1997 Alagille Syndrome. JMG

7/21/2019 1997 Alagille Syndrome. JMG

1/6

Med

e n e t 1 9 9 7 ; 3 4 : 1 5 2 - 1 5 7

S y n d r o m e

o f t h e m o n t h

A l a g i l l e

s y n d r o m e

I a n

D K r a n t z , D a v i d A

P i c c o l i ,

Nancy

B S p i n n e r

A b s t r a c t

A l a g i l l e syndrome

OMIM 1 1 8 4 5 0 )

i s an

a u t o s o m a l

dominant

d i s o r d e r

a s s o c i a t e d

w i t h a b n o r m a l i t i e s

o f t h e

l i v e r , h e a r t , e y e ,

s k e l e t o n ,

and

a

c h a r a c t e r i s t i c

f a c i a l

a p -

p e a r a n c e . A l s o r e f e r r e d

t o

a s

t h e

A l a g i l l e -

Watson

s y n d r o m e , syndromic b i l e

d u c t

p a u c i t y , and

a r t e r i o h e p a t i c d y s p l a s i a ,

i t i s

a

s i g n i f i c a n t c a u s e

o f

n e o n a t a l j a un d ic e

and c h o l e s t a s i s

i n

o l d e r c h i l d r e n . I n t h e

f u l l y

e x p r e s s e d

syndrome,

a f f e c t e d s u b -

j e c t s

h a v e

i n t r a h e p a t i c b i l e d u c t

p a u c i t y

and

c h o l e s t a s i s ,

i n

c o n j u n c t i o n

w i t h

c a r -

d i a c m a l f o r m a t i o n s

( m o s t

f r e q u e n t l y

p e r i p h e r a l pulmonary

s t e n o s i s ) ,

o p h t h a l -

m o l o g i c a l

a b n o r m a l i t i e s ( t y p i c a l l y o f t h e

a n t e r i o r

chamber w i t h

p o s t e r i o r

embryo-

t o x o n b e i n g

t h e

most

common),

s k e l e t a l

a n o m a l i e s

( m o s t

commonly b u t t e r f l y

v e r -

t e b r a e ) ,

and


f a c i a l

a p p e a r -

a n c e . I n h e r i t a n c e

i s

a u t o s o m a l

d o m i n a n t ,

b u t e x p r e s s i v i t y

i s

h i g h l y

v a r i a b l e . S i b s

and

p a r e n t s

o f

p r o b a n d s

a r e

o f t e n f o u n d t o

h a v e mild

e x p r e s s i o n

o f t h e

p r e s u m p t i v e

d i s e a s e

g e n e ,

w i t h a b n o r m a l i ti e s

o f

o n l y

one

o r two

s y s t e m s .

The

f r e q u e n c y

o f ne w

m u t a t i o n s

a p p e a r s

r e l a t i v e l y h i g h ,

e s t i -

mated a t

between 1 5 and

5 0 .

The d i s e a s e

g e n e

h a s

been

mapped

t o

chromosome

2 0

band

p 1 2

based

on

m u l t i p l e p a t i e n t s

d e s c r i b e d

w i t h

c y t o g e n e t i c

o r m o l e c u l a r

r e a r r a n g e m e n t s

o f

t h i s

r e g i o n .

H o w e v e r ,

t h e

f r e q u e n c y

o f

d e t e c t a b l e

d e l e t i o n s

o f

2 O p l 2

i s

l o w

( l e s s

t h a n

7 ) .

P r o g r e s s

h a s

been

m ad e

i n t h e

m o l e c u l a r

d e f i n i t i o n o f

an

A l a g i l l e

syndrome

c r i t i c a l

r e g i o n

w i t h i n

t h e s h o r t

arm

o f

chromosome

2 0 .

W e

w i l l r e v i e w

t h e

c l i n i c a l , g e n e t i c ,

c y -

t o g e n e t i c ,

and

m o l e c u l a r

f i n d i n g s

i n

t h i s

s y n d r o m e .

( 3 M e d

e n e t

1 9 9 7 ; 3 4 : 1 5 2 - 1 5 7 )

K e y w o r d s :

A l a g i l l e s y n d r o m e .

The a s s o c i a t i o n

o f

c h o l e s t a s i s

w i t h

p u l m o n a r y

a r t e r y

h y p o p l a s i a

o r

s t e n o s i s ,

m i n o r

s k e l e t a l

f e a t u r e s ,

a n d

u n u s u a l f a c i a l

a p p e a r a n c e

was

i n i t i a l l y

d e s c r i b e d

b y A l a g i l l e

e t

a l

i n

1 9 6 9 '

a n d

b y

W a t s o n a n d

M i l l e r

i n 1 9 7 3 . 2

S u b s e q u e n t

r e p o r t s

d e s c r i b e d c h a r a c t e r i s t i c

o c u l a r

a b n o r m a l i t i e s . 3

A l a g i l l e

s y n d r o m e ( s y n d r o m i c

b i l e

d u c t

p a u c i t y

o r

a r t e r i o h e p a t i c d y s p l a s i a )

i s

c h a r a c t e r i s e d b y

r e d u c t i o n i n

t h e

number o f

b i l e d u c t s o n b i o p s y l e a d i n g t o t h e

o b s t r u c t i o n

o f

b i l i a r y

f l o w ( c h o l e s t a s i s ) ,

i n

a s s o c i a t i o n

w i t h

c a r d i a c ,

s k e l e t a l ,

o c u l a r ,

f a c i a l ,

a n d , l e s s

f r e q u e n t l y ,

r e n a l

a n d n e u r o d e v e l o p m e n t a l

a b n o r m a l i t i e s . 4

The

p r e v a l e n c e o f

t h i s

s y n -

d r o m e h a s b e e n

r e p o r t e d a s

1

i n

1 0 0 0 0 0 l i v e

b i r t h s when

p r o b a n d s w e r e a s c e r t a i n e d

b a s e d

o n

t h e

f i n d i n g

o f

n e o n a t a l l i v e r d i s e a s e . '

The

f a m i l i a l

n a t ur e o f

t h e

d i s o r d e r

h a s

b e e n

r e c o g -

n i s e d f r o m e a r l y r e p o r t s 6

7

a n d

s u b s e q u e n t

s t u d i e s h a v e s h o w n a u t o s o m a l d o m i n a n t

i n h e r -

i t a n c e , w i t h

h i g h l y

v a r i a b l e

e x p r e s s i o n .

C y t o g e -

n e t i c a b n o r m a l i t i e s

i n m u l t i p l e A l a g i l l e s y n -

d r o m e

p a t i e n t s

h a v e mapped t h e d i s e a s e

g e n e

t o

2 O p l 2 .

C l i n i ca l f e a t ur e s

HEPATIC

MANIFESTATIONS

The m a j o r i t y o f

s y m p t o m a t i c

p a t i e n t s

p r e s e n t

i n

i n f a n c y

w i t h

m a n i f e s t a t i o n s

o f h e p a t i c

d i s e a s e r a n g i n g

f r o m m i l d

c h o l e s t a s i s a n d

p r u -

r i t u s

t o p r o g r e s s i v e

l i v e r f a i l u r e . The

e x t r e m e l y

v a r i a b l e e x p r e s s i o n

o f

h e p a t i c d i s e a s e

e v e n

o c c u r s

w i t h i n

f a m i l i e s

a n d ,

b a s e d o n

s t u d i e s

o f

p a r e n t s

a n d

s i b s

o f a f f e c t e d c h i l d r e n ,

i t

a p p e a r s

t h a t some g e n e

c a r r i e r s

may

n o t h a v e a n y

d e t e c t a b l e

h e p a t i c

m a n i f e s t a t i o n s . 6

7

J a u n d i c e

i s

p r e s e n t

i n

t h e m a j o r i t y

o f s y m p t o m a t i c p a t i e n t s

a n d

p r e s e n t s

a s

a

c o n j u g a t e d

h y p e r b i l i r u b i n a e -

m i a

i n

t h e n e o n a t a l p e r i o d . C h o l e s t a s i s

i s

m a n i f e s t

b y

p r u r i t u s ,

r a i s e d s e r u m b i l e a c i d

c o n c e n t r a t i o n s ,

x a n t h o m a s ,

a n d g r o w t h

f a i l u r e .

