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CLASSIFICAÇÃO MOLECULAR DO CÂNCER DE MAMA

Molecular classification of breast cancer

Resumo: O câncer de mama é um complexo heterogêneo de doenças, com um amplo

espectro clínico, biológico e molecular, que resultam em distintos padrões de respostas

aos diferentes tipos de tratamento instituídos. Os avanços na biotecnologia permitiram a

avaliação do genoma e do perfil de expressão gênica de vários desses tumores, e a partir

disso foi possível a classificação nos seguintes subtipos moleculares: luminal A, luminal

B, HER2 over-expression, basal-like, normal-like, claudin-low, molecular apocrine,

interferon-rich e metaplastic breast cancer. As características biológicas e moleculares

dos subtipos são apresentadas e discutidas, assim como sua importância prognóstica.

Também foi abordada a posterior divisão desses subtipos moleculares, proposta pelo

Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium, em dez agrupamentos

integrativos que possuem características clinicas diferentes e prognóstico próprio. Os

diferentes perfis de expressão gênica do câncer de mama apresentados neste artigo

evidenciam o poder das abordagens moleculares para estratificar o câncer em subgrupos

biologicamente e clinicamente significativos, e, portanto, interferir diretamente na

conduta a ser estabelecida.

Palavras-chave: Câncer de mama, neoplasias da mama, classificação molecular.

Abstract: Breast cancer is an heterogeneous complex of diseases, with wide clinical,

biological and molecular spectrum, that result in distinct patterns of response to the

different types of instituted treatment. The advances in biotechnology allowed the

evaluation of the genome and the genetic expression profiles of several of these

tumours, and from that on the classification in the following molecular subtypes was

possible: luminal A, luminal B, HER2 over-expression, basal-like, normal-like, claudin-

low, molecular apocrine, interferon-rich and metaplastic breast cancer. The biological

and molecular characteristics of the subtypes are presented and discussed, as well as

their prognostic importance. It was also approached the further division of these

molecular subtypes, proposed by the Molecular Taxonomy of Breast Cancer

International Consortium, in ten integrative clusters that possess different clinical

features and particular prognosis. The different genetic expression profiles of breast

2

cancer that are presented in this article are evidence of the capability of the molecular

approach to stratify the cancer in biologically and clinically significant subgroups, and,

therefore, intervene directly in the conduct to be established.

Key words: Breast cancer, breast neoplasm, molecular classification.

INTRODUÇÃO

As neoplasias da mama são o tipo de câncer mais comum entre as mulheres no

Brasil e no mundo, depois do câncer de pele não melanoma, respondendo por cerca de

28% dos casos novos a cada ano. Esta neoplasia apresenta uma elevada taxa de

mortalidade, que descreve uma curva crescente e representa a primeira causa de morte

por câncer na população feminina. Tornando-se, portanto, um importante problema de

saúde pública no Brasil.1,2

O câncer de mama representa um grupo heterogêneo de tumores, associados a

diferentes prognósticos. O conhecimento adquirido até o fim do século XX demonstrou,

através de exames imunoistoquímicos e morfológicos, que fatores clínicos e patológicos

eram importantes variáveis de prognóstico. Tais fatores, como o estadiamento do tumor,

os tipos histológicos, o status proliferativo e o acometimento linfovascular foram

amplamente utilizados como indicativos de ritmo de divisão e agressividade tumoral.3,4,5

Recentemente, o uso da tecnologia de microarray de DNA complementar para

avaliação de perfis de expressão gênica revelou, com a análise paralela de milhares de

genes, uma diversidade e complexidade relacionadas a diferentes conteúdos genéticos

em cada tumor e as características moleculares próprias subjacentes a cada célula

neoplásica.6 O agrupamento de tumores geneticamente semelhantes é essencial no

âmbito clínico para a melhor orientação de terapia e determinação de fatores

prognósticos precisos. Foi demonstrado que os painéis imunoistoquímicos apresentam

correlação com as análises de perfis genéticos, o que proporcionou melhor

aplicabilidade na prática clínica diária.5

Os fatores conhecidos classicamente como de maior relevância para esse

objetivo são a expressão de receptores de estrogênio (RE), receptores de progesterona

(RP) e receptores tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). A partir

disso, foi possível identificar inicialmente cinco subtipos moleculares: luminal A,

luminal B, HER2-enriched, basal-like e normal-like. Atualmente são descritos também

3

os subtipos claudin-low, molecular apócrino, interferon-rich e câncer de mama

metaplástico.4,7

O objetivo desta revisão é discutir os subtipos moleculares do câncer de mama e

suas principais características, destacando os marcadores imunoistoquímicos utilizados

para a sua caraterização. O conhecimento aprofundado dos subtipos moleculares, além

de estimar de modo mais conciso o prognóstico destes pacientes, oferece um grande

impacto na abordagem terapêutica.

