0104 Nociones Radiobiologicas en Planificacion RT Amadeo Wals

7/14/2019 0104 Nociones Radiobiologicas en Planificacion RT Amadeo Wals

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Aspectos Radiobiológicasrelevantes en la

planificación



DESARROLLO TECNOLÓGICO



49th AAPM Annual Meeting, Minneapolis, 22-26 July 2007

USING CONFORMAL RADIOBIOLOGY TO FIND THE ‘BEST’ TREATMENT PLAN Alan E. Nahum PhDPhysics Department

Clatterbridge Centre for OncologyBebington, WirralMerseyside CH63 4JY UK

Los físicos que trabajan en radioterapia pasan mucho de su tiempo en la medición de dosis en fantomas y luegocalculando las distribuciones de dosis en los pacientes con una disposición particular de los haces. Esto es porque, de

acuerdo con el presente estado de la técnica, el oncólogo prescribe el tratamiento en términos de una dosis (uniforme)para el volumen blanco acompañado por algún tipo de restricción de la dosis a uno o más órganos-en riesgo. Bueno,esto no es del todo cierto, ya que hoy en día la "planificación inversa" IMRT / está obligando a un cambio de estapráctica, pero la filosofía no ha cambiado la prescripción, es decir que se hace en términos de dosis y volúmenes.

Sin embargo, se puede argumentar que los Objetivos finales en radioterapia que son verdaderamente relevante noson distribuciones de dosis, sino la probabilidad de control del tumor, a menudo conocido como la probabilidad decontrol tumoral (TCP) y la probabilidad de complicaciones a Tejidos Sanos (NTCP). La segunda parte de este cursoaborda el modelado de TCP y el NTCP y cómo pueden ser utilizados activamente en la optimización del plan detratamiento con el énfasis en la distribución espacial de la dosis absorbida en el volumen diana, aunque sin olvidar que el fraccionamiento es un factor imprescindible 'de la libertad "en la búsqueda de radioterapia óptima.



Año 1978 Año 1993 Año 1999



Año 1978 Año 1993 Año 1999



ICRU Report 83Prescribing, Recording, and Reporting IMRT



ICRU Report 83Prescribing, Recording, and Reporting IMRT

¿Somos los médicos y físicos capaces de seguir yaplicar los conocimientos teóricos y la técnica en constante progreso?



ICRU REPORT 83

6

Diagnostico RT Evaluación



ICRU REPORT 83

7

PTVPRV



RADIOBIOLOGIA en RT (IMRT)

• Tamaño de la fracción• Dosis Biológica Efectiva (DBE) (LQ model)• Factor Tiempo de Tratamiento• Efecto Tasa de Dosis (IMRT)• Esquema de Fraccionamiento

• Hiperfraccionamiento Acelerado• Hipofraccionamiento

•Tiempo total de Tratamiento (Overall Time)

• Tejidos de respuesta lenta• Tejidos de respuesta precoz• Oxigenación Tumoral• Efectos Dosis - Volumen en Tumor

• Densidad Clonogenica en margen CTV



Tamaño GTVDependiente de la ventana

TAC “lentos” nos definen el PRV?

Adquisición ImágenesCICLO RESPIRATORIO



Tamaño GTVDependiente de la ventana

TAC “lentos” nos definen el PRV?

Adquisición ImágenesCICLO RESPIRATORIO



CTVoptimista

PTVpesimistaevaluación



PDV ?(Función de densidad)

CTVoptimista

PTVpesimistaevaluación



11

RADIOTERAPIA ADAPTATIVA



12

PERO!.....¿CUAL ES LA MAYOR INCERTIDUMBRE?



¿Se debería definir algún estándar en la adquisición delas imágenes para los distintos equipos de adquisisión

y distintas patologías?

¿ para algunas patologías sería deseable que losvolúmenes se definieran también con recomendacionesde "nivel y amplitud de ventana" por ejemplo?.Llamamos a los radiólogos?

¿ estamos en condiciones de usar ICRU 62-83, por ejemplo para la definición volumen de los órganos deriesgo.? ¿ los TPS instalados y usados normalmente ennuestros hospitales permiten definir dichos volúmenes?

¿seguimos hablamos de dosis físicas y HDV óhablamos de dosis biológicas y TCP, NTCP , UTCP?¿la heterogeneidad del -5% y +7% es valida?

¿ con las pruebas de imagenes funcionales ( PET, etc) y

la fusión de estas, estamos en condiciones de hablar delos BTV ( biological target Volume)?

¿CUESTIONES RESUELTAS?



EvaluaciónHistograma Dosis Volumen

Shipley WU, Tepper JE, Proust GR, et al. Protonradiation as boost therapy for localized prostatic

carcinoma. JAMA 1979; 241:1912-1915



Dritschilo A, Chaffer JT, Bloumon WD, Marck A. Thecomplication probability factor: a method of selection oftreatment plans.