The p r u r i t u s

a s s o c i a t e d

w i t h

A l a g i l l e s y n d r o m e

i s

among

t h e

w o r s t o f a n y

c h r o n i c l i v e r d i s e a s e .

I t

i s

r a r e l y

m a n if e s t b e f o re 3

m o n t h s o f

a g e ,

b u t

i s s e e n

i n m o s t

a f f e c t e d

c h i l d r e n

b y

t h e

t h i r d

y e a r

o f

l i f e ,

e v e n

i n

some who

a r e

a n i c t e r i c . 8

T h e r e

i s

c u r r e n t l y

n o

w a y

t o

p r e d i c t

w h i c h

p a t i e n t s

w i t h n e o n a t a l

l i v e r d i s e a s e

w i l l

p r o g r e s s

t o

e n d

s t a g e

l i v e r d i s e a s e

a n d

r e q u i r e

t r a n s p l a n t a t i o n . P r o g r e s s i o n

t o

c i r r h o s i s a n d

l i v e r f a i l u r e

o c c u r s

i n

a

s i g n i f i c a n t

p r o p o r t i o n

o f

p a t i e n t s ,

w i t h

a p p r o x i m a t e l y

15

r e q u i r i n g

t r a n s p l a n t a t i o n ( a c c o u n t i n g

f o r 2

o f

a l l

p a e d i a t r i c

l i v e r

t r a n s p l a n t s ) . '

G r o w t h f a i l u r e

h a s

b e e n

r e p o r t e d

i n

5 0 - 9 0

o f

p a t i e n t s , 4

1 0

m o s t

l i k e l y

a s a

r e s u l t o f

m a l n u t r i t i o n ,

c a u s e d

b y

p o o r

s o l u b i l i s a t i o n

a n d

a b s o r p t i o n

o f

d i e t a r y

l i p i d s ,

e s s e n t i a l

f a t t y

a c i d s ,

a n d

f a t s o l u b l e v i t a -

m i n s .

L a b o r a t o r y

f i n d i n g s

m o s t

c o m m o n l y

i n c l u d e

r a i s e d s e r u m

b i l e

a c i d s ,

c o n j u g a t e d

b i l i r u b i n ,

D i v i s i o n o f

Human

G e n e t i c s

and

M o l e c u l a r B i o l o g y ,

The

C h i l d r e n ' s

H o s p i t a l

o f

P h i l a d e l p h i a ,

3 4 t h

S t r e e t and C i v i c

C e n t e r B l v d ,


P A

1 9 1 0 4 , USA

I D K r a n t z

N B

S p i n n e r

D iv is i on o f

G a s t r o e n t e r o l o g y

and

N u t r i t i o n , Department

o f

P e d i a t r i c s ,

U n i v e r s i t y

o f

P e n n s y l v a n i a

S c h o o l

o f

M e d i c i n e ,

The

C h i l d r e n ' s

H o s p i t a l

o f



P A

1 9 1 0 4 ,

USA

D A

P i c c o l i

Department

o f

C l i n i c a l

L a b o r a t o r i e s ,

The

C h i l d r e n ' s

H o s p i t a l

o f



P A

1 9 1 0 4 ,

USA

N

B

S p i n n e r

C o r r e s p o n d e n c e

t o :

D r

S p i n n e r .

1 5 2


2/6


T a b l e 1

F r e q u e n c y

o f m a j o r

c l i n i c a l c r i t e r i a i n

A l a g i l l e s y n d r o m e p a t i e n t s

S t u d y

M I F L i v e r

H e a r t

E y e

V e r t e b r a l

F a c i e s

O t h e r

4

?

7 3 / 8 0 ( 9 1 )

6 8 / 8 0

( 8 5 )

5 5 / 6 2

( 8 8 )

7 0 / 8 0

( 8 7 )

7 6 / 8 0

( 9 5 )

R e n a l

1 7 / 2 3

( 7 4 )

MR

( 1 6 )

1 0

1 6 / 1 1 2 5 / 2 7

( 9 3 )

2 6 / 2 7

( 9 6 )

9 / 1 6

( 5 6 )

6 / 1 8

( 3 3 )

1 9 / 2 7

( 7 0 )

1 3

3 / 4

7 / 7

( 1 0 0 )

7 / 7

( 1 0 0 )

2 / 3

( 6 7 )

4 / 5

( 8 0 )

3 / 7

( 4 7 )

MR

2 / 3

( 6 7 )

7

4 / 2

6 / 6

( 1 0 0 ) 6 / 6

( 1 0 0 )

?

5 / 6

( 8 3 )

6 / 6

( 1 0 0 )

MR 1 / 6 ( 1 7 )

4 6 5 / 1 6 / 6

( 1 0 0 )

6 / 6

( 1 0 0 )

0 / 6 *

( 0 ) 1 / 6 t

( 1 7 )

6 / 6

( 1 0 0 )

C l i n o d a c t y l y

4 / 6

( 6 7 )

3

4 / 1

5 / 5

( 1 0 0 )

4 / 5 t

( 8 0 )

5 / 5

( 1 0 0 )

5 / 5

( 1 0 0 )

5 / 5

( 1 0 0 )

S h o r t

d i s t

p h a l

4 / 5

( 8 0 )

S h o r t

u l n a e

3 / 5

( 6 0 )

R e n a l

2 / 5 ( 4 0 )

H y p o t h y r o i d

1 / 5

( 2 0 )

4 7 2 / 3

5 / 5 ( 1 0 0 )

5 / 5 ( 1 0 0 ) ?

3 / 5

( 6 0 )

5 / 5

( 1 0 0 )

P r o x t h u m b s 2 / 5

( 4 0 )

2 1

0 / 3

3 / 3

( 1 0 0 )

3 / 3

( 1 0 0 )

1 / 3

( 3 3 )

3 / 3

( 1 0 0 )

3 / 3

( 1 0 0 )

JRA

1 / 3

( 3 3 )

Our

p a t i e n t s

2 8 / 2 3

5 6 / 5 6

( 1 0 0 )

4 4 / 4 4

( 1 0 0 )

3 4 / 4 1

( 8 3 )

2 9 / 5 3

( 5 9 )

4 0 / 4 0

( 1 0 0 )

R e n a l 1 3 / 5 6

( 2 3 )

P a n c

i n s u f f

2 / 5 6

( 4 )

T o t a l

6 2 / 4 8 95

92 78

70 91

R e n a l

38

M

=

m a l e ,

F

=

f e m a l e ,

JRA

=

j u v e n i l e

r h e u m a t o i d

a r t h r i t i s .

