116 M E D I X V E L J A A 2 0 0 9 G O D . X V b R O J 8 0 / 8 1

Pregledni lanakReview article

eerna bolest rano otkrivanje, prevencija i lijeenjeDiabetes mellitus - early diagnosis, prevention and treatment

Inzulin je otkriven 1921. godine na Sveuilitu To-ronto u Kanadi, zajednikim radom Fredericka F. Bantinga, njegovog studenta Charlesa H. Besta, bi-okemiara Jamesa B. Collipa i fiziologa J.J.R. Macleoda.1 Izoliran iz guterae psa, prvobitno je nazvan isletin da bi kasnije bio preimenovan u inzulin. Rije inzulin je izvedenica latinske rijei insula, to znai otok. Na dan 11. sijenja 1922. etrnaestogodinji djeak Leonard Thompson postao je prvi bolesnik koji je primio inzu-lin. Inzulin je postao dostupan za iroku potronju ve 1923. godine, a iste godine Banting i Macleod dobivaju Nobelovu nagradu iz fiziologije i medicine, koju odluu-ju podijeliti sa suradnicima Bestom i Collipom. Kasnije su jo 3 Nobelove nagrade dodijeljene znanstvenicima za rad na inzulinu: 1958. godine Fredericku Sangeru za odreivanje strukture molekule inzulina, 1969. godine Dorothy Crowfoot Hodgkin za opis trodimenzionalne strukture inzulina, i 1977. godine Rosalyn Sussman Yallow za radioimunoanalizu inzulina.

IND IK ACIJE Z A PR IMJENU INZUL INA

Postoje razna patofizioloka stanja koja ukazuju na po-remeen metabolizam glukoze. U nekim se sluajevima poremeaj metabolizma glukoze moe kontrolirati ne medikamentoznim pristupom (prehranom i tjelovje-bom), pojedini sluajevi zahtijevaju primjenu orlanih antidijabetika, dok je u sljedeim stanjima indicirana primjena inzulinske terapije:2 eerna bolest tipa I kod koje je dolo do propasti

Langerhansovih otoia, koji nisu vie u stanju stva-rati inzulin

eerna bolest tipa II kod koje vie nije mogue odra-vati zadovoljavajuu razinu glikemije odgovarajuom prehranom, tjelovjebom i primjenom maksimalnih doza oralnih antidijabetika

eerna bolest tipa II, koja se lijei oralnim antidija-beticima, prilikom kirurkih zahvata ili teih infekcija

razvoj eerne bolesti drugim patofiziolokim me-hanizmima, poput operacije guterae, kroninog pankreatitisa, hemokromatoze

gestacijski oblik eerne bolesti u ena hitna stanja koja se manifestiraju ketoacidozom, hi-

perosmolarnom komom i laktacidozom.Trenutno je u Republici Hrvatskoj registrirano vie

vrsta inzulina (tablica 1).2 Inzulini danas u primjeni uglavnom nisu vie ivotinjskog porijekla, ve je rije o humanim inzulinima dobivenim procesom genetskog inenjerstva. U primjeni su takoer i analozi humanog inzulina.

P ODJEL A INZUL IN SK IH PREPAR ATA

Inzulinski preparati openito se dijele na ultrakratkodje-lujue, kratkodjelujue, srednjedugodjelujue, dugodje-lujue, te inzulinske analoge s bifazinim djelovanjem.3

Ultrakratkodjelujui pripravci su analozi humanih inzulina. U tim preparatima dolazi do zamjene amino-kiselina u njihovom redoslijedu. Zbog toga ne dolazi do meusobne agregacije inzulina u otopini, to omoguuje njihovu ubrzanu apsorpciju.

Kratkodjelujui pripravci su humani inzulini koji imaju due vrijeme apsorpcije. U sluaju da se primjene intravenoznim putem djeluju trenutno.

Srednjedugodjelujui pripravci su netopljive sus-penzije inzulina kombinirane s proteinom protamin i cinkovim ionima. Na hrvatskom tritu to su neutralni protaminski Hagedorn inzulini (NPH). Prepoznatljivi su i po svojem mutnom izgledu, a sastoje se od ekviva-lentne koliine protamina i inzulina.

