ketoro l a c o10 mg y 1,8–22,5% del grupo de ketorolaco 20 mg), el aliviodel dolor experimentado por el paciente (p < 0,05) y la efica-cia global de la medicación (p < 0,05). La eficacia de ketoro-laco 10 mg no difirió de la de ketorolaco 20 mg, siendo am-bos más eficaces que ketoprofeno 50 mg, que a su vez fuemás eficaz que el placebo. Un tercio del grupo de placebo nonecesitó medicación de rescate. Los factores que más influye-ron en el consumo de medicación de rescate fueron el anal-gésico tomado por el paciente y la presencia o no de inflama-ción postoperatoria. Asociación Internacional para el Estudiodel Dolor. © 2001 International Association for the Studyof Pain. Published by Elsevier Science B.V.

Palabras clave: Dolor dental postoperatorio. Modelo dedolor dental. Ketoprofeno. Ketorolaco. Antiinflamatoriosno esteroideos. Te rcer molar.

I N T R O D U C C I Ó N

La extracción de terceros molares impactados esel procedimiento ambulatorio más frecuente en la ci-

*Departamento de Cirugía Oral y Maxilofacial, Escuela de Odontología,Campus de Cartuja. Universidad de Granada. Granada.**Clínica del Dolor, Departamento de Anestesia. Hospital Universitario Vir-gen de las Nieves. Granada.

Pain 90 (2001) 135-141© 2001 International Association for the Study of Pain. Published by ElsevierScience B.V. PII: 50304-3959(00)00396-1.Traducción supervisada por L. M. To r r e s

rugía oral. Normalmente va seguido de una reaccióninflamatoria caracterizada por dolor, inflamación ytrismo (Seymour y cols., 1985; Clauser y Barone,1994; Berge y Egil, 1994). El tratamiento de este do-lor postoperatorio ha sido ampliamente estudiadocon diferentes antiinflamatorios no esteroideos (AI-NEs) (Mehlish y cols., 1984; Goucke y cols., 1990;Antila y cols., 1992; Smith y Brook, 1993; Rosz-kowski y cols., 1997). El modelo de dolor por impac-ción dental se ha convertido en uno de los más utili-zados en el desarrollo de medicamentos analgésicos,ya que se trata de una población sana y fácilmentedisponible y un procedimiento quirúrgico relativa-mente uniforme confinado a un área del cuerpo( C o o p e r, 1988; Urquhart, 1994).

Pese a que la información sobre la eficacia y se-guridad de los analgésicos AINE en el dolor dentalpostoperatorio (DDP) se ha obtenido principalmentecon diseños de estudio de dosis única, la mayoría delos pacientes necesitan tomar analgésicos durante va-rios días después del procedimiento quirúrgico. Lametodología y la sensibilidad de la valoración en losestudios de dosis múltiples de analgésicos no estántodavía claramente establecidas, pero algunos inves-tigadores han tratado recientemente de reemplazar eldiseño de dosis única por otro de dosis múltiples( Ventä, 1993). Aducen que los estudios de analgésicoscon dosis múltiples pueden predecir mejor las reaccio-n e s adversas a medicamentos que los estudios de do-sis única (Cooper, 1988; McQuay y cols., 1989,1992; Ventä, 1993).

El presente estudio se diseñó para comparar la efi-cacia analgésica de ketorolaco trometamina y keto-profeno. Como control, se administró placebo a otrogrupo de pacientes. La comparación con un placeboes obligatoria cuando se evalúa el efecto analgésicode una medicación, debido al componente psicológi-co del dolor facial, en el que se incluye el DDP ( M e h-lish y cols., 1984; Brown y cols., 1990; Campbell yKendrick, 1990; Hersh y cols., 1993; Walton y cols.,1993; Gay y cols., 1996; Seymour y cols., 1996).

El ketorolaco ha demostrado ser más potente quealgunos otros AINEs estudiados en parecidas condi-ciones experimentales (Buckley y Brogden, 1990).La mayoría de estos estudios clínicos sobre el dolordespués de una extracción han sido estudios de dosisúnica que han utilizado una dosis de 10 mg de keto-rolaco (Rubin y cols., 1990). Los estudios de dosismúltiples son necesarios para definir mejor el papelde este fármaco en el tratamiento del dolor (Resman,1990). En el presente estudio se utilizaron dosis múl-tiples y se compararon dosis de 10 y 20 mg con el finde estudiar la meseta descrita en la curva de eficacia

del ketorolaco a una dosis aproximada de 10 mg(Forbes y cols., 1990b).

Asimismo, se estudio el efecto del ketoprofeno, unAINE que ha demostrado una buena actividad anal-gésica y antiinflamatoria en numerosos estudios clí-nicos, entre ellos estudios en pacientes con DDP(Cailleteau, 1998; Cooper, 1988; Cooper y cols.,1988; Antila y cols., 1992; Capuzzi y cols., 1994).

La finalidad de este estudio clínico era establecerla dosis eficaz mínima de ketorolaco comparando laeficacia analgésica de dosis orales múltiples del me-dicamento (10 y 20 mg) con placebo en pacientescon dolor moderado secundario a la extracción qui-r ú rgica de un tercer molar impactado (modelo de do-lor dental). La administración de ketoprofeno 50 mgse utilizó como control activo para demostrar la vali-dez del modelo.

