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放射線生物学

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放射線生物学

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放射線の歴史1895年:X線の発見

1896年: 急性皮膚炎・脱毛

1896年:ウラン線の発見

1898年:ラジュウムの分離

1901年: 動物実験での流産

1902年:純粋なラジュウムの分離 放射線皮膚炎から発ガン・腋窩リンパ節転移

1919年: 胎児被爆による奇形

1921年: XRP (エックス線・ラジュウム防護委員会)発足

1923年: 9名死亡・70名傷害・ラジウム顎

1926年: 白血球減少性貧血(再生不良性貧血)

1928年: 遮蔽の必要性:IXRP(国際エックス線・ラジュウム防護委員会

1929年: 骨肉腫

1934年:人工放射能を発見

1945年:原曝投下(広島・長崎) 熱傷・感染症・出血・潰瘍

1946年:ロスアラモス臨界事故 2名死亡・2名傷害 ABCC(アメリカ原爆障害調査委員会)

1950年: 最大許容量採用 ICRP(国際放射線防護委員会)

1954年:福竜丸事件(水爆実験) 1名死亡・93名傷害

1968年:放射線治療装置事故(ワシントン) 1名死亡

1960年:エックス線撮影装置事故(ニュ-ヨーク)2名傷害

1965年: 行為の正当化を勧告 ICRP

1975年: 放射線影響研究所(広島・長崎)

1976年:放射線治療装置事故(オハイオ) 10名死亡・88名傷害

1977年: 確率的影響・非確率的影響 ICRP

1978年:福島第一原発事故

1983年: 公衆被曝(環境被曝)を制限 ICRP

1986年:チェルノブイリ臨界事故(ウクライナ)31名死亡・238+傷害

1990年:チェルノブイリ再臨界事故

1991年:浜岡原発臨界事故

1999年:東海村臨界事故・志賀原発臨界事故 2名死亡・1名傷害

2011年:福島第一原発事故 1名死亡・17名傷害

ダイアルペインター被曝事故

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放射線とは

・放射または放散されるエネルギーの総称

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林 孝文.歯科画像診断と医療被曝 講演資料改変診断用エックス線

波長:約10nmから1pmエネルギー:約1.2eVから120keV

治療用エックス線波長:1pm以上

エネルギー:約10MeVから1000GeV

紫外線波長:10nmから380nm

エネルギー:約3eVから12eV

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電離放射線「物質との相互作用の主要モードが電離である所の放射線」と定義し、電子ボルト単位でエネルギーが10eV以上のものであるが、紫外線は含めない。また、中性子は低エネルギーでも含める:国際放射線防護委員会(International Commission on Radiation Protection・ICRP)

非電離放射線「物質との相互作用の主要モードが電離でない所の放射線」と定義し、電子ボルト単位でエネルギーが10eV以下のもの:国際放射線防護委員会(International Commission on Radiation Protection・ICRP)

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電離放射線の物質との相互作用電離作用:放射線が物質の中で透過・散乱・吸収される過程で物質内の分子や原

子の電子にエネルギーを与え、その電子(自由電子)を物質外に放出させる作用(コンプトン散乱):比較的低エネルギーの電離放射線が水や軟組織に衝突したときに起きる。

励起作用:電離にまでは至らないが、軌道電子にエネルギーを与え外側の軌道に移動させる作用(光電効果):比較的エネルギーの低い電離放射線が硬組織に衝突したときに起きる。

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放射線の種類電離放射線とは:物質との相互作用の主要モードが電離である所の放射線電離とは:電気的に中性の原子が外からエネルギーが与えられて、陽子イオンと自由電子に分離すること

(間接電離放射線)

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放射線の種類のまとめ

・電離能力の有無

電離放射線 (エックス線、γ線、β線、電子線、陽子線、中性子線)

非電離放射線 (電波、赤外線、可視光線、紫外線)

・電荷の有無

直接電離放射線 (β線、電子線、陽子線、)

間接電離放射線 (エックス線、γ線、中性子線)

・質量の有無

電磁波 (エックス線、γ線)

粒子線 (β線、電子線、陽子線、中性子線)

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放射線の性質

• 透過作用

– 放射線が物質を透過する性質

• 電離作用

– 放射線が物質を透過する際、物質の原子の中の電子を飛び出させる性質

• 感光作用

– 通常の光と同じく写真フィルムを感光させる性質

• 蛍光作用

– 蛍光物質に当たると光を発生させる性質

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• アルファ線 :ラジウム、プルトニウム、ウラニウム、ラドン、

