16

総説

最終講義

頁時間平成26年附)|東女医大誌第時第 5号

脳神経外科学から先端工学外科学への展開

一医療機器システム開発と日本初複合型医療機器医師主導治験の経験一

東京女子医科大学先端生命医科学研究所

現:早稲田大学理工学術院先進理工学研究科

イセキ ヒロシ

伊関 洋

(受理平成 26年8月 15日)

Final Lecture

Transition from Neurosurgery to Faculty of Advanced Techno-surgery: Medical Equipment/System

Development and the First Combined Medical Device Investigator-initiated Clinical Trial in J apan

Hiroshi ISEKI

Institute of Advanced Biomedical Engineering and Science， Tokyo Women's Medical University

(Current: Graduate School of Advanced Science and Engineering，

Faculty of Science and Engineering， Waseda University)

1 graduated from the University of Tokyo Medica1 Schoo1 in September 1974， and my professiona1 career

was strong1y influenced by my a1ma mater and the strugg1es that 1 faced (toudaifunsou). One month after gradu-

ation，1 began working as a junior resident at the Department of Neurosurgery of the Tokyo Women's Medica1

University (College) (TWMU). This department was headed by Professor Kitamura， who was one of the foremost

neurosurgeons in ]apan. 1 gradually 1earnt neurosurgery and started my own clinica1 practice at TWMU. 1n 2001，

under the guidance of Professor Takakura， who was the President of the University， 1 estab1ished the Facu1ty of

Advanced Techno-surgery (F A TS). This new initiative diverted my attention from main practical neurosurgeri-

ca1 activities to more innovative neurosurgica1 research， which required a 10t of energy and enthusiasm. Profes-

sor Takakura constant1y supported and encouraged me to attain my professiona1 goa1s. Therefore， 1 wou1d 1ike to

express my sincere gratitude and deep appreciation to all the clinica1 and scientific collaborators at TWMU. 1

wou1d also 1ike to convey my deepest appreciation to Professor Muragaki， who successfully continue our way.

Key W ords: information-guided surgery， strategy desk， photodynamic therapy， investigator-initiated tria1s， regu-

1atory science

はじめに

1974年9月に東京大学医学部医学科を卒業した

大学紛争世代である私は， 10月より東京女子医科大

学脳神経センター脳神経外科に入局し脳外科医人

生が始まった入局後，脳神経外科一般を研修しな

がら，定位脳手術関連の研究グループに所属し，臨

床研究と医療機器開発を行ってきた.2001年4月よ

り，東京女子医科大学先端生命医科学研究所に異動

し大学院医学研究科先端生命医科学専攻先端工学

外科学分野を創設し社会人大学院生と医療機器・

システムの開発研究に従事したトペ 2008年4月に

新しく開設された東京女子医科大学・早稲田大学連

携先端生命医科学研究教育施設(通称 TWlns)にて，

早稲田大学の先生方との共同研究が加速されたさ

らに， 2010年4月より早稲田大学との大学院共同先

端生命医科学専攻で，医療機器早期実用化のための

-148-

17

1974. 10 2001.4 2008.4

a vacant lot of our Neurologicallnstitute TWlns

Old Tomoe dormitory house

I 1974. 10一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一‘

Dep. of Neurosurgery， Neurological Institute

-2001.4 -ーーーー一一一一一一一一一一 ...

Faculty of Advanced Techno-Surgery • 2010.4 .. 砂

Joint Graduate School of T.W.M.U. and Waseda U.

Fig. 1 My career trajectory at Tokyo Women's Medical University

レギギ、ユラトリ 一サイエンス (regulatoryscience :

RSω)を中 d心L心、とした大学院教育に携わることとなつた

(伊Fi氾g.lυ)20)ロ川2幻21)

OぱfAdvanced Techno-surgery : F A TS)ホ一ムペ一

ジ冒頭の「凡Leavethe beaten track occasionally and

dive凶ntωothe woods一You will be certain to find

something that you have never seen before.踏み慣

らされた道から外れて森に入れ.そこに発見があ

る.J (Alexander Graham Bell， 1847-1922)の道(未

知)を辿ってきた

医療機器開発

21世紀の医療は，リスクを評価しそれに基づく

リスクを予防しながら実行する先行予測制御型の医

療である必要がある.また予想しなかっ たイベン ト

に対しても，的確に臨機応変の対応策を立案し， ト

ラブルの拡大を防ぐような人間とシステムの協調を

積極的に活用支援する技術開発も，安全性を一層向

上させるための大切な鍵である.先端医療の背景に

は，ナノ テクノ ロジー，バイオテクノ ロジーなど理

工学を駆使した技術の集大成が存在しもう一つの

EBM (Engineering Based Medicine)である医工融

合が必須である. EBM (Evidence Based Medicine)

は，医療界で、は根拠に基づく医療(ガイドライン)と

して知られているが，ここで言うもう一つの EBM

(another EBM : Engineering Based Medicine医工

融合) は，先端医療を背後で支える工学に基づく医

療の別名である(早稲田大学理工学術院梅津光生教

授提唱).ま た情報技術(informationtechnology :

IT)と通信を融合した情報通信技術を駆使した診断

や治療を行う際には，画像 ・映像情報が最も重要な

情報源となる.さらなる医療の質の向上や均質化の

ために，ネ ットワークを介した医療情報や医療用画

像の共有・活用が進められており，医用画像 ・映像

情報の存在はます ます大きいものになる.医用画

像・映像については，一部を除いて十分に活用され

ているとは言えない.将来的には， ITをベースとし

た高度な情報処理に よる遠隔医療を見据えた 21世

紀の医療システムが構築されることは間違いない.

術中 MRI(magnetic resonance imaging)を装備した

インテリジェン卜手術室

術中 MRIは，術中の見えない手術行為の結果を可

視化する技術に他ならない.ま た，術中 MRIを含む

医療のあらゆる局面を「可視化」することに よって，

患者にとっ ても医療スタッフにとっても状況が分か

りやすくなか安全 ・確実 ・迅速な医療サー ビスを

保証できる ようになる.特に，手術情報の共有は，

手術スタッ フ聞の迅速な意志疎通を可能にした ま

た，覚醒化手術と術中 MR画像で患部周辺の状況

(機能と形態)を確実に把握できるという利点は比べ

物にならないほど大きい.垂直磁場方式永久磁石で

-149-

18

• From 0.3 tesla (AIRIS 11) to 0.4 tesla (Aperto Hitachi)

-Permanent magnet(same category)

-5 gauss line: same circuit

-image quality improvement

-Shortening of scan time: ca.l/2

-Available FLAIR image

Fig. 2 Replacement of intraoperative magnetic resonance imaging (MRI) 2013. 8-9.