METODOLOGIA

O presente trabalho de revisão é produto de pesquisa bibliográfica, qualitativa e

exploratória dos dados obtidos em livros e bases de dados eletrônicas nacionais e

interacionais como Scielo, Science Direct e Pubmed publicados entre 2008 e 2017. Para

tal estudo foram utilizados os seguintes descritores em inglês: breast cancer; breast

cancer special types; gene expression profiling; molecular classification; prognostic

signatures; therapeutic targets; molecular pathology; prognostic markers. Os critérios de

seleção foram aqueles que atenderam aos objetivos da pesquisa no período acima

mencionado. Foram excluídos artigos sem disponibilidade integral do conteúdo e

artigos duplicados.

DISCUSSÃO

TÉCNICAS PARA A CLASSIFICAÇÃO EM SUBTIPOS MOLECULARES

O perfil de expressão gênica é o teste padrão ouro para a classificação do câncer

de mama em subtipos moleculares. Sua análise no câncer de mama, mesmo em tumores

com características morfológicas semelhantes, evidenciou uma acentuada

heterogeneidade molecular, explicitando a necessidade do desenvolvimento de novas

ferramentas para estratificação destes tumores.6 Um estudo realizado por Perou et al8

(2000), a partir da análise molecular de diversas neoplasias mamárias, demonstrou que,

apesar de cada tumor apresentar um perfil global de expressão de genes (PGEG) único,

os tumores podem ser separados em grupos com base nos perfis transcriptômicos.

A técnica de microarray permite o estudo simultâneo de inúmeros genes. As

sondas possuem posições específicas conhecidas, o que forma um arranjo, e são capazes

de identificar parte de um gene ou ele por completo. O RNA mensageiro do tecido

4

pesquisado é convertido em fitas simples de DNA complementar, marcada por corantes

fluorescentes vermelho e verde, que é então hibridizada com as sondas. O processo é

analisado por um software, e as hibridizações indicam a sequência de DNA que se

procura.5,9 Assim, a identificação de quais genes sofrem up ou down regulation permite

a definição de perfis característicos para cada amostra analisada. Exemplos desses testes

que estão disponíveis no mercado são: MapQuantDX™, ProSigna®, Mammaprint®,

OncotypeDX® e EndoPredict®. Os benefícios de sua aplicação e subsequente

classificação molecular são orientar a terapêutica e definir o prognóstico e o risco de

recorrência do tumor.4,10

No contexto brasileiro, a limitação de recursos não permite que tais técnicas,

mais sofisticadas, sejam amplamente utilizadas. Dessa forma, a imunoistoquímica se

torna financeiramente mais viável.6 Os biomarcadores proteicos identificados por esse

exame são os receptores hormonais, o HER2 e o Ki67, que é um indicador de

proliferação celular, portanto usado para avaliar a taxa de crescimento tumoral.4,5

Análises subsequentes do perfil global da expressão de genes contribuíram para

a classificação conforme descrito a seguir:

Luminal A

Os subtipos luminais assim se denominam devido à semelhança das células

neoplásicas com as células epiteliais diferenciadas localizadas no lúmen dos ductos

lobulares. Dentre os quais, o subtipo molecular luminal A representa 40 a 60% dos

casos de câncer de mama.11,12

O subtipo luminal A, tipicamente, apresenta receptores de estrogênio e/ou

receptores de progesterona, contudo, são negativos para amplificação de HER2. Esse

subtipo, portanto, são sensíveis a hormonioterapia e respondem a ação de

antiestrogênicos e inibidores da aromatase. Geralmente, o grupo luminal A apresenta

melhor prognóstico relação aos demais subtipos.11-13

Este grupo de tumores é o que mais apresenta mutações genéticas, sendo que a

mutação mais comum é a do gene PIK3CA em 45% dos casos.10

Luminal B

5

Os tumores do subtipo luminal B, também originados em células do lúmen dos

ductos lobulares, correspondem a aproximadamente 20 a 30% dos cânceres de mama.