電離作用:大

• ベータ線 :トリチウム、炭素14、リン32、ストロンチウム90、

ヨウ素131 、電離作用:中

• ガンマ線 :コバルト60、セシウム137、電離作用:小

• 中性子 :ウラニウム、プルトニウム 、電離作用:小

放射線の透過力

アルミニウム等の薄い金属板

鉛や厚い鉄の板

水やコンクリート

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放射線の単位a.照射線量:クーロン毎キログラム(C/kg)

X線またはγ線が空気中にどれだけの強さ出されているか(どれだけ電離させれるか)を示す放射線量。

b.吸収線量:グレイ(Gy: J/kg)放射線が物質に照射され、相互作用を行った時、そのエネルギーがどれだけ物質に吸収されたかを示す値。1グレイとは物質1kgあたり1ジュールのエネルギー吸収を生じる時の放射線量。吸収される物質により照射線量と吸収線量は異なる。1J = 0.24 cal 1cal = 4.2J

c.線量当量:シーベルト(Sv: J/kg)吸収線量を放射線の種類やエネルギーによる影響によって補正して得た値で、人体への影響の程度を表す。1シーベルトとはX線の1グレイによってもたらされるのと同じ程度の損傷を人体に引き起こす放射線の量。

d.放射能:ベクレル(Bq: 1/sec)原子の放射線を出す強さを表すもので、一定時間内に何個の原子が崩壊し放射線を放出するかで示される。1ベクレルとは、1秒間に1個の原子核が崩壊している状態の放射線の強さ、または放射性物質の量。

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e. 放射線エネルギー:エレクトロンボルト(eV: J)

放射線固有のエネルギー

f.線エネルギー付与(LET:Linear Energy Transfer):エレクトロンボ

ルト毎メートル(ev/m: J/m)

電離放射線が物質の中を通過する際に、飛距離の単位長さ当たりに物質に与

えるエネルギー量のことであり、放射線の線質の違いを知る指標である。

X線、γ線はLETが小さいので、低LETといい、α線、中性子線、重粒子線

はLETが大きいので高LETという。

g.生物学的効果比(RBE:Relative Biological Effectiveness、能力比な

ので単位はない )

放射線の線質による生物効果の大きさの違いを量的に示す値である。

RBEとは、問題にしている放射線の吸収線量(D)が、標準放射線

(250keVのX線)の吸収線量(Ds)に比べて何倍の生物効果を与えるかを

数字であらわしたものである。RBE = Ds/ D

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放射線の分子レベルの影響(直接作用と間接作用)

A

C

G

T

A

CG

T

A

C

G

T

A

CG

T

直接作用間接作用

H H

O

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間接作用の主体(影響の2/3)

(水素ラディカル)(ヒドロキシラディカル)

(水和電子)(過酸化水素分子)(水素分子)

その他の用語

希釈効果 間接作用は水が多いほど強くなる。水が多くなり標的分子数が相対的に減ると影響分子が増えること

化学的防護作用 SH基・アミノ酸・アルコール等の放射線防護物質を入れた水溶液を照射すると防護剤と競合し標的分子の影響が減少すること

酸素効果 高酸素下では低酸素下と比べ標的分子は大きな影響を受けること

電離・イオン化

励起

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H2O

OH*

H*

H2O

OH*

H*H2O

OH*

H*

H2O

OH*

H*

希釈効果

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化学的防護作用

H2O

OH*

H*

H2O

OH*

H*H2O

OH*

H*

H2O

OH*

H*R

H2O

OH*

H*

H2O

OH*

H*H2O

OH*

H*

H2O

OH*

H*

SH

SH

SH

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酸素効果

酸素増感比(OER, oxygen enhancement ratio):酸素のある状態(飽和状態)で特定の効果を引き起こすのに必要な線量(A)に対する酸素がない状態で必要な線量(B)の割合;OER = B / A低LETの電離放射線ほど著しく、高LETのものはあまり関与しない参考;気圧760mmHg, 酸素21%,大気の酸素分圧155mmHg

