STUDI PRAFORMULASI SEDIAAN TABLET

Pengembangan Produk Selalu mempertimbangkan

PRODUCT DEVELOPMENT

EFFICIENT AND ECONOMICAL PROCESS

STABILITY

PREFORMULATION

REGULATORY ASPECTS

MARKET NEEDS

CUSTOMER

KNOWLEGDE OF EXCIPIENTS

DESAIN DAN FORMULASI TABLET

Dipengaruhi oleh:1. Formulasi : harus dirancang sesuai kebutuhan, kelebihan dan keterbatasan

peralatan perakitan2. Cara perakitan 3. Proses validasi

CARA SISTEMATIK MERANCANG TABLET

1. Mengidentifikasi tempat optimum pelepasan

obat disaluran cerna 2. Mengidentifikasi cara produksi 3. Memilih komponen formulasi 4. Membuat formulasi percobaan untuk uji coba dan evaluasi secara in vitro & in vivo 5. Pengujian secara in-vitro & in-vivo

6. (Untuk obat baru) menyediakan data stabilitas,

bioavailibiltas, validasi & data lain yang diperlukan untuk regestrasi obat

Data2 yang diperlukan formulator :

Sifat fisika dan sifat kimia Sifat absorbabilitas Farmakokinetik dan Bioavailibilitas

PendahuluanDefinisi : Studi praformulasi adalah tahap pertama

dalam pengembangan bentuk sediaan obat yang rasional dari suatu zat aktif.

Atau suatu investigasi sifat-sifat fisik dan kimia zat aktif tunggal atau digabung dengan bahan tambahan.

Tujuan : Untuk menghasilkan informasi yang berguna

bagi formulator dalam mengembangkan bentuk sediaan yang stabil dan tersedia hayati yang dapat diproduksi dalam skala besar.

Pra Formulasi Studi literatur : - Farmakope, PDR, Martindale, Florey, Merck, dsb. - Internet : situs FDA termasuk evaluasi patent, jurnal atau publikasi lain. - Publikasi dari Manufacturer

Pencarian Bahan Aktif - Permintaan sampel + COA + Spesifikasi + MSDS - Setidaknya 2 suplier

Pra Formulasi (lanjutan) Evaluasi Bahan Aktif - Evaluasi yang potensial - Bandingkan dengan monografi - Lihat profil impurities Pengadaan Bahan Aktif Pengujian Bahan Aktif - Monografi Farmakope - Manufacturer’s Test Methods - Supplier’s Test Methods - Spesifikasi Internal

Pra Formulasi (lanjutan) Pengadaan Produk Inovator - Diadakan setidaknya 3 lot/bets yang berbeda - Dalam kemasan lengkap Pengujian Produk Inovator - Evaluasi parameter-parameter fisik  tablet : bentuk, warna, tanda tablet, bobot, tebal, kekerasan, LOD, friabilitas, waktu hancur, dsb. - Evaluasi ingredient yang digunakan : PDR, International PDRs, atau Insert Produk. - Observasi mikroskopik informasi : ukuran partikel, ingredient yang digunakan - Profil dissolusi

Pemilihan Proses Pilih proses yang sesuai dengan sifat

fisikokimia material dan fasilitas yang ada di bagian produksi (sesederhana mungkin)

Raw material cost (e.g. coated – non coated) Batch Size sebesar mungkin (analysis costs)

- Efisien dan Ekonomis

Stabilitas Menjamin shelf-life yang selama mungkin Pilih excipient yang inert atau lakukan

proteksi (coating) Mungkin saja resiko ketidakstabilan

disebabkan oleh proses itu sendiri Submit ke BPOM th 2007, harmonisasi ASEAN minimal punya data 1 tahun

Awal & Sasaran Studi Praformulasi Pada awalnya, Studi praformulasi didesain

untuk mempelajari sifat-sifat fisik dan kimia senyawa dengan sasaran pemilihan formulasi sediaan dalam komposisi yang optimal.