Apresentam, em sua maioria, receptores hormonais positivos como o RE e RP. Os

receptores de progesterona, contudo, podem estar expressos em altos ou baixos níveis

nas células tumorais. Esse grupo exibe, mais frequentemente, mutações nos genes TP53

e PIK3CA.10,11

O subtipo Luminal B expressa um grupo mais agressivo de tumores, com índice

de proliferação maior. A concomitante expressão do gene HER2, fator contribuinte para

esse comportamento, se deve à maior expressão dos genes GATA3, breast cancer L2 e

ESR1, além de mutações no gene GATA3. Outros genes de proliferação estão expressos

em um maior número neste subtipo, que incluem os genes MKI67, CCNB1 e MYBL2.

A maior taxa de proliferação conferida por esses genes resulta em um pior prognóstico

em relação ao subtipo luminal A.5,11,14

Uma nova subclassificação para esse grupo foi proposta através da utilização do

índice Ki 67, no qual divide-se este subgrupo em luminal B e luminal HER2. Portanto,

descreve-se o subtipo luminal B pela expressão de pelo menos um dos receptores

hormonais; pela positividade do gene HER2, impondo-lhe a nomenclatura de luminal

HER2; e, quando é negativo para a expressão do HER2, por um índice Ki 67 igual ou

maior que 14%. Essas características auxiliam na diferenciação dos subtipos luminais A

e B.12-14

HER2 over-expression

A superexpressão do oncogene HER2 ocorre por amplificação gênica e está

presente em aproximadamente 15% dos casos de câncer de mama invasivo.15 Não

apresenta receptores hormonais, possui um comportamento clínico agressivo, altamente

proliferativo, e seu prognóstico é considerado o segundo pior, dentre os demais.

Demonstram, frequentemente, mutações em TP53 e PIK3CA.6,10,16

A terapêutica alvo-específica com o anticorpo monoclonal humanizado

Trastuzumabe exerce importante efeito positivo no prognóstico das pacientes com esse

tipo de tumor. Possui o efeito de reduzir a progressão da doença e melhorar a sobrevida.

É eficaz quando utilizado isoladamente ou em associação a quimioterapia, caso haja

metástase.14-17

6

Basal-like

Representam 10 a 25% dos cânceres mamários, são mais comuns em mulheres

jovens, descendentes de afro-americanos ou de hispânicos e em multíparas, ao contrário

dos outros subtipos moleculares. Nesses tumores, 90% dos casos decorrem de mutações

no gene TP53.18,19

Os representantes dessa classe são assim chamados por expressarem genes

presentes nas células mioepiteliais basais, embora não se originem delas, e sim das

células tronco luminais. Tais genes são responsáveis pela expressão de citoceratinas

(CK) de alto peso molecular, também conhecidas como basais, que são as CK 5/6, 14 ou

17. Entretanto, também podem expressar as CK 8/18, típicas do epitélio luminal, porém

em menor quantidade que os subtipos luminais.4,20,21 Há, também, expressão de

receptores tipo 1 do fator de crescimento epidérmico humano (EGFR/HER1). Outra

característica marcante nos tumores basaloides é a não expressão de genes de receptores

hormonais e HER2, o que os define como triplo-negativos nos estudos

imunoistoquímicos.20-22

Um número crescente de marcadores imunohistoquímicos basais tem sido usado

para definir os tumores basais, dentre os quais as CK 5/6, 14, 17, 8/18, EGFR são as

mais amplamente aceitas. Várias combinações desses marcadores basais foram usadas

para identificar o subtipo basal, contudo, a definição mais pragmática e amplamente

aceita do subtipo basal é RE negativos, RP negativos, HER2 negativos e tumores com

expressão positiva de CK5 / 6 e EGFR.21-23

Os carcinomas desse subgrupo comparam-se aos superexpressores de HER2 em

questão de comportamento clínico agressivo, são os mais propensos a originar

metástases e apresentam o pior prognóstico dentre todas as neoplasias da mama, apesar

da boa sensibilidade à quimioterapia. Ao exame histológico, demonstra-se alto índice

mitótico superexpressão de genes indutores de proliferação celular. Suas margens são

retraídas, há importante infiltrado linfocitário e uma área de necrose central.22-25