Br. J. Radiol 1978; 51:370-374

Kutcher, G. J. and Burman, C., Calculation of complicationprobability factors for non uniform normal tissueirradiation: The effective volume method,

Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 16, 1623–1630, 1989 .

Kutcher, G. J., Burman, C., Brewster, L., Goitein, M., andMohan, R., Histogram reduction method for calculatingcomplication probabilities for three-dimensionaltreatment planning evaluations,

Evaluación Índices Biológicos (1)



• Lyman, J. T., Complication probabilities as assessedfrom dose-volume histograms,

Radiat. Res., 104, S13–S19, 1985 .

• Lyman, J. T. and Wolbarst, A. B., Optimization ofradiation therapy. III. A method for assessing

complication probabilities from dose-volume histograms,

Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 13, 103–109, 1987 .

Evaluación Índices Biológicos (2)



Indices Radiobiológicos.1¿Necesarios en planning RT?

• La evaluación se hace analizando ladistribución de dosis en un volumen dentro

del paciente.• Los datos son derivados de medidasrealizadas en Fantomas de agua

• EL TPS analiza sobre una representación(simulación) 3D de tejido equivalente



Indices Radiobiológicos.2

¿Necesarios en planning RT?

• La respuesta de los tejidos y órganos

depende de otros factores:

–Dependencia del volumen –Organización estructural (FSU)

–Densidad clonogenica (Volumen blanco) –Fracción hipoxica….



Descrito en terminos de inactivación deSubunidades Funcionales (FSU)

1.Elemento crítico FSU en serie2.Respuesta Integral FSU en paralelo3.Gradiente Respuesta FSU combinadas

Efecto volumen:Describe como se incrementa la Dosis Toleranciacon la disminución del Volumen parcial el órgano o

tejido irradiado.



Modelos radiobiológicos

Describen la respuesta detumores y OAR a la radiación

en base a sus carácterísticasradiobiologicas



Modelos radiobiológicosrazones para su uso



• La distribución de dosis 3D son muy complejas y senecesita alguna forma de asimilar la gran cantidad deinformación. (Mauro 1989; Goitein 1992).





• Permiten estimar el efecto de las incertidumbres en la

dosis y en el posicionamiento del paciente respecto aresultado del tto.(Boyer and Schultheiss 1988; Mijnheer et al. 1989; Mackay et al. 1999; Zavgorodni 2004).





• Permiten estimar el efecto de las incertidumbres en la

dosis y en el posicionamiento del paciente respecto aresultado del tto.(Boyer and Schultheiss 1988; Mijnheer et al. 1989; Mackay et al. 1999; Zavgorodni 2004).

• El efecto de la distribución de dosis no uniforme en el

tumor se puede cuantificar (Brahme 1984; Sanchez-Nietoand Nahum 1999; Tome´ and Fowler 2000).




Modelos radiobiológicosrazones para su uso.2




• Los valores de α (especialmente importante en tumores) yα/ β, de analisis clonogenicos, pueden ser extraidos e

introducidos de y en los modelos.(retroalimentación) (Deacon

et al. 1984; Peters et al. 1989; Mauro et al. 1989; West 1995; Bentzen

1997; Fenwick 1998; Sanchez-Nieto et al. 2001; Buffa et al. 2001; Levegrün et al. 2001, 2002; Wang et al. 2003; Xiong et al. 2005; Carlone

et al. 2006).




• Los valores de α (especialmente importante en tumores) yα/ β, de analisis clonogenicos, pueden ser extraidos e

introducidos de y en los modelos.(retroalimentación) (Deacon

et al. 1984; Peters et al. 1989; Mauro et al. 1989; West 1995; Bentzen

1997; Fenwick 1998; Sanchez-Nieto et al. 2001; Buffa et al. 2001; Levegrün et al. 2001, 2002; Wang et al. 2003; Xiong et al. 2005; Carlone

et al. 2006).

• Las estimaciones se pueden hacer de los efectos en el

control local del tumor, de la hipoxia y de otra informaciónderivada de imágenes funcionales (Poppel et al. 2002; Nahum et

al. 2003; Ruggieri 2004; Nioutsikou et al. 2005; Ruggieri and Nahum

2006).






• El efecto clinico de las mejoras en la distribución de dosis a travésdel uso de las nuevas tecnologias ( MLC, IMRT..) 3D TPS, ynuevas modalidades de radiación ( hdr, protones, iones ligeros)pueden ser ± cuantificadas. (Webb 1993; Lee et al. 1994;

Isacsson 1998; Gagliardi 1998, 2001; King et al. 2000; De Meerleer et al. 2000; Nahum and Glimelius 2001; Nutting et al.2002).




