04 - Factori Genetici in Cancer

7/30/2019 04 - Factori Genetici in Cancer

1/45

FACTORI GENETICI AI

CARCINOGENEZEI


2/45

Importanta problemei

In urma cu aprox 100 de ani cand a fost descrisapolipozacolica familiala se credea ca neoplaziile ereditare sunt foarte

rare.

De atunci au fost descrise forme ereditare sau cu

determinism genetic in tot mai multe localizari.

Genomul uman a inceput sa devina cunoscut. Aplicarea in

practica a cunostintelor geneticii va duce la reducerea

semnificativa a morbiditatii si mortalitatii prin cancer. Sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare familiala

cu scopul de a estima riscul individual de cancer si a

propune eventuale masuri preventive


3/45

Notiuni de genetica

Genotip = totalitatea materialului genetic;

reprezinta formula ereditara stabilita in momentul

fecundatiei

Fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip

si factorii de mediu

Alelele reprezinta forme alternative ale aceleiasi

gene dintr-un locus dat; daca ambele alele de la

nivelul locusului sunt identice individul este numit

homozigot pentru acel locus; daca alelele sunt

diferite, individul este numit heterozigot.


4/45

Cancere cu determinare genetica

Frecventa : 5 - 10% Cancerele cu determinare genetica:

-Cancere ereditare :1 - 2% din totalitatea

cancerelor.- Cancere cu predispozitie familiala;

Caracteristicile cancerelor cu determinism

genetic sunt: frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii

aparitia la varste tinere

caracterul multifocal sau bilateral


5/45

Cancere ereditare

In cadrul cancerelor ereditare deosebim: transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom,

nefroblastom, neuroblastom)

transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2)

transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential ridicatde malignizare(polipoza adenomatoasa familiala;neurofibromatoza)

transmiterea de neoplazii endocrine multiple

Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii cepredispun la cancer; localizarea cromozomialaexacta si caracteristicile genei implicate sunt insa

cunoscute in putine cazuri


6/45

Cancere ereditare(2)

In general are loc modificarea unei gene

functionale (protooncogena) care devine

oncogena (mai ales sub actiunea factorilorde risc exogeni)

Modificarile cromozomiale survenite pot fi

deletii, cromozomi inelari, inversii,translocatii, care preced si predispun la

aparitia unor forme de cancer


7/45

Cancere ereditare(3)Sunt posibile doua situatii:

cand gena cauzala estedominanta(este suficient ca una dincele doua alele sa fie modificata); exista oagregare

familiala neobisnuit de mare cu acelasi tip de cancer sau unnumar restrans de tipuri de cancer

Cand gena cauzala esterecesiva (ambele alele trebuie sa fie

modificate pentru a determina boala) caracterul familial al

bolii este dificil de detectat deoarece heterozigotii nu fac

boala;riscul este mai degraba individual prin

suprapunerea altor factori care nu au determinism

ereditar.


8/45

FACTORI GENETICI AI

CARCINOGENEZEI

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

CANCERE DE GRUP FAMILIAL

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA

(anomalii constitutionale si/sau

citogenetice)

SISTEME GENICE


9/45

CANCERE FAMILIALEEREDITARE


10/45

Caracteristici

Incidenta anormal de mare a cancerului, de

regula cu acelasi tip histopatologic si cu

aceeasi localizare primitiva

varsta mica la momentul diagnosticului

frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei

stari precanceroase


11/45


Entitati

cancere colonice familiale

melanom multiplu atipic familial

cancer de san ereditar

sindroame familiale de tumori endocrine

multiple

cancere familiale pediatrice

neurofibromatoza

sindromul Li-Fraumeni


12/45


Cancere colonice familiale

Reprezinta aprox 5% din totalul cancerelor

colonice

Principalele sindroame ereditare ce determina risc

crescut de cancer colorectal sunt:

polipoza adenomatoasa familiala

cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic(sindrom Lynch)

polipoza colica familiala juvenila

sindromul Peutz-Jegers


13/45



Polipoza adenomatoasa familiala

transmitere autosomal dominanta

gena responsabila este localizata pe cromozomul 5q

se caracterizeaza prin aparitia adenomatozei colice la tineri

(de obicei intre 15 si 25 de ani; 95% apar inaintea varstei de

35 ani)

riscul de aparitie a adenocarcinomului colic este de 50% la40 ani si ajunge la 100% la 60 ani

exista o forma atenuata in care numarul de adenoame este

mai redus, acestea aparand la varste mai mari (35 - 40 ani),

cu malignizare mai intarziata (55 ani)