Tw o

p a t i e n t s w i t h o c u l a r

f i n d i n g s

o t he r t h a n

p o s t e r i o r

e m b r y o t o x o n .

t

F i v e p a t i e n t s w i t h

d e c r e a s e d

i n t e r p e d u n c u l a r

d i s t a n c e .

t

One

p a t i e n t

w i t h i s o l a t e d

VSD.

a l k a l i n e

p h o s p h a t a s e ,

c h o l e s t e r o l ,

a n d

gamma-

g l u t a m y l

t r a n s p e p t i d a s e ,

i n d i c a t i v e o f a

d e f e c t

i n

b i l i a r y e x c r e t i o n .

L e s s

f r e q u e n t l y ,

r a i s e d

s e r u m

a m i n o t r a n s f e r a s e s

a n d

t r i g l y c e r i d e s

may

b e

p r e s e n t .

H y p e r c h o l e s t e r o l a e m i a a n d

t r i g l y c -

e r i d a e m i a

may

b e

p r o f o u n d

i n s e v e r e

c h o l e s t a -

s i s .

L i v e r

b i o p s y

c l a s s i c a l l y

s h o w s

i n t r a h e p a t i c

b i l e

d u c t

p a u c i t y ,

a l t h o u g h

t h e

d i a g n o s t i c

h i s t o p a t h o l o g i c a l

l e s i o n o f

i n t r a l o b u l a r

b i l e

d u c t

p a u c i t y

i s

p r o g r e s s i v e a n d

may

n o t b e

e v i -

d e n t

i n t h e n e w b o r n

p e r i o d .

D e p e n d i n g

o n

when

a

b i o p s y

i s

p e r f o r m e d ,

t h e r e

may

b e a

b r o a d

r a n g e o f

h i s t o l o g i c a l

f i n d i n g s

i n c l u d i n g

p o r t a l f i b r o s i s

a n d ,

r a r e l y ,

b i l e

d u c t

p r o l i f e r a t i o n .

C A R D I A C

M A N I F E S T A T I O N S

C o n g e n i t a l

h e a r t

d i s e a s e

h a s

b e e n

r e p o r t e d

i n

u p

t o

90

o f

p a t i e n t s

w i t h

A l a g i l l e

s y n d r o m e .

The

m o s t co m m o n

f o r m o f h e a r t

d e f e c t

i n v o l v e s

t h e

p u l m o n a r y v a l v e ,

a r t e r y ,

a n d

b r a n c h e s w i t h t h e

m o s t

co m m o n

f i n d i n g

b e i n g

p e r i p h e r a l

p u l m o n a r y

s t e n o s i s . The

m o s t

com-

m o n

c o m p l e x

c a r d i a c

m a l f o r m a t i o n a s s o c i a t e d

w i t h

p u l m o n a r y i n v o l v e m e n t

i n

t h e s e

p a t i e n t s

i s

t e t r a l o g y o f

F a l l o t

( 7 - 1 0 ) . 4

O t h e r

c a r d i a c

d e f e c t s

s e e n i n


w i t h

A l a g i l l e

s y n -

d r o m e ,

l i s t e d i n o r d e r

o f

d e c r e a s i n g

f r e q u e n c y ,

i n c l u d e

v e n t r i c u l a r

s e p t a l d e f e c t s , a t r i a l

s e p t a l

d e f e c t s , a o r t i c

s t e n o s i s ,

a n d

c o a r c t a t i o n

o f

t h e

a o r t a . ' 2

W h i l e t h e

m a j o r i t y

o f

c a r d i o v a s c u l a r

m a l f o r m a t i o n s

a r e

h a e m o d y n a m i c a l l y

i n s i g n i f i -

c a n t ,

t h e

more

s e v e r e

m a l f o r m a t i o n s

h a v e

a c c o u n t e d

f o r t h e

m a j o r i t y

o f

e a r l y

m o r t a l i t y i n

some

s e r i e s . '

3

O P H T H A L M O L O G I C A L

MANIFESTATIONS

O p h t h a l m o l o g i c a l f i n d i n g s i n

p a t i e n t s

w i t h

A l a g i l l e

s y n d r o m e

p r e d o m i n a n t l y

i n c l u d e

d e -

f e c t s

o f

t h e

a n t e r i o r

c h a m b e r

( p o s t e r i o r e m -

b r y o t o x o n , A x e n f e l d ' s

a n o m a l y ,

o r R i e g e r

a n o m a l y ) ,

a n d

r e t i n a l

p i g m e n t a r y

c h a n g e s . 4

1 0

1 4

P o s t e r i o r

e m b r y o t o x o n ( a

p r o m i n e n t

c e n t r a l l y

p o s i t i o n e d

S c h w a l b e ' s

r i n g

a t

t h e p o i n t o f

j o i n -

i n g

o f

t h e

c o r n e a l

e n d o t h e l i u m

a n d

u v e a l

t r a b e c u l a r

m e s h w o r k ) ( f i g 1 )

h a s

b e e n

r e p o r t e d

i n

u p t o 89

o f

p a t i e n t s

a n d i s t h e r e f o r e v e r y

i m p o r t a n t

d i a g n o s t i c a l l y .

P o s t e r i o r

e m b r y o -

t o x o n

a l s o

o c c u r s

i n

t h e g e n e r a l

p o p u l a t i o n

w i t h a

f r e q u e n c y

o f

8 - 1 5 ,

w h i c h

a t

t i m e s

p r o v i d e s

f o r

d i a g n o s t i c

d i l e m m a s i n

o t h e r w i s e

u n a f f e c t e d

f a m i l y

members

o f

A l a g i l l e

s y n -

drome

p r o b a n d s .

A

s p e c t r u m o f

r e t i n a l

p i g -

m e n t a r y

c h a n g e s h a v e

b e e n r e p o r t e d

i n

A l a g i l l e

s y n d r o m e

p a t i e n t s

a n d

a l t h o u g h

i n i t i a l l y

a s -

sumed

t o b e

b e c a u s e o f

d i e t a r y

d e f i c i e n c y ,

t h e s e

c h a n g e s

a r e s e e n

i n

p a t i e n t s w i t h

n o r m a l

l e v e l s o f v i t a m i n A

a n d

E . 4

1 0

I n

t h e

m a j o r i t y

o f

p a t i e n t s , v i s u a l

p r o g n o s i s i s

g o o d ,

a l t h o u g h

m i l d d e c r e a s e s

i n

a c u i t y

h a v e

b e e n

r e p o r t e d . ' 4

1 ` 1 O t h e r , l e s s f r e q u e n t l y

r e p o r t e d

o p h t h a l m o l o g i c a l

f i n d i n g s i n c l u d e

m i c r o -

c o r n e a , k e r a t o c o n u s ,

c o n g e n i t a l

m a c u l a r

d y s -

t r o p h y ,

s h a l l o w

a n t e r i o r

c h a m b e r s ,

e x o t r o p i a ,

e c t o p i c p u p i l , b a n d

k e r a t o p a t h y , c h o r o i d a l

f o l d s ,

a n d

a n o m a l o u s

o p t i c

d i s c s . ' 4

' ' 8 The

f i n d i n g

o f o c u l a r

a b n o r m a l i t i e s o t h e r

t h a n

p o s -

t e r i o r

e m b r y o t o x o n

( w h i c h

h a s

r e l a t i v e l y

h i g h

p r e v a l e n c e

i n

t h e g e n e r a l

p o p u l a t i o n )

c a n

a i d

i n

e s t a b l i s h i n g

a

d i a g n o s i s .

F i g u r e

1

P o s t e r i o r

e m b r y o t o x o n s e e n

i n

a

f a t h e r

an d

d a u g h t e r w i t h A l a g i l l e

s y n d r o m e .

