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C/0074/13

迈向 COPD 健康的革命TOwards a Revolution in COPD Health

–TORCH 研究

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TORCH 研究的设计和方法学

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舒利迭 50/500 µg bd (N=1533)

TORCH: 研究设计

沙美特罗 50 µg bd (N=1521)

安慰剂 (N= 1524)3 年研究期

2 周导入期

丙酸氟替卡松 500 µg bd (N=1534)

Vestbo et al. Eur Respir J 2004; Calverley et al. NEJM 2007

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TORCH: 研究主要终点主要终点– 与安慰剂相比，舒利迭 50/500 µg 在 3 年期间对中度 -

重度 COPD 患者所有原因死亡率的作用

次要终点– 舒利迭 50/500 µg 对中度和重度急性加重发生率的作用– 舒利迭 50/500 µg 对健康状态 (SGRQ) 的影响– 舒利迭 50/500 µg 对 FEV1 的影响

Vestbo et al. Eur Respir J 2004Calverley et al. NEJM 2007

SGRQ = 圣乔治呼吸问卷

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研究人群 : 入选标准明确的 COPD 病史 (ERS 的定义 )

年龄 40–80 岁，包括 40 和 80 岁

吸烟史 ≥ 10 包年

可逆性 < 10% 的 FEV1 预计值

< 60% FEV1 预计值（支气管扩张剂使用前）

FEV1/FVC 比值≤ 70%

能使用准纳器

ERS = 欧洲呼吸学会FVC = 用力肺活量

Vestbo et al. Eur Respir J 2004Calverley et al. NEJM 2007

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安全性评价不良事件

并发症

骨折 – 创伤性和非创伤性

口咽部检查

Vestbo et al. Eur Respir J 2004

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人口统计学和研究完成情况

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研究流程图8554 名受试者纳入

6184 名受试者随机化

2370 名受试者退出（ 27.7% ）

1545 名受试者分配至安慰剂组

1542 名受试者分配至 SAL 组

1551 名受试者分配至 FP 组

1546 名受试者分配至 SFC 组

1524 名受试者服用安慰剂

21 名受试者排除（ 1.4% ）

21 名受试者排除（ 1.4% ）

17 名受试者排除（ 1.2% ）

13 名受试者排除（ 0.8% ）

1521 名受试者服用 SAL

1534 名受试者服用 FP

1533 名受试者服用 SFC

1261 名受试者纳入分析

1334 名受试者纳入分析

1356 名受试者纳入分析

1392 名受试者纳入分析

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人口统计学

年龄 65 (8)

男性 76%

吸烟者 43%

包年 49 (27)

% 预计基线 FEV1 ( 用支气管扩张剂后 ) 44 (13)

% 预计可逆性 3.7 (3.7)

前 1 年中≥ 1 次急性加重 57%

ITT N=6112

平均 (sd)

Calverley et al. NEJM 2007

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各组基线特征（ 1）特征 安慰剂

(n = 1,261) SAL

(n = 1,334) FP

(n = 1,356) SFC

(n = 1,392)

平均年龄 (SD), 岁 64.8 (8.2) 64.9 (8.2) 64.9 (8.4) 64.9 (8.3)

男性 , n (%) 976 (77) 1,029 (77) 1,026 (76) 1,049 (75)

平均 BMI (SD), kg/m2 25.5 (5.2) 25.4 (5.2) 25.3 (5.0) 25.4 (5.3)

当前吸烟比例 , n (%) 563 (45) 600 (45) 596 (44) 601 (43)

基线支气管舒张剂后FEV1 (SD), ml

1,257 (444) 1,231 (431) 1,233 (437) 1,236 (455)

预期支气管舒张剂 FEV %, (SD) ml

45.0 (13.0) 44.3 (13.3) 44.8 (13.3) 44.7 (13.4)

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C/0074/13

各组基线特征（ 2）特征 安慰剂 SAL FP SFC

(n = 1,261) (n = 1,334) (n = 1,356) (n = 1,392)

既往疗法， n(%)

吸入式皮质激素 338 (22) 273 (18) 306 (20) 292 (19)

长效 β 激动剂 118 (8) 137 (9) 130 (8) 137 (9)

吸入式皮质激素 + 长效 β 激动剂 449 (29) 413 (27) 414 (27) 435 (28)