Inzulinski analozi s bifazinim djelovanjem priprav-ci su ultrakratkodjelujuih inzulina, te istih kristaliziranih

Inzulinska terapija u lijeenju eerne bolesti

Ante Piljac, eljko MetelkoSveuilina klinika za dijabetes, endokrinologiju i bolesti metabolizma Vuk Vrhovac, Zagreb

SAETAK Postoji vie medicinskih indikacija kada se inzulin mora primijeniti. Individualnim pristupom bolesniku, te odgovarajuim inzulinskim lijeenjem, postie se zadovoljavajua kontrola eerne bo-lesti. Razliiti preparati inzulina omoguuju lijenicima da, uz suradnju bolesnika, imitiraju endogeno luenje inzulina. Profilom glukoze u plazmi (GUP), izmjerenoj u bolesnika, omoguuje se odgovara-jui popravak inzulinskog lijeenja, te sukladno postizanje optimalne regulacije glikemija. Najea komplikacija s kojom se susree skoro svaka osoba sa eernom boleu u lijeenju inzulinom je hipoglikemija. Pravovremenom edukacijom bolesnika, a po potrebi i dodatnim uputama, epizode hipoglikemija mogu se svesti na minimum.

KL JUNE RIJEI : hiperglikemija; hipoglikemija; inzulin; samokontrola eera u krvi; eerna bolest

117M E D I X S P E C I J A L I Z I R A N I M E D I C I N S K I D V O M J E S E N I K W W W . M E D I X . C O M . H R

eerna bolest rano otkrivanje, prevencija i lijeenjeInzulinska terapija u lijeenju eerne bolesti

protaminom. Kombinirani su u omjerima 25/75, 30/70, 50/50, ovisno o proizvoau. Takoer su mutnog izgleda.

Dugodjelujui pripravci su analozi inzulina. Trenut-no postoje dva pripravaka, detemir i glargin. Inzulin dete-mir, vee se za albumin, to mu omoguuje ravnomjernu koncentraciju i distribuciju. Glargin zahvaljujui svojem pH, stvara mikroprecipitate u potkonom tkivu, i na taj nain osigurava dugotrajnu distribuciju.

PR IST UP INZUL IN SKOM L IJEENJU

Pristup inzulinskom lijeenju odreen je tipom eerne bolesti. Prije uvoenja inzulinske terapije potrebno je razmotriti farmakokinetiku pojedinih inzulina, te se odluiti za najbolji izbor inzulinskog pripravka.

U bolesnika sa eernom bolesti tipa I, u kojih nema endogene sekrecije inzulina, potrebno je intenzivirano lijeenje u obliku bazal bolus terapije. Preporuuje se kombinacija ultrakratkodjelujuih inzulinskih analoga neposredno prije glavnih obroka uz 1-2 doze dugodje-lujueg inzulinskog analoga.4 U ovih bolesnika mogue je upotrijebiti i inzulinske pumpe.

Pristup u osoba sa eernom bolesti tipa II varira, ovisno o razini ouvane endogene sekrecije inzulina, hiperinzulinemije, periferne inzulinske rezistencije i poveane proizvodnje glukoze u jetri.5 Mogue je lije-enje kombiniranjem oralne terapije s jednom dozom dugodjelujueg ili srednjedjelujueg inzulina, jednom,

dvije ili tri doze bifazinih inzulina, ili u krajnjem slua-ju intenziviranu terapiju. Pravog konsenzusa oko izbora inzulinskog lijeenja nema, a pristup lijeenju varira od drave do drave.6 Inzulinsko lijeenje bolesnika s tipom II eerne bolesti uglavnom zapoinje s jednom ili dvije doze srednjedugodjelujueg inzulina, ili inzulinima s bifazinim djelovanjem (slika 1). Prosjena doza inzu-lina iznosi 0,5-0,7 jedinica po kilogramu tjelesne teine. Poetak djelovanja, maksimalno djelovanje te zavre-tak djelovanja inzulina predstavljaju tri kritine toke u inzulinskom djelovanju koje variraju ovisno o kojoj je vrsti inzulina rije (slika 2). Sukladno njima odreuje se dijetetski reim, broj doza inzulina, kao i koliina apli-ciranih jedinica inzulina. Na temelju izmjerenih profila glikemija, te poznavanjem farmakokinetike odreenog