• El efecto clinico de las mejoras en la distribución de dosis a travésdel uso de las nuevas tecnologias ( MLC, IMRT..) 3D TPS, ynuevas modalidades de radiación ( hdr, protones, iones ligeros)pueden ser ± cuantificadas. (Webb 1993; Lee et al. 1994;

Isacsson 1998; Gagliardi 1998, 2001; King et al. 2000; De Meerleer et al. 2000; Nahum and Glimelius 2001; Nutting et al.2002).

• La planificación inversa y optimización están comenzando a serhechas en términos de criterios biológicos tales como TCP másalto para un valor bajo fijo de NTCP, Dosis uniforme equivalente(EUD), etc. (Källman 1992; Nahum and Tait 1992; Mohan et al.1992; Brahme 1999, 2001; De Gersem et al. 1999; Engelsman et al. 2001; Iori 2001; Sanchez-Nieto et al. 2001a; Schwarz et al.2003; Peñagarıcano et al. 2005; Kim and Tomé 2006; Hoffmann et al. 2006; Chen et al. 2007)






Los modelos de TCP y NTCPpueden ayudar a clarificar el pensamiento

en Radioterapia(Dutreix et al. 1988).



RISK-ADAPTIVE RADIOTHERAPY Yusung Kim1

Departments of Medical Physics1 and Human Oncology2, University of Wisconsin-Madison, University of Wisconsin Health and Clinics, 600 Highland

Avenue, Madison, Wisconsin 53705Thesis Advisors: Wolfgang A. Tomé1,2, Ph.D. (chair); Bhudatt R. Paliwal1,2,

Ph.D.; Bruce R.Thomadsen1,2, Ph.D.; Sｿren M. Bentzen2, Ph.D., D.Sc.; Mark A. Ritter2,M.D.Ph.D awarded by the University of Wisconsin, Madison, July 2007

… In this work we have developed a risk-adaptive optimization-framework that utilizes anonlinear biological objective function.The biological objective function we have employed is a combination of a subvolume basedtumor control probability (TCP) function, and a voxel based overall normal tissue complicationprobability (NTCP) function, which we have termed generalized uncomplicated tumor controlprobability (UTCP)…..



¿MODELOS?

¿Qué modelos?Schultheiss, T. E., Orton, C. G., and Peck, R. A.,

Models in radiation therapy: Volume effects,Med. Phys., 10, 410–415, 1983.

• 2 NIVELES:

• Microscopico: SUPERVIVENCIA CELULAR• Macroscopico: RESPUESTA DE ORGANO



Modelos Biológicos

Empíricos:

Derivan de curvas ajustadas a datos clínicos actuales

Teóricos:

Derivan del estudio de la interacción de la radiación conlas células y DNA y los procesos involucrados.



Modelos Biológicos teóricos

Poisson / LQ Model

Uno de los más usados en radioterapia

Kallman-k model

Kallman-s model



Modelos Biológicos Empíricos

NTCP

Probit Model ( Lyman 1985)

Derivado de datos de Dosis Tolerancia para distintosvolúmenes de órganos

Logit Model (Schulthiess 1983)

Derivado de datos de Dosis Tolerancia y el Gradientede la función Dosis-Respuesta (γ)

P d Di ib ió d D i N H



Paso de Distribución de Dosis No Homogenea

a

Distribución de

Dosis HOMOGENEA Equivalente

REDUCCIÓN DE DVH

Obtención de

DVH Uniforme

CALCULO DE NTCP







Herramientas Radiobiológicas

Importante Recordar:

Utilidad limitada por estar basados en datos clínicos

incompletosDeben ser cotejados y reemplazados por laexperiencia clínica

¡¡ Su utilidad aumenta al COMPARAR DATOS !!



Herramientas Radiobiológicas

Importante Recordar:

Utilidad limitada por estar basados en datos clínicos

incompletosDeben ser cotejados y reemplazados por laexperiencia clínica

¡¡ Su utilidad aumenta al COMPARAR DATOS !!

“All models are wrong, but some are useful!” (Box, 1984).



• No existe una dosis tolerancia (así como dosis tumoricida) queeste bien establecida.

• La probabilidad de una complicación aumenta de 0 a 100% a lolargo de un rango de dosis

• No permanece constante cuando cambian algunas condicionesde la irradiación, (vol ; frac)

• Varia también con las características del paciente

I M P O R T A N T E R E C O R D A R



VENTANA TERAPEUTICA

http://www.albireotarget.com/index.htm





VENTANA TERAPEUTICA

LA VENTANA TERAPEUTICA







( )∏ ⋅−⋅=i

ii NTCP TCP UTCP ω 1





DMF (Factores Modificantes de Dosis)

( )∏ ⋅−⋅=i






DMF (Factores Modificantes de Dosis)

( )∏ ⋅−⋅=i






FSU paralelo FSU serie

USO ti d l d l NTCP



1. Start with a relative-dose treatment plan arrived at using, for

example, dose-based criteria (e.g. PTV within 95–105% of

D presc, V90% of OAR < 80% of Dpresc) and then adjust D presc

until NTCP OAR is equal to a value specified in the local clinical

protocol, e.g. NTCP proctitis = 3%

(Nahum and Tait 1992; Ten Haken et al. 1993; McGinn et al. 1998; Sanchez-Nieto et al.