激发，次数

需要抗生素或口服皮质激素 1.0±1.4 1.0±1.4 1.0±1.4 1.0±1.3

需要住院 0.2±0.7 0.2±0.6 0.2±0.6 0.2±0.6

肺功能

使用支气管舒张剂前 FEV1 .L 1.12±0.40 1.10±0.39 1.12±0.39 1.12±0.40

使用支气管舒张剂后 FEV1 .L 1.22±0.42 1.21±0.41 1.22±0.41 1.22±0.42

预计 FEV1% 44.1±12.3 43.6±12.6 44.1±12.3 44.3±12.3

可逆性 % 预计 FEV1 值 3.7±3.7 3.7±3.9 3.7±3.7 3.6±3.6

支气管扩张剂使用前 FEV1:FVC (%) 48.6±10.9 48.7±10.8 48.5±10.7 48.7±10.8

基线圣乔治呼吸问卷平均分 49.0±17.4 49.9±16.6 49.5±17.1 48.9±17.4

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主要终点 : 死亡率

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C/0074/13

主要分析 : 3 年时的总死亡率

竖线段代表标准误

15241533

14641487

13991426

12931339

存活人数

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156到死亡的时间 ( 周数 )

死亡概率 (%)

舒利迭 12.6%安慰剂 15.2%

HR 0.825, p=0.052危险性降低幅度 17.5%

2.6% 绝对降低幅度

Calverley et al. NEJM 2007

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临床终点委员会裁定的总体死亡原因

Calverley et al. NEJM 2007

不明7%

心脏原因27%

癌症21%

其他10%

呼吸系统原因35%

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C/0074/13

治疗中死亡的原因 (CEC 裁定 )

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

6.0

7.0

心血管 肺脏 癌症 其他 不明

死亡率 (%)

安慰剂 舒利迭

Calverley et al. NEJM 2007

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次要终点

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3 年期间中度和重度急性加重的发生率

* 与安慰剂相比 p < 0.001; † 与沙美特罗相比 p = 0.002; ‡与丙酸氟替卡松相比 p = 0.024

每年急性加重的平均次数

1.13

0.97*0.93*

0.85*†‡

降低 25%

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

安慰剂 沙美特罗 丙酸氟替卡松 舒利迭治疗

Calverley et al. NEJM 2007

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C/0074/13

3 年期间需要全身用类固醇激素的急性加重的发生率

* 与安慰剂相比 p < 0.001; † 与沙美特罗相比 p < 0.001;

‡与丙酸氟替卡松相比 p = 0.017

0.64*0.52*

每年急性加重的平均次数

0.46*†‡

降低 43%0.80

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

安慰剂 沙美特罗 丙酸氟替卡松 舒利迭治疗

Calverley et al. NEJM 2007

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C/0074/13

3 年期间需要住院的急性加重

* 与安慰剂相比 p = 0.016; † 与安慰剂相比 p = 0.028

每年平均的急性加重次数

0.19

0.16* 0.170.16†

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

安慰剂 沙美特罗 丙酸氟替卡松 舒利迭治疗

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C/0074/13

SGRQ 总分

–5

–4

–3

–2

–1

0

1

2

3

0 24 48 72 96 120 156

校正的 SGRQ 总分的平均变化 ( 分 )

时间 ( 周 )

安慰剂

SALM*

FP†

* 与安慰剂相比 p = 0.057; † 与安慰剂相比 p < 0.001; †† 与安慰剂、沙美特罗和丙酸氟替卡松相比 p < 0.001;竖线段代表标准误

受试者人数 1149114811551133

854906942941

781844848873

726807807814

675723751773

635701686731

569634629681

舒利迭††

Calverley et al. NEJM 2007

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健康状态 : 范畴得分与安慰剂相比 * ，舒利迭显著改善了圣乔治呼吸问卷所有范畴的得分 ( 所有 p<0.001)– 症状 : -3.6 分– 活动 : -2.8 分– 影响 : -3.2 分

* 研究期间的平均改善幅度 Jones et al. Chest 2006

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C/0074/13

健康状态的变化 变化分类

改善 (> 4 分，变好 )

无变化 (< 4 分，变好或变坏 )

恶化 (> 4 分，变坏 )

用舒利迭的患者中， 58% 患者的健康状态得到保持或改善，而安慰剂组 42% (p<0.001), 沙美特罗组 49% 以及丙酸氟替卡松组 52% 患者 (p<0.006) 的健康状态得到保持或改善

Jones et al. Chest 2006

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C/0074/13

用支气管扩张剂后的 FEV1

校正的平均 FEV1 变化量 (mL)

0 24 48 72 96 120 156时间 ( 周 )

–150

–100

–50

0

50

100

安慰剂 SALM FP

**

*†

舒利迭

1524152115341533

1248131713461375

受试者人数 1128121812301281

1049112711571180

979105410781139

906101210061073

819934908975

* 与安慰剂相比 p < 0.001; † 与沙美特罗和丙酸氟替卡松相比 p < 0.001Calverley et al. NEJM 2007

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C/0074/13

各治疗组预期 FEV1% 校正年下降率

-1. 5

-1-1. 1

-0. 9

-2

-1. 8

-1. 6

-1. 4

-1. 2

-1

-0. 8

-0. 6

-0. 4

-0. 2

0安慰剂 SAL FP SFC

治疗组

FEV1

%(%

)校

正年

预期

下降

率

Celli,Am J Respir Crit Care Med Vol 178. pp 332–338, 2008

P=0.002 P=0.006 P<0.001

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C/0074/13

各治疗组 FEV1 校正年下降率

- 55. 3

- 42. 3 - 42. 3- 39

- 70

- 60

- 50

- 40

- 30

- 20

- 10

0安慰剂 SAL FP SFC

治疗组

FEV1

(%)