Adicionalmente, foi demonstrado que carcinomas basaloides apresentam

supressão do gene BRCA1, por inativação de sua transcrição ou metilação de seu gene-

promotor, ou mesmo por ambos os mecanismos. Além disso, sabe-se que tumores

originados a partir de mutações do gene BRCA1 possuem fenótipo basaloide triplo-

7

negativo. Portanto, conclui-se que mutações em BRCA1, hereditárias ou não, cursarão

com tumores basal-like. Esses dados são consistentes com a hipótese de que os cânceres

basaloides não-hereditários podem ser considerados como cópias fenotípicas de

neoplasias em indivíduos portadores de mutação do gene BRCA1.5,18,20-24

Normal-like

Em teoria, esse grupo se apresenta com expressão elevada de genes presentes em

células luminais normais, células adiposas e demais células do estroma mamário, e não

há expressão dos biomarcadores tumorais usuais, como os RE, RP e HER2. Os

marcadores presentes no subtipo basal-like, como as CK basais e o HER1 também não

são expressos.8,16,24

Acredita-se, entretanto, que a descrição desse subtipo se deveu à existência de

artefatos volumosos de tecido mamário epitelial e estromal normais nas amostras

submetidas à análise de perfil de expressão gênica.5,24

Claudin-low

Descrito pela primeira vez em 2007, por Herschkowitz et al26, esse subgrupo de

tumores triplo-negativos não-basaloides predomina em aproximadamente 7 a 14% dos

casos de neoplasia mamária. Foi demonstrada relação desse subtipo com mutação

subjacente do gene BRCA1 ou de TP53. Não possui protocolo de biomarcadores

específicos para sua classificação, e não foi descrita uma abordagem terapêutica

diferenciada.22,27

Nesse subtipo, há notável down regulation por silenciamento epigenético de

genes das claudinas 3, 4 e 7, da ocludina e da E-caderina. Em consequência, há baixa ou

nula expressão dessas proteínas transmembrana, que são necessárias para a adesão

celular. Existe, ainda, importante expressão de genes relacionados à transição epitélio-

mesenquimal, como os genes Snail-1, Snail-2, TWIST1, TWIST2, ZEB1 e ZEB2.22,28,29

Acredita-se que o subtipo claudin-low se origine de células mais primitivas que

os outros subtipos. A expressão de marcadores de células tronco (CD44, CD24,

EpCAM, CD10, CD49, CD29, MUC1, THY1 e ALDH1A1) identifica esse tumor como

o mais semelhante às células tronco. Além disso, também expressa marcadores de

células iniciadoras de tumor e marcadores endoteliais e linfocíticos.24,27-30

8

Ao exame histopatológico, usualmente é caracterizado como carcinoma invasor,

pouco diferenciado (associado a menor resposta às terapêuticas e pior prognóstico), e

com elevada infiltração linfocitária. Frequentemente se diferencia nos seguintes tipos

morfológicos: medular, situação frequentemente relacionada a bom prognóstico; e

metaplástico.25,30

Molecular apocrine

O subtipo molecular apocrine, descrito por Farmer et al31 em 2005, foi assim

denominado por suas características histológicas apócrinas, como o citoplasma

abundante e nucléolos proeminentes, embora essa morfologia nem sempre esteja

presente neste subtipo. Está presente em aproximadamente 13% das neoplasias

mamárias.27 Em um estudo de Lehman et al32, realizado em 2011, esses tumores foram

denominados como luminais receptores de androgênio.

Esses tumores apresentam uma ampla expressão de receptores androgênicos

(RA), são RE negativos e podem ou não expressar HER2. É possível que a

superexpressão dos RA esteja diretamente relacionada a mutações do gene

PIK3CA.5,27,32

As células neoplásicas desse subtipo possuem uma alta atividade autofágica e,

embora clinicamente esses tumores apresentem uma boa resposta à quimioterapia

neoadjuvante, estão associados a uma recorrência precoce.27,32

Interferon-rich

Descrito por Hu et al33 em 2006., esse subtipo, referido em aproximadamente

10% dos casos de neoplasias mamárias, caracteristicamente apresenta alta expressão de

genes regulados por interferons. Não expressa receptores hormonais nem HER2,

portanto é um triplo-negativo.15, 27

Os genes de maior importância para distinguir os tumores interferon-rich dos

demais triplo-negativos são o STAT1 e o SP110. O primeiro atua como um fator de

transcrição cuja função é mediar a regulação da expressão gênica exercida por

interferons. O segundo possui valor prognóstico relatado.16,27

Metaplastic breast cancer (MBC)