A r r o w p o i n t s t o

t h e

p r o m i n e n t S c h w a l b e ' s l i n e

i n

( A )

f a t h e r ( a n t e r i o r

s e g m e n t

p h o t o g r a p h )

a n d

( B ) t h e

d a u g h t e r

( s l i t l a m p

p h o t o g r a p h ) .

( P h o t o g r a p h s

c o u r t e s y o f Dr

S t e p h e n O r l i n ,

S c h e i e

E y e

I n s t i t u t e ,


P A , U S A . )

1 5 3


3/6


4/6


A

B

P a t i e n t

P a t i e n t

P a t i e n t

C e n

\

1 d

d

d

u u d u h

h h

2

h

h

h u

u

u d d

d

h

3

h

h

u d

u u

u

d

C r i t

r e g i o n :

1 5 0 0 - 2 0 0 0

k b

T e l

F i g u r e

4 A l a g i l l e s y n d r o m e

c r i t i c a l

r e g i o n

w i t h i n

c h r o m o s o m e 2 0 p 1 2 .

( A) I d eo g r am o f

c h r o m o s o m e

2 0 .

( B )

P u b l i s h e d

r e p r e s e n t a t i v e

d e l e t i o n s

o f A l a g i l l e p a t i e n t s s h o w i n g o v e r l a p

w i t h i n

2 0p 12 . ( C ) E n l a r g e d

v i e w

o f

2 0 p 1 2

s h o w i n g

m i c r o s a t e l l i t e m a r k e r s

spanning

t h e

c r i t i c a l

r e g i o n

a n d

a n a l y s i s

i n t h r e e

p a t i e n t s . ' 9

d i n d i c a t e s d e l e t i o n

o f

t h a t

r e g i o n ,

h

i n d i c a t e s t h e p a t i e n t

was

h e t e r o z y g o u s ( n o t d e l e t e d ) a t

t h i s

l o c u s ,

an d

u

i n d i c a t e s

t h a t

t h e

p a t i e n t

was

u n i n f o r m a t i v e .

b y

h e p a t i c u l t r a s o u n d .

A

l i v e r

b i o p s y

w i l l

u s u a l l y s h o w

b i l e

d u c t

p a u c i t y

i n

A l a g i l l e

s y n d r o m e , a l t h o u g h

a

p i c t u r e

s u g g e s t i v e

o f

n e o n a t a l

h e p a t i t i s

o r even

b i l e d u c t

p r o l i f e r a -

t i o n

can b e seen.

Even

b i l e

d u c t

p a u c i t y

i s

not

s p e c i f i c

f o r

A l a g i l l e

s y n d r o m e ( a n d ,

we

h y p o t h -

e s i s e ,

no t e v e n

n ec essa ry

f o r

t h e

d i a g n o s i s ) .

The

s p e c i f i c

d i a g n o s i s

o f t h e


i s

b a s e d s o l e l y on

t h e

c l i n i c a l

p h e n o t y p e .

I n

t h e

s t u d y

b y A l a g i l l e

e t

a l , 4

7 3 / 8 0

p a t i e n t s

ha d

c h o l e s t a s i s .

A l l

o f t h o se

w i t h c h o l e s t a s i s ha d a t

l e a s t t w o o t h e r m a j o r f e a t u r e s .

A l a g i l l e

e t

a l 1

s u g g e s t e d

t h a t t h e

d i a g n o s i s

can b e made b a s e d

upon

t h e

p resen c e

o f


a n d

t w o

o t h e r

m a j o r c r i t e r i a , w h i l e

i n

t h o s e

p a t i e n t s

w i t h o u t

c h o l e s t a s i s t h e

d i a g n o s i s

may

b e more d i f f i c u l t .

The r e l a t i v e l y common o c c u r r e n c e

o f t r a n s i e n t

j a u n d i c e

( i n d i r e c t h y p e r b i l i r u b i n a e m i a ) ,

a n d

p e r i p h e r a l

p u l m o n a r y

s t e n o s i s

i n

neonates as

w e l l as t h e

h i g h p o p u l a t i o n

i n c id e nc e o f poste-

r i o r

e m b r y o t o x o n ( 8 - 1 5 ) ,

a n d

t h e

s u b j e c t i v e

assessment o f

t h e

f a c i e s ,

can

p r e s e n t

h i s t o r i c a l

a n d

d i a g n o s t i c

d i l e m m a s a n d h er a l ds t he n e e d

f o r more

s p e c i f i c

d i a g n o s t i c

c r i t e r i a .

O t h e r

d i s o r d e r s

a s s o c i a t e d

w i t h

i n t r a h e p a t i c

c h o l e s t a s i s ,

a l t h o u g h

rare a n d i n

many

cases

l i m i t e d t o

s p e c i f i c

p o p u l a t i o n s , i n c l u d e auto-

s o m a l r e c e s s i v e

B y l e r s y n d r o m e ,

a u t o s o m a l

r e c e s s i v e

N o r w e g i a n

c h o l e s t a s i s ( A e g e n a e s

s y n d r o m e ) ,

N o r t h A m e r i c a n I n d i a n


( N A I C ) ,

a u t o s o m a l r e c e s s i v e

b e n i g n

recurrent

i n t r a h e p a t i c c h o l e s t a s i s

( B R I C ) ,

Z e l l w e g e r

s y n d r o m e , a n d a - l - a n t i t r y p s i n

d e f i c i e n c y .

P o s t e r i o r e m b r y o t o x o n

i s

s e e n i n R i e g e r s y n -

d r o m e , B a n n a y a n - R i l e y - R u v a l c a b a s y n d r o m e ,

a n d

numerous o t h e r

a n t e r i o r

c h a m b e r c l e a v a g e

s y n d r o m e s ,

as w e l l as i n

8-15 o f

t h e

n o r m a l

p o p u l a t i o n .

S t e n o s i s

a t

v ar io us p oi nt s

i n

t h e

p u l m o n a r y

t r e e i s s e e n b o t h

i n

i s o l a t i o n as w e l l

as

i n

many s y n d r o m e s i n c l u d i n g Watson

s y n d r o m e

( p u l m o n a r y

s t e n o s i s / n e u r o f i b r o -

m a t o s i s ) ,

LEOPARD

s y n d r o m e ,

D o w n

syn-

d r o m e ,

a n d

W i l l i a m s

s y n d r o m e .

Most

o f t h e s e

are r e l a t i v e l y

ea sy

t o

d i f f e r e n t i a t e f r o m A l a g i l l e

s y n d r o m e

b a s e d

on o t h e r

f i n d i n g s .

I n t r a u t e r i n e

ex p o s u r e

t o r u b e l l a can

l e a d t o

c h o l e s t a s i s a n d

p u l m o n a r y

s t e n o s i s as

w e l l

( u s u a l l y

w i t h

o t h e r

a s s o c i a t e d a n o m a l i e s ) .

C a r e f u l d i s c r i m i n a t i o n

o f t h e s e

a e t i o l o g i e s

i s

ne ce s s ar y

b e c a u s e o f

t h e

extreme

d i f f e r e n c e s

i n

p r o g n o s i s

a n d g e n e t ic i m pl i c a t io n s

f o r

t h e f a m -

i l y .

G e n e t i c s

The

f a m i l i a l

nature

o f

A l a g i l l e

s y n d r o m e

h a s

b e e n r e c o g n i s e d

f r o m

e a r l y s t u d i e s .

W a t s o n

a n d

M i l l e r 2

s t u d i e d f i v e

f a m i l i e s and

d i sc us s e d t h e

p o s s i b l e

d o m i n a n t

i n h e r i t a n c e

a n d v a r i a b l e

e x p r e s s i v i t y

o f t h i s

d i s o r d e r .

