UNIDADE DE PESQUISA CLÍNICACentro de Medicina Reprodutiva Dr Carlos Isaia Filho Ltda.

EditorialImplications of the BIA-102474-101 study for review of

first-into-human clinical trials

Michael EddlestonAdam F. Cohen

David J. Webb

Br J Clin Pharmacol (2016) 81 582–586

Apresentação: Natália Moreira Vieira

www.isaia.com.br

Porto Alegre/RS

www.isaia.com.br

Porto Alegre/RS

UNIDADE DE PESQUISA CLÍNICACentro de Medicina Reprodutiva Dr Carlos Isaia Filho Ltda.

www.isaia.com.br

Porto Alegre/RS

UNIDADE DE PESQUISA CLÍNICACentro de Medicina Reprodutiva Dr Carlos Isaia Filho Ltda.

www.isaia.com.br

Porto Alegre/RS

UNIDADE DE PESQUISA CLÍNICACentro de Medicina Reprodutiva Dr Carlos Isaia Filho Ltda.

www.isaia.com.br

Porto Alegre/RS

- Molécula atuante no sistema canabinoide endógeno

- Patrocinador: Bial-Portela (Portugal)

- Fase 1

UNIDADE DE PESQUISA CLÍNICACentro de Medicina Reprodutiva Dr Carlos Isaia Filho Ltda.

O Ensaio Clínico

Dor Crônica Parkinson Obesidade

Câncer AnsiedadeEscleroseMúltipla

Hipertensão

www.isaia.com.br

Porto Alegre/RS

- Single Ascending Dose (SAD)

- Estudos de farmacocinética

- Multiple Ascending Dose (MAD)

- Aprovado pelas agências regulatórias francesas ecomitês de ética

UNIDADE DE PESQUISA CLÍNICACentro de Medicina Reprodutiva Dr Carlos Isaia Filho Ltda.

O Ensaio Clínico

www.isaia.com.br

Porto Alegre/RS

- Participantes recebendo 50mg/dia por 10 dias

- 1 participante adoeceu na quinta dose (10 de janeiro)e foi internado no Rennes University Hospital

- Apesar de fechar critério para evento adverso grave:

- o estudo não foi interrompido

- EAG não foi reportado

- 7 pacientes receberam a 6a dose (semreconsentimento)

- Participante teve deterioração do seu estado de saúde

- 4 de 5 participantes recebendo terapia ativaadoeceram nos dias seguintes

UNIDADE DE PESQUISA CLÍNICACentro de Medicina Reprodutiva Dr Carlos Isaia Filho Ltda.

MAD

www.isaia.com.br

Porto Alegre/RS

- Primeiro participante a adoecer FALECEU em 17 dejaneiro

- Ressonância Magnética dos 5 participantessintómaticos mostraram hemorragia e necrose cerebral

- Participantes que receberam doses menores nãotiveram qualquer dano cerebral

UNIDADE DE PESQUISA CLÍNICACentro de Medicina Reprodutiva Dr Carlos Isaia Filho Ltda.

MAD

www.isaia.com.br

Porto Alegre/RS

http://www.nature.com/polopoly_fs/1.19189!/menu/main/topColumns/topLeftColumn/pdf/nature.2016.19189.pdf

UNIDADE DE PESQUISA CLÍNICACentro de Medicina Reprodutiva Dr Carlos Isaia Filho Ltda.

www.isaia.com.br

Porto Alegre/RS

- Clamor da comunidade científica para liberação dosdados;

- Vazamento do protocolo e posterior divulgação oficialdo mesmo pela ANSM (anvisa francesa);

- Principais críticas:

- o estudo não foi interrompido

- EAG não foi reportado em 24h p/ ANSM

- 7 pacientes receberam a 6a dose (semreconsentimento)

UNIDADE DE PESQUISA CLÍNICACentro de Medicina Reprodutiva Dr Carlos Isaia Filho Ltda.

Follow Up

www.isaia.com.br

Porto Alegre/RS

- O fármaco não foi inicialmente considerado de altorisco

- Não ocorreram EAGs em estudos pré clínicos detoxicidades

- Pré clínicos MAD em macacos utilizaram doses muito

maiores e por períodos mais longos

- Nenhuma informação pré clínica sugeria que a pausaentre os participantes deveria ser maior

- Molécula estudada não é a primeira a ser testada comessa mecanística (inibição de FAAH)

UNIDADE DE PESQUISA CLÍNICACentro de Medicina Reprodutiva Dr Carlos Isaia Filho Ltda.

Avaliação de Risco

www.isaia.com.br

Porto Alegre/RS

- Teria sido melhor se a dose tivesse sido guiada porensaios de inibição de FAAH, ao invés da ausência deeventos adversos

- É possível que os EAGs ocorreram com uma dosemuito maior do que o limiar máximo de inibição deFAAH.

UNIDADE DE PESQUISA CLÍNICACentro de Medicina Reprodutiva Dr Carlos Isaia Filho Ltda.

Avaliação de Risco

www.isaia.com.br

Porto Alegre/RS

- O que revisores podem fazer diferente na avaliação deprotocolos?

- Solicitar mais informações sobre a molécula e suasinterações com o alvo terapêutico

- Solicitar mais informações de estudos clínicos comcompostos similares

- Solicitar cópias de relatórios dos estudos préclínicos de toxicidade (na íntegra!)

- Insistir que as dosagens entre os pacientes nãosejam apressadas

UNIDADE DE PESQUISA CLÍNICACentro de Medicina Reprodutiva Dr Carlos Isaia Filho Ltda.

Conclusões

www.isaia.com.br

Porto Alegre/RS

UNIDADE DE PESQUISA CLÍNICACentro de Medicina Reprodutiva Dr Carlos Isaia Filho Ltda.

Somos capazes de identificar os

compostos ondeisso é necessário?

www.isaia.com.br

Porto Alegre/RS

- O regulatório deveria ser adaptado para que, emsituações como essa, as informações sejam divulgadaso mais rápido possível

- Colocar “considerações comerciais” quandoparticipantes tiveram desfechos tão devastadores éimoral e irrelevante

- Relevância imediata para estudos sendoconduzidos com fármacos semelhantes

- Revisões realizadas por centros ou CRO’s que nãoaceitaram conduzir o protocolo podem conterinformações importantes que nunca são levadas apúblico

UNIDADE DE PESQUISA CLÍNICACentro de Medicina Reprodutiva Dr Carlos Isaia Filho Ltda.

Conclusões

www.isaia.com.br

Porto Alegre/RS

UNIDADE DE PESQUISA CLÍNICACentro de Medicina Reprodutiva Dr Carlos Isaia Filho Ltda.

O desenvolvimento de novosfármacos sempre terá riscos