14/45



Cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic

(sindrom Lynch)


sunt afectate gene responsabile de repararea ADN

afecteaza in principal colonul proximal; pot fi cancere

colonice sincrone sau metacrone; au supravietuire mai buna;

tip histologic mucinos mai frecvent varsta medie la momentul diagnosticului este de 45 ani

asociaza frecvent cancere extracolonice: endometru, stomac,

ovar, ureter/bazinet, creier, intestin subtire, tract

hepatobiliar, pancreas, piele (tumori sebacee)


15/45



Polipoza colica familiala juvenila

polipi hamartomatosi gastrointestinali (98% colorectali,

14% gastrici, 2% duodenali, 7% pe intestinul subtire), cu

risc crescut de malignizare (in special cancer colorectal saugastric)

50 - 55% risc de malignizare in cursul vietii

diagnostic de excludere a altor sindroame care asociaza

polipoza juvenila cu alte tumori benigne sau maligne (ex.

sindromul Cowden care asociaza polipoza colica cu tumori

tiroidiene, mamare, uterine si cutanate


16/45


Cancere colonice familialeSindromul Peutz-Jegers


gena responsabila este localizata pe cromozomul 19p

sunt prezenti polipi hamartomatosipe intreg tractul

gastrointestinal, in special la nivelul intestinului subtire

dar si la nivel gastric, colonic si rareori la nivel esofagian;

pot fi prezenti polipi la nivelul cailor aeriene sau urinare prezinta hiperpigmentare caracteristica periorala, a

mucoasei bucale, a buzelor si a degetelor

se asociaza cu cancer colorectal dar si cu alte cancere:

intestin subtire, pancreas, stomac, plaman, ovar, san, uter


17/45


Melanom multiplu atipic familial

Se transmite autosomal dominant

Agregare familiala de melanom malign si

nevi displazici

In aceleasi familii se observa o incidenta

crescuta a adenocarcinoamelor pancreatice

si a neoplaziilor in general

reprezinta 5 - 10% din totalul melanoamelor


18/45


Cancer mamar ereditar

Caracterul familial al cancerului mamar recunoaste

cel putin trei situatii distincte: cancerul mamar ereditar

cancerul mamar aparut in cadrul cancerelor familialemultiple

agregarea familiala a cancerului mamar

Cancerul mamar ereditar propriuzis se transmite

autosomal dominant si reprezinta 5 - 10% din

adenocarcinoamele mamare

Apare inainte de 45 ani si este bilateral (simultan sau

secvential)


19/45

CANCERE FAMILIALE EREDITARESindroame familiale de neoplazii endocrine

multiple (MEN)

Caracteristici:

prezenta de tumori endocrine maligne sau benigne

simultane la acelasi individ

tumorile sunt hipersecretante

prezenta sindromului la mai multi membrii ai familiei transmitere autosomal dominanta


20/45


Cancere familiale pediatrice

Principalele cancere ereditare intalnite inpediatrie sunt:

retinoblastomul ereditar

nefroblastomul ereditar


21/45


Cancere familiale pediatriceRetinoblastomul ereditar

tumora dezvoltata in copilarie din celulele retinieneembrionare reziduale

20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare si aproape toate

cele bilaterale transmiterea este autosomal dominanta gena responsabila, Rb1, este situata pe cromozomul 13q; in

forma familiala una din alele se transmite tuturor celulelor,

fiind necesara o singura mutatie somatica (la nivelulretinoblastelor); in forma sporadica sunt necesare mutatiisomatice ale ambelor alele

s-a semnalat incidenta crescuta a cancerului mamar la

mamele acestor copii


22/45


Cancere familiale pediatriceNefroblastomul ereditar

incidenta egala a formei ereditare si a celei sporadice

forma ereditara este bilaterala si este asociata cu un sindrom

malformativ particular, sindromul WAGR: nefroblastom +

aniridie + anomalii genitourinare + retard mental;