A l a g i l l e

e t

a l 7

f o u n d t h a t 3 / 1 5

p a t i e n t s

h a d

s i b s

w i th n e o n a t a l

c h o l e s t a s i s . S u b s e q u e n t l y ,

a d d i t i o n a l

f a m i l i e s

were r e p o r t e d

w i t h

m u l t i p l e

a f f e c t e d

members

c o n s i s t e n t

w i t h

an a u t o s o m a l d o m i n a n t

p a t t e r n

o f


w i t h l o w

penetrance

a n d

v a r i -

a b i l i t y

o f

e x p r e s s i o n . 2 3

28 S e g r e g a t i o n

a n a l y s i s

c a r r i e d

out

on

t h e

f a m i l i e s

o f

3 3

p r o b a n d s

f o r -

m a l l y

c o r r o b o r a t e d

t h e a u t o s o m a l d o m i n a n t


o f t h i s

d i s o r d e r a n d

c o n c l u d e d t h a t

penetrance

i s

9 4 .

I n

t h i s

s t u d y

r e l a t i v e s

o f

p r o b a n d s were

c o n s i d e r e d a f f e c t e d i f

t h e y

s h o w e d

a n y

one o f

f o u r f e a t u r e s

( c a r d i a c

a b n o r m a l i t y ,

b u t t e r f l y v e r t e b r a ,

e m b r y o t o x o n ,

o r l i v e r

d i s e a s e ;

f a c i e s

were

e x c l u d e d

b e c a u s e o f

t h e i r

s u b j e c t i v e n a t u r e ) .

F i f t e e n percent o f

cases f r o m

t h e

e n t i r e

s a m p l e

were c a l c u l a t e d

t o

b e

s p o r a d i c ; h o w e v e r ,

when

o n l y

f a m i l i e s i n

w h i c h

parents

were

u n a f f e c t e d

were

c o n s i d -

e r e d ,

45

were

s p o r a d i c . 2 9

T h i s

a n a l y s i s

c o u l d

o ve re st im a t e t he f r e q u e n c y

o f

gene

c a r r i e r s

s i n c e

p o s t e r i o r

e m b r y o t o x o n

i s

f o u n d

i n

8-15

o f t h e

g e n e r a l p o p u l a t i o n

a n d h e a r t

d i s e a s e

o c c u r s

i n

8 / 1 0 0 0 l i v e b i r t h s . 3 0

I n

a n o t h e r

s t u d y , 3 '

t h e

f a m i l i e s

o f 1 4

p a t i e n t s

were

s t u d i e d

a n d

s i x o f 2 4

parents

h a d a n o m a l i e s

i n

t w o o r

more r e l e v a n t

systems,

c o n s i s t e n t w i t h

auto-

s o m a l

d o m i n a n t

i n h e r i t a n c e ,

w i t h

50

o f

cases

r e p r e s e n t i n g new m u t a t i o n s . C l e a r l y , w h i l e t h e

d i s e a s e

a p p e a r s

t o

b e

d o m i n a n t l y i n h e r i t e d , t h e

v a r i a b l e

e x p r e s s i v i t y

m a k e s

d i a g n o s i s

o f c a r r i -

er s

d i f f i c u l t . W i t h o u t

d e f i n i t i v e c l i n i c a l o r

g e n e t i c

m a r k e r s f o r

c a r r i e r s ,

c o u n s e l l i n g

f o r

r e c u r r e n c e risks

i s

i n a c c u r a t e .

C y t o g e n e t i c s / l i n k a g e


h a s b e e n

mapped

t o t h e

s h o r t arm o f c h r o m o s o m e

2 0

b a s e d o n t h e

f i n d i n g

o f

more

t h a n

1 5

A l a g i l l e

s y n d r o m e

p a t i e n t s

w i t h a

c y t o g e n e t i c a l l y v i s i b l e d e l e t i o n

o r t r a n s l o c a t i o n o f

c h r o m o s o m e 2 0 . 1 9

2 5 3 2 - 3 7

C o m p a r i s o n o f t h e


b r e a k po i n t s o f

t h e

o b s e r v e d

a b n o r m a l i t i e s h a s

l e d t o t h e

a s s i g n m e n t

o f

A l a g i l l e

s y n d r o m e

t o b a n d

2 0 p

1 2 ( f i g 4 ) . The a s s o c i a t i o n

o f c h r o m o s o m a l

d e l e t i o n s w i t h

t h i s d i s o r d e r l e d

t o t h e h y p o t h -

e s i s

t h a t


i s

a

c o n t i g u o u s g e n e

d e l e t i o n

s y n d r o m e , a n d may b e c a u s e d b y t h e

d e l e t i o n o f

m u l t i p l e c o nt i g u o u s g e n e s w i t h i n

2 0 p . H o w e v e r , c y t o g e n e t i c a l t e r a t i o n s a r e

f o u n d i n

a

s m a l l

p e r c e n t a g e

o f

p a t i e n t s .

I n

a

s t u d y

o f

2 1

p a t i e n t s ,

o n e

s h o w e d

a d e l e t i o n

o f

chromosome

2 0 3 6

a n d

i n

a n o t h e r

s e r i e s ,

1 4

p a t i e n t s

w e r e

s c r e e n e d a n d

n o n e

w a s

f o u n d

t o

h a v e

a

d e l e t i o n

b y

h i g h

r e s o l u t i o n t e c h n i q u e s . 3 8

W e

h a v e

s t u d i e d 5 6

p r o b a n d s a n d

i d e n t i f i e d

a

c y t o l o g i c a l l y

b a l a n c e d

t r a n s l o c a t i o n

i n

o n e a n d

a

c y t o g e n e t i c a l l y v i s i b l e

d e l e t i o n i n

o n e . 1 9

3 7

1 5 5


5/6

K r a n t z ,

P i c c o l i ,

S p i n n e r

A

s i n g l e

l i n k a g e s t u d y c a r r i e d

o u t

i n

a t h r e e

g e n e r a t i o n

f a m i l y s h o w e d

l i n k a g e t o t w o

m a r k -

e r s

w i t h i n

2 O p l 2 . 3 9 A

l o d s c o r e o f

2 . 9 6

w a s

o bt a i n ed w it h a s i n g l e m a r k e r f r o m w i t h i n

2 0 p l 2 ( D 2 0 S 2 7 )

a n d when t w o m a r k e r s w er e

c o m b i n e d

( D 2 0 S 2 7

a n d D 2 0 S 6 1 ) t h e l o d

s c o r e

w a s 3 . 5 6 a t z e r o

r e c o m b i n a t i o n . L i n k a g e

a n a l y s i s i n t h i s

d i s o r d e r

i s d i f f i c u l t , b e c a u s e

v a r i a b l e e x p r e s s i v i t y

m a k e s

a c c u r a t e

d i a g n o s i s

o f r e l a t i v e s d i f f i c u l t .

M o l e c u l a r g e n e t i c s

Our g r o u p h a s s tu di ed

4 5 p a t i e n t s b y

m o l e c u -

l a r

a n a l y s i s

o f p o l y m o r p h i c m a r k er s w i t h i n

2 0 p 1 2

a n d i d e n t i f i e d t h r e e d e l e t i o n s

( 6 . 7 ) .

1 4 0

Two

o f t h e s e

p a t i e n t s h a d c y t o g e -

n e t i c a l l y v i s i b l e r e a r r a n g e m e n t s ,

a s d i s c u s s e d

a b o v e , a n d t h e

t h i r d

h a s n o r m a l

c h r o m o s o m e s

w i t h a s u b m i c r o s c o p i c d e l e t i o n . I n a s t u d y o f

2 3 p a t i e n t s s c r e e n e d b y

m o l e c u l a r

a n a l y s i s ,

D e l e u z e

e t

a l 4

r e p o r t e d n o

m i c r o d e l e t i o n s .