校正

年下

降率

Celli,Am J Respir Crit Care Med Vol 178. pp 332–338, 2008

P=0.003 P=0.003 P<0.001

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C/0074/13

疗效结果总结舒利迭提高了 COPD 患者的生存率其支持证据有– 与其成分药物或安慰剂相比，急性加重的情况明显比较少

– 与安慰剂相比住院的情况明显比较少– 健康状态显著改善，优于其成分药物和安慰剂– 肺功能显著改善，优于其成分药物和安慰剂

1. Calverley et al. NEJM 20072. Jones et al. Chest 2006

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C/0074/13

结果 : 安全性

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C/0074/13

治疗中发生的最常报告的不良事件：每治疗年的发生率

舒利迭(N = 1546)

COPD 急性加重

丙酸氟替卡松(N = 1552)

沙美特罗(N = 1542)

安慰剂(N = 1544)

0.92 0.76 0.78 0.67

上呼吸道感染 0.10 0.08 0.09 0.11 鼻咽炎 0.09 0.09 0.10 0.10

肺炎 0.04 0.04 0.07 0.07

支气管炎 0.05 0.05 0.05 0.05

头痛 0.08 0.06 0.06 0.05

背痛 0.04 0.04 0.04 0.04

鼻窦炎 0.03 0.03 0.04 0.04

咳嗽 0.03 0.03 0.04 0.03

高血压 0.03 0.03 0.03 0.02

Calverley et al. NEJM 2007

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C/0074/13

治疗期间发生的值得关注的不良事件：每治疗年的发生率

安慰剂(N = 1544)

沙美特罗(N = 1542)

丙酸氟替卡松

(N = 1552)

舒利迭(N = 1546)

念珠菌病 0.02 0.02 0.09 0.07

发声困难 0.004 0.005 0.017 0.028

心脏疾病 0.113 0.114 0.102 0.087

Calverley et al. NEJM 2007

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C/0074/13

研究期间报告肺炎的概率 *

安慰剂 (N = 1544)

沙美特罗 (N = 1542)

丙酸氟替卡松 (N = 1522)

舒利迭(N = 1546)

肺炎 12.3 13.3 18.3† 19.6 ††

* Kaplan-Meier 估计

†丙酸氟替卡松与安慰剂相比 p<0.001; †† 舒利迭与安慰剂和沙美特罗相比 p<0.001

Calverley et al. NEJM 2007

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C/0074/13

安全性结论3 年期间舒利迭在中度到重度 COPD 患者中的耐受性良好

尽管肺炎病例增多，但数据提示舒利迭治疗组肺炎所致死亡率并无相应增加，虽然死亡的例数较少

总的骨折概率和发生非创伤性骨折的概率在治疗组间均无差别

BMD 和出现白内障的病例数在治疗组间没有差别

Calverley et al. NEJM 2007

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C/0074/13

TORCH: 结果总结舒利迭 50/500 用于 FEV < 60% 的 COPD 患者

与安慰剂相比提高了生存率与安慰剂及其单个成分药物相比，显著保持和改善了患者的健康状态与安慰剂及其单个成分药物相比，显著降低了急性加重的发生率与安慰剂及其单个成分药物相比， 显著改善了肺功能在 COPD 患者中应用 3 年的耐受性良好，缺少全身用类固醇激素那样的明显作用，如骨骼和眼睛障碍肺炎例数增多，但舒利迭治疗的死亡率无相应增加

Calverley et al. NEJM 2007

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TORCH: 结论COPD是一个患病率在不断增加的主要死亡原因TORCH是第一个证明药物治疗对 COPD 患者的生存率有益的研究治疗作用的大小 ( 死亡率降低 17.5%, 绝对数降低 2.6%) 有重要的临床意义，其效果与他汀类治疗冠心病以及 COPD 患者戒烟的效果相当除了对死亡率有临床上重要的作用，舒利迭还降低了急性加重发生率，改善了患者的健康状态和肺功能舒利迭用药 3 年中的耐受性良好。肺炎的例数增加，但肺炎所致死亡人数无相应增加。这些结果提示，舒利迭 50/500 mg bd 应当用于 FEV1 < 60% 的患者

Calverley et al. NEJM 2007