Tahapan studi praformulasi :skala laboratorium skala pilot skala industri

Studi praformulasi ditujukan untuk semua zat aktif yg baru ditemukan atau lama yang akan dikembangkan menjadi suatu bentuk sediaan obat

Cakupan Studi Praformulasi

A. OrganoleptikB. Analisis fisikokimiaC. Sifat-sifat fisikomekanik/karakteristik fisikD. Sifat kristalE. Karakteristik fisikokimiaF. Parameter yang mempengaruhi absorbsiG. Stabilitas solidH. Studi kompatibilitasI. Petunjuk dan pedoman untuk produksiJ. Petunjuk penyimpanan dan pengemasan

A. Organoleptik Meliputi warna, aroma, dan rasa zat aktif Dicatat dengan menggunakan

terminologi deskriptif (FI Ed.IV)

Daftar beberapa istilah organoleptik dalam FI Ed.IV

Warna Rasa Aroma BentukPutihHampir putihPutih kekuninganKuningKuning pucatKuning kecoklatanAgak kecoklatanKremKrem pucatKeabu-abuanMerah tuaMerah mudaMerah jinggaMerah Coklat

AsamAsinPahitManisMembakarRasa dinginRasa pedasSedikit pahitSangat pahitAroma minyak permen

Sedikit beraroma cukaAroma khasAroma menusukAroma aromatikAroma lemahAroma seperti sulfidaPraktis tidak beraromaTidak beraromaAroma amin ringanAroma tidak enak seperti merkaptonAroma asam klorida lemah

Hablur BerseratGranulSerbuk halusPartikel seperti pasirSerbuk ruahHigroskopisSerbuk amorfSerpihanBentuk jarum

B. Data Analitik Zat aktif Data kualitatif KLT, spektrum serapan IR,

spektrum serapan UV, reaksi warna, dll.

Data kuantitatif Spektrofotometri, KG, KCKT, volumetri, dll

Kemurnian sama dengan penetapan identifikasi kualitatif dan kuantitatif (KLT, KCKT, KK, KG, gravimetri, pengamatan titik cair)ketidakmunian dapat mempengaruhi stabilitas, penampilan dan kemungkinan toksik (amina aromatik karsinogen) misalnya karena kontaminasi logam (bpj/ppm).

C. Sifat Fisikomekanik (karakter fisik)

Meliputi : 1. Ukuran partikel 2. Luas permukaan3. Pembasahan higroskopisitas4. Aliran serbuk5. Karakteristik pengempaan6. Bobot jenis

1. Ukuran partikel

Berperan dalam keserbasamaan tablet akhir. Apabila terdapat perbedaan ukuran partikel antara zat aktif dan eksipien, maka akan terjadi pemisahan sehingga pencampuran sulit dilakukan, atau jika tercapai sulit dipertahankan selama tahap proses berturut-turut.

Teknik/metoda menetapkan ukuran partikel :1. mikroskopik2. pengayakan3. penetapan volume partikel

Teknik pengukuran partikel

1. Mikroskopik 1 – 100 um 2. Pengayakan >50 um 3. Sedimentasi > 1um 4. Sentrifugasi <50 um 5. Light Scattering 0,5 -50 umPengukuran luas partikel : teori adsorpsi

dari BET ( Brunauer – Emmet- Teller)

2. Bentuk & Luas Permukaan Partikel Pengetahuan tentang bentuk dan luas

permukaan partikel diperlukan karena bentuk mempengaruhi aliran dan sifat permukaan suatu serbuk. Hal ini penting jika formulator melakukan studi adsorbsi permukaan dan laju disolusi

Suatu bulatan mempunyai luas permukaan min per unit volume. Makin asimetris suatu partikel, makin besar luas permukaan per volume unit

Metoda penetapan luas permukaan :1. adsorpsi2.permeabilitas

3. Pembasahan Higroskopisitas Banyak ZA menunjukkan kecenderungan mengadsorbsi

lembab atmosfer Kandungan keseimbangan lembab jumlah lembab

yang diadsorbsi oleh suatu bobot tetap sampel anhidrat berada dalam keseimbangan dengan lembab dari udara pada suhu tertentu

Dapat mempengaruhi karakteristik aliran dan karakteristik kempa serbuk dan kekerasan tablet serta granulasi akhir.

Pada umumnya ZA yang bersifat higroskopis harus disimpan dalam suatu wadah tertutup rapat, serta dilengkapi zat pengering (desikan)

Kandungan lembab eksipien juga dapat mempengaruhi sifat fisikokimia sediaan solid, misalnya eksipien turunan selulosa dan pati menunjukkan bahwa air dapat berada dalam bentuk “terikat” atau “bebas”. Ketidakstabilan sediaan solida dapat dihindari dengan meminimalkan air bebas dalam eksipien

3. Pembasahan Higroskopisitas Banyak ZA terhidrolisis kerena adanya lembab,

terutama bentuk garam yang larut, sehingga mempunyai kecenderungan mengadsorbsi lembab dari atmosfer, bereaksi dengan eksipien lain atau teroksidasi.