TABLICA 1. Inzulini na hrvatskom tritu

Vrsta inzulina pHDjelovanje u satima

poetak maksimum zavretak

Ultrakratkodjelujui inzulini

Humalog inzulin (boice, uloci)

7 5-15 min -1 2-4

Novorapid (FlexPen, Penfil)

7 5-15 min -1 2-4

Apidra (boice, uloci) 7 5-15 min -1 2-4

Kratkodjelujui inzulini

Actrapid HM (uloak, boice)

7 1/4-1 2-4 4-6

Humulin R (uloak, Humaject)

7 1/4-1 2-4 4-6

Srednjedugodjelujui (intermedijarni) inzulini

Insulatard HM (uloak, boice) 100

7 1-2 5-9 12-16

Humulin N (uloak, Humaject, Pen)

7 1-2 5-9 12-16

Inzulin s bifazinim djelovanjem

Humulin M3 (uloak Humaject, Pen)

7 1/2-3/4 2-12 12-16

Inzulinski analozi s bifazinim djelovanjem

NovoMix 30 (FlexPen, Penfill)

7 5-15 min 2-6 6-8

NovoMix 50 (FlexPen) 7 5-15 min 2-6 6-8

Humalog Mix 25 (uloci, Pen)

7 5-15 min 2-6 6-8

Humalog Mix 50 (uloci) 7 5-15 min 2-6 6-8

Dugodjelujui inzulini i analozi

Inzulin Glargin 5,4 2 nema 18-24

Inzulin Detemir 7 2 nema 14-18

prilagoeno iz udbenika Interna medicina autora Vrhovac, Jaki, Reiner, Vuceli2

Fizioloki profil inzulina: bazalna komponenta pikovi uz obrok

Brzodjelujui analog inzulina zajedno sbazalnim inzulinom daje fiziolokuzamjenu za inzulin

Mjeavina analoga kao to je NovoMix 30nadomjeta bazalni inzulin i inzulinuz obrok

SLIKA 1. Koncept dvovremenskog djelovanja inzulina u bifazinim pripravcima inzulina

obrok

inzulin

REZULTANTNA GLIKEMIJA

HIPERGLIKEMIJAIZ OBROKA

HIPOGLIKEMIJAIZ INZULINA tjelovjeba

SLIKA 2. Usklaivanje djelovanja inzulinskog pripravka

118 M E D I X V E L J A A 2 0 0 9 G O D . X V b R O J 8 0 / 8 1

eerna bolest rano otkrivanje, prevencija i lijeenje Inzulinska terapija u lijeenju eerne bolesti

inzulina, individualnim pristupom pacijentu mogue je odrediti najbolji pripravak i doziranje inzulina.7

SAMOKONTROL A I SAMOZBR INJAVANJE

Hrvatsko endokrinoloko drutvo i Drutvo za dijabe-tes i poremeaje metabolizma Hrvatskog lijenikog zbora zajednikim radom izradili su smjernice za sa-mokontrolu glukoze u plazmi.8 Preporuke se odnose na lijeenje inzulinom u jednoj, dvije i tri ili vie doza (intenzivirana terapija). Osobi sa eernom bolesti koja se lijei jednom dozom inzulina, preporuuje se kon-trolirati GUP svaki dan u drugo vrijeme. Osobi koja se lijei s dvije doze inzulina, preporuuje se kontrolirati GUP u vrijeme uzimanja inzulina. Osobi koja je na in-tenziviranoj terapiji, preporuuje se kontrola u vrijeme uzimanja prandijalnog inzulina. U sluaju da su osobe voljne i u mogunosti provoditi dodatne kontrole GUP-a, preporuuje se mjeriti GUP izmeu aplikacije inzulina

i to svaki dan u drugo vrijeme. Kao alternativa prepo-ruuje se da bolesnik nekoliko dana prije dolaska na kontrolu napravi cjelodnevni profil GUP-a, odnosno da mjeri glikemije ujutro natate, prije i 2 h nakon glavnih obroka, prije spavanja, te tijekom noi (3 h). Takoer, kada je bolesnik sa eernom bolesti tipa II zadovolja-vajue reguliran a pojave drugih bolesti nema, mogue je mjeriti GUP jednom dnevno, ali svaki dan u drugo vrijeme kroz dui period. U sluaju pojave drugih bolesti potrebno je uestalije mjeriti GUP. Na temelju izmje-renih glikemija, bolesnik je u mogunosti samostalno titrirati dozu inzulina. Korekcije doza inzulina za po 2-4 jedinice nee ugroziti bolesnika. Znaajno snienje vrijednosti HbA1c postignuto je u bolesnika koji su sa-mostalno titrirali bazalnu dozu inzulina, u usporedbi s bolesnicima kojima su lijenici titrirali dozu.7