酸素下で起きるラジカル反応eaq- + O2→ O2-HR + O2→ HO2R

RH + HO2→RR + H2O2RH + HO2→ROR + H2ORH + HOR → RR + H2ORR + O2→ RO2R

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放射線の細胞への影響

同様の分化時期、同様の組織の細胞でも個々の細胞周期により放射線感受性が異なる

放射線高感受性

M期:分裂期

G1期:DNA合成準備期

S期:DNA合成期

G2期:分裂準備期

G0

分裂期、分裂準備期後期、DNA合成準備期前期の放射線感受性が高い。

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多標的1ヒット型:低線量(1-2Gy)では曲線で、大線量になると直線的になる。高線量で実験値と一致、人のような哺乳動物では N=1-10、all or none

直線2次曲線モデル:低線量では直線的で、大線量で曲線となる。放射線治療に使用される線量 (2-8Gy)で実験値と一致、 repair

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標的論(Target Theory)

仮定:1)Targetとなる個々の分子や細胞は、放射線に対して全く独立に影響を受ける。2)線量に対する効果は確率的過程として扱うことができる→線量に依存した細胞の生死の確率を示すモデル。

理論の前提:1)放射線はエネルギーを粒子として無差別に物質に付与。2)粒子と細胞の相互作用(ヒット)は独立的に起き Poisson分布に従う。3)放射線は標的細胞を不活化するための標的数が決まっている。

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直線-2次理論(Linear Quadratic Theory)

仮定:1)Targetは2本鎖DNAである。2)細胞死は1粒子による2本鎖切断と2粒子による2本鎖切断からなる。3)放射線はエネルギーを粒子として無差別に物質に付与。4)1粒子による切断は吸収線量に比例する。5)2粒子によれる切断は吸収線量の2乗に比例する。6)1粒子による切断は修復する。

背景:1回の電離で必ずしも1ヒットが生じないため、標的理論の意味が薄れたため考え出された理論。

10

1

0.1

0.01

0.001

生存率(%)

Gy100 5 15

αD

10

1

0.1

0.01

0.001

Gy100 5 15

βD2

+ =

10

1

0.1

0.01

Gy100 5 15

βD2

αD2

早期反応 晩期反応 S = e-(αD+βD2)

E = n(αD+βD2)

E/α = BER(生物学的効果線量)

早期反応・腫瘍α/β = 1-5 Gy

晩期反応α/β = 10-20 Gy

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線量-細胞生存曲線の考え方(線量と細胞死の関係を示す考え方の実験モデル)

標的 対象 その他

標的論

(Target Theory)

1標的1ヒット型

多標的1ヒット型

1標的多ヒット型

多標的多ヒット型

1個

N個

バクテリア・酵素

ほ乳動物・造血幹細胞

D37

D0

直線2次曲線モデル

(Linear Quadratic Model)

DNA

発ガン

突然変異

染色体異常

2本鎖切断

1本鎖切断

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放射線の組織への影響

幹細胞

機能細胞

照射

分裂速度の低下増殖死

細胞数の低下

萎縮

組織

間期死

放射線

放射線感受性

大 小

分裂頻度 高い 低い

形態や機能の分化度 低い 高い

分化・完成までの分裂回数 多い 少ない

Bergonie-Tribondeauの法則(ベルゴニエ・トリボンドー)

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放射線の組織への影響

幹細胞

機能細胞

照射

分裂速度の低下増殖死

細胞数の低下

萎縮

組織

間期死

放射線

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放射線感受性の組織での違い

1・2 細胞再生系、3 条件的組織再生系、4 細胞非再生系

感受性

大 小

分裂頻度 高い 低い

形態や機能の分化度 低い 高い

分化・完成までの分裂回数 多い 少ない

Bergonie-Tribondeauの法則(ベルゴニー・トリボンドー)

血管

唾液腺

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放射線効果と生体防護作用

対象 損傷部位 修復・回復法

細胞内

・DNA塩基損傷

・DNA一本鎖切断

・DNA二本鎖切断

・損傷塩基・ヌクレオチドが除去され損傷のな

い新しいものが挿入

・再結合

細胞・亜致死性損傷

・潜在的致死損傷

・死まで至らない細胞が回復

・細胞が増殖しにくい環境を与えると回復に余

裕ができ生存率が上昇

組織・器官 ・細胞損傷 細胞数の減少により幹細胞増殖が起き回復

修復:DNA・細胞内構造のレベルでの損傷が治される現象回復:細胞・組織以上のレベルでの機能障害が治される現象

亜致死性損傷回復(Repair SLD・sublethal damage recovery)は実際の低LET(線エネルギー付与・Linear Energy Transfer)放射線治療に利用されている。しかし、高LET放射線治療では利用できない