sunt implicate mai multe gene situate pe cr. 11p

copii au risc crescut de aparitie a celui de-al doilea cancer,

in special leucemii sau limfoame

in rare cazuri apare in sindromul Li-Fraumeni


23/45


Neurofibromatoza

Neurofibromatoza tip I sau boala von Recklinghausen

este maladie cu transmitere autosomal dominanta ce

asociaza neurofibroame multiple, pete caf au lait

gena responsabila, NF1, este situata pe cromozomul 17q

o mutatie este prezenta la nivelul celulelor derivate din

creasta neurala si o a doua la nivel somatic, asemanator cu

retinoblastomul 10 - 30 % dezvolta neurofibroame maligne si mai rar

feocromocitom sau cancere cutanate



24/45


Neurofibromatoza

Neurofibromatoza tip II

maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza

neurinom de acustic bilateral si meningioame

gena responsabila NF2 se afla pe cromozomul 22q

exista doua subtipuri, unul sever (Wishart), cu aparitie

inainte de 25 de ani si deces inainte de 50 ani si unul

moderat (Gardner), ce apare mai tarziu si are supravietuiremai lunga

pacientii prezinta risc de tumori ale SNC


25/45


Sindroame de cancere familiale

Sindromul Li-Fraumeni


aproximativ 70% prezinta mutatii ale genei p53, situata pe

cromozomul 17p

asociaza sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale, leucemii,

limfoame, cancer laringian, cancer pulmonar si cancer

suprarenalian; mai rar apar melanoame, cancere cu celule

germinale, cancer pancreatic, prostatic

Sindromul Cowden - asociaza hamartoame cutanate cu cancer

mamar (30 - 50% din cazuri) si mai rar cu tumori tiroidiene

Asocierea familiala de cancer mamar si ovarian


26/45

CANCERE DE GRUP

FAMILIAL


27/45


Caracteristici

Incidenta mai mare decat in populatia generala a

unui tip de cancer in cadrul unui grup familial

riscul ar putea fi transmis autosomal dominant

varsta precoce la momentul diagnosticului

nu se poate elimina cu certitudine expunerea

comuna la anumiti carcinogeni exogeni


28/45


Exemple

Cancere colonice

caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia

genetica poate la fel de bine sa fie determinat de factori exogeni

riscul relativ fata de normal este 2 - 4

Adenocarcinom mamar riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz in

familie este de 2 - 4

in aceste familii creste si riscul relativ de cancer colic sau

ovarian (se dubleaza)


29/45


Exemple

Alte adenocarcinoame cu agregare familiala

adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine

adenocarcinoame mamare, colice, ovariene siuterine


30/45

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA(ANOMALII CONSTITUTIONALE

SI/SAU CITOGENETICE)


31/45


Anumite anomalii constitutionale si/sau

citogenetice si metabolice se asociaza cu risc

crescut de cancer, in special in copilarie dar si lavarsta adulta

Nu se asociaza cu cresterea riscului general de

cancer ci cu cresterea riscului de aparitie aanumitor cancere

Cele mai multe presupun un factor genetic recesiv

de predispozitie la cancer


32/45


Aberatii cromozomiale

constitutionale

Trisomia 21

risc crescut de leucemii

Sindromul Klinefelter

risc crescut de cancer mamar si de

disembrioame mediastinale



33/45


Sindroame de instabilitate

cromozomiala Comporta un risc crescut de cancer

Au transmitere autosomal recesiva

Instabilitatea cromozomiala este detectata la nivelul

limfocitelor sau fibroblastelor

Se caracterizeaza prin cresterea numarului de

anomalii cromozomiale in timp, eventual favorizata

de expunerea la anumiti factori exogeni


34/45


Sindroame de instabilitate

cromozomiala Sindromul Bloom

retard mental, teleangiectazie faciala, imunodeficienta; 20% riscde leucemie acuta; risc de limfoame, cancere laringiene,

pulmonare, colonice, esofagiene, mamare, cervicale Anemia Fanconi

risc de leucemie acuta mieloida, cancere epidermoide, alejonctiunilor cutaneo-mucoase

Ataxie

teleangiectazie risc crescut de hemopatii maligne dar si de cancer gastric,

meduloblastoame, glioame; femeile heterozigote au risc crescutde cancer mamar

Xeroderma pigmentosum risc crescut de cancere cutanate, deseori multifocale


35/45

SISTEME GENICE


36/45

SISTEME GENICE

Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o

gena normala, protooncogena, se transforma intr-ooncogena, care poate declansa transformarea maligna a

celulelor suse)

Mutatiile genetice pot produce genotipuri caracteristice

dominante (heterozigotii prezinta fenotip manifest) sau

recesive (numai homozigotii prezinta fenotipul manifest)

Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei

pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie deinterventia mai multor oncogene, dar uneori o singura

oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele ce

duc la formarea tumorii.