Metoda analisis untuk memantau kelembaban tergantung pada presisi yang diinginkan dan jumlah lembab yang diadsorbsi pada sampel ZA1. gravimetri2. titrasi Karl Fischer3. KG4. analisis termogravimetri

4. Sifat Aliran Sebuk Aliran serbuk atau granul yang baik untuk dikempa

sangat penting untuk memastikan pencampuran yang efisien dan keragaman bobot yang dapat diterima untuk tablet kempa.

Jika suatu ZA pada tahap praformulasi diidentifikasi mempunyai sifat aliran yang buruk, maka dapat diatasi dengan memilih eksipien yang tepat.

Metoda menetapkan sifat aliran serbuk :1. metoda sudut istirahat2. metoda carr3. metoda hausner4. metoda corong5. metoda meter aliran

5. Karakter Pengempaan/kompaktibilitas/ketermampatan

Formulasi tablet merupakan sistem multikomponen, dimana dalam membentuk suatu solid yang baik dipengaruhi oleh karakteristik ketermampatan dan kompaktibilitas masing-masing komponen

Ketermampatan suatu serbuk merupakan kemampuannya mengurangi volume di bawah tekanan.

Kompaktibilitas merupakan kemampuan bahan serbuk yang dikempa menjadi suatu tablet dengan kekuatan regang tertentu

Metoda menentukan kompaktibilitas/ketermampatan : Kekerasan pertahanan suatu solid terhadap

perubahan bentuk dan plastisitasnya

6. Bobot Jenis Partikel Pengetahuan tentang BJ zat aktif sangat berguna dalam

menentukan ukuran bentuk sediaan akhir. Ada 4 tipe BJ :

1. BJ nyata BJ tanpa ruang kosong dan pori-pori intra partikel yg lebih besar daripada dimensi molekuler atau diatomik dalam kisi-kisi kristal2. BJ granul BJ yg ditetapkan dengan pemindahan raksa, yang tidak berpenetrasi pada tekanan biasa ke dalam pori-pori yang lebih kecil sekitar 10 µm3. BJ ruah BJ yg ditetapkan dari volume ruah dan bobot serbuk kering dalam gelas takar4. BJ ketuk BJ yg ditetapkan dengan menempatkan gelas takar mengandung serbuk yg diketahui bobotnya pada alat ketuk mekanik, yg dioperasikan untuk sejumlah ketukan tetap sampai volume serbuk mencapai minimum.

D. Sifat-sifat Kristal Banyak ZA terdiri lebih dari satu bentuk kristal

dengan pengaturan ruang kisi-kisi yang berbeda polimorfisme

Bentuk kristal yang berbeda polimorf Suatu zat terlarut yang mengendap keluar dari

larutan sehingga molekul-molekul dalam solid yang dihasilkan tidak teratur dalam suatu susunan biasa amorf

Sediaan solid dapat dibuat dalam bentuk polimorfisa tertentu melalui perlakuan kondisi kristalisasi yang tepat, mencakup sifat pelarut, suhu, kecepatan pendinginan, dll.

Bentuk polimorf sediaan solid berbeda satu sama lainnya, dipengaruhi oleh kelarutan, disolusi, BJ nyata, bentuk kristal, kondisi pemadatan, sifat aliran, dan stabilitas.

F. Parameter yang Mempengaruhi Absorbsi

Absorbsi ZA solid secara oral tdd :1. proses disolusi2. proses transportasi zat terdisolusi melintasi membran ke dalam sirkulasi sistemik

Sifat fisikokimia yang berkaitan dengan proses absorbsi :1. koefisien partisi distribusi antara dua fase yang tidak bercampur2. konstanta ionisasi3. disolusi

G. Stabilitas Solid Sesuai dengan aspek praformulasi, studi stabilitas

harus mempertimbangkan 2 hal :1. Pengembangan suatu profil ZA2. Interaksi yang mungkin terjadi antara ZA dengan eksipien

stabilitas solid berkaitan dengan stabilitas fisik dan kimia

Faktor paling umum yg menyebabkan reaksi dalam sediaan solid : panas, cahaya, oksigen, lembab.

Panas dan lembab dapat menyebabkan suatu bahan cenderung bereaksi dengan oksigen lebih cepat, sebaliknya dengan lembab membuat suatu zat lebih labil terhadap panas.

Stabilitas Uji stabilitas zat aktif untuk mengetahui

eksipien yg akan digunakan, apakah OTT dengan obat dan memastikan tidak terjadi reaksi.

