1. SAS en la industria farmacéutica

Septiembre de 2011

SAS ® en la industria farmacéutica

Ferran Chuecos

Almirall

Statistical Programmer

SAS ® en la industria farmacéutica 2

SAS en la industria farmacéuticaSAS en el análisis de datos en un desarrollo farmacéutico

Índice• Gestión de datos• Desarrollo farmacéutico

– CDISC– Manipulación de datos– Análisis de datos

• ‘Business Analytics and

Business Inteligence’

Gestión dedatos

B.A. & B.I.

Desarrollofarmacéutico

Gestión de datos


¿Qué es la gestión de datos?

• Definición de los formatos de los datos• Diseño de las bases de datos clínicas• Gestión e informatización de los datos de los

ensayos clínicos y proyectos de desarrollo clínico para el análisis de los mismos

• Optimización de los Sistemas de Información de Gestión de Datos, SGID (DBMS), como son Clinitrial, Oracle Clinica, eDM, SAS…


Gestión de los datos de los ensayos clínicos


Sistemas de Información de Gestión de Datos (SGID / DBMS)

• Definición: is a software package with computer programs that control the creation, maintenance, and the use of a database. It allows organizations to conveniently develop databases for various applications by database administrators (DBAs) and other specialists. (wikipedia)


Sistemas de Información de Gestión de Datos (SGID / DBMS)

• Componentes de un DBMS:– Motor: mantiene la integridad de los subsistemas– Definición: de la base de datos– Manipulación: cambios en la base datos (añadir, borrar,

modificar…)– Generación de aplicaciones: rutinas de programación para

permitir realizar tareas sobre la base de datos (entrada de datos)

– Administración: manejo de la seguridad de la base de datos

• Ejemplos: Clintrial, Oracle Clinica,…


¿SAS como DBMS?

• De manera directa (poco recomendable)• Utilizando el DBMS engine for SAS

– SAS ACCESS to ORACLE– Software específico para llevar a cabo la gestión de datos

• A través de SAS Enterprise Guide

Directa DBMS Enterprise Guide

Engine

Definición

Manipulación

Aplicaciones

Administración


¡SAS como DBMS!

Ejemplo de ETL studio

Desarrollo farmacéutico


Funciones del SAS en un desarrollo clínico

• Manipular y analizar los datos clínicos en los ensayos / desarrollos clínicos de manera eficiente y eficaz– Informe final– Análisis OnGoing – Integración de estudios– …

• Creación de bases de datos de análisis cumpliendo estándares internacionales listas para la sumisión de una molécula a la par que los resultados.


¿Por qué SAS?

Opinión

• Recomendado por las autoridades

• Potencia• ‘User-friendly’

SAS dice

• Is the de facto industry standard for clinical data analysis and reporting in the life sciences industry.

• For more than 34 years, life sciences companies have used SAS to derive greater insight from information.

• Has been a CDISC member and a leader in the definition and implementation of CDISC standards since 2000.


Manipulación de los datos clínicos

Base de datos clínica

(Raw Data)

• Conforme a su metadata

• Datos originales

• Limpia

• Integrable para la unión de estudios

• …

… pero… ¿dónde están los pacientes con sobrepeso?


Manipulación de los datos clínicos

Base de datos de análisis (Derived Data, SDTM, ADaMs)

• Conforme a su metadata (y a la de CDISC) paneles independientes

• Datos originales y derivados (ya tenemos a los pacientes con sobrepeso)

• Sin errores de programación (validación)

• Integrable para el análisis conjunto de diferentes estudios

• Lista para enviarse a las autoridades

• …

CDISC


SAS en el cumplimiento CDISC

CDISC (Clinical Data Interchange Standards Consortium

Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC) is a non-profit organization, whose mission is "to develop and support global, platform-independent data standards that enable information system interoperability to improve medical research and related areas of health-care". Their main project, the described data standard, bears the same name. The data standards are defined as a series of Models, which can be expressed using an underlying electronic format. The preferred electronic format is XML, using the Operational Data Model (ODM) as a base XML Schema.

http://en.wikipedia.org/wiki/Non-profit_organization




http://en.wikipedia.org/wiki/XML_Schema_(W3C)

http://en.wikipedia.org/wiki/XML_Schema_(W3C)



Modelos CDISC obligatorios para una sumisión en USA• SDTM: Submission Data Tabulation Model

• ADaM: Analysis Data Model

Otros modelos• ODM: Operation Data Model

• LAB: LAboratory Data Model

•…



Ayudas SAS para el cumplimiento CDISC• SAS está orientado a su cumplimiento (SAS CDISC member since 1997)

• PROC CDISC creado especialmente para la revisión de la base de datos

•Metadata

•Valores y formato de las variables

•Valores y formato de las etiquetas

•…

• Herramientas como SAS Clinical Data Integration incorporan métodos para el control de los modelos CDISC

Manipulación de los datos


SAS en la manipulación de datos

•Siempre traduciendo decisiones tomadas por el Estadístico y/o Clínico responsables del estudio o del proyecto y que deben estar reflejadas de manera precisa (sin llevar a dudas de interpretación) en el protocolo o en el Plan de Análisis Estadístico.

•No hablamos de Gestión de Datos sino de manipulación.

•El caso del sobrepeso:

Clasificación en función del IMC en obesos, pre-obesos, peso adecuado faltos de peso.

•No hay herramientas propias especificas.



Una de SAS ®

•Input / put function

•Reconversión de variables a texto (SDTM dixit) o a numérica

subjid=put(patno,$4.)

•Data step

•Creación de nuevas variables (cambio respecto al basal, AUCs mediante la regla trapezoidal hasta scores inimaginables de cuestionarios)

dif=result-bas;

•Imputación de datos missing (interpolación lineal)

result.=before + (after - before )*(timing - timebefore ) / (timeafter - timebefore );



Otra de SAS ®

•If… then function •Categorización de variables continuas (el sobrepeso)

if . < bmi < 18.5 then bmi_grn=1;

•Creación de nuevas variablesif contact='YES' and stucomp='YES' then stucomp2='YES';

•Imputación de datos missing (LOCF)if v4=. then v4=v3;

•Selección de registros para el análisis (eliminación de visitas no planeadas)

if visitno<9



Y otra de SAS ®

•proc sql •Seleccionar registros para el análisis (eliminación de visitas repetidas)

proc sql; create table new as select *, min as anavisit from old;quit;

•Cálculo de nuevas variables (media de dos registros)proc sql; create table new as select *, mean (res) as res2 from old;quit;



Y la última de SAS ® (podríamos poner muuuuuchas más)

•do while•Conteo de acontecimientos mientras dura la fase experimental

%do %while(contador. ne 0);* Select onset;proc sql; create table onset as select pid, min(day) as dia…

•retain•Conteo de días seguidos con un acontecimiento

retain oldpid 'LAS34273.34.0163.XX' cum 0;if oldpid ne pid then do;

oldpid=pid; if dif>=9 then cum=1; else cum=0; end;

Análisis de los datos


SAS en el análisis de datos

•Siempre traduciendo decisiones tomadas por el Estadístico y/o Clínico responsables del estudio o del proyecto y que deben estar reflejadas de manera precisa (sin llevar a dudas de interpretación) en el protocolo o en el Plan de Análisis Estadístico.

•Cambio del ‘change from en baseline’ en el trough FEV1 después de 12 semanas de tratamiento con él fármaco A comparado a Placebo

•Hay herramientas propias especificas (JReview, Enterprise Guide)

•El código SAS debe ser preparado para la sumisión.



Una de SAS ®

•proc means / univariate Análisis descriptivos de variables contínuas (edad, peso,…)

proc means data=&enter.;var &var.; by &paramete.;run;

•proc freqAnálisis descriptivos de variables categóricas (sexo, raza,…)

proc freq data=&enter.2;by &paramete.;tables &var.2*tr1 / missprint;run;



Otra de SAS ®

•proc sql

Conteo de acontecimientos adversos, sujetos enrolados,…proc sql;

create table nombre as select count(*) as num3, tr1, trd1 from demogv

group by tr1, trd1;quit;


SAS en el análisis de datos Y otra de SAS ®

•proc mixed •Modelos mixtos para medidas repetidas

proc mixed data=mrmm;by paramet;class tr1 pid visitno sex;model orres=orbas tr1 visitno tr1*visitno age

sex / cl ddfm=satterth;repeated visitno / subject=pid(tr1) type=un; lsmeans tr1*visitno / diff cl pdiff;run;

•ANCOVAs (variables continuas ajustadas por factores)proc mixed data=enter; class tr1 &factor.; model &var.=&basal. tr1 &factor. / s cl

ddfm=satterth; lsmeans tr1 / diff cl pdiff;


SAS en el análisis de datos Y otra de SAS ®

•proc tphreg & proc lifetest •Análisis de supervivencia y curvas de Kaplan-Meyer

proc tphreg data=&enter.; class &factor. tr1; model &var. &censor. = &bas. &factor. tr1 /

rl;run; quit;

proc lifetest data=&enter.; time &var. &censor.; strata tr1;run;



Y la última de SAS ® (podríamos poner muuuuuchas más)

•proc genmod •Ratios de acontecimientos durante un periodo de tiempo (Distribución de Poisson)

proc genmod data=numero;class tr1 bas sex;model ene=tr1 bas sex age / offset=fora

dist=poisson link=log dscale type3 wald;lsmeans tr1 / cl diff;run;

•proc logistic•Variables dicotómicas – Odds ratio (Reducción de los síntomas)

proc logistic data=&enter. desc; class trd1 (ref="Placebo") &factor. / param=ref; model &var.=trd1 &bas. &factor. / expb;

Presentación de los datos


Consideraciones a la entrega de resultados

•Una vez realizada (o no) la gestión de datos

•Después de haber ‘manipulado’ los datos

•Y tras haber realizado el análisis estadístico

•El output directo ‘no sirve’ en la industria farmacéutica ods, html, proc report,…

•Manipulación de los outputs de SAS

proc transpose, data steps,…

•Figuras (proc gplot, proc univariate,…)

Tenemos un output de SAS

Business Analyticsand

Business Inteligence


SAS. De software a systems.

Statistical

Analysis

‘Software’

StatisticalAnalysisSystems


Statistical Analysis Systems

• Herramientas con ‘base’ SAS base:– Dirección estratégica– Gestión del riego financiero– Minería de datos– …


Herramientas SAS utilizadas en la industria farmacéutica.

• SAS ® Enterprise BI Server• SAS ® Forecast Server• SAS ® Enterprise Miner• SAS ® Demand-Driven Forecasting• …


Herramientas SAS utilizadas en casa.

Herramientas ‘casolanes’

• RAET: RAndomización (y ETiquetaje) de pacientes en un ensayo clínico

• Análisis de estabilidades: determinación de la fecha de caducidad de un fármaco


RAET.

Mantiene el ciego (si es necesario) durante el estudio a la vez que genera una lista que asigna a cada paciente a una medicación según el esquema del estudio:– Número de pacientes– Tipo de estudio (paralelo, cruzado)– Número de tratamientos– Tamaño de bloque

A su vez permite (mediante otro perfil) crear las etiquetas para el ensayo clínico

Se basa en proc plan, y control de permisos a las bases de datos que se generan


RAET.


AEESTAB.

Permite extrapolar la degradación de los parámetros indicados por el departamento de análisis hasta que cruzan los límites de aceptabilidad.

Pedir a las autoridades la fecha de caducidad de cada producto.

Se basa en un proc glm (ajustando por intercept, lote y tiempo)

Todo definido por normativa ICH.


AEESTAB.

[email protected]

gràcies

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