Preporueni rasporedi mjerenja GUP-a za osobe sa eernom boleu lijeene osnovnim principima lije-enja te razliitim dozama inzulina dane su u tablici 2.8

TABLICA 2. Samokontrola glukoze u plazmi za osobe sa eernom boleu lijeene osnovnim principima lijeenja i inzulinom

Prijedoruka

Poslijedoruka

Prijeruka

Poslijeruka

Prijeveere

Poslije veere

Prije spavanja

03:00 ujutro

1 doza

1. dan

2. dan

3. dan

4. dan

5. dan

6. dan

7. dan

8. dan

2 doze

1. dan

2. dan

3. dan

4. dan

5. dan

6. dan

7. dan

8. dan

Vie doza

1. dan

2. dan

3. dan

4. dan

5. dan

6. dan

7. dan

8. dan

* preuzeto iz broure Preporuke za samokontrolu i titraciju inzulina u lijeenju osoba sa eernom bolesti8

120 M E D I X V E L J A A 2 0 0 9 G O D . X V b R O J 8 0 / 8 1

eerna bolest rano otkrivanje, prevencija i lijeenje Inzulinska terapija u lijeenju eerne bolesti

NOVIJE MOGUNOSTI L IJEENJA INZULINOM

U moderne oblike inzulinskog lijeenja ubraja se i li-jeenje inzulinskim pumpama, odnosno kontinuirana supkutana primjena inzulina. Pumpa lui bazalnu dozu ultrakratkodjelujueg inzulina, a bolesnik prije svakog obroka dodatno titrira prandijalnu dozu istog inzulina.9 Prednosti te vrste terapije ukljuuju manju uestalost hipoglikemija, bolju glukoregulaciju, pa tako i manju uestalost komplikacija eerne bolesti. Lijeenje pum-pom takoer osigurava bolesniku poboljanu kvalitetu ivota omoguujui aktivnosti poput dueg spavanja, kanjenje obroka ili intenzivan trening, tj. aktivnosti koje se inae smatraju riskantnim u lijeenju inzulinom, ako bolesnik ne provodi redovitu samokontrolu GUP-a. U nedostatke ove terapije ubrajaju se uestalije i ubrzane pojave ketoacidoze, u sluaju prekida dotoka ultrakrat-kodjelujueg inzulina, budui da se u ovoj vrsti terapije ne koristi dugodjelujui inzulin. Takoer, iako iznimno rijetko, postoji i opasnost od hipoglikemije uzrokovane povienom primjenom inzulina, ili kvarom na pum-pi. Najea nuspojava je nastanak lokalne infekcije na mjestu implantirane pumpe, kao i neugodan osjeaj stranog tijela na koi. Koritenjem senzora glukoze u obliku malih elektroda koje se implantiraju supkutano mogue je pratiti tok glikemija tijekom 24 h. Senzori mogu i ne moraju biti povezani s inzulinskom pumpom.

U spektar inzulinskog lijeenja ubrajaju se i kirur-ke metode. Transplantacija guterae i Langerhansovih otoia jedini je nain ponovnog uspostavljanja luenja endogenog inzulina. Veina guteraa su kadaverskog porijekla, dok se mali broj transplantacija vri i uz po-mo ivog donora.10 Kirurki su zahvati, kao i izbor imunosupresivne terapije, razliiti. Manje invazivna me-toda lijeenja je transplantacija Langerhansovih otoia. Ova metoda je uspjena kod kroninog pankreatitisa, dok za sada u lijeenju eerne bolesti ne pokazuje za-dovoljavajue rezultate. Razvitkom modernijih i manje toksinih imunosupresivnih preparata, oekuje se i vei uspjeh u ovom nainu lijeenja.

Podruje istraivanja primjene matinih stanica otkriva nove mogunosti lijeenja eerne bolesti. Plu-ripotentne matine stanice izolirane iz guterae mia diferencirane i generirane in vitro u otoie osjetljive na glukozu, te potom implantirane u dijabetikog mia (ne gojaznog), uzrokovale su nestanak eerne bole-sti.11 Transplantacija stanica koje proizvode inzulin, diferenciranih iz embrionalnih matinih stanica, ima slian uinak na glodavcima.12 Posljednje veliko otkrie dokazalo je mogunost reprogramiranja fibroblasta u pluripotentne stanice koje slie embrionalnim matinim stanicama.13

KOMPL IK ACIJE INZUL IN SKO G L IJEENJA

Hipoglikemija je najea komplikacija inzulinskog lijeenja. Vie faktora moe uzrokovati hipoglikemiju, poput prekomjerne doze inzulina, namjerne ili sluajne, poviene bioraspoloivosti inzulina (renalna insuficijen-

cija, Honeymoon razdoblje), poveane osjetljivosti na inzulin (bolesti poput Addisonove bolesti ili hipopitu-itarizma kod kojih je izraen deficit kontrainzularnih hormona, gubitak tjelesne teine, pojaana tjelesna ak-tivnost), neodgovarajue prehrane (proputeni obroci, dijete), ili ostalih imbenika (konzumiranje alkohola koji inhibira glukoneogenezu u jetri, lijekovi poput salicilata ili neselektivnih beta blokatora).1 Simptomi hipoglikemije nastaju kao posljedica luenja adrenalina, stimulacijom glukoreceptora hipotalamusa. Kliniki se manifestiraju, ubrzanom respiracijom, znojenjem, blje-dilom koe, tahikardijom, tremorom i jakim osjeajem gladi.2

Prolazne smetnje vida uzrokovane su osmotskim promjenama u lei prilikom promjena glikemija tijekom lijeenja inzulinom. Alergijske reakcije manifestiraju se najee na mjestu primjene inzulina u obliku eritema i svraba. U blagim reakcijama promjer eritema iznosi 1-5 cm, dok se u teim oblicima promjer moe mjeriti i do 15 cm. Eritemi spontano nestaju kroz 24 sata. Rjei i tei oblici alergijskih reakcija oituju se difuznim ur-tikarijama, intenzivnim svrabom, purpurom, eritemom i Quinckeovim edemom. U bolesnika s ovakvim reak-cijama na terapiju potrebno je zamijeniti vrstu inzulina.

Lipodistrofija je pojava koja se ee oituje kod ena u kojih nastaje atrofija koe i potkonog tkiva na mjestu primjene inzulina. Primjenom humanih inzulina, kao i analoga humanih inzulina, postignuto je znaajno smanjenje ove komplikacije. Lijei se promjenom vrste inzulina te svakodnevnim mijenjanjem mjesta aplikacije inzulina.

Rezistencija na inzulin pojava je koja se javlja u bolesnika kada potrebe za inzulinom premauju 200 jedinica tijekom 24 h u razdoblju duem od dva dana, a da nije dolo do razvitka ketoacidoze ili kome.2 U svih bolesnika lijeenih inzulinom javljaju se IgG protutijela. Kada titar poraste dolazi do nastanka imunoloke rezi-stencije. Lijeenje se provodi imunosupresivnim lijeko-vima. U neimunoj inzulinskoj rezistenciji, imunoloka rezistencije se ne moe dokazati a uzroci mogu biti pre-tilost, ketoacidoza i koma, kao i porast kontrainzularnih hormona i smanjena aktivnost receptora za inzulin.

Dawnov efekt nastaje promjenama razine hormona rasta tijekom noi, a oituje se kao jutarnja hiperglike-mija bez hipoglikemije tijekom noi.1 Somogyi efekt je nastanak hiperglikemije nakon jutarnje hipoglikemije uz izostanak hipoglikemije tijekom noi.

Z AKLJU AK

Prevalencija eerne bolesti u stalnom je porastu u cije-lom svijetu, zbog ega se nerijetko naziva i epidemijom modernog doba. Ubrzan nain ivota, neodgovarajua prehrana, te manjak tjelesne aktivnosti pogoduju na-stanku pretilosti koja doprinosi inzulinskoj rezistenciji i nastanku eerne bolesti tipa 2. Pravilna prehrana i redovita tjelovjeba okosnica su lijeenja eerne bolesti, te u 50% sluajeva eerne bolesti tipa II predstavljaju i jedini oblik lijeenja.