H o w e v e r ,

d e l e t i o n s may h a v e

b e e n

m i s s e d

i n

t h e i r

s t u d y ,

a s

t h e

f i v e

m i c r o s a t e l l i t e

m a r k e r s

u s e d s p a n

a n

a p p r o x i m a t e l y

3 0

c M r eg io n o f

2 0 p l 2

a n d

w e r e t h e r e f o r e

n o t

a l l c l o s e l y

l i n k e d

t o

t h e

A l a g i l l e s y n d o m e c r i t i c a l

r e g i o n .

The f r e q u e n c y o f

d e l e t i o n s

o f

2 0 p i n A l a g i l l e

s y n d r o m e ( < 7 )

i s

s i g n i f i c a n t l y l o w e r

t h a n

t h a t

s e e n

i n

o t h e r

s y n d r o m e s

h y p o t h e s i s e d t o

b e c o n t i g u o u s g e n e d e l e t i o n d i s o r d e r s

( 5 0 - 6 0

i n t h e P r a d e r - W i l l i s y n d r o m e 4 2 1 3 a n d

o v e r

80

i n

t h e

v e l o c a r d i o f a c i a l s y n d r o m e 4 4 ) . The f a c t

t h a t s o f e w p a t i e n t s w i t h A l a g i l l e s y n d r o m e

h a v e

b e e n

f o u n d t o h a v e a d e l e t i o n a r g u e s i n

f a vo ur o f t h e r e b e i n g a s i n g l e

g e n e

c a u s i n g t h i s

d i s o r d e r .

H o w e v e r ,

i t i s

p o s s i b l e t h a t t h e

d i s t r i -

b u t i o n o f

m a r k e r s w i t h i n t h i s

r e g i o n i s

s u c h

t h a t w e

a r e c u r r e n t l y u n a b l e

t o

d e t e c t s m a l l

d e l e t i o n s

t h a t a c t u a l l y

e n c o m p a s s m u l t i p l e

g e n e s .

C o m p a r i s o n

o f

t h e d e l e t i o n s i d e n t i f i e d b y

o ur g r ou p h a s mapped t h e

c r i t i c a l

r e g i o n t o a

1 . 5 Mb r e g i o n

w i t h i n

2 O p

1 2 9

T h i s r e g i o n

l i e s

w i t h i n

a

3 . 7 Mb

YA C

c o n t i g . 4 5

Work

t o w a r d s

i d e n t i f i c a t i o n o f t h e d i s e a s e

g e n e

i s c u r r e n t l y i n

p r o g r e s s

i n

s e v e r a l l a b o r a t o r i e s .

W e a r e

g r a t e f u l

t o t h e f a m i l i e s o f t h e

A l a g i l l e

p a t i e n t s w e h a v e

s t u d i e d f o r

t h e i r e n c ou r a g e m e n t a n d

s u p p o r t .

W e

w o u l d

l i k e t o

t h a n k J o n a th a n

V e r l i n f o r h i s h e l p

i n

t h e

p r e p a r a t i o n

o f

t h i s

m a n u s c r i p t .

T h i s

w o r k w a s

s u p p o r t e d

i n

p a r t

b y

C l i n i c a l

R e s e a r c h G r a n t N o 6 F Y 9 6 - 0 6 8 2 f r o m t h e

March o f

D i m e s

B i r t h D e f e c t s

F o u nd a t io n ( N B S ) .

1

A l a g i l l e

D ,

H a b i b E C ,

T h o m a s s i n

N .

L a t r e s i e

d e s

v o i e s

b i l i a i r e s i n t r a h e p a t i q u e s a v e c v o i e s b i l i a i r e s e x t r a h e p a t i q u e s

p e r -

m e a b l e s c h e z e n f a n t .

A p r o p o s

d e 2 5

o b s e r v a t i o n s . P a r i s :

E d i -

t i o n s M e d i c a l e s F l a m m a r i o n ,

1 9 6 9 : 3 0 1 - 1 8 .

2 W a t s o n

GH ,

M i l l e r

V .

A r t e r i o h e p a t i c

d y s p l a s i a ,

f a m i l i a l

p u l -

monary a r t e r i a l s t e n o s i s w it h n e on a ta l l i v e r d i s e a s e . A r c h

Di s

C h i l d

1 9 7 3 ; 4 8 : 4 5 9 - 6 6 .

3 R i e l y C A , C o t l i e r E , J e ns en P S , K l a t s k i n G . A r t e r io h e p a t ic

d y s p l a s i a : a b e n i g n s y n d r o m e o f i n t r a h e p a t i c


w i t h m u l t i p l e

o r g a n i n v o l v e m e n t .

Ann I n t e r n

Med

1 9 7 9 ; 9 1 :

5 2 0 - 7 .

4 A l a g i l l e D , E s t r a d a A , H a d c h o u e l M, e t

a l S y n d r o m i c p a u -

c i t y o f

i n t e r l o b u l a r

b i l e d u c t s .

J

P e d i a t r

1 9 8 7 ; 1 1 0 :

1 9 5 - 2 0 0 .

5 D a n k s D M , C a m p b e l l

P E ,

J a c k

I , e t

l

S t u d i e s

o f t h e a e t i o l -

o g y o f n e o na t a l h e p a t i t i s a n d b i l i a r y

a t r e s i a .

A r c h D i s

C h i l d

1 9 7 7 ; 5 2 : 3 6 0 - 7 .

6

G r e e n w o o d

RD ,

R o s e n t h a l

A ,

C r o c k e r

AC,

N a d a s

A S . S y n -

drome o f

i n t r a h ~ e p a t i c

b i l i a r y d y s g e n e s i s

a n d


m a l f o r m a t i o n s .

P e d i a t r i c s

1 9 7 6 ; 5 8 : 2 4 3 - 7 .

7 H e n r i k s e n NT, Langmark F , S o r l a n d S J , e t

l

H e r e d i t a r y


c o m b i n e d

w i t h p e r i p h e r a l p l u m o n a r y s t e n o s i s

a n d o t h e r a n o m a l i e s .

A c t a

P a e d i a t r

S c a n d

1 9 7 7 ; 6 6 : 7 - 1 5 .

8 P i c c o l i DA, W i t z l e b e n

C L .

D i s o r d e r s o f . t h e i n t r a h e p a t i c

b i l e

d u c t s .

I n :

W a l k e r

WA, e t a l , e d s . P e d i a t r i c g a s t r o i n t e s t i n a l d i s -

e a s e . N e w Y o r k : M o s b y - Y e a r

Book n c , 1 9 9 6 : 1 3 6 2 - 8 4 .

9

T z a k i s

AG, R e y e s J , T e p e t e s K , e t a l . L i ve r t r a n sp l a n t a t io n

f o r A l a g i l l e ' s s y n d r o m e . L i ve r T r a n sp l a n t

1 9 9 3 ; 1 2 8 : 3 3 7 - 9 .

1 0 D ep re tt er e A ,

P o r t m a n

B ,

Mowat

A . S y n d r o m i c

p a u c i t y

o f

t h e i n t r a h e p a t i c

b i l e

d u c t s : d i a g n o s t i c

d i f f i c u l t y ;

s e v e r e

m o r b i d i t y t h r o u g h o u t

e a r l y

c h i l d h o o d . J

P e d i a t r

G a s t r o e n -

t e r o l

N u t r

1 9 8 7 ; 6 : 8 6 5 - 7

1 .