Uji stabilitas untuk menetapkan tanggal kadaluarsa, identifikasi

Macam –macam stabilitas : stabilitas obat, obat-eksipien dan stabilitas obat dalam bentuk larutannya

Stabilitas Obat Beberapa uji stabilitas : 1. studi dengan temperatur dipercepat ( 30, 40, 50 dan 60 C)

caranya : Sampel disimpan pada temp yg paling tinggi, perubahan fisik dan kimia diamati pd interval waktu tertentu, sebagai kontrol digunakn sampel pd temp -20 C dan 5 C. Bila tidak terjadi perubahan pd temp 60 C selama 30 hari mk stabilitas obat cukup baik. Untuk mengetahui kecepatan degradasi maka data perubahan pada setiap temperatur diplot dengan menggunakan rumus Archenius. Contoh degradasi vitamin C pada berbagai temperatur

2. Stabilitas dibawah kelembaban tinggi,adanya kelembaban beberapa obat terhidrolisis.

Caranya : padatan diekspos pd berbagai kelembaban

3. Stabilitas fotolitik Stabilitas obat padatan dari pengaruh

sinar sangat tergantung dari luas permukaan yg diekspos, prs degradasi yg disebabkan sinar sangat kecil

4. Stabilitas terhadap oksidasi

Uji ini diperlukan karena produk akhir akan dikemas dan kontak dengan udara terbuka. Uji stabilitas obat terhadap oksidasi ini dilakukan dibawah tekanan tinggi dan bagian yang terexpos oleh udara.

STABILITAS OBAT- EKSIPIENPengetahuan interaksi obat-eksipien diperlukan formulator pada seleksi eksipien

Studi interaksi eksipien dengan kromatografi, thermal analisis, spektrofotometri

H. Studi Kompaktibilitas Suatu sediaan tablet mengandung

beberapa jenis eksipien, yaitu pengisi, pengikat, penghancur, lubrikan, glidan, antiadheren, dan adjuvan.

Perbandingan ZA terhadap eksipien yang digunakan sangat tergantung darinkebijakan ahli formulator (apoteker)

Kelarutan Obat ( padat)……> Obat (larut)….>

diabsorpsi di gastro intestinal (sistemik) Kecepatan disolusi dipengaruhi :

1. Kecepatan absorpsi 2. Perpanjangan absorpsi 3. Fungsi kelarutan obat dalam media disolusiKelarutan obat > 1 % b/v tidak bermasalah

dalam proses disolusi

Cara penetapan kelarutan Cara semi kuantitatif :

memasukan sejumlah zat yang terlarut dalam jumlah kecil dalam volume tertentu dari pelarut, kemudian dikocok, disaring dan ditetapkan jumlah zat yang terlarut

Kelarutan obat dalam pH tertentu : tingkat ionisasi dan kelarutan obat yg

bersifat asam atau basa tgt pH medium.Kelarutan jenuh obat pd pH tertentu adalah jumlah total kelarutan obat terionisasi dan tidak terionisasi.

Sifat kristal dan polimorfisme Beberapa substansi obat berada lebih

dari 1 bentuk kristal yg berbeda susunannya dan disebut polimorfisme

Polimorf = kristal dengan bentuk berbeda Pseudopolimorf=solvat = bila polimorf

menjerat pelarut dalam posisi kristalnya Bentuk polimorf yg berbeda berpengaruh

terhadap sifat fisik obat : kelarutan, disolusi, bentuk kristal, sifat kompresibilitas, sifat alir dan kestabilan obat

Karakteristik kristal terhadap sifat padatan

1. Terhadap bioavaibilitas, contoh propil disolusi intrinsik untuk bentuk kristal alfa dan beta klortetrasiklin menunjukkan hasil yang berbeda, bentuk beta menunjukkan bioavaibilitas yg lebih besar

2. Terhadap stabilitas kimia, aztreonam memp 2 polimorf alfa dan beta, dlm kelembaban rh 75 %,suhu 37 C dibawah proses hidrolisis bentuk beta lebih stabil smp bbrp tahun, sedang bentu alfa bertahan 6 bulan

3. Terhadap sifat tablet, dua polimorf yg berbeda dari obat yg sama akan memberikan sifat morfologi yg berbeda dan akan berkaitan dengan daya alir dan daya kompresibilitas serbuk

4. Terhadap stabilitas fisik, meskipun obat dlm dua atau lebih bentuk polimorf, hanya satu bentuk yang stabil secara farmakodinamik pd temp dan tekanan ttt.Bentuk lainnya akan berubah dgn perubahan waktu. Transformasi ini bisa berjalan lambat atau cepat. Untuk proses pembuatan tablet dianjurkan menggunakan bentuk metastabil. Transformasi polimorf ini dapat terjadi dalam proses grinding, granulasi, pengeringan, pencetakan

Teknik studi sifat kristal : mikroskop, ir, difraksi sinar X, thermal analisis dan dilatometri

TERIMA KASIH