M ATERIALES Y M É TO D O S

Este estudio doble ciego, controlado con placebo yde grupos paralelos se realizó en la Escuela de Odon-tología de la Universidad de Granada conforme a lamodificación de Hong Kong de la Declaración de Hel-sinki (1964). La autorización por escrito del protocolodel estudio se obtuvo del Comité Local de Ética en In-vestigación y Ensayos Clínicos antes del comienzo delestudio. Se obtuvo el consentimiento informado de185 pacientes sometidos a cirugía ambulatoria electi-va para la extracción quirúrgica de un tercer molar im-pactado en el Departamento de Cirugía Oral de la Es-cuela de Odontología. Los pacientes se reclutaronpara el estudio entre enero de 1993 y mayo de 1996.

En todos los pacientes, la intervención quirúrg i c aconsistió en la extracción de una sola pieza, un tercermolar impactado. Todas las extracciones se realizaronpor la mañana con anestesia local utilizando articaínamás epinefrina. La extracción de hueso se facilitó conun trépano. Del estudio se excluyeron las mujeresembarazadas o en periodo de lactancia y los pacientesque cumplían alguno de los siguientes requisitos: hi-persensibilidad conocida a AINEs; úlcera péptica oalguna enfermedad gastrointestinal de tipo hemorrá-gico; diabetes indebidamente controlada con trata-miento o dieta; insuficiencia renal; tuberculosis acti-va u otra enfermedad infecciosa; epilepsia; psicosis;trastorno de la personalidad; o sospecha de abuso dedrogas o alcoholismo. También se excluyeron delanálisis los pacientes que habían recibido tratamientocon analgésicos antiinflamatorios concomitantes lostres días anteriores a la intervención quirúrg i c a .

La extracción quirúrgica del tercer molar se reali-

2 4 M. V. OLMEDO E TA L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 9, N.º 1, Enero-Febrero 2002

3 8

zó con anestesia local. Ninguno de los pacientes reci-bió sedación preoperatoria. Las variables quirúrg i c a sregistradas fueron: duración (minutos); ostectomía(0, nada; 2, pequeña; 3, mediana; 4, grande), seccióncoronal (sí/no) y número de suturas. Los pacientesque pidieron algún analgésico para el dolor postope-ratorio en las 4 horas siguientes a la intervención qui-r ú rgica fueron asignados aleatoriamente a uno decuatro grupos de tratamiento: ketorolaco 10 mg, ke-torolaco 20 mg, ketoprofeno 50 mg o placebo. To d ala medicación del estudio era idéntica en su aspectopara mantener el enmascaramiento y se administrópor vía oral. Los tratamientos se asignaron aleatoria-mente utilizando comprimidos con números aleato-rios preparados por la farmacia del hospital. Durantelos primeros dos días del postoperatorio, los pacien-tes recibieron cada 6 horas dosis consecutivas de lamedicación que les hubiera correspondido. Se permi-tió medicación de rescate, paracetamol 650 mg, a lospacientes que no consiguieran un alivio adecuado deldolor después de la administración del fármaco delestudio. No obstante, se pidió a los pacientes que tra-taran de evitar la analgesia de rescate durante la horasiguiente a la administración de la medicación del estudio para dejar tiempo suficiente a que surtierae f e c t o .

Los pacientes podían recibir medicación antibac-teriana profiláctica si se consideraba necesario. A n-tes del alta, todos ellos recibieron instrucciones rela-tivas al cuidado postoperatorio de la boca.

El dolor fue evaluado por los pacientes a las 0, 8,24, 43 y 48 horas de postoperatorio utilizando hojasde evaluación con una escala análoga visual ( Vi s u a lAnalogue Scale, VA S ) de 100 mm con “ningún dolor”o “el peor dolor imaginable” en sus extremos. Al ca-bo de 1, 8, 24 y 43 horas de la aparición inicial deld o l o r, los pacientes evaluaron la magnitud del aliviodel dolor utilizando una escala verbal de cuatro pun-tos ( Verbal Rating Scale, VRS) (1, nada; 2, algo; 3,aceptable; 4, completo).

Los pacientes volvieron a la universidad aproxi-madamente 2 días después de la intervención quirúr-gica para una visita de seguimiento postoperatorio.En caso necesario, se les pidió aclaración de sus res-puestas y se les preguntó por el dolor que sintieron alas 48 horas. Se les pidió también que describierancon detalle cualquier reacción adversa que hubieranexperimentado en cada periodo de observación. Laeficacia global de la medicación fue evaluada por elpropio paciente utilizando una escala VRS de 4 pun-tos: (1, insuficiente; 2, no muy satisfactoria; 3, satis-factoria; 4, excelente) y el grado de inflamación pos-toperatoria del área tratada fue evaluada por el

médico utilizando también una escala VRS de 4 pun-tos (0, nada de inflamación; 1, algo de inflamación;2, clara inflamación; 3, extrema inflamación).

Métodos estadísticos

La prueba de la Chi-cuadrado se utilizó para elanálisis bivariante de dos variables cualitativas. Seutilizó un análisis unidireccional de la varianza( A N O VA I) para las variables de respuesta cuantitati-vas y covariables cualitativas, y cuando el resultadofue significativo se realizó una prueba de compara-ción en parejas según el método de Bonferroni. Seutilizó un análisis bidireccional de la varianza( A N O VA II) cuando se combinaron la medicación derescate y el analgésico, siguiendo el método antesmencionado. Finalmente, se realizó un análisis mul-tivariante con regresión lineal múltiple, y en el casode las variables de respuesta binarias (uso de medi-cación de rescate) se utilizó la regresión logística. Lavariable que representaba los analgésicos tenía trescategorías que se convirtieron en dos covariablescualitativas, una que comparaba el placebo con keto-rolaco (med 1) y la otra que comparaba ketorolacocon ketoprofeno (med 2). Se consideró significativoun valor p < 0,05.

R E S U LTA D O S

De los 185 pacientes reclutados para el estudio,150 se incluyeron en el análisis de la eficacia. De losexcluidos, 28 pacientes no necesitaron medicaciónpara el dolor y siete abandonaron el estudio por di-versas infracciones del protocolo.

En la Tabla I se resumen los datos demográficos ylos parámetros relacionados con el procedimientoq u i r ú rgico. Los grupos de tratamiento no diferían sig-nificativamente entre sí en cuanto al número de pa-cientes o su distribución por edad, altura, peso o se-xo. La edad media era de 26,2 ± 9,85 años, conpredominio de las mujeres (64%). Las variables qui-r ú rgicas que podrían haber influido en la intensidaddel dolor postoperatorio no eran homogéneas en loscuatro grupos de tratamiento. La duración del proce-dimiento y las secciones coronales eran similares entodos los grupos de tratamiento. Por el contrario, lacantidad de ostectomía y el número de suturas (p = 0,06y p = 0,04, respectivamente) no eran similares en to-dos los grupos de tratamiento. En los pacientes querecibieron placebo, la ostectomía y el número de su-turas fueron menores, lo cual podría deberse al hecho

C O M PARACIÓN PA R A L E L A DOBLE CIEGO DE DOSIS MÚLTIPLES DE KETOROLACO, KETOPROFENO YPLACEBO ADMINISTRADOS POR V Í A O R A L A PACIENTES CON DOLOR DENTA L P O S TO P E R ATO R I O 2 5

3 9

de que la mayor parte de este grupo sufrió una extrac-ción del molar maxilar derecho. De los 19 pacientesde la muestra global que sufrieron extracción del ter-cer molar maxilar, 11 recibieron placebo, 3 ketopro-feno, cuatro ketorolaco 10 mg y 1 ketorolaco 20 mg (p =0 , 0 1 ) . Inmediatamente después de la intervención qui-r ú rgica, el nivel medio de dolor en la muestra total depacientes fue de 53,3 ± 20,21.

Puesto que el diseño de nuestro estudio permitía alos pacientes recibir dosis múltiples de medicación derescate siempre que tuvieran dolor, no encontramosdiferencias significativas en la intensidad del dolor( VAS) entre placebo, ketorolaco 10 ó 20 mg y keto-profeno 50 mg a las 8, 24, 43 y 48 horas (Tabla II). Noobstante, los pacientes que recibieron ketorolaco ne-cesitaron menos analgesia de rescate que los pacientesque recibieron ketoprofeno o placebo. Un total de 48de los 150 pacientes analizables (32%), necesitaron

otro analgésico en los 2 días siguientes; el porcentajede pacientes del grupo de ketorolaco que necesitaronmedicación de rescate (15,2 y 8,3% para ketorolaco10 y 20 mg, respectivamente) fue significativamentemenor que en los grupos de ketoprofeno (30,8%) oplacebo (66,7 %) (Fig. 1). Además, el número mediode comprimidos de rescate que necesitaron los pacien-tes del grupo de placebo fue mayor que en el grupo deketoprofeno o los grupos de ketorolaco 10 ó 20 mg( Tabla III). La distribución del consumo de medica-ción de rescate demuestra que el ketorolaco en dosisde 10 o 20 mg es más eficaz que el ketoprofeno 50mg, el cual es a su vez más eficaz que el placebo.

Esta conducta fue confirmada por los resultadosdel alivio del dolor (VRS). Los pacientes en los gru-pos de placebo y ketoprofeno declararon un menoralivio que los pacientes del grupo de ketorolaco (p < 0,05) (Tabla IV).

2 6 M. V. OLMEDO E T A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 9, N.º 1, Enero-Febrero 2002

4 0

TA B L A I I. EVOLUCIÓN DE LA INTENSIDAD DEL DOLOR CON EL TIEMPO EN TODOS LOS GRUPOS*

I n i c i a l 8 h 24 h 43 h 48 h

Placebo (n = 42) 5 8 , 2 ± 2 2 , 6 3 4 2 , 5 ± 2 2 , 7 7 2 7 , 5 ± 2 4 , 3 3 1 6 , 7 ± 2 6 , 2 0 9 , 8 ± 1 4 , 8 8Ketoprofeno 50 mg (n = 39) 4 8 , 3 ± 2 1 , 1 0 3 5 , 8 ± 2 6 , 8 7 2 6 , 2 ± 1 9 , 1 4 2 0 , 5 ± 2 3 , 2 0 1 4 , 9 ± 2 1 , 2 6Ketorolaco 10 mg (n = 33) 5 2 , 3 ± 1 8 , 5 4 3 1 , 0 ± 2 0 , 4 2 2 3 , 9 ± 2 0 , 5 7 1 4 , 7 ± 1 7 , 9 8 11 , 1 ± 1 3 , 8 5Ketorolaco 20 mg (n = 36) 5 4 , 0 ± 1 6 , 8 1 2 8 , 3 ± 2 2 , 1 4 2 0 , 4 ± 1 9 , 4 3 1 9 , 4 ± 2 2 , 0 3 1 0 , 6 ± 1 6 , 7 0*Los valores se expresan como media ± desviación estándar.

TA B L A I. RESUMEN DE DATOS DEMOGRÁFICOS, VALORES RELACIONADOS CON EL P R O C E D I -M I E N TO QUIRÚRGICO E INTENSIDAD DEL DOLOR BASAL

Va r i a b l e s Placebo (n=42) K e t o p rofeno 50 mg K e t o rolaco 10 mg K e t o rolaco 20 mg( % ) (n=39) (%) (n=33) (%) (n=36) (%)

Edad (años) 2 7 , 5 ± 9 , 9 3 2 5 , 9 ± 1 2 , 0 3 2 6 , 5 ± 8 , 9 5 2 4 , 7 ± 7 , 9 3

S e x oM 14 (33,3) 13 (33,3) 16 (48,5) 11 (30,6)F 28 (66,7) 26 (66,7) 17 (51,5) 25 (69,4)

Altura (cm) 1 6 5 , 5 ± 7 , 7 6 1 6 6 , 6 ± 7 , 7 2 1 6 9 , 7 ± 7 , 3 7 1 6 6 , 9 ± 8 , 9 2Peso (kg) 6 3 , 2 ± 1 3 , 5 4 6 1 , 9 ± 9 , 0 0 6 6 , 9 ± 11 , 3 1 6 2 , 3 ± 1 0 , 4 8Duración del procedimiento 1 0 , 3 ± 7 , 3 3 1 2 , 1 ± 8 , 8 1 1 2 , 8 ± 1 0 , 6 7 1 3 , 6 ± 1 0 , 2 6

q u i r ú rgico (min)Grado de ostectomía 0 , 5 ± 0 , 8 0 1 , 1 ± 1 , 2 3 1 , 1 ± 1 , 2 5 1 , 0 ± 1 , 1 6Sección coronal 6 (14,3) 7 (17,9) 3 (9,1) 9 (25,0)Número de suturas 1 , 0 ± 1 , 1 9 1 , 8 ± 2 , 0 1 1 , 7 ± 2 , 0 0 2 , 0 ± 1 , 5 0

Inflamación postoperatoriaN a d a 18 (42,9) 19 (48,7) 17 (51,5) 18 (50,0)A l g o 9 (21,4) 6 (15,4) 6 (18,2) 3 (8,3)M a r c a d a 10 (23,8) 8 (20,5) 8 (24,2) 13 (36,1)E x t r e m a 5 (11 , 9 ) 6 (15,4) 2 (6,1) 2 (5,6)

Intensidad del dolor basal (VA S )Sin rescate 4 9 , 3 ± 2 4 , 3 3 4 2 , 8 ± 1 8 , 9 3 5 0 , 9 ± 1 7 , 6 9 5 4 , 1 ± 1 7 , 1 6Con rescate 6 2 , 7 ± 2 0 , 7 5 6 0 , 8 ± 2 1 , 0 9 6 0 , 0 ± 2 3 , 4 5 5 3 , 3 ± 1 5 , 2 8

En lo que se refiere a la evaluación global de laeficacia por los propios pacientes, las diferencias en-tre los grupos que recibieron tratamiento activo y elgrupo de placebo fueron estadísticamente significati-vas (p < 0,05). Entre los pacientes que utilizaron me-dicación de rescate, los que habían tomado placebo oketoprofeno declararon un nivel significativamentemenor de eficacia global que los que recibieron keto-rolaco (p < 0,05). Entre los pacientes que no necesi-taron medicación de rescate, los pertenecientes algrupo de placebo declararon un nivel significativa-mente menor de eficacia global que los que recibie-ron ketorolaco o ketoprofeno (p < 0,05).

El análisis multivariante demostró que tanto el ali-vio del dolor experimentado por los pacientes en losdos primeros días del postoperatorio como la eficaciaglobal de su medicación dependió del fármaco admi-nistrado a cada sujeto, entre otros factores. El mode-lo multivariante de la eficacia global dio un R2 =0,6643 y la administración de medicación de rescatey de med 1 fue claramente significativa (p < 0,0001 yp < 0,01, respectivamente). Por consiguiente, los pa-cientes que recibieron 10 ó 20 mg de ketorolaco ex-perimentaron una mayor eficacia global que los querecibieron ketoprofeno o placebo.

Efecto placebo

En este estudio, la tercera parte de los pacientesdel grupo placebo no necesitó medicación de rescatey respondió al placebo como si éste fuera un analgé-s i c o .

To l e r a b i l i d a d

En la Tabla V se resumen los efectos adversos de-clarados por los pacientes. Todos los efectos adver-sos fueron transitorios y ninguno necesitó tratamien-to. Los 150 pacientes que recibieron medicación delestudio se incluyeron en la evaluación de la seguri-dad. Durante el periodo de estudio, el 37,3% de lospacientes declararon acontecimientos adversos. Losacontecimientos adversos más frecuentes fueronsomnolencia (10,7%), trastornos estomacales (8%),mareo (5,3%), pesadez gástrica (4%) y hemorragialocal (4%).

Medicación de re s c a t e

El análisis multivariante demostró que los princi-pales factores que influían en el consumo de medica-ción de rescate eran el analgésico tomado y la pre-sencia de inflamación postoperatoria (Tabla VI). Losindividuos que recibieron ketoprofeno tuvieron unaprobabilidad 3,68 veces mayor de necesitar medica-ción de rescate que los que recibieron ketorolaco, ylos que recibieron placebo tuvieron una probabilidad15,5 veces mayor que los que recibieron ketorolaco.Por otra parte, la probabilidad de consumir medica-ción de rescate fue mayor en los pacientes con infla-mación postoperatoria que en los pacientes sin infla-mación, con independencia del fármaco que tomaran.

D I S C U S I Ó N

La eficacia y la seguridad de los analgésicos A I N E spara el tratamiento del DDP han sido tradicionalmen-te evaluadas utilizando una metodología de dosisúnica. El presente estudio amplió el diseño tradicio-nal de dosis única a un diseño de dosis múltiples du-rante dos días. Varios autores (McQuay y cols., 1989,1992; Hersh y cols., 1993) han afirmado que los es-tudios de dosis múltiples predicen mejor la conductay los efectos adversos de los A I N E s .

En los análisis bivariantes, las mayores diferen-cias entre las medicaciones del estudio estuvieron re-

C O M PARACIÓN PA R A L E L A DOBLE CIEGO DE DOSIS MÚLTIPLES DE KETOROLACO, KETOPROFENO YPLACEBO ADMINISTRADOS POR V Í A O R A L A PACIENTES CON DOLOR DENTA L P O S TO P E R ATO R I O 2 7

4 1

Fig. 1—Consumo de medicación de rescate según elmedicamento administrado inicialmente.

TA B L A I I I . NÚMERO MEDIO DE DOSIS DER E S C ATE EN CADA GRUPO DE T R ATA M I E N TOFA R M A C O L Ó G I C O

G ru p o M e d i a ± D E

P l a c e b o 5 , 6 ± 4 , 3Ketoprofeno 50 mg 1 , 9 ± 3 , 5Ketorolaco 10 mg 0 , 4 ± 1 , 1Ketorolaco 20 mg 0 , 1 ± 0 4

lacionadas con el consumo de medicación de rescate(lo que puede interpretarse como un fallo del analgé-sico). Eso era inevitable debido al diseño de nuestroestudio, puesto que si el paciente tomaba medicaciónde rescate, el efecto que se registraba era el de la me-dicación inicial más el de la medicación de rescate,enmascarando así el efecto de los fármacos del estu-dio. Otros estudios (Cooper, 1988; Forbes, 1987;Forbes y cols., 1990a,b; Walton y cols., 1993; Co-llins y cols., 1997) han utilizado también el consumode medicación de rescate como una medida de la efi-cacia de los fármacos.

El hecho de que no encontráramos diferencias enla intensidad del dolor (VAS) entre el tratamiento conmedicación y con placebo 8, 24, 43 y 48 horas des-pués de la intervención quirúrgica no significa quelos analgésicos y el placebo tuvieran la misma efica-cia, sino que es consecuencia del diseño de nuestroestudio. Los pacientes que no tomaron medicación derescate pudieron tolerar el dolor con la medicaciónque estaban tomando (incluso aunque se tratara deplacebo); por consiguiente, los valores medios de laintensidad del dolor tendrían que ser similares en loscuatro grupos. Tampoco existieron diferencias entre

analgésicos en cuanto a los pacientes que tomaronmedicación de rescate, puesto que los que decidieronrecurrir a la medicación de rescate recibieron el efec-to del paracetamol. La medicación de rescate enmas-cara la eficacia de los diferentes tratamientos. Noobstante, después de tomar la medicación del estudioy antes de haber administrado la medicación de resca-te, el ketorolaco y el ketoprofeno proporcionaron unmayor alivio del dolor que el placebo. Por otra parte,el dolor inicial medio presentado por todos los pa-cientes fue de 53,3 ± 20,21, es decir, un dolor mode-rado, no intenso, y algunos autores (Quiding y Hägg-quist, 1983) han comentado que ese tipo de dolor levepueden hacer que resulte difícil distinguir entre dife-rentes tratamientos. Finalmente, no debe olvidarseque los pacientes del grupo de placebo, aunque selec-cionados aleatoriamente, fueron sometidos a menossuturas y menos ostectomía severa, lo que implicaríauna menor intensidad del dolor con el tiempo que laexperimentada por los otros grupos de pacientes.

El análisis multivariante demostró también la ma-yor eficacia del ketorolaco en las dos dosis de 10 y 20mg frente a placebo y ketoprofeno para el tratamientodel DDP. En general, en nuestros análisis multiva-

2 8 M. V. OLMEDO E T A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 9, N.º 1, Enero-Febrero 2002

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TA B L A I V. ALIVIO DEL DOLOR EL PRIMER DÍA

Alivio inicial del dolor (media ± DE) Alivio del dolor al cabo de 8 horas (media ± DE)Sin re s c a t e Con re s c a t e C o m b i n a d o Sin re s c a t e Con re s c a t e C o m b i n a d o

P l a c e b o 2 , 9 ± 0 , 8 3 1 , 3 ± 0 , 5 5 1 , 9 ± 1 , 0 0 3 , 0 ± 0 , 6 8 2 , 3 ± 0 , 7 5 2 , 5 ± 0 , 8 0

Ketoprofeno 50 mg 3 , 4 ± 0 , 6 9 1 , 7 ± 0 , 6 5 2 , 8 ± 1 , 0 4 3 , 1 ± 0 , 7 7 2 , 4 ± 1 , 0 0 2 , 9 ± 0 , 9 0

Ketorolaco 10 mg 3 , 3 ± 0 , 6 6 2 , 8 ± 0 , 4 5 3 , 2 ± 0 , 6 5 3 , 4 ± 0 , 5 0 3 , 0 ± 0 , 7 1 3 , 3 ± 0 , 5 4

Ketorolaco 20 mg 3 , 4 ± 0 , 7 0 2 , 3 ± 0 , 5 8 3 , 3 ± 0 , 7 5 3 , 5 ± 0 , 6 7 3 , 3 ± 0 , 5 8 3 , 4 ± 0 , 6 5

TA B L A V. RESUMEN DE LOS EFECTOS ADVERSOS DECLARADOS CON DIFERENTES MEDICACIONES

Efecto (%) Placebo (%) K e t o p rofeno 50 mg (%) K e t o rolaco 10 mg (%) K e t o rolaco 20 mg (%)

Somnolencia (10,7) 5 (11 , 9 ) 2 (5,1) 6 (18,2) 3 (8,3)Pirosis (8) 1 (2,4) 4 (10,3) 5 (15,2) 2 (5,6)Mareo (5,3) 3 (7,1) 3 (7,7) 1 (3,0) 1 (2,8)Dispepsia (4) 0 (0,0) 2 (5,1) 3 (9,1) 1 (2,8)H e m o r r a g i a *( 4 ) 0 (0,0) 2 (5,1) 3 (9,1) 1 (2,8)Trismo (3,3) 1 (2,4) 0 (0,0) 1 (3,0) 3 (8,3)Náuseas (2,7) 1 (2,4) 2 (5,1) 0 (0,0) 1 (2,8)Temblores (2,7) 0 (0,0) 1 (2,6) 3 (9,1) 0 (0,0)Anorexia (2,7) 0 (0,0) 2 (5,1) 2 (6,1) 0 (0,0)Sudoración (2) 1 (2,4) 2 (5,1) 0 (0,0) 0 (0,0)Vómitos (0,7) 0 (0,0) 1 (2,6) 0 (0,0) 0 (0,0)Diarrea (0,7) 0 (0,0) 1 (2,6) 0 (0,0) 0 (0,0)

*Hemorragia después de morder gasa sobre la herida postoperatoria durante 1 hora.

riantes hemos encontrado una gran variabilidad; asípues, las variables que consideramos eran importan-tes factores de predicción del dolor del paciente.

Algunos autores (Forbes y cols., 1990a,b; Buckleyy Brogden, 1990; Brown y cols., 1990) coincidencon nosotros en lo que respecta a las diferencias triviales y no significativas encontradas entre ketoro-laco 10 mg y 20 mg, lo que sugiere una meseta en laeficacia analgésica del compuesto a la dosis de 10 mg.

Curiosamente, la presencia de inflamación postope-ratoria fue similar en los cuatro grupos de medicación,pese a la menor agresión quirúrgica experimentada porlos pacientes del grupo de placebo. Se sabe que la in-flamación postoperatoria depende del grado de ostec-tomía y el número de suturas, de manera que nuestrosresultados subestimarían las propiedades antiinflama-torias de los principios activos utilizados en el estudio.

Por otra parte, un tercio de los pacientes del grupode placebo no necesitó medicación de rescate y, portanto, respondió al placebo como si fuera un analgé-sico. No obstante, este resultado se ve comprometidopor las extracciones menos traumáticas y, por tanto,menos dolorosas, que sufrieron los pacientes de estegrupo. Sólo una minoría de los estudios que hemosconsultado habían analizado con detalle el efectoplacebo, entre ellos los de Mehlish y cols. (1984)(12,5% no necesitaron rescate), Beecher (1985)(35,2%), Brown y cols., (1990) (17%) y Walton ycols. (1993) (26%). La gran disparidad entre los re-sultados, junto con las limitaciones de nuestro estu-dio en ese aspecto, sugieren la necesidad de realizarmás estudios sobre el tema.