9

O MBC é um tumor triplo-negativo não-basaloide altamente agressivo,

corresponde a 1% dos cânceres de mama e se caracteriza pela coexistência entre

carcinoma e elementos celulares não-epiteliais. São propensos a recorrência local e a se

metastatizarem.27

Adicionalmente, podem ser subdivididos por suas características patológicas em

homogêneo, heterogêneo ou tumor maligno epitelial puro com metaplasia. No primeiro

grupo há os carcinomas de células fusiformes e os carcinomas sarcomatoides. O

segundo grupo compreende os carcinosarcomas e os carcinomas com diferenciação

sarcomatosa, a qual pode ser óssea, condroide ou rabdoide. Os carcinomas

adenoescamosos e os carcinomas de células escamosas puras são os representantes do

terceiro grupo. Entretanto, essa classificação não tem relevância clínica, e os MBC

devem ser vistos como entidade única.27,34

Esses tumores assemelham-se ao subtipo claudin-low quanto às características

do tumor, as aberrações genômicas, a resposta à terapia e prognóstico. Ambos possuem

superexpressão de marcadores da transição epitélio-mesenquimal, apresentam

marcadores de células tronco, e provavelmente surgem de uma célula mais primitiva

que a célula progenitora dos outros subtipos. A diferença entre eles consiste na mutação

dos genes PIK3CA, AKT ou KRAS, presentes no subtipo MBC e ausentes no claudin-

low. Ainda, evidenciou-se que a existência de um deles não exclui a existência do outro,

e, em uma pequena proporção dos casos, há sobreposição entre eles.27,34

Uma relação entre cada subtipo molecular intrínseco descrito e seu perfil de

biomarcadores é apresentada na tabela 1.

Inserir aqui Tabela 1.

PROGNÓSTICO

Uma das principais funções da classificação do câncer de mama em subtipos

intrínsecos moleculares é permitir a previsão da evolução clínica das pacientes

acometidas. O grupo de neoplasias luminais apresenta o melhor prognóstico, alta

sensibilidade à hormonioterapia e baixo índice de mortalidade quando comparados aos

triplo-negativos. Estes são associados a maior índice de recorrência e a sobrevida geral

mais baixa, e não respondem a terapia endócrina.35,36

10

A divisão do grupo luminal apresenta relevância prognóstica, em que o luminal

A apresenta evolução mais favorável. Cerca de 90% das pacientes apresentam sobrevida

sem sinais de doença em cinco anos. Já o luminal B se comporta mais agressivamente,

acarretando pior evolução que o luminal A. Apesar disso, existe bom arsenal terapêutico

para o luminal B, visto que é sensível à hormonioterapia e se beneficia do uso de

Trastuzumabe quando expressa HER2. A terapia-alvo dupla melhora significantemente

o prognóstico. A resposta à quimioterapia é geralmente baixa nos tumores luminais, mas

é aparentemente maior nos cânceres do tipo luminal B.35,36-38

O subgrupo superexpressor de HER2, devido ao comportamento agressivo,

possui mal prognóstico, sendo que o valor prognóstico da presença de HER2 é maior

em pacientes com acometimento linfonodal. A introdução da terapia-alvo anti-HER2

com o trastuzumabe, que pode ser associado à quimioterapia, proporcionou grande

melhora no prognóstico dessas pacientes.36,39

Os tumores basaloides são a neoplasia de mama de pior prognóstico, embora

sejam os mais responsivos à quimioterapia neoadjuvante. Altamente agressivos, até

mesmo tumores pequenos sem acometimento nodal estão relacionados a baixa

sobrevida. Na realidade, tamanho do tumor e metástases em linfonodos não apresenta

relação documentada com o prognóstico, nesse subtipo. O subtipo claudin-low é similar

ao basaloide em agressividade e em baixa sobrevida geral, apesar da sensitividade à

