Грипп: неизвестное об известном

Проф. Чеботарёва Т.А.

ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ

Кафедра детских инфекционных болезней

ВСЕРОССИЙСКИЙ ЕЖЕГОДНЫЙ КОНГРЕСС «ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ У ДЕТЕЙ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И

ПРОФИЛАКТИКА» Санкт-Петербург, 11-12 октября 2018 г

Current View to:

Influenza surveillance report

Number of specimens positive for influenza by subtype

Number of severe acute respiratory infections (SARI) cases and proportion of SARI cases by 100 hospitalized patients

Data source: FluNet (www.who.int/flunet),

Data source: fluID

Data source: fluID

Graphs for: 06-Sep-2018 10:30 generated on: Period:

A (H1)

A (H1N1)pdm09

A (H3)

A (H5)

A (Not subtyped)

B (Lineage not determined)

B (Victoria lineage)

More...

Subtype

Specimens

Click here to open the report by Age

Number of SARI cases

Proportion of SARI cases

by 100 hospitalized patients

Menu

© Copyright World Health Organization (WHO) [2018]. All Rights Reserved. Data source: Global Influenza Surveillance and Response System (GISRS) and national

H1pdm09>H3>B

2,8

41,9

31

24,3

грипп А А(H1N1)pdm09

A(H3N2) B

Грипп и иммунитет: варианты иммунного реагирования и исход заболевания

Гиперэргическая реакция:

- Молниеносный характер течения (шок, ДВС, ОРДС)

- Высокая летальность

- Повышение уровня ИЛ-10 в сыворотке крови (60-100 пг/мл)1

- Снижение интерфероногенеза1

Нормоэргическая реакция:

-легкая и среднетяжелая форма тяжести

-выздоровление

- Снижение стартового уровня сывороточных интерферонов2

- Лимфоцитоз в динамике болезни

Гипоэргическая реакция:

- Формирование бактериальных осложнений

- Значительное снижение интерфероногенеза (более выраженное по индуцированной продукции гамма-ИФН)1,2

- Снижение показателей фагоцитоза2

1 Афанасьва О.И. Клиника, иммунопатогенез и противовирусная терапия современного гриппа у детей. Автореферат докт. дисс СПб. 2011. 2 Чеботарева Т.А, Малиновская В.В., Тимина В.П., Мазанкова Л.Н. Иммунопатогенез острых респираторных инфекций, тактика рационального выбора этиотропной и иммуномодулирующей терапии у детей. Детские инфекции. 2013. №4. с. 14-19.

Малиновская В.В., Тимина В.П., Мазанкова Л.Н., Чеботарева Т.А. Иммунопатогенез острых респираторных инфекций, тактика рационального выбора этиотропной и иммуномодулирующей терапии у детей. Детские инфекции. 2013. №4. с. 14-19.

Врожденный иммунитет против вирусов

ИФН связывается со специфическими рецепторами (как ключ к замку), запуская в клетке выработку веществ с прямым противовирусным действием: • Протеинкиназа • Олигоаденилатсинтетаза • Белки МХ • Белок IFITM3

Риск развития гриппа и ген белка IFITM3

Интерферон-индуцибельный белок - IFITM3 обладает способностью ингибировать эндоцитоз различных вирусов и действует на самых ранних стадиях проникновения вируса в клетку

Носительство генотипа СТ этого гена увеличивает риск развития гриппа в целом (RR от 3,09 до 3,37) и в значительнои мере определяет неблагоприятное течение других ОРЗ: возрастает риск развития пневмонии при среднетяжелом течении заболевания (RR=2,77), увели- чивается относительныи риск тяжелого течения (RR=8,17), в том числе с летальным исходом (RR=7,14)1.

1Н.О. Бокова, Н.Д. Ющук, К.Р. Дудина, О.О. Знойко, Д.Ю. Трофимов, Д.Д. Абрамов, И.П. Балмасова, Е.И. Келли ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФНЫХ ГЕНОВ НА РАЗВИТИЕ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ТЕЧЕНИЯ ГРИППА. ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение No2 2013 2О.И. Киселев, А.Б. Комиссаров, О.С. Коншина и др. Мутации в генах человека, повышающие риск тяжелого течения гриппозной инфекции. MIR-journal. 2015.Vol.2 N.1.P.1-9.

2

Молниеносное течение гриппа и ген CD14

СD14 является рецептором для липополисахаридов грамотрицательных бактерий у фагоцити- рующих клеток. Полиморфизм C-159Т гена CD14 имеет значение в прогнозе тяжелого течения и осложнений ряда бактериальных инфекций. А при гриппе?

Носительство генотипа СС гена CD14 (C-159Т) в значительнои мере сказывается на течении гриппа A (H1N1) pdm09, способствуя росту относительного риска развития пневмонии при среднетяжелом течении заболевания (RR=2,14), его тяжелых форм (RR=2,51) и летальных исходов (RR=2,82)1.

Н.О. Бокова, Н.Д. Ющук, К.Р. Дудина, О.О. Знойко, Д.Ю. Трофимов, Д.Д. Абрамов, И.П. Балмасова, Е.И. Келли ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФНЫХ ГЕНОВ НА РАЗВИТИЕ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ТЕЧЕНИЯ ГРИППА. ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение No2 2013

Полиморфизм гена Mx1-белка и неблагоприятное течение гриппа

• Вирус гриппа высокочувствителен к действию интерферонов, опосредованному ИФН- индуцированными белками, к числу которых принадлежит белок Мх1

• Гены, кодирующие Мх1, располагаются в дистальнои части 21-й хромосомы, а их экспрессия сочетается с ростом чувствительности клеток к интерферонам I типа.

• Однонуклеотидные полиморфизмы этих генов локализуются в промоуторе в области элементов, отвечающих на стимуляцию ИФН

• Генотипы GG и GT в позиции 88 промоутера гена белка Mx1 ассоциированы с развитием SARS с гипоксемией1

• У носителеи генотипа GT в позиции 88 гена Mх1 при гриппе, вызванном вирусом A (H1N1) pdm09, резко возрастает риск развития пневмонии при среднетяжелом течении заболевания (RR=2,65), увели- чивается риск тяжелого течения гриппа и его летального исхода (RR=2,52)1

1Н.О. Бокова, Н.Д. Ющук, К.Р. Дудина, О.О. Знойко, Д.Ю. Трофимов, Д.Д. Абрамов, И.П. Балмасова, Е.И. Келли ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФНЫХ ГЕНОВ НА РАