Upload
truongdan
View
217
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Applied MCMC II: Protein Mass/ChargeSpectra
Peter Muller, Kim-Anh Do, Keith Baggerly and RajBandyopadhyay
Dpt of Biostatistics and Applied MathematicsM.D. Anderson Cancer Center
Slide 1
Outline
1. Data: MALDI-TOF
2. Model: mixture of Beta; prior
3. Posterior MCMC: RJ
4. Mixture of Beta: Results
5. Mixture of Gamma/Gamma
1 Intro
1.1 Data
Slide 2
Data
Biology: DNA → RNA → proteins → cellular biologicfunctions
MALDI-TOF: measures mass/charge ratios of ionizedproteins
• Matrix Assisted Laser Desorption Ionization:– Suspend a sample in a matrix– Laser ionizes molecules from sample
(laser-induced desorption process)– Electric field accelerates particles
• Time Of Flight: separates ions by mass/charge– TOF ∝ (m/z)1/2
– Measure the proportions of ions with size m/z
Slide 3
Raw Data
0 50000 100000 150000 200000
050
100
150
M/Z RATIO
f
0 50000 100000 150000 200000
050
100
150
M/Z RATIO
f
normal tumor
n0 = 17 normal samples, n1 = 24 tumor samples; on grid ofsize I = 60, 000.
1.2 Current Stepwise Methods
Slide 4
Current MethodsMulti-step:
1. Remove noise
• Window smoother (Baggerly et al. 2003Proteomics)
• DWT wavelet transform, thresholding & shrinkage(Coombes et al., 2004)
• Spline based (Billheimer, 2004)
2. Remove baseline.
3. “Peak detection” on cleaned data as local maxima.
4. Group comparison on peak hights (and/or coarseneddata)
Ideal: (1)-(4) simultaneously, for full data.
1.3 Likelihood based inference
Slide 5
Likelihood based inference
Sampling model: spectrum = histogram of observedcounts
k-th sample:
pk(mi) = frequency of m/z ratio mi.
Decompose: into background Bk and protein peaks fk.
• Background: detector noise, protein fragments,matrix . . .
• Protein peaks: each protein with m/z ratio m plusnoise due to initial velocity dist & mmt error→ peak centered around m.
Inference: Prob model for fk and Bk →inference on peaks, and expression of peaks acrossconditions.
1
2 Model
2.1 Mixture of Beta
Slide 6
Mixture of Betas
• Bernstein poly priors (Petrone 1999ab)
• Generalize to unconstrained par’s (Robert & Rousseau,2002); for interpretability and parsimony
• kernels Be(m, s), location m, scale s.
fk(m) =J∑
j=1
wxj Be(m; εj , αj)
biologic cond x = xk
• Common location εj (= protein) across biolog cond’s;different weight wxj (= expression).
• Random number of peaks J
Slide 7
Baseline: Similar mixture of Betas:
Bk(y) =Jk∑
j=1
vkj Be(mi|ηkj , βkj).
with random size Jk mixture
Spectrum: observed count = peaks + baseline
pk(m) = p0kBk(m) + (1− p0k)fk(m)
2.2 Likelihood
Slide 8
Likelihood:
• Recorded spectrum = counts of detector events
• ykm count of events at mass m with pk(m).
• Usual likelihood: ykm is true pk plus noise,i.e., regression.
• Density estimation:ykm as empirical distr of n samples from pk.
log p(y | θ) =K∑
k=1
I∑i=1
yki log pk(mi)
• Following disc indep of assumed likelihood.
2.3 Prior
Slide 9
Hierarchical Prior: Recall fk(m) =∑J
j=1 wxj Be(m; εj , αj)
Peaks: εj ∼ U(0, 1), αj ∼ U(α, α)
Number peaks: J ∼ Poi+(R1)
Differential expression:
λj = I(w0j = w1j),
indicator for non-diff expr, with Pr(λj = 1) = π
Weights: Dir prior.
Baseline: Similar for the sample k baseline
Proportion baseline: Finally, p0k ∼ Be(C0,M0)
Slide 10
Robert and Rousseau (2002):
• Any continuous density on [0, 1] can be approximatedby pk
(within ε under KL divergence).
• (Reasonable) constraints on the prior model and i.i.d.sampling→ posterior consistency (under Hellinger distance).
• More important: dependent sampling, and additivenoise.
3 Posterior Simulation
3.1 MCMC
Slide 11
Posterior Simulation
MCMC: Most updates straightforward, except for J, Jk, λj .
RJ: [J | . . .] and [Jk | . . .]: RJ with
• split/merge, a pain – but the usual pain :-)• birth/death, using a reference solution• Simulated tempering to mitigate slow mixing.
2
3.2 RJ MCMC
Slide 12
RJ for Location/Scale Mixtures
Location/Scale mixtures: Assume the sampling modelinvolves a location/scale mixtures
f(·) =∑
wjfj(·; µj , σj)
e.g., protein peaks fx(·) in the example.
Possibly multiple functions f(·)e.g., Bk(·) for k = 1, . . . ,K.
Informal interpretation of (µj , σj) as location and scale.
Slide 13
• Define generic Split/merge and birth/death moves.Problem specific arguments:
Likelihood function: evaluate joint likelihood withthe currently imputed mixture.The RJ does not need to know the details of thelikelihood function.
Pior: p(µj , σj , wj)
Reference solution: fo(·) for each mixture in themodel.Used to propose a birth in birth/death.
3.3 R functions
Slide 14
R functions:
RJ SplitMerge(params, funcs, mcmc,data)
• params: currently imputed mixture pars.List with matrices for locations µkj , scales σkj ,and weights wkj for mixtures fk(·), k = 1, . . . ,K.
• mcmc: MCMC tuning parameters.• funcs: list of functions (likelihood and prior(s)).• data: data matrix, passed as argument to the
likelihood function.
The program need not know how the mixture functionsare used in the likelihood. Only need to know thenumber of mixtures (K + 1 in the example)
Split Proposal: randomly select a peak, split into twodaughters, maintaining 1st and 2nd moment(interpreting scale as s.d.) and constraining to nearestneighbors.
Slide 15
RJ BirthDeath(params, funcs, ref, mcmc,data)
• ref: reference solution.
Birth Proposal: randomly select a peak in ref andpropose to add a jittered version.
4 Results
Slide 16
Mixture of Beta: ResultsEstimated spectra
50000 100000 150000 200000
05
1015
M/Z RATIO
F
50000 100000 150000 200000
05
1015
M/Z RATIO
F
(a) E[fk(·) | Y ], (b) E[fk(·) | Y ],normal xk = 0 tumor xk = 1
E[fk(m) | Y, xk = x]. Estimated spectrum for normal andtumor samples.
Slide 17
Prob Model on fk:
50000 100000 150000 200000
05
1015
M/Z RATIO
F
50000 100000 150000 200000
05
1015
M/Z RATIO
F
(a) fk ∼ p[fk(·) | Y ], (b) fk ∼ p[fk(·) | Y ],normal xk = 1 tumor xk = 1
Random draws from the posterior on the unknown spectra.
Slide 18
Differential Expression
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Z
E(la
mbd
a | Y
)
●
●
●●
●
● ●
●
●
●●
●
●
●
●
●
● ●
●
●●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
NON−DIFFDIFF
3
E(1− λj | Y ). Posterior expected probability of differentialexpression.
Slide 19
MCMC Mixing
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
020
040
060
080
0
M/Z
ITE
RA
ION
||| ||| | | |||| || | | | | |||| | | | | | |||| | | | || ||||| | | | || |||||| | | | || |||||| | | | || |||| | | | | |||| | | | || | ||||| | | | || |||||| | | | || ||||| || | | || ||||| || | | || | ||||| || | | || ||||| || | | || ||||| || | || || ||||| || | || || |||||| || | || || ||||||| ||| | || || ||||||| |||| | || ||| ||||| ||| | || || | ||||||||| | || ||| |||||||||| | || ||| ||||||||||| | || ||| | |||||||||| | || || | |||||||||| | || || | ||||||||| | || || | |||||||||| | || || | ||||||||||| | | | || | |||||||||| | | | || | | |||||||||| | | | || | | ||||||||| | | | || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | ||| || | | |||||||||| | ||| || | | |||||||||| | ||| || | | ||||||||||| | ||| || | | ||||||||||| | ||| || | | |||||||||| | ||| || | | ||||||||| | ||| || | | ||||||||| | ||| || | | ||||||||| | ||| || | | ||||||||| | ||| ||| | | |||||||||| | ||| ||| | | |||||||||| | || ||| | | ||||||||| | || ||| | | ||||||||| | || ||| | | ||||||||| | || ||| | | |||||||| | || ||| | | |||||||| | || ||| | | |||||||| | || ||| | | |||||||| | ||| ||| | | |||||||| | ||| ||| | | | |||||||| | |||| ||| | | | |||||||| | ||||| ||| | | | |||||||| | ||||| ||| | | |||||||| | |||| ||| | | |||||||| | |||| ||| | | |||||||| | |||| ||| | | |||||||| | |||| ||| | | ||||||||| | |||| ||| | | |||||||| | |||| ||| | | |||||||| | |||| ||| | | ||||||||| || |||| ||| | | ||||||||| || |||| ||| | | ||||||||| || |||| ||| | | |||||||||| || ||||| ||| ||| |||||||||| || ||||| ||| | | |||||||||| | || ||||| ||| | | |||||||||| | || ||||| ||| | | |||||||||| | || ||||| ||| | | |||||||||| | || |||| ||| | | |||||||||| | || |||| ||| | | |||||||||| | || |||| ||| | | |||||||||| | | |||| ||| | | |||||||||| | | |||| ||| | | |||||||||| | | |||||| ||| | | ||||||||| | | |||||| ||| | | |||||||| | || |||||| ||| | | ||||||||| | || |||||| ||| | | |||||||||| | || |||||| ||| | | ||||||||| | ||||||| ||| | | ||||||||| | |||||| ||| | | |||||||||| | |||||| ||| | | | |||||||||| | |||||| ||| | | |||||||||| | ||||| ||| | | |||||||||| | ||||| ||| | | |||||||||| | | |||| ||| | | ||||||||| | | |||| ||| | | ||||||||| | || ||| ||| | | ||||||||| | || ||| ||| | | | ||||||||| | || ||| ||| | | | ||||||||| | || ||| ||| | | | ||||||||| | || ||| ||| | | | ||||||||| | || ||| ||| | | | ||||||||| | || ||| || | | | ||||||||| | || ||| || | | | ||||||||| | || ||| || | | | ||||||||| | || ||| || | | | |||||||| | | ||| || | | |||||||| | | ||| || | | |||||||| | | ||| || || | |||||||| | | ||| || || | |||||||| | | ||| || || | ||||||||| | | |||| || || | |||||||||| | | |||| || | | |||||||||| | | |||| || | | |||||||||| | | |||| || | | |||||||||| | | |||| || | | |||||||||| | | |||| || | | |||||||||| | | |||| || | | |||||||||| | | |||| || | | |||||||||| | | |||| || | | |||||||||| | | |||| || | | |||||||||| | | |||| || | | ||||||||||| | | |||| || | | | ||||||||||| | | ||| || | | | ||||||||||| | | ||| || | | | ||||||||||| | |||| || | | | ||||||||||| | | ||| || | | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | || || || | | ||||||||||| | || || || | | |||||||||||| | || || || | | ||||||||||| | || || || | | ||||||||||| | || || || | | ||||||||||| | || || || | | ||||||||||| | | || || | | |||||||||| | | || || | | |||||||||| | | || || | | |||||||||| | | || || | | |||||||||| | | || || | | |||||||||| | | || || | | ||||||||||| | ||| || || | | ||||||||||| | ||| || || | | ||||||||||| | ||| ||| || | | ||||||||||| | | ||| || | | ||||||||||| | | || || | | ||||||||||| | | || || | | |||||||||| | | || || | | |||||||||| | | ||| || | | ||||||||| || | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | ||||||||||| | | |||| || | | |||||||||| | | |||| || | | |||||||||| | | |||| || | | |||||||||| | | |||| || | | |||||||||| | | |||| || | | |||||||||| | | |||| || | | ||||||||||| | |||| || | | |||||||||| | | |||| || | | |||||||||| | | |||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | ||||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | ||||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | || || | | |||||||||| | | || || | | |||||||||| | | || || | | |||||||||||| | | || || | | |||||||||||| | | || || | | |||||||||||| | | || || | | |||||||||||| | | || || | | |||||||||||| | | || || | | ||||||||||| | | || || | | |||||||||| || | || || | | ||||||||||||| | || || | | ||||||||||||| | || || | | |||||||||||| | | || || | | |||||||||||| | | || || | | ||||||||||| || | || || | | |||||||||| || | || || | | ||||||||||| || | || || | | |||||||||||| | | || || | | |||||||||||| | | || || | | |||||||||||| | | || || | | |||||||||||| | | || || | | |||||||||||| | | || || | | |||||||||||| | | || || | | ||||||||||| | | || || | | ||||||||||| | | || || | | ||||||||||| | | || || | | ||||||||||| | | || || | | ||||||||||| | | || || | | |||||||||||| | | || || | | | ||||||||||| | | || || | | ||||||||||| | | || || | | ||||||||||| | | || || | | | ||||||||||| | | || || | | | |||||||||| | | || || | | | | |||||||||| | | || || | | | | |||||||||| | | || || | | | |||||||||| | | || || | | | ||||||||| | | || || | | |||||||||| | | || || | | ||||||||| | | || || | | ||||||||| | | || || | | ||||||||| | | || || | | ||||||||| | | || || | | ||||||||| | | || || | | ||||||||| | | || || | | ||||||||| | | || || | | ||||||||| | | || || | | ||||||||| | | || || | | ||||||||| | | || || | | |||||||||| | | ||| || | | ||||||||||| | | ||| || | | ||||||||||| | | ||| || | | ||||||||||| | | ||| || | | |||||||||||| | | ||| || | | |||||||||||| | | ||| || | | |||||||||||| | | ||| || | | |||||||||||| | | ||| || | | |||||||||||| | | ||| || | | ||||||||||| | || ||| || | | ||||||||||| | || ||| || | | |||||||||| | || ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | | ||| || | | |||||||||| | || ||| || | | |||||||||| | || ||| || | | |||||||||| | || ||| || | | |||||||||| | || || || | | |||||||||| | | || || | | |||||||||| | | || || | | |||||||||| | | || || | | |||||||||| | |||| || | | |||||||||| | || || || | | |||||||||| | |||| || | | |||||||||| | || || || | | |||||||||| | |||| || | | |||||||||| | |||| || | | |||||||||| |||| || | | |||||||||| |||| || | | |||||||||| |||| || | | ||||||||| |||| || | | ||||||||| |||| || | | ||||||||| |||| || | | ||||||||| |||| || | | ||||||||| |||| || | | ||||||||| | ||| || | | ||||||||| | ||| || | | ||||||||| | ||| || | | ||||||||| | ||| || | | ||||||||| | ||| || | | ||||||||| | ||| || | | |||||||||| | ||| || | | |||||||||| | ||| || | | |||||||||| | ||| || | | |||||||||| || ||| || | | |||||||||| || ||| || | | |||||||||| || ||| || | | |||||||||| || ||| || | | ||||||||||| || ||| || | | |||||||||| || ||| || | | |||||||||| || ||| || | | |||||||||| || ||| || | | |||||||||| ||||| || | | |||||||||| || ||| || | | |||||||||| | || ||| || | | |||||||||| ||||| || | | ||||||||||| ||||| || | | ||||||||||| ||||| || | | ||||||||||| ||||| || | | | ||||||||||| ||||| || | | | ||||||||||| ||||| || | | | ||||||||||| ||||| || | | | ||||||||||| ||||| || | | | ||||||||||| |||| || | | | ||||||||||| |||| || | | | |||||||||| |||| || | | | |||||||||| |||| || | | | |||||||||| |||| || | | | ||||||||||| |||| || | | | ||||||||||| || || || | | | ||||||||||| || || || | | | ||||||||||| || || || | | | ||||||||||| || || || | | | ||||||||||| || || || | | | ||||||||||| || || || | | | ||||||||||| || || || | | | ||||||||||| || || || | | | ||||||||||| || || || | | | | ||||||||||||| |||| || | | | |||||||||||||| |||| || | | | | |||||||||||||| |||| || | | | | |||||||||||||| |||| || | | | | |||||||||||| | ||| || | | | | |||||||||||| | ||| || | | | | |||||||||||| |||| || | | | ||||||||||||| | ||| || | | | |||||||||||| |||| || | | | |||||||||||| |||| || | | | |||||||||||| |||| || ||| | |||||||||||| | | |||| || ||| | |||||||||||| ||||| || | | | |||||||||||| | ||| || | | | |||||||||||| | | ||| || | | | |||||||||||| | ||| || | | | |||||||||||| | | ||| || | | | ||||||||||| | | ||| || | | | ||||||||||| | | ||| || | | | ||||||||||| | | ||| || | | | ||||||||||| | | ||| || | | | ||||||||||| | ||| || | | | ||||||||||| | ||| || | | || ||||||||||| | ||| || | | | ||||||||||| | ||| || | | | ||||||||||| | ||| || | | | ||||||||||| | ||| || | | | ||||||||||| | | ||| || | | | |||||||||||| | ||| || | | | |||||||||||| | ||| || | | | |||||||||||| | ||| || | | | |||||||||||| | | ||| || | | | |||||||||||| | ||| || | | | |||||||||||| | ||| || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | ||||||||||| | || || | | ||||||||||| | || || | | ||||||||||| | || || | | ||||||||||| | ||| || | | ||||||||||| | ||| || | | ||||||||||| | ||| || | | ||||||||||| | || || | | ||||||||||| | || || | | ||||||||||| | || || | | ||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||||| | || || | | |||||||||||||| | || || | | |||||||||||||| | || || | | |||||||||||||| | || || | | |||||||||||||| | || || | | |||||||||||||| | || || | | |||||||||||||| | || || | | ||||||||||||| | || || | | ||||||||||||| | || ||| | | ||||||||||||| | || ||| | | ||||||||||||| | || ||| | | ||||||||||||| | || ||| | | ||||||||||||| | || || | | ||||||||||||| | || || | | | ||||||||||||| | || || | | ||||||||||||| | || || | | ||||||||||||| | || || | | ||||||||||||| | || || | | ||||||||||||| | || || | | ||||||||||||| | || || | | |||||||||||||| | || || | | ||||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | ||||||||||| | || || | | ||||||||||| | || || | | ||||||||||| | || || | | ||||||||||| | || || | | ||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | |||||||||||| | || || | | ||||||||||| | || || | | ||||||||||| | | || | | |||||||||| | || || | | |||||||||| | || || | | ||||||||||| | | || | | |||||||||| | | || | | ||||||||||| | | || | | |||||||||| | || || | | |||||||||| | || || | | |||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | |||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | |||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || | || | | ||||||||| | || | || | | ||||||||| | || | || | | ||||||||| || || | || | | ||||||||| || || | || | | ||||||||| || || | || | | ||||||||| || || | || | | ||||||||| || || | || | | ||||||||| |||| || | | ||||||||| |||| || | | ||||||||| |||| || | | ||||||||| |||| || | | ||||||||| |||| || | | ||||||||| |||| || | | ||||||||| |||| || | | ||||||||| |||| || | | |||||||||| |||| || | | |||||||||| |||| || | | |||||||||| | |||| || | | |||||||||| | |||| || | | |||||||||| |||| || | | |||||||||| |||| || | | |||||||||| |||| || | | ||||||||||| |||| || | | |||||||||| |||| || | | |||||||||| |||| || | | |||||||||| |||| || | | |||||||||| |||| || | | ||||||||||| || || || | | ||||||||||| || || || | | ||||||||||| |||| || | | ||||||||||| |||| || | | ||||||||||| |||| || | | ||||||||||| |||| || | | ||||||||||| |||| || | | |||||||||| |||| || | | |||||||||| |||| || | | ||||||||| |||| || | | ||||||||| || || || | | ||||||||| ||| || || | | | ||||||||| ||||| || | | ||||||||| ||||| || | | ||||||||| ||| || || | | ||||||||| ||| || || | | ||||||||| ||| || || | | ||||||||| || || || | | ||||||||| || ||| || | | ||||||||| || ||| || | | ||||||||| || ||| || | | ||||||||| || ||| || | | ||||||||| || ||| || | | ||||||||| || || || | | ||||||||| |||| || | | ||||||||| || || || | | ||||||||| || || || | | ||||||||| |||| || | | |||||||||| |||| || | | |||||||||| |||| || | | |||||||||| |||| || | | |||||||||| |||| || | | |||||||||| |||| || | | |||||||||| |||| || | | |||||||||| || || || | | ||||||||||| |||| || | | ||||||||| || || || | | ||||||||| || || || | | ||||||||| || || || | | ||||||||| |||| || | | ||||||||| |||| || | | ||||||||| |||| || | | ||||||||| |||| || | | ||||||||||| |||| || | | |||||||||| |||| || | | |||||||||| || || || | | |||||||||| || || || | | |||||||||| || || || | | |||||||||| || || || | | ||||||||||| || || || | | ||||||||||| || || || | | ||||||||||| || || || | | ||||||||||| || || || | | ||||||||||| || || || | | ||||||||||| || ||| || | | ||||||||||| ||||| || | | ||||||||||| |||||| || | | ||||||||||| |||||| || | | |||||||||||| |||||| || | | | |||||||||||| |||||| || | | | |||||||||||| |||||| || | | | |||||||||||| |||||| || | | | ||||||||||| ||| ||| || | | | ||||||||||| |||||| || | | | ||||||||||| |||||| || | | | ||||||||||| |||||| || | | | ||||||||||| |||||| || | | | ||||||||||| |||||| || | | | ||||||||||| ||||| || | | | ||||||||||| || ||| || | | | ||||||||||| || ||| || | | ||||||||||| || ||| || | | ||||||||||| || ||| || | | ||||||||||| || ||| || | | ||||||||||| || ||| || | | ||||||||||| || ||| || | | ||||||||||| || ||| || | | ||||||||||| || ||| || | | ||||||||||| || ||| || | | ||||||||||| || ||| || | | ||||||||||| || ||| || | | |||||||||| ||||| || | | |||||||||| || ||| || | | |||||||||| || ||| || | | ||||||||| || ||| || | | ||||||||| || ||| || | | ||||||||| ||||| || | | ||||||||| || ||| || | | ||||||||| ||||| || | | |||||||||| ||||| || | | ||||||||| ||||| || | | ||||||||| ||||| || | | ||||||||| ||||| || | | ||||||||| |||| || | | ||||||||| || || || | | ||||||||| || || || | | ||||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | ||||||||| || ||| || | | ||||||||| || || || | | |||||||||| || ||| || | | ||||||||| || || || | | ||||||||| || || || | | ||||||||| || || || | | ||||||||| || || || | | |||||||| || || || | | ||||||||| |||| || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| | || || || | | ||||||||| || || || | | ||||||||| || || || | | ||||||||| || || || | | |||||||||| || || || | | |||||||||| |||| || | | | |||||||||| |||| || | | | |||||||||| |||| || | | | |||||||||| || || || | | | |||||||||| || || || | | | ||||||||| || || || | | | ||||||||| || || || | | | ||||||||| || || || | | | ||||||||| || || || | | | ||||||||| || || || | | | ||||||||| || || || | | | ||||||||| || || || | | | ||||||||| || || || | | | ||||||||| || || || | | | ||||||||| || || || | | | ||||||||| | || || || | | | ||||||||| || || || | | ||||||||| || || || | | ||||||||| || || || | | ||||||||| || || || | | ||||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | ||||||||| || || || | | ||||||||| || || || | | ||||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| |||| || | | |||||||| |||| || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | | |||||||| || || || | | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | | |||||||| || || || | | | |||||||| || || || | | | |||||||| || || || | | | |||||||| |||| || | | |||||||| || || || | | |||||||| || || || | | |||||||| |||| || | | |||||||| |||| || | | |||||||| |||| || | | |||||||| ||||| || | | |||||||| ||||| || | | |||||||| || ||| || | | |||||||| || |||| || | | ||||||||| |||||| || | | |||||||| || |||| || | | |||||||| || |||| || | | |||||||| |||||| || | | |||||||| |||||| || | | |||||||| |||||| || | | |||||||| |||||| || | | |||||||| |||||| || | | |||||||| |||||| || | | | |||||||| |||||| || | | |||||||| |||||| || | | | |||||||| ||||| || | | |||||||| ||| || || | | | |||||||| ||| || || | | |||||||| ||||| || | | | |||||||| ||||| || | | | |||||||| ||||| || | | | |||||||| ||||| || | | | |||||||| ||||| || | | | |||||||| ||||| || | | | |||||||| ||||| || | | | |||||||| ||||| || | | | |||||||| ||||| || | | | |||||||| ||||| || | | | |||||||| ||||| || | | | |||||||| ||||| || | | |||||||| ||||| || | | |||||||| ||||| || | | |||||||| ||||| || | | |||||||| ||||| || | | | |||||||| |||||| || | | | |||||||| |||||| || | | |||||||| |||||| || | | |||||||| |||||| || | | |||||||| |||||| || | | |||||||| |||||| || | | |||||||||| |||||| ||| | | ||||||||| |||||| ||| | | ||||||||| |||||| ||| | | ||||||||| ||||| ||| | | ||||||||| ||||| ||| | | ||||||||| ||||| ||| | | ||||||||| ||||| ||| | | ||||||||| ||||| ||| | | ||||||||| ||||| ||| | | ||||||||| |||||| ||| | | ||||||||| |||||| || | | ||||||||| |||||| || | | ||||||||| ||||| || | | ||||||||| ||||| || | | ||||||||| | ||| || | | ||||||||| |||| || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || ||| ||||||||| | || || ||| ||||||||| | || || | || ||||||||| | || || ||| ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | || |||||||||| | || || | || |||||||||| | || || | || |||||||||| | || || | || ||||||||| | || || | || ||||||||| | | || || | || | ||||||||| | || || | || ||||||||| | || || | | ||||||||| | | || || | | ||||||||| | | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | | ||||||||| | || || | | | ||||||||| | || || | | | ||||||||| | || || | | | ||||||||| | | || || | | ||||||||| | ||| || | | ||||||||| | ||| || | | ||||||||| | ||| || | | ||||||||| | ||| || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | ||||||||| | || || | | |||||||||| | || || | | |||||||||| | || || | | |||||||||| | || || | | |||||||||| | || || | | |||||||||| | || || | | |||||||||| | ||| || | | ||||||||||| | ||| || | | ||||||||||| | ||| || | | | | ||||||||||| | ||| || | | | ||||||||||| | ||| || | | | ||||||||||| | ||| || | | | |||||||||| | ||| || | | | |||||||||| | ||| || | | |||||||||| | ||| || | | |||||||||| | ||| || | | |||||||||| | ||| || || | ||||||||||| || ||| || || | ||||||||||| || ||| || || | ||||||||||| || ||| || || | ||||||||||| || ||| || || | ||||||||||| || ||| || ||| ||||||||||| || ||| || ||| ||||||||||| || ||| || || | |||||||||| ||| ||| || ||| |||||||||| || ||| || || | |||||||||| || ||| || || | |||||||||| || ||| || || | ||||||||| || ||| || || | ||||||||| || ||| || || | ||||||||| || ||| || || | ||||||||| ||||| || || | ||||||||| || ||| || || | |||||||||| || ||| || || | ||||||||| || ||| || | | ||||||||| || || | || | | ||||||||| || ||| || | | ||||||||| || ||| || | | | ||||||||| || ||| || | | ||||||||| ||||| || | | ||||||||| ||||| || | | ||||||||| || ||| || | | ||||||||| || ||| || | | ||||||||| || ||| || | | ||||||||| || ||| || | | | ||||||||| || ||| || | | | ||||||||| |||||| || | | | ||||||||| || |||| || | | ||||||||| || |||| || | | ||||||||| || ||||| || | | ||||||||| ||||||| || | | ||||||||| |||||| || | | ||||||||| || |||| || | | ||||||||| |||||| || | | ||||||||| || |||| || | | ||||||||| |||||| || | | ||||||||| ||||||| || | | ||||||||| |||||| || | | |||||||||| ||||| || | | |||||||||| || ||| || | | |||||||||| || |||| || | | ||||||||||| |||||| || | | ||||||||||| ||||| || | | ||||||||||| | || ||| || | | ||||||||||| || ||| || | | |||||||||||| | || ||| || | | |||||||||||| | || ||| || | | |||||||||||| ||||| || | | |||||||||||| ||||| || | | |||||||||||| || ||| || | | |||||||||||| || ||| || | | |||||||||||| || ||| || | | |||||||||||| || |||| || | | |||||||||||| || |||| || | | |||||||||||| || |||| || | | |||||||||||| || ||| || | | |||||||||||| || ||| || | | |||||||||||| || ||| || | | |||||||||||| || ||| || | | ||||||||||||| || |||| || | | ||||||||||||| || ||||| || | | ||||||||||||| || ||||| || | | ||||||||||||| || |||| || | | ||||||||||||| || |||| ||| | | ||||||||||||| || |||| ||| | | ||||||||||||| || |||| ||| | | |||||||||||||| || |||| ||| | | |||||||||||||| || |||| ||| | | |||||||||||||| || |||| ||| | | |||||||||||||| || |||| ||| | | |||||||||||||| || |||| ||| | | |||||||||||||| || |||| ||| | | |||||||||||||| || ||| ||| | | |||||||||||||| || ||| ||| | | ||||||||||||||| || ||| ||| | | ||||||||||||||| ||| ||| ||| | | ||||||||||||||| |||||| ||| | | ||||||||||||||| ||| ||| ||| | | ||||||||||||||| |||||| ||| | | |||||||||||||||| ||| ||| ||| | | ||||||||||||||| ||| ||| ||| | | |||||||||||||| |||||| ||| | | |||||||||||||| |||||| ||| | | ||||||||||||| ||| ||| ||| | | ||||||||||||| ||| ||| ||| | | ||||||||||||| ||| ||| ||| | | ||||||||||||| ||| ||| ||| | | |||||||||||||| |||||| ||| | | |||||||||||||| ||||| ||| | | ||||||||||||| || ||| ||| | | ||||||||||||| ||||| ||| | | ||||||||||||| || ||| ||| | | ||||||||||||| |||||| ||| | | ||||||||||||| |||||| ||| | | ||||||||||||| |||||| ||| | | ||||||||||||| ||| ||| ||| | | ||||||||||||| |||||| ||| | | ||||||||||||| |||||| ||| | | ||||||||||||| |||||| ||| | | ||||||||||||| |||||| ||| | | ||||||||||||| |||||| ||| | | ||||||||||||| |||||| ||| | | ||||||||||||| |||||| ||| | | ||||||||||||| |||||| ||| | | ||||||||||||| |||||| ||| | | ||||||||||||| |||||| ||| | | ||||||||||||| |||||| ||| | | ||||||||||||| ||||||| ||| | | ||||||||||||| ||||||| ||| | | ||||||||||||| ||||||| ||| | | ||||||||||||| ||||||| ||| | | ||||||||||||| |||| ||| ||| | | ||||||||||||| ||||||| ||| | | ||||||||||||| |||||| ||| | |||||||||||||| |||||| ||| | | |||||||||||||| |||||| ||| | | |||||||||||||| |||||| ||| | | |||||||||||||| |||||| ||| | | |||||||||||||| |||||| ||| | ||||||||||||| | |||||| ||| | | |||||||||||||| |||||| ||| | | ||||||||||||| |||||| ||| | | ||
Imputed locations εj (M/Z) over iterations.
Slide 20
Number of Proteins = Mixture Size:
J
Fre
quen
cy
10 15 20 25
050
100
150
200
250
300
●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●
●●●●●●●●●
●●●●●●●●●●●●
●●●●●●●●●
●●
●●
●●●
●
●●●●●●●
●●
●●●●●●●●●●●●●●
●
●
●
●●●●
●
●●●
●●●●
●●●●●●●●
●●●●●●●●●●
●●
●●●●
●
●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●
●
●
●
●●●●
●●●●
●
●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●● ●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●
●●●●●●●●●●●●●●●●●●
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
05
1015
SAMPLE
p(Jk
| Y
)
p(J | y) p(Jk | y)N proteins baseline
Slide 21
Class comparison
• Decision δi ∈ {0, 1} for each protein =“flag protein i for differential expression acrossx = 0, 1”.
• False discovery rate (FDR) (Benjamini & Hochberg,1995):
FDR(δ, λ) =∑
λj δj∑δj
,
Function of parameters λ and decision δ (i.e. data.)
• Posterior expected FDR: Let λj = E(λj | y) and
FDR(δ, y) = E(FDR | y) =∑
λj δj∑δj
(Genovese & Wassesrman 2002, 2003).
• Can show: under reasonable loss functions optimalδ∗j = I(λj < t). Mix of beta model → easy eval of λj .
5 Mixture of Gamma/Gamma
5.1 Gamma/Gamma Hierarchical Model
Slide 22
Mixture of Gamma/Gamma Hierarchical Models Newton etal. (01, J Comp Bio), Newton & Kendziorski (03) . . .
Sampling model: observed gene expression Xij , Yij
Xij ∼ Ga(a, θ0i) and Yij ∼ Ga(a, θ1i).
gene i, slide j.
Mean expressions: θi0, θi1
θ0i ∼ Ga(a0, ν)
θ1i =
{θ0i if zi = 0∼ Ga(a0, ν) if zi = 1
Differential expression: zi ∈ {0, 1}
Pr(θ0i = θ1i) = Pr(zi = 0) = p.
5.2 Mixture Ga/Ga
Slide 23
Design: generalize to a mixture of Ga/Ga (M, Parmigiani,Robert and Rousseau, 04).
Mixture of Gammas: Re-Parametrize Ga with mean/s.d.G(m, s) and use mixture
(Xij/θ0i) ∼J∑
h=1
whGa(mh, sh)︸ ︷︷ ︸f(·)
and same for Yij ...
Slide 24
Discussion
RJ functions: • RJ for any location/scale mixture• Hides details of RJ move and acceptance prob in
an R function.• Challenging to include prior constraints across
terms in the mixture (known pairs fordouble-charged ions etc)
4