121M E D I X S P E C I J A L I Z I R A N I M E D I C I N S K I D V O M J E S E N I K W W W . M E D I X . C O M . H R

eerna bolest rano otkrivanje, prevencija i lijeenjeInzulinska terapija u lijeenju eerne bolesti

Broj znanstvenih publikacija, razvitak moderni-je tehnologije, novi pristupi lijeenju bolesti te pojava novih lijekova na tritu omoguuju kvalitetnije zbri-

njavanje ove bolesti. Mnoga istraivanja na matinim stanicama u svijetu ukazuju na mogunost izljeenja eerne bolesti.

Insulin therapy in diabetes mellitus SUMMARy There are numerous medical indications for insulin administration. An individual approach combined with an appropriate insulin therapy provides satisfactory control of diabetes mellitus. Due to a wide range of different insulin products, physiological insulin secretion may be closely mimicked. Monitoring plasma glucose levels allows for timely modifications in insulin treatment and subsequent optimal glycemic control. The most common adverse effect of insulin therapy is hypoglycemia, which occurs in almost every patient. Patient education and additional instructions, as needed, may help reduce hypoglycemic episodes to a minimum.

KEy wORDS blood glucose self-monitoring; diabetes mellitus; hyperglycemia; hypoglycemia; insulin

ADRESA zA DOPISIVANJEAnte Piljac, dr. med.Metaboliki odjel, Sveuilina klinika za dijabetes, endokrinologiju i bolesti metabolizma Vuk VrhovacDugi Dol 4a, 10000 ZagrebE-mail: apiljac@gmail.comTelefon: 01 2353 900

1. Williams G, Pickup J. Handbook of Diabetes. Oxford: Blackwell Publishing Ltd, 2004;5-13,125-33.2. Vrhovac B, Jaki B, Reiner , Vuceli B. Interna medicina. Zagreb: Naklada Ljevak, 2008;1244-64.3. DeWitt DE, Hirsch IB. Outpatient insulin therapy in type 1 and type 2 diabetes mellitus. JAMA 2003; 289(17):2254-64.4. Mooradian AD, Bernbaum M, Albert SG. A rati-onal approach to starting insulin therapy. Ann Intern Med 2006;145(2):125-34.5. Metelko . Rational insulin ireatment in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetol Croat 1992;21(3):43-58.6. Janka HU, Plewe G, Riddle MC, Kliebe-Frisch C, Schweitzer MA, Yki-Jrvinen H. Comparison of

basal insulin added to oral agents versus twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28(2):254-9.7. Davies M, Storms F, Shutler S, Biacnchi-Bis-cay M, Gomis R. Improvement of glycemic control in subjects with poorly controlled type 2 diabetes: comparison of two treatment algorithms using insulin glargine. Diabetes Care 2005;28(6):1282-8.8. Hrvatski Lijeniki Zbor, Hrvatsko Endokrino-loko Drutvo, Drutvo za dijabetes i poremeenje metabolizma. Preporuke za samokontrolu i titraci-ju inzulina u lijeenju osoba sa eernom bolesti, 2008;3-27.9. Lenhard MJ, Reeves GD. Continuous subcutane-ous insulin infusion. Arch Intern Med 2001;161(19):

2293-300.10. Robertson RP, Davis C, Larsen J, Stratta R, Su-therland DE. Pancreas and islet transplantation for patients with diabetes. Diabetes Care 2000;23(1): 112-6.11. Ramiya VK, Maraist M, Arfors KE, Schatz DA, Peck AB, Cornelius JG. Reversal of insulin-depen-dent diabetes using islets generated in vitro from pancreatic stem cells. Nat Med 2000;6(3):278-82.12. Hussain MA, Theise ND. Stem-cell therapy for diabetes mellitus. Lancet 2004;364(9429):203-5.13. Wernig M, Meissner A, Foreman R, Brambrink T, Ku M, Hochedlinger K, Bernstein BE, Jaenisch R. In vitro reprogramming of fibroblasts into a pluripotent ES-cell-like state. Nature 2007;448(7151):318-24.

LITER ATUR A