2001a).

2. Use NTCP and TCP as part of the objective function in the

(computer) optimisation/inverse planning process, thus

allowing the mathematical and radiobiological properties of

the models to drive the search for the optimum plan

(e.g. Peñagaricano et al. 2005; Hoffmann et al. 2006).

USO activo de los modelos NTCP



Criterios físicosde optimización

Dmin-Dmax





Criterios físicosde optimización

Dmax - Vmax



Datos Clínicos

Criterios Físicos

(Dmin, Dmax, HDV..)

Modelos Biológicos

(TCP, NTCP, UTCP)

PLANIFICACIÓN

OPTIMIZADA



Datos Clínicos

EUD

PLANIFICACIÓN OPTIMIZADA

Andrzej Niemierko. Med. Phys. 24 (1), January 1997

DOSIS UNIFORME EQUIVALENTE



OS S U O QUEUD ( Niemierko)

A. Niemierko, ‘‘A generalized concept of equivalent uniform dose,’’

Med. Phys. 26, 1100 ~1999.

A. Niemierko, ‘‘Reporting and analyzing dose distributions: A concept of equivalent uniformdose,’’

Med. Phys. 24, 103–110 ~1997.

Es la Dosis Uniforme que tiene el mismo efectoque una Dosis No Uniforme dada.

DOSIS UNIFORME EQUIVALENTEEUD ( Ni i k )



EUD ( Niemierko)

A. Niemierko, ‘‘A generalized concept of equivalent uniform dose,’’

Med. Phys. 26 , 1100 ~1999.

A. Niemierko, ‘‘Reporting and analyzing dose distributions: A concept of

equivalent uniform dose,’’ Med. Phys. 24 , 103–110 ~1997.

Concepto intermedio entre

dosis física y MODELOS TCP / NTCP

Parametro ‘a’ especifico de tejidoNegativo para Tumores

Positivo para OAR



Plan Optimo de TTO

• Concepto erróneo• Muchos planes pueden ser óptimos

–Según la máquina tto

–Según los criterios aplicados

• Concepto Pareto-optimo –Vilfredo Pareto



Función objetivoProbabilidad de Control Tumoral

sin complicaciones (UTCP)

Se fija el nivel de daño (NTCPs)ó

Se fija el nivel de control tumoral (TCP)



INFORMACIÓN

FÍSICA

INFORMACIÓN

BIOLÓGICA



INFORMACIÓN

FÍSICA

INFORMACIÓN

BIOLÓGICA

UTCP

RESUMEN: NIVELES



RESUMEN: NIVELESOPTIMIZACIÓN BIOLÓGICA

48

Alan E. Nahum and Julien Uzan, 2012

EDITOR NTCP / TCP



EDITOR NTCP / TCP

Pinnacle3

EDITOR NTCP / TCP



O N C / C

Pinnacle3









RESUMEN

• La distribución total de dosis (fisica) en 3D y sufraccionamiento es una información detallada,pero no es suficiente para describir la ‘Calidaddel Plan’.

• La optimización biológica permite una estrechaasociación entre el tratamiento prescrito y elresultado clínico –Se consigue teniendo en cuenta las caracteristicas

de Dosis - Respuesta de los volumenes implicados

Radioterapia Multidimesional



Radioterapia MultidimesionalCombinación de 3D-CRT y IMRT

con Imágenes funcionales

CONFORMIDAD

FÍSICA

CONFORMIDAD

BIOLÓGICA

TERAPIA CONFORMADAMULTIDIMENSIONAL

BASADA EN LA EVIDENCIA

C. CLIFTON LING,PH.D., Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 47, No. 3, pp. 551–560, 2000






CONFORMIDAD

FÍSICA

CONFORMIDAD

BIOLÓGICA





¿ RADIOTERAPIA DEL 2010..?






CONFORMIDAD

FÍSICA

CONFORMIDAD

BIOLÓGICA





¿ RADIOTERAPIA DEL 2010..?



En las manos adecuadas los modelos biomatematicos delefecto de la radiación son herramientas poderosas.

Parafraseando a Chapman y Gillespie

vamos a usarlos!J. D. Chapman and C. J. Gillespie, “The power of radiation biophysics—let’s use it,” International

Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, vol. 84, pp. 309–311, 2012



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