1 1

N o v o t n y N M , Z e t t e r m a n

RK,

A n t o n s o n D L ,

V a n d e r h o o f

J A . V a r i a t i o n i n l i v e r

h i s t o l o g y

i n

A l a g i l l e ' s s y n d r o m e . Am J

G a s t r o e n t e r o l

1 9 8 1 ; 7 5 : 4 4 9 - 5 0 .

1 2 S il b er ba ch M , L a s h l ey D , R e l l e r M D , e t

a l . A r t e r i o h e p a t i c

d y s p l a s i a a n d


m a l f o r m a t i o n s .

Am H e a r t

J f

1 9 9 4 ; 1 2 7 : 6 9 5 - 9 .

1 3

M ue l l e r R F ,

P a g o n

R A ,

P e p i n

M G,

e t

a l


d y s p l a s i a : p h e n o t y p i c f e a t u r e s

a n d

f a m i l y s t u d i e s .

C l i n

G e n e t

1 9 8 4 ; 2 5 : 3 2 3 - 3 1 .

1 4 P u k l i n J E , R i e l y C A , S i m o n

RM,

C o t l i e r E . A n t e r i o r

s e g m e nt a n d r e t i n a l p i g m e n t a r y a b n o r m a l i t i e s i n

a r t e r i o h e -

p a t i c

d y s p l a s i a .

O p h th a l m o l og y 1 9 8 1 ; 8 8 : 33 7 - 4 7.

1 5 W a r i n g GO , R o d r i g u e s MM L a i b s o n P R . A n t e r i o r

c h a m b e r

c l e a v a g e s y n d r o m e :

a

s t e p l a d d e r c l a s s i f i c a t i o n .

S u r v

O p h t h a l m o l

1 9 7 5 ; 2 0 : 3 - 2 7 .

1 6

W e l l s

KK, P u l i d o

J S ,

J u d i s c h G F ,

e t

a l O p h t h a l m i c

f e a t u r e s

o f

A l a g i l l e

s y n d r o m e ( a r t e r i o h e p a t i c

d y s p l a s i a ) .

J

P e d i a t r

O p h t h a l m o l

S t r a b i s m u s

1 9 9 3 ; 3 0 : 1 3 0 - 5 .

1 7

B r o d s k y M C , C u n n i f f

C .

O c ul a r a n om a l ie s i n

t h e

A l a g i l l e

s y n d r o m e

( a r t e r i o h e p t i c d y s p l a s i a ) . O p h t h a l m o l o g y

1 9 9 3 ;

1 0 0 : 1 7 6 7 - 7 4 .

1 8

Romanchuk KG,

J u d i s c h

G F ,

L a B r e c q u e DR.

O c u l a r

f i n d -

i n g s i n

a r t e r i o h e p a t i c

d y s p l a s i a ( A l a g i l l e ' s s y n d r o m e ) .

C a n

J

O p h t h a l m o l 1 9 8 1 ; 1 6 : 9 4 - 9 .

1 9 K r a n t z I D , Rand E B , G e n in A , e t l D e l et i on s o f 2 0 p l 2

i n

A l a g i l l e

s y n d r o m e : f r e q u e n c y a n d m o l e c u l a r

c h a r a c t e r i z a -

t i o n .

Am

J

M ed G e n e t

( i n

p r e s s ) .

2 0 R o s e n f i e l d N S ,

K e l l e y

M J ,

J e ns en P S, e t

l


d y s p l a s i a : r a d i o l o g i c f e a t u r e s o f

a

ne w s y n d r o m e .

AJR

1 9 8 0 ; 13 5 : 1 2 1 7 -2 3 .

2 1 Berman M D ,

I s h a k KG,

S c h a e f e r E J ,

e t

l

S y n d r o m a t i c

h e p a t i c

d u ct u l a r h y po p l a si a

( a r t e r i o h e p a t i c

d y s p l a s i a ) : a

c l i n i c a l a n d h e p a t i c h i s t o l o g i c s t u d y o f t h r e e

p a t i e n t s .

D i g e s t i v e

D i s

S c i

1 9 8 1 ; 2 6 : 4 8 5 - 9 7 .

2 2 S o k o l R J , H e u b i J E , B a l i s t r e r i W F . I n t r a h e p a t i c


f a c i e s : i s

i t

s p e c i f i c f o r A l a g i l l e

s y n d r o m e ?

J P e d i a t r

1 9 8 3 ;

1 0 3 : 2 0 5 - 8 .

2 3 L a B r e c q u e

DR,

M i t r o s F A , N a t h a n R J , e t

a l

F o u r

g e n e ra t io n s o f a r t e r i o h e p a t i c

d y s p l a s i a .

H e p a t o l o g y

1 9 8 2 ; 2 :

4 6 7 - 7 4 .

2 4

T o l i a V ,

D u b o i s R S ,

W a t t s

F B , P e r r i n E . R e n a l

a b n o r m a l i -

t i e s

i n

p a u c i t y

o f i n t e r l o b u l a r b i l e d u c t s .

J f

P e d i a t r

G a s t r o e n -

t e r o l N u t r 1 9 8 7 ; 6 : 9 7 1 - 6 .

2 5 Anad F , B u r n J , M a t t h e w s D ,

e t

a l

A l a g i l l e

s y n d r o m e a n d

d e l e t i o n o f 2 0 p .J f

Med

G en et 1 9 9 0 ; 2 7 : 7 2 9 -3 7 .

2 6 H o f f e n b e r g E J ,

N a r k e w i c z M R,

S o n d h e i m e r

J M , e t

al O u t -

come

o f s y n d r o m i c p a u c i t y

o f i n t e r l o b u l a r

b i l e

d u c t s

( A l a g i l l e

s y n d r o m e )

w i t h

o ns et o f


i n

i n f a n c y .

J 7

P e d i a t r 1 9 9 5 ; 1 2 7 : 2 2 0 - 4 .

2 7

A l a g i l l e

D , O d ie vr e

M,

G a u t i e r

M,

Dommergues J P .

H e p a t i c

d u ct u l a r h y po p l a si a a s s o c i a t e d w i t h


f a c i e s ,

v e r t e b r a l m a l f o r m a t i o n s ,

r e t a r d e d

p h y s i c a l ,

m e n t a l ,

a n d

s e x u a l

d e v e l o p m e n t , a n d

c a r d i a c

m u r m u r . Jf

P e d i a t r

1 9 7 5 ; 8 6 : 6 3 - 7 1 .

2 8

S h u l m a n S A , Hyams J S , G u n t a R ,

e t

l A r t e r i o h e p a t i c

d y s -

p l a s i a

( A l a g i l l e s yn dr om e) : e x t r e m e v a r i a b i l i t y

a m o n g

a f f e c t e d f a m i l y m e m b e r s . AmJMed G e n e t

1 9 8 4 ; 1 9 : 3 2 5 - 3 2 .

2 9 D h o r n e - P o l l e t

S ,

D e l e u z e J F ,

H a d c h o u e l M ,

B o n a i t i - P e l l i e

C . S e g r e g a t i o n a n a l y s i s o f

A l a g i l l e

s y n d r o m e .

Jf

Med

G e n e t

1 9 9 4 ; 3 1

: 4 5 3 - 7 .

3 0

F e r e n c z

C ,

R u b i n J D , M c C a r t e r R J ,

e t

a l .