En nuestros pacientes no se produjeron muchasreacciones adversas: el 62,7% no experimentó reac-ciones adversas y ninguno de ellos declaró reaccio-nes que podían considerarse graves. Eso era de espe-rar puesto que los AINEs estudiados seadministraron únicamente durante 2 días y los pa-cientes seleccionados no tenían ningún problemagrave de salud y casi todos ellos eran jóvenes.

Al igual que otros autores, observamos una mayorfrecuencia de somnolencia y molestias gástricas conel ketorolaco (Forbes y cols., 1990 a,b; Brown ycols., 1990; Buckley y Brodgen, 1990; Dione y Gor-don, 1994) y de trastornos gástricos y mareo con elketoprofeno (Mehlish y cols., 1984; Cooper y cols.,1988; Cailleteau, 1988; Gobetti, 1992).

En el presente estudio realizamos análisis biva-riantes y multivariantes para estudiar la influenciadel analgésico administrado y de las variables del pa-ciente y del procedimiento quirúrgico sobre el consu-mo de medicación de rescate, dada la importancia deesta última variable en nuestro estudio. El hecho deque pacientes con inflamación postoperatoria toma-ran más medicación de rescate podría deberse a quela inflamación está relacionada con la intensidad deld o l o r, y los pacientes que toman medicación de res-cate sufren un dolor más intenso que los que no la to-man. Otro factor sería que los pacientes que ven in-flamado su rostro pueden creer que la evolución esinadecuada y, por tanto, solicitar medicación de res-cate. Se sabe que los problemas de imagen y las de-formaciones en la cavidad oral pueden generar ansie-dad, que se expresa como dolor, aumentando con ellola necesidad de medicación de rescate.

A G R A D E C I M I E N TO S

Queremos expresar nuestro agradecimiento al Dr.J.D. Luna del Castillo por la ayuda prestada en elanálisis estadístico y al Departamento de Farmaciadel Hospital Clínico Vi rgen de las Nieves por la pre-paración de la medicación del estudio. A s i m i s m o ,queremos expresar nuestro agradecimiento a RichardDavies por su ayuda con la versión inglesa de estea r t í c u l o .

C O M PARACIÓN PA R A L E L A DOBLE CIEGO DE DOSIS MÚLTIPLES DE KETOROLACO, KETOPROFENO YPLACEBO ADMINISTRADOS POR V Í A O R A L A PACIENTES CON DOLOR DENTA L P O S TO P E R ATO R I O 2 9

4 3

TA B L A V I. RESULTADOS DE LA R E G R E S I Ó NL O G Í S T I C A PA R A E L CONSUMO DE MEDICACIÓNDE RESCATE

O d d s I n t e rv a l or a t i o de c o n f i an z a

Ketorolaco frente 3 , 6 8 1 , 2 1 - 11 , 2a ketoprofeno

Ketorolaco frente a placebo 1 5 , 5 5 , 0 7 - 4 7 , 6S e x o 1 , 7 4 0 , 6 7 0 - 4 , 5 0E d a d 1 , 6 5 0 , 5 3 4 - 5 , 1 0Duración del procedimiento 0 , 9 4 0 0 , 8 8 0 - 1 , 0 0

q u i r ú rg i c oNúmero de suturas 0 , 9 1 4 0 , 6 5 0 - 1 , 2 9O s t e c t o m í a 1 , 4 3 0 , 8 7 6 - 2 , 3 5I n f l a m a c i ó n 5 , 6 2 1 , 9 0 - 1 6 , 6C o n s t a n t e 0 , 0 3

C O R R E S P O N D E N C I A :M . V. OlmedoDepartamento de Cirugía Oral y MaxilofacialEscuela de OdontologíaCampus de CartujaUniversidad de GranadaTel.: +34-958-243789/243790Fax: +34-958-244085

3 0 M. V. OLMEDO E T A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 9, N.º 1, Enero-Febrero 2002

4 4

B I B L I O G R A F Í A

Antila H, Lehtinen R, Heinoro I, Lünsineva A, Salonen M,Salonen M. Successful pain management by Finnishoral surgeons. A clinical follow up study. Oral SurgOral Med Oral Pathol 1992; 74: 19-23.

B e rge TI, Egil O. Predictor evaluation of postoperativemorbidity after surgical removal of mandibular thirdm o l a r. Acta Odontol Scand 1994; 52: 162-9.

Brown C, Moodie J, Dickie G, Wild V, Smith B, Clarke P,Evans S, Bynon L. Analgesic efficacy and safety ofsingle-dose oral and intramuscular ketorolac trometha-mine for postoperative pain. Pharmacotherapy 1990;10: 59-70.

Buckley M, Brogden R. Ketorolac. A review of its pharma-codynamic and pharmacokinetic properties, and thera-peutic properties, and therapeutic potential. Drugs1990; 39: 86-109.

Cailleleau J. Ketoprofen in dentistry: a pharmacologic re-v i e w. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1988; 66: 620-4.

Campbell WI, Kendrick R. Intravenous diclofenac sodium.Does its administration before operation suppress pos-toperative pain? Anaesthesia 1990; 45: 763-6.