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CA

突然変異・

遺伝子異常・

細胞死

A

C

G

T

A

G

T

C

A

C

G

T

A

G

T

C

A

C

G

T

CG

C

G

GC

A

A

C

C

G

G

修復

塩基損傷 一本鎖切断 二本鎖切断

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放射線による生体への作用過程放射線エネルギー

水分子の電離・励起 生体高分子の電離・励起

高反応性物質の生成(活性酸素・ラジカル)

生体高分子の損傷

生化学的変化

形態的変化

細胞死

組織障害

発癌以外の身体的影響

突然変異・染色体異常

発癌・遺伝的影響

直接作用

直接作用

間接作用

間接作用

林 孝文.歯科画像診断と医療被曝 講演資料より

修復

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放射線の生物作用の時間経過時間(秒)

0

10-18

10-12

10-6

10

数十分

数日~数月

数年

数十年

作用

照射

電離・励起

ラジカル形成→分子反応

DNA損傷

DNA修復

細胞死・染色体異常

組織障害・個体死

発ガン

遺伝的影響

物理的過程

化学的過程

生物的過程

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ー線量率と生物学的効果との関係ー

線量率効果

同一種類の放射線で同一の吸収線量であっても線量率が異なると生物学的効果が異なること、エックス線やγ線では起こるが、重粒子線や中性子線では起こらない。

吸収線量 (Gy) 生体内に吸収された放射線エネルギー量

吸収線量率 (Gy/h) 単位時間あたりの吸収線量

線量率が高いほど生物学的効果は大きくなる。LETが高いほど生物学的効果は大きい。

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生存期間ー全身被爆線量との関係ー

広い範囲で線量不依存域が存在(生存期間が一定領域)

高線量致死:中枢神経死

線量不依存:消化管死

低線量致死:骨髄死(造血器死)

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放射線の人体への影響(発症と線量との関係の分類)

定義 疾患

確率的影響しきい値がない

重篤度は線量不依存

ガン

遺伝的影響

確定的影響しきい値がある

重篤度は線量依存

不妊

白内障

ICRP(国際放射線防護委会・International Commission on

Radiological Protection )における放射線防護の観点からの考え方であり、現実とは若干異なる

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定義 疾患

確率的影響しきい値がない

重篤度は線量不依存

ガン

遺伝的影響

(奇形、低成長、染色体異常)

確定的影響しきい値がある

重篤度は線量依存

不妊

白内障

脱毛

放射線の人体への影響(発症と線量との関係の分類)

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放射線の人体への影響(発症時期による分類)

定義 対象

身体的影響 被爆者個人に現れる 体細胞

遺伝的影響 被爆者の子孫に現れる 生殖細胞

早期(急性)影響 被爆後数週間以内に現れる 器官や組織の死

晩発影響 被爆後数ヶ月の長い潜伏期の後に現れる

器官や組織の修復・回復不能細胞

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身体的影響

早期(急性)障害では造血器官・胃腸管系・中枢神経系・生殖器、晩発性障害ではガン(白血病・固形ガン)・白内障・胎内被曝での胎児の影響・寿命の短縮が重要

中枢神経系

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急性障害・造血器

造血器官:骨髄・脾臓・リンパ節構成:造血幹細胞・造血支持組織

小大

少ない多い分化・完成までの分裂回数

高い低い形態や機能の分化度

低い高い分裂頻度

感受性

小大

少ない多い分化・完成までの分裂回数

高い低い形態や機能の分化度

低い高い分裂頻度

感受性

Bergonie-Tribondeauの法則(ベルゴニー・トリボンドー)