quimioterapia. Seu prognóstico é pior em relação aos luminais, mas levemente melhor

que o basaloide e o HER2.37,40,41

O prognóstico dos tumores moleculares apócrinos, embora não apresente RE e

RP, é comparável ao dos subtipos luminais, e possui baixa capacidade de

metastatização. A terapia-alvo antiandrogênica pode ser utilizada.36,38

Cânceres do tipo interferon-rich são os de melhor prognóstico dentre os triplo-

negativos. A sobrevida sem doença é comparável à do subtipo luminal B. Isso sugere

que a ativação imunológica contra o tumor se relaciona a melhor evolução clínica e a

melhor resposta à terapêutica apropriada.27,42

As neoplasias do tipo MBC se diferenciam dos outros triplo-negativos por alta

taxa de recorrência, entre 2 a 5 anos após o diagnóstico inicial, em pacientes sem

acometimento nodal. Essa taxa atinge 45 a 62%, contra 17 a 20% de chance de

recorrência dos demais triplo-negativos de mesmo tamanho. Outra diferença é o escasso

11

benefício desse subtipo à quimioterapia, que pode decorrer de mutações na via de

sinalização fosfatidilinositol 3-kinase (PI3K)/AKT. Essa via, portanto, é um possível

alvo terapêutico nesse subtipo.38-40

A doença metastática mais comum ocorre em ossos, para luminais A e B (80%

dos casos) e superexpressores de HER2 (65%); e em pulmão, para os basaloides e

claudin-low (50%). As metástases cerebrais são mais frequentes em triplo-negativos, e

as hepáticas, em superexpressores de HER2. O subgrupo de maior propensão a se

metastatizar é o basal-like.39-42

CLASSIFICAÇÃO INTEGRATIVA

Após o estudo do genoma e do perfil expressão gênica de 2000 casos de câncer

de mama, o consórcio internacional METABRIC (Molecular Taxonomy of Breast

Cancer International Consortium) identificou quarenta e cinco alterações no número de

cópias (copy number alterations — CNA) recorrentes e focais, as quais têm grande

impacto na expressão genética dessas regiões. Dentre elas estão genes drivers com

envolvimento conhecido ou suposto na oncogênese, como amplificações mapeadas em

ERRB2, MYC, CCND1, CCNE1, MDM2e MDM4; e deleções em PTEN, PPP2R2A e

MAP2K4.5,16,43

A partir disso, foi realizado um agrupamento integrativo ao se utilizar os 1000

genes cuja expressão é mais afetada pelas CNA, com a definição de dez novos

subgrupos moleculares. Esses grupos representam uma estratificação subsequente aos

subtipos intrínsecos previamente descritos, e possuem evoluções clínicas distintas.5,16

O agrupamento integrativo (AI) 1 compreende neoplasias com expressão de RE,

principalmente os tumores de alto grau do tipo luminal B, com alta instabilidade

genética e amplificação do locus 17q23. O AI 2, que também inclui tumores positivos

para RE, demonstra amplificação de 11q13-q14 e ganho do número de cópias em

firestorm pattern. Já o AI 3 apresenta baixos níveis de instabilidade genética, e inclui

tumores de baixo grau e bom prognóstico. Grande parte das neoplasias do AI 4

apresentam importante infiltrado linfocitário, e 20% deles mostram deleção do loci de

receptores de células T nos cromossomos 7 e 14. O AI 5 compreende os cânceres

expressores de HER2, os quais possuem alto grau, e as pacientes em geral são mais

jovens. Tumores positivos para RE, de alta instabilidade genética e amplificação do

12

locus 8q12 compõem o AI 6. No AI 7 estão os tumores que expressam RE e RP, com

perda de 16q, ganho de 16p e amplificação de 8p. O AI8 é caracterizado por ganho de

1q e perda de 16q. Alterações em 8q e amplificações em 20q definem o AI9. Deleção de

PP2R2A, um importante componente das vias de transdução de sinal, está presente em

muitos dos cânceres agrupados nos AI 1, 6, 8 e 9. Finalmente, o AI10 enquadra a

maioria dos tumores triplo-negativos, de alto grau e com os maiores índices de mutação

em TP53.16,43,44 A tabela 2 relaciona cada agrupamento integrativo com sua frequência

no estudo do METABRIC, seu caráter clínico e seu prognóstico.