Capuzzi P, Montebugnoli L, Vaccaro MA. Extraction ofimpacted third molars. A longitudinal prospectivestudy on factors that affect postoperative recovery.Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1994; 77: 341-3.

Clauser C, Barone R. Effect of incision and flap reflectionon postoperative pain after the removal of partiallyimpacted mandibular third molars. Quintessence Int1994; 25: 845-9.

Collins M, Young I, Sweeney P, Fenn GC, Stratford ME,Wilson A, Harris M. The effect of tramadol on dento-alveolar surgical pain. Br J Oral Maxillofac Surg1997; 35: 54-8.

Cooper A. Ketoprofen in oral surgery pain: a review. J ClinPharmacol 1988; 28: 40-6.

Cooper A, Berrie R, Cohn P. Comparison of ketoprofen,ibuprofen, and placebo in a dental surgery pain model.Adv Ther 1988; 5: 43-53.

Dionne R, Gordon S. Antiinflamatorios no esteroideos parael alivio del dolor agudo. Clin Odontol Nortcam 1994;4: 627-48.

Forbes J. Two clinical evaluations of ketorolac trometha-cine in postoperative oral surgery pain. 5th Wo r l dCongress on Pain 1987, abstract 1.

Forbes J, Butterworth G, Burchfield W, Beaver W. Evalua-tion of ketorolac, ibuprofen, acetaminophen-coxicinecombination in postoperative oral surgery pain. Phar-macotherapy 1990b; 10: 94-105.

Gay C, Planas E, Donado M, Martínez JM, Artigas R, To-rres F, Mauleóu D, Gargánico C. Analgesic efficacy oflow doses of dexketoprofen in the dental pain model.A randomized, double-blind, placebo-controlled study.Clin Drug Invest 1996; 11: 320-9.

Gobetti J. Controlling dental pain. J Am Dent Assoc 1992;123: 47-52.

Goucke CR, Keaveny JP, Kay B, Healy TB. The effect ofdiclofenac and nefopam on postoperative dental pain.Anaesthesia 1990; 45: 329-31.

Hersh E, Cooper S, Betts N, Wedell D, MacAfee K, QuinP, Lamp C, Gaston G, Hergman J, Henry E. Single doseand multidose analgesic study of ibuprofen and meclo-fenamate sodium after third molar surg e r y. Oral SurgOral Med Oral Pathol 1993; 76: 680-7.

McQuay HJ, Carroll D, Watts PG, Juniper RP, Moore RA.Codeine 20 mg increases pain relief from ibuprofen400 mg after third molar surgery: a repeat dosis com-parison of ibuprofen and ibuprofen-codeine. Pain1989; 37; 7-13.

McQuay HJ, Carroll D, Guesl P, Juniper RP, Moore RA. Amultiple dose comparison of ibuprofen and codeineand paracetamol codeine and caffeine after third molars u rg e r y. Anaesthesia 1992; 47: 672-7.

Mehlish MD, Frakes RN, Cavaliere MB, Gelman MPA .Double blind parallel comparison of single oral dosesof ketoprofen, codeine and placebo inpatients withmoderate to severe dental dental pain. J Clin Pharma-col 1984; 24: 486-92.

Quiding H, Hâggquist SO. Visual analogue scole and theanalysis of analgesic action. Eur J Clin Pharmacol1983; 24: 475-8.

Resman B. Ketorolac: a parenteral nosteroidal anti-inflam-matory durg. DICP An Pharmacother 1990; 24: 1098-1 0 4 .

Roszkowski MT, Swift JQ, Hargreaves KM. Effect ofNSAID administration on tissue levels of immuno-reactive prostaglandin E2, leukotriene B4, ans (S)-flurbiprofen following extraction of impacted thirdmolars. Pain 1997; 73: 339-45.

Rubin P, Yee J, Ruoff G. Comparison of long-term safetyof ketorolac tromethamine and aspirin in the treatmentof chronic pain. Pharmacotherapy 1990; 10: 106-10.

Seymour RA, Meechan JG, Blair GS. An investigation intopost-operative pain after third molar surgery under lo-cal analgesia. BR J Oral Maxillofac Surg 1985; 23:4 1 0 - 8 .

Seymour RA, Ward-Booth P, Kelly J. Evaluation of diff e-rent doses of soluble ibuprofen and ibuprofen tabletsin postoperative dental pain. Br J Oral MaxillofacS u rg 1996; 34: 11 0 - 4 .

Smith AC, Brook IM. Inhibition of tissue prostaglandinsynthesis during third molar surgery: use of a preope-rative fenbufen. BR J Oral Maxillofac Surg 1993; 28:2 5 1 - 3 .

Urquhart F. Agentes analgésicos y estrategias en el modelode dolor dental. J Dent 1994; 22: 336-41.

Ventâ I. Predictive model for impaction of lower third mo-lars. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1993; 76: 699-703.

Walton GM, Rood JP, Sonwdon AT, Rickwood D. Ketoro-lac and diclofenac for postoperative pain relief follo-wing oral surg e r y. BR J Oral Maxillofac Surg 1993;31: 158-60.