C o n g e n i t a l

h e a r t

d i s e a s e :

p r e v a l e n c e a t l i v e b i r t h :

t h e

B a l t i m o r e - W a s h i n g t o n

i n f a n t s t u d y .

Am f E p i d e m i o l 1 9 8 5 ; 1 2 1

: 3 1 - 6 .

3 1

E l m s l i e F V ,

V i v i a n A J , G a r d i n e r

H ,

e t

a l

A l a g i l l e

s y n d r o m e :

f a m i l y s t u d i e s .

J 7

M ed G en e t 1 9 9 5 ; 3 2: 2 6 4- 8 .

3 2 B y r n e J L B , H a r r o d M J E , F r i ed m a n J M ,

H o w a r d - P e e b l e s

P N . D e l ( 2 0 p )

w i t h m a n if e s t at io n s o f


d y s p l a -

s i a .

Am

J

M ed

G e ne t 1 9 8 6 ; 24 : 6 7 3- 8 .

3 3 L e g i u s E , F r y n s

J P ,

E y s k e n s B ,

e t

a l

A l a g i l l e

s y n d r o m e

( a r t e r i o h e p a t i c d y s p l a s i a )

a n d

d e l ( 2 0 ) ( p

1 1 . 2 ) .

A mJf

Med

G e n e t

1 9 9 0 ; 3 5 : 5 3 2 - 5 .

3 4

S c h n i t t g e r

S, H of e rs C , Heidemann P , e t

a l

M o l e c u l a r a n d

c y t o g e n e t i c a n a l y s i s

o f a n i n t e r s t i t i a l

2 0 p d e l e t i o n

a s s o c i -

a t e d

w i t h s y n d r o m i c i n t r a h e p a t i c

d u c t u l a r

h y p o p l a s i a

( A l a g i l l e

s y n d r o m e ) .

H u m

G e n e t

1 9 8 9 ; 8 3 : 2 3 9 - 4 4 .

3 5 T e e b i A S , M u r t h y DSK, I s m a i l EAR,

R e d h a A A .

A l a g i l l e

s y n d r o m e

w i t h d e

n o v o

d e l ( 2 0 ) ( p 1 1 . 2 ) .

Am

J

Med

G e n e t

1 9 9 2 ; 4 2 : 3 5 - 8 .

3 6 Z h a n g F , D e l e u z e J F , A ur i as A , e t

l

I n t e r s t i t i a l

d e l e t i o n o f

t h e

s h o r t a r m o f

chromosome

2 0

i n


d y s p l a -

s i a

( A l a g i l l e

s y n d r o m e ) . J

P e d i a t r 1 9 9 0 ; 1

1 6 : 7 3 - 7 .

3 7 S pi n ne r NB ,

Rand

E B , F o r t i n a P , e t

l

C y t o l o g i c a l l y

b a l a n c e d t ( 2 ; 2 0 ) i n a t w o - g e ne r a t io n f a m il y

w i t h

A l a g i l l e

s y n d r o m e :


a n d

m o l e c u l a r

s t u d i e s .

A m

J

H u m

G e ne t 1 9 9 4 ; 5 5 : 23 8 - 43 .

3 8 Desmaze

C , D e l e u z e J F ,

D u t r i l l a u x

A M ,

e t

l

S c r e e n i n g

o f

m i c r o d e l e t i o n s o f chromosome 2 0

i n

p a t i e n t s

w i t h

A l a g i l l e

s y n d r o m e .

J

Med

G en e t 1 9 9 2 ; 29 : 2 33 - 5.

3 9

H o l F A ,

Hamel

B C J , G e u r d s

M P A ,

e t

a t .

L o c a l i z a t i o n

o f

A l a g i l l e

s y n d r o m e t o

2 0 p l

1 . 2 - p i

2

b y

l i n k a g e

a n a l y s i s

o f

a

t h r e e - g e n e r a t i o n f a m i l y .

H u m

G e n e t

1 9 9 5 ; 9 5 : 6 8 7 - 9 0 .

4 0

Rand

E B , S p i n n e r NB, P i c c o l i

D A ,

e t

a l

M o l e c u l a r

a n a l y s i s

o f 2 4

A l a g i l l e

s y n d r o m e

f a m i l i e s i d e n t i f i e s

a

s i n g l e

s u b m i c r o s c o p i c

d e l e t i o n

a n d

f u r t h e r

l o c a l i z e s t h e

A l a g i l l e

r e g io n w it h in 2 0 p l 2 . Am

J

Hum

G e n e t

1 9 9 5 ; 5 7 : 1 0 6 8 - 7 3 .

4 1 D el e u z e J F , H a z a n J ,

D h o r n e

S ,

e t

a l

M a p p i n g

o f m i c r o s a t -

e l l i t e m a r k e r s

i n

t h e

A l a g i l l e

r e g i o n

a n d

s c r e e n i n g o f

m i c r o -

1 5 6


6/6

A l a g i l l e

s y n d r o m e

d e l e t i o n s

b y

g e n o t y p i n g

2 3 p a t i e n t s . E u r

H u m G e n e t

1 9 9 4 ; 2 :

1 8 5 - 9 0 .

4 2 B u t l e r M G, Meany F J ,

P a l m e r

CG.

C l i n i c a l a n d c y t o g e n e t i c

s u r v e y o f 3 9 i n d i v i d u a l s

w i t h

P r a d e r - L a b h a r t - W i l l i syn-

d r o m e .

Am

M ed G e n e t

1 9 8 6 ; 2 3 : 7 9 3 - 8 0 9 .

4 3

K n o l l JHM, W a g s t a f f J , L a l a n d e M .

C y t o g e n e t i c a n d

m o l e c u l a r s t u d i e s i n

t he P ra de r- Wi ll i

a n d

A n g e l m a n

s y n d r o m e s : an

o v e r v i e w .

Am

J 7

M e d

G e n e t 1 9 9 3 ; 4 6 : 2 - 6 .

4 4

D r i s c o l l D A,

S p i n n e r

NB,

B u d a r f

M L,

e t

a l .

D e l e t i o n s

a n d

m i c r o d e l e t i o n s

o f 2 2 q l

1 . 2 i n

v e l o - c a r d i o - f a c i a l s y n d r o m e .

AmJMed G e n e t

1 9 9 2 ; 4 4 : 2 6 1 - 8 .

4 5

P o l l e t

N ,

D h o r n e - P o l l e t

S ,

D e l e u z e

J F ,

e t

a l . C o n s t r u c t i o n

o f

a 3 . 7

Mb

p h y s i c a l map

w i t h i n

human chromosome

2 0 p l 2

o r d e r i n g

1 8 m a r k e r s i n t h e


l o c u s .

G e n o m i c s

1 9 9 5 ; 2 7 : 4 6 7 - 7 4 .

4 6

Dahms B B ,

P e t r e l l i

M, W y l l i e R ,

et al .


d y s p l a s i a

i n

i n f a n c y

a n d c h i l d h o o d : a

l o n g i t u d i n a l

s t u d y

o f

s i x

p a t i e n t s . H e p a t o l o g y

1 9 8 2 ; 2 : 3 5 0 - 8 .

4 7 L ev i n

S ,

Z a r v o s

P ,

M i l n e r

S ,

Schmaman A .


d y s p l a s i a :


o f

l i v e r

d i s e a s e w i t h p u l m o n a r y

a r t e r y

s t e n o s i s as w e l l as f a c i a l

a n d s k e l e t a l

a b n o r m a l i t i e s . P e d i a t -

r i c s

1 9 8 0 ; 6 6 :

8 7 6 - 8 3 .

1 5 7

Documents

1997 Alagille Syndrome. JMG