Inserir aqui Tabela 2.

CONCLUSÕES

Os avanços nos testes moleculares têm ampliado a compreensão dos processos

biológicos subjacentes ao câncer de mama, proporcionando melhores condutas para a

prevenção, diagnóstico e terapêutica. Esses avanços demonstram o poder das

abordagens moleculares para estratificar o câncer em subgrupos biologicamente e

clinicamente significativos, e, portanto, interferir diretamente na propedêutica a ser

instituída. Embora a análise molecular tenha descoberto alguns destaques nos perfis

genômicos do câncer de mama, os sistemas de classificação molecular ainda estão em

evolução e atualmente são de valor limitado no cenário clínico, no qual o manejo dos

pacientes ainda dependente da avaliação patológica tradicional de tumores.

As evoluções recentes nas tecnologias de sequenciamento de DNA têm sido

úteis para identificar a heterogeneidade genômica entre populações subclonais das

células tumorais, mas a extensão dessa heterogeneidade permanece em grande parte

desconhecida. Serão necessárias novas pesquisas em larga escala que englobem vários

estágios do câncer de mama a fim de determinar um valor clínico mais fidedigno dessa

variação do perfil genômico. Além disso, avanços no perfil molecular do câncer nas

áreas de epigenética, microRNA e proteômica podem desempenhar importantes papéis

clínicos no futuro próximo.

AGRADECIMENTOS

13

Ao Programa Institucional de Bolsas de Iniciação Científica (PIBIC) da

Universidade Estadual de Montes Claros, a FAPEMIG pelo fomento a este projeto que

originou este artigo de revisão.

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17

Tabela 1

Tabela 1. Resumo dos subtipos moleculares do câncer de mama de acordo com os

biomarcadores.

Macro Grupo Subtipo Molecular Perfil de Biomarcadores Outros MarcadoresLuminal Luminal A RE+, RP+, HER2-, KI67 <14% Luminal cytokeratin+,

FOXA1+, ADH1B highLuminal B RE+, RP+, HER2-, KI67>14%

RE+, RP+, HER2+, KI67>14%Luminal cytokeratin+; TP53-; FGFR1 e ZIC3amp; ADH1B low;

HER2 positivo

HER2 RE-, RP-, HER2+ TP53-; GRB7 high

Triplo negativo

Basal-like RE-, RP-, HER2-, CK5/6+ e/ou EGFR+

BRCA1-, TP53-; CDKN2A high; RB1 low; FGFR2amp

Claudin-low RE-, RP-, HER2-, marcador EMT+, marcador Stem-cell+, Claudin-

GATA3-regulated genes, cell-cell adhesion geneslow; CDH1 low; Claudins low

MBC RE-, RP-, HER2-, marcador EMT+, marcador Stem-cell+

GATA3-regulated genes, cell-cell adhesion geneslow; PIK3CA-, AKT- ou KRAS-

Interferon-rich RE-, RP-, HER2-, genes regulados por interferon+

STAT1, SP110 high

Molecular apocrine

Molecular apocrine RE-, RP-, RA+ KI67+

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Tabela 2

Tabela 2. Relação entre os agrupamentos integrativos do METABRIC, sua frequência,

seu caráter clínico dominante e o prognóstico esperado, que foi medido pela

probabilidade de o paciente sobreviver com sua doença por 5 e 10 anos.

AI Frequência (%) Caráter clínicoPrognóstico

(Probabilidade de sobrevidadoença-específica em 5 e 10 anos)

1 7% Alto grau Intermediário0,80; 0,69

2 4% Sem características específicas Ruim0,78; 0,51

3 15% Baixo grauPouco acometimento linfonodal

Bom0,93; 0,88

4 17% Baixo grau Bom0,89; 0,76

5 10% Diagnóstico em idade precoceAlto grauMuito acometimento linfonodal

Ruim0,62; 0,45

6 4% Sem características específicas Intermediário0,83; 0,59

7 10% Diagnóstico em idade tardiaBaixo grau

Bom0,94; 0,81

8 15% Diagnóstico em idade tardiaBaixo grau

Bom0,88; 0,78

9 7% Alto grau Intermediário0,78; 0,62

10 11% Diagnóstico em idade precoceAlto grauGrandes tumores

Ruim0,71; 0,68