関口部 43cmのハンバーガー型 0.3Tオープン MRI

(AIRIS II :日立メデイ コ製)を導入した手術室は，

5.8mx4.2mの狭い空間に，工夫により 一般の手術

室よりも広い空間と少ない動線を実現した高密度実

装型手術室である.手術室内の 50inch液晶画面の

映像モニターで MR画像，顕微鏡・内視鏡像，ナビ

ゲーション画面，覚醒下手術支援画面，生理機能モ

ニター画面， 室内に設置 した 18個の CCDカメラ映

像などをスイッチで切り替え表示することができ，

手術のあらゆる局面の情報を医療スタ ッフが共有し

ている22)ゲ 別に設置した 40inch液晶画面で， Xbox

360キネクトセンサーを使用し非接触で MRI画像

や病理診断画像をコントロールする表示システム

(モニター表示画面非接触コントロールシステム)を

開発導入し使用しているベ 術中 MRIの導入に

よか脳腫蕩および周辺の構造，特に錐体路(運動

神経束)などの機能情報を含む神経線維の位置関係

を明確に可視化しナピゲーションすることにより，

悪性脳腫蕩の摘出の際に永年脳外科医を悩ませてき

た脳の移動(ブレインシフト)問題も解決され，覚

醒下手術により脳機能領域を温存することによる合

併症の低減と摘出率の最大化が可能となった却~幻

術中 MRI画像を基にした解剖学的ナビゲーション

と運動神経束などの機能領域を拡散強調画像

(DWI)ナピゲーションで可視化し覚醒下手術で機

能領域や神経線維を同定し温存しながら近傍の悪性

腫蕩組織を可能な限り摘出し残存腫蕩を最大限摘

出する高品質手術治療を施行しているお)寸2) 悪性脳

腫療の最大摘出には，覚醒下手術と浸潤性に広がる

腫蕩断端の判定，摘出範囲の意思決定には，組織学

的情報が重要である.そのため フローサイトメト

リー手法を用いた DNA解析により，迅速に摘出組

織を解析することで組織学的悪性度を推定し摘出

範囲の意思決定に有用な定量解析情報を提示する研

究を実施してきた.汎用のフローサイトメータを用

いた測定では， 1組織あたり 8分で，腫蕩組織と正常

組織の判別において感度・特異度ともに 88%とい

う結果を得た.この迅速 DNA解析をより簡便に行

う解析システムは，組織から細胞の単離を行う前処

理機構を搭載し細胞核の DNA解析を行う解析装

置と，細胞単離を行うためのディスポーザブルチッ

プ， 1測定分の試薬成分が調製された凍結乾燥試薬

キットで構成されるゲ

2000年 3月13日から 2013年 7月26日までに，

インテリジェント手術室で 1，230例の脳神経外科手

術と 5例の消化器外科手術を施行し，その役目

を終えた. 9月18日より 0.4Tオープン MRI

(APERTO:日立メデイコ製)を導入 した手術室に

リニューアルされた (Fig.2，3).

未来予測手術

最終的には未来予測手術をしたいのである.イ

メージデータがあって 悪性脳腫蕩を全摘出した場

合の最終形とそのときに脳溝や白質など，いろい

ろな組織がどのような関係になっているかというも

のを予測しておいて，安全な場所はグリーンゾーン，

気を付けなければいけない場所はレッドゾーンとい

-150-ー

Craniotomy 164 cases

(Awake craniotomy 31 cases)

Biopsy 15 cases

Total179 cases (2013.1-12)

Glioma 142cases (biopsy 3 cases)

Metastatic BT 9 cases

Meningioma 8 cases

Malignant Lymphoma 6 cases

Others shwannoma 2 cases

. Glioma 142 casese

(the greatest number in decade)

• primary glioma 100 cases Accomplishment

. glioma 1000 cases (2000.3.""")

. awake craniotomy 300 cases

(1999.11.""" )

19

Fig. 3 The number of operations performed at the new and old intelligent operating The-

ater in 2013

うように，全部ゾーン化することである.このデー

タを基に，手術前，術中，術後という最終的な形態

を予測しゴールまで、持っていこうとしているー 悪

性脳腫蕩の治療成績は他臓器癌と比較し，著しく不

良である.腫蕩周囲の正常脳組織を機能温存し，腫

蕩を最大限に摘出し，さらに浸潤部の腫蕩細胞の制

御を図り得るかが，治療の長年の課題である.悪性

脳腫蕩を全摘出しても 2cmぐらいのゾーンに腫蕩

細胞が多少存在する.全摘できても再発の問題があ

るので， どういうパターンで再発するかという研究

をした.43例のうち 10例は再発がなかったが，大部

分が局所から再発するということがわかった.この

部分の再発をどうやって抑えればいいかということ

で実際に調査してみると，神経の軸索に沿って再発

していたのである.その軸索周辺の腫蕩細胞を消滅

させる治療法を実施できれば，再発を抑制すること

が可能であるザ そのーっとして 光線力学的療法

(photo dynamic therapy : PDT)が考えられる.