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急性障害・造血器放射線感受性

リンパ球>好中球>血小板

血小板好中球リンパ球

•感染症

•出血

•貧血

•2-10 Sv

•10-60日

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急性障害・消化管

•吸収障害

•下血

•10-100 Sv

•3-10日

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急性障害・中枢神経

放射線

幹細胞

機能細胞

照射 分裂速度の低下

増殖死

細胞数の低下

萎縮

組織

放射線感受性が低い(中枢神経は成人において細胞分裂していない)中枢神経死の大部分は脳血管障害による

放射線

血管

機能細胞

照射透過性の亢進

脳浮腫

細胞数の低下

萎縮

組織

核の濃染

>15Gy

>100Gy

1-5日

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急性被爆による死(急性放射線死)のまとめ

全身に短期間で大量の放射線を受けた場合に起きる線量は感受性に依存し、死までの期間は細胞の寿命に依存する

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晩発障害・白内障

線量閾値 傷害名 発症時期

0.2-5 Sv 水晶体傷害 線量に依存

5 Sv 白内障 線量に依存

被曝期間 水晶体線量

2-3 Sv 4-10 Sv 10-20 Sv 20-40 Sv > 40 Sv

1回 11.8年 5.3年 4.2年

1-3ヶ月 6.6年 5.2年 2.8年 2.6年

3ヶ月 < 10.8年 6.2年 4.4年 3.6年

原爆被爆者における白内障の発症と線量との関係

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晩期障害・生殖機能

特徴女性では高齢者ほど感受性が高い

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晩発障害・寿命(1)線量効果関係:死亡率と線量は直線関係となる

白血病・胸腺腫瘍の発生率の増加と潜伏期の短縮による短命は1Gyあたり4-7週である

線量率効果:死亡率は線量率が高くなるほど高くなる

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晩発障害・寿命(2)年齢依存性:

マウスにおいて、感受性は胎生期よりも出生初期が高くその後低下する肝癌、肺癌の発生率と関係があるこの時期は人の胎生後期にあたる

ホルミンス効果(hormesis effect) :致死線量照射前に微量放射線を照射すると寿命の延長が認められるこの効果はSPF(Specific Pathogen Free・特定病原菌なし)にはなく、対照群と比べ発ガン率の上昇が認められたことから発ガン率の低下ではなく免疫活性効果と考えられている

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晩発障害・ 胎児の体内被曝高感受性

・自覚なしに流産

・正常な新生児

・奇形

・精神発達遅延

・発育遅延

時期特異性がある

しきい値(Gy) 0.05-0.1 0.1 0.12-0.2 1.0

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体内被曝による重度精神発達遅延

国連放射線影響科学委員会 1988年Reportより

0.2 Gy図録 ヒロシマを世界により

晩発障害・ 胎児の体内被曝

0.50

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がん発生率上昇:胎内被曝<出生児被曝

10mSvの体内被曝で明らかなリスク上(オッヅ比 1.3)

晩発障害・ 胎児の体内被曝がんの発生

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晩発障害・発ガン

被曝によるがん上昇率=0.041 x Sv x 年齢リスク倍増率5-100mSv(平均29mSv)から明らかにリスク上昇

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原子力発電所 5km圏内と70km圏外では5才以下の小児白血病の有病率を比較すると前者が2.3倍多い

Int.J.Cancer 2007:ドイツのグループによる1980-2003年の大規模調査

低線量被曝と発がん

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インド・ケケラ州:10-12 mSv180家族・730人・595 DNAコントロール:1.1 mSv68家族・258人・200 DNAを分析

すべての突然変異(267 DNA突然変異)のうち高線量地域で22/595、低線量地域で1/200が放射線が原因のDNA突然変異

米国科学アカデミー紀要 2002より

しかし、広島・長崎の被爆者データーも含め、高線量被曝者の遺伝影響(先天異常)の発生の増加は認められていない。

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その他の晩期障害

ICRPは確率的影響を遺伝的疾患・がんと限定。しかし、現在の見解ではすべての放射線が悪影響する疾患は確率的影響

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晩期障害のまとめ1回急性被爆

(Gy)その他

水晶体混濁 0.5 - 2 0.1Gy/年x50年

白内障 5 0.15Gy/年x54年

男一時不妊

永久不妊

0.15

3.5 - 6

女一時不妊

永久不妊

0.65 - 1.5

2.5 - 6

胎児

重度奇形

永久発育遅滞

精神遅滞

0.2 - 0.5

0.5 – 1.0

0.12 – 0.2

妊娠 2 – 8週

妊娠 8- 出産

妊娠 8-15週

ガン

遺伝疾患発生率増加

5% / Gy

0.5% / Gy

25%

1-2%

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放射線障害の分類のまとめ

•発生時期 早期(急性)障害・晩期障害

•線量・発症 確率的影響・確定的影響

•被曝時間 急性被曝・慢性被曝

•障害対象 身体的影響・遺伝的影響

•被曝範囲 全身被曝・局所被曝

•被曝様式 外部被曝・内部被曝・胎内被曝