37/45

SISTEME GENICE

Oncogene

Antioncogene

Gene care controleaza capacitatea invaziva

si metastatica a tumorii

Alte sisteme genice

sisteme de reparare a leziunilor ADN

gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni

SISTEME GENICE


38/45

SISTEME GENICE

Oncogene

Oncogenele au in general caracter dominantfavorizand proliferarea celulara. Sunt forme

aberante structural sau functional ale proto-

oncogenelor.

Proto-oncogenele sunt gene normale care codifica

proteine cu rol in cresterea, proliferarea si

diferentierea celulara normala.

Sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7 evenimente

genice) pentru aparitia fenotipului canceros

De cele mai multe ori la aparitia unui cancer concura

mai multe onco ene


39/45

SISTEME GENICE

Oncogene

Proto-oncogenele pot deveni oncogene prin:

Mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras)

Translocatie

Amplificare genica (mai ales in familia genelor myc)

Rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne) (ex

cromozomul Philadelphia din leucemia mieloida cronicafuziunea oncogenei bcr cu oncogena c-abl)

Insertia virala (inserarea unui virus in apropierea unei

proto-oncogene, activand-o)


40/45

SISTEME GENICE

Oncogene

Oncogene ce concura la aparitia unor cancere

c-ablleucemie mieloida cronica

c-erb B1cancer epidermoid si glioblastoame

c-erb B2 (neu) adenocarcinom mamar, ovar, stomac

c-gipcancer ovarian si corticosuprarenalian

c-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidian

c-myc

cancer pulmonar, san, col uterin

c-L-myccancer pulmonar

c-N-myccancer pulmonar, neuroblastom


41/45

SISTEME GENICE

Oncogene

Oncogene ce concura la aparitia unor cancere

c-Ha-rascancer de vezica urinara, melanom

c-Ki-rascancer pancreatic, colon, pulmon

c-N-rasleucemie acuta, cancer tiroidian

c-ret - cancer tiroidian

c-ros - glioame

c-K-sam

cancer gastric

c-sis - glioame

c-srccancer colonic

c-trk - cancer tiroidian

SISTEME GENICE


42/45

SISTEME GENICE

Gene supresoare tumorale

(antioncogene)

Principala lor functie este inhibarea proliferarii

celulare Au in general caracter recesiv

Pot contribui la aparitia si evolutia cancerului atunci

cand ambele alele sunt inactivate.


43/45

SISTEME GENICE

Antioncogene

Perechile de gene supresoare pot fi inactivate prin 2

mecanisme:

o alela inactiva poate fi prezenta in linia germinala si este

trecuta descendentilor; risc crescut pentru cancer

mostenit deoarece este suficienta o singura mutatie

pentru a inactiva a doua alela supresoare

inactivarea ambelor alele intr-o celula somatica(inactivarea prin mutatie a unei alele, pierderea alelei

normale de pe celalalt cromozom omolog si replicarea

cromozomului ce contine alela modificata).

SISTEME GENICE


44/45

SISTEME GENICE

Antioncogene Principalele cancere sau conditii precursoare la a

caror aparitie contribuie genele supresoare:

cancer pulmonar cu celule micigena p53

polipoza colica familialagena FAP

neurofibromatoza tip II gena NF2

tumori endocrine multiple tip I gena MEN I

nefroblastomul ereditargena WT1

cancer colorectal

genele MCC (FAP) si OCC

retinoblastomgena RB

sindrom Li-Fraumenigena p53

cancer mamar

gena p53


45/45

Concluzii

30% din cancerele umane apar la subiectii cu risc

genetic

Mai multe sisteme genice predispozante se asociaza la

acelasi individ Aplicatii in preventie:

- eradicarea leziunilor precanceroase

- protejarea de expunere la factorii de risc a indivizilorcu susceptibilitate genetica

- tratament paliativ medicamentos in deficitele genetice

predispozante la cancere

Documents

04 - Factori Genetici in Cancer