PDTは，薬剤とレーザにより，腫蕩摘出後の残存浸

潤腫蕩細胞に対して，選択的なダメージを与え，神

経機能を温存し腫蕩再発までの期間を延長すること

ができる.最終的に，再発する部分に向けて PDT

を実施することで再発を予防しようというのが，医

師主導治験をした最終目標であった4) あらかじめ再

発することを予想した上で手術をしていけば，防げ

るのではないかということである.術中の医療情報

を管理し， リアルタイム情報とすべてのデータベー

ス化をして手術工程を解析していくと，新幹線と同

じように.東京駅から新大阪まで，その各駅間のス

テージごとに必要な情報や完了基準・必要なリソー

スがわかる.手術工程標準手順書に従って意思決定

を繰り返していき，現実との差分を最適化して理想

の結果に近づけようとしている.戦略デスクには多

種情報が集積され，データベースと比較していかに

安全を確保できるかというところにつながる (Fig.

4) .血管を切れば出血するが，それは止めればいい

だけの話である.われわれが知りたいのは，非効率

な問題や無駄な手間という見えないものの可視化で

ある.それをあぶり出し ここに対策をすれば安全

はもっと高まるのである

医師主導治験

薬事法改正を期に導入された医師主導治験である

が，医師のその煩雑さに対する恐れや，インセンテイ

ブの低さから医療機器では l件も施行されていな

かったそこで， 2007年3月医療技術産業戦略コン

ソーシアム (METIS)第 6回医療テクノロジー推進

20

Airplane pilot

multiple kinds of information

from different souses

Control tower

Strategy desk

Integrated multiple data

Fig. 4 Information-guided surgery based on our strategy desk

会議で，医師主導治験の実際の問題点を抽出し，解

決策を検討するためにはパイ ロットスタデイを施行

すべきと提言された.そこでわれわれは 2009年 3

月 ~2012 年 3 月国産薬剤と国産医療機器に よ る光

線力学療法の悪性脳腫蕩への適応拡大を目指して医

師主導治験を実施した 20~69 歳のテント上悪性脳

腫蕩を対象とした腫蕩摘出の 22~26 時間前にタラ

ポルフィリン Na40mg/m2を静脈投与し可及的腫

蕩摘出後の摘出腔に 664nmのダイオー ドレーザ光

(PDTレーザ)を照射パワー密度 150mW/cm2，エネ

ルギー密度 27J/cm2で照射した.登録された薬剤投

与 27例(女子医大 19例，東京医大 8例)が安全性

解析対象，病理中央診断で初発修芽腫であった 13

例が主な有効性解析対象で， 1年生存率 100%，生存

期間中央値 24.8ヵ月であった.6ヵ月無増悪生存率

(PFS) 100%， PFS中央値 12.0ヵ月であり， レーザ

照射部位の 6ヵ月 PFS100%.12ヵ月 PFS92.3%と

局所再発制御が示唆された一方，全 27例中重篤な

有害事象は 6名 (22.2%)に9件発現したが，いずれ

も治験薬 ・PDTおよび治験機器との因果関係は否

定された皮膚光感受性反応は 78%が8日以内， 15

日後には全例消失した.タラポルフイリン Naと

PDTレーザを用いた PDTは，悪性脳腫蕩，特に初

発惨芽腫症例に対して生存期間，無増悪再発期間の

延長効果が示唆された36).2011年 9月 20日薬事承認

された 2012年 1月より保険収載され，保険診療が

可能となった.臨床研究支援センタ一等のさらなる

環境整備が必要であるが，医師主導治験は希少疾患

対象治療や国産新規治療の薬事承認のために有用な

方法である (Fig.5).

共同大学院と医療器評価学 ・決断学と しての

レギュラ トリーサイエンス

新薬事制度の実施により，開発の停滞が起こって

いる.新規医療機器を使用した治療技術の開発およ

び普及(医療現場への導入)には，臨床研究 ・治験

を経た薬事承認が必須である.しかし新規医療機

器の開発と同時に，その評価法の開発が同時並行し

て行われることが必要である.往々にして，研究者

には良いものを自然に普及させるという意識があ

り，新規医療機器の完成には力を注ぐが，その有効

性 ・安全性の評価法の確立には無関心であることが

多い.電気的 ・機械的安全性など国際電気標準

会議 (InternationalElectrotechnical Commission :

IEC)規格で既に国際標準として確立しているもの

に対しては，その規格を適用し評価することで事

足りる. しかし開発した医療機器の性能・安全性

などについては，開発者自身が評価方法を作ってい

かなければならない宿命にある.RSは社会との折り

合いをどのようにつけるかという社会科学的側面を

持っている.ま た，実用化と普及のために必要とな

る，有効性と安全性と品質を評価するための科学的

手法であり， リスクベネフィットバランスと社会的

要請から行う総合判断(薬事 regulatorya百alrs承

認)の基盤となるものである.本邦で言われている，

技術力の高さと高コスト体質による，国際競争力の

欠如(ガラパゴス化)を是正するためには，必要な

品質とコス トに見合った手法をリスクベネフィット

バランスで確立することが必須である.治療機器の

-152-

Investigator-Initiated clinical Trial ( IIT) in TWMU

Fig. 5 An open-label study of photo dynamic therapy with ME2906 and PNL6405CNS in

patients with malignant brain tumors

IIT: investigator-initiated clinical trial.

da Vinci

HITU

TWlns Inst. of Advanced Biomedical Engineering & Science

Fig. 6 System for evaluation of the new developmental medical device (intelligent animal

operating theater at TWIns)

21

RSとは，工学的側面から性能 ・安全性を評価し，医

学的側面から有効性・安全性(リスク)を評価する

ことである (Fig.6).アメリカでは， FDA (食品医

薬品局)が開発当初から開発者側と評価手法の開発

などの RS構築へ向けて足並みを揃えているが，本

邦(医薬品医療機器総合機構:PMDA)の審査体制

は旧態依然としている.共同大学院は，医療機器開

発の|盗路を突破するため，医療機器開発に関わる関

-153-

22

Precision-guided Surgery

|A伽 ncedbrain I 日T

Ikuta

Strategic desk 1¥4ikhail

~叫相 |Advan凶 hand

ImplantヱP笠S

;:;rw"に::;n

Act

Inf. • device HITU

4・Maeda

Fig. 7 The activity performed by us and the faculty members (collaborators) at the Fac-

ulty of Advanced Techno-surgery

連学会と連携して，医療機器の RSを理解している

開発と審査の両方の能力を持ったプロフェッショナ

ル(医療機器の開発から審査まで理解できる人材)が

必須との啓蒙活動と創出拠点の展開を支援する.中

長期において， これらの人材が研究開発部門と審査

部門のコミュニケーションの円滑化に寄与し医療

機器開発を推進させ，新規国産医療機器の早期実用

化に貢献すると確信する

おわりに

iFA TS will never be completed. It will continue

to grow as long as there is creation left in the

worldJ

東大紛争のあおりで，昭和 49(1974)年9月に，

東京大学医学部を卒業し 10月よ り今更地となって

いる脳神経センター脳神経外科に入局し研修医生

活がはじまりました当時は，喜多村孝一先生が日

本の脳外科をリ ードしていた時代であり，脳外科の

臨床医として充実した時代を過ごしました 2001

年に先端工学外科学分野(FATS)を，前学長の高倉

公朋先生の御指導の下開設することができ ました

東京女子医大で過ごした年月 は 臨床医と しての研

鑓の日々であり，研究者と して新分野の開発にたず

さわれて幸せでした (Fig.7).私の，恩師である高倉先

生の教えの通り，振り返れば， どんな時でも仕事に

楽しく取り組めました.

私の思いを引き継いでくれた後任の村-垣先生をは

じめ，東京女子医大の皆様に感謝の気持ちで一杯で

す.

開示すべき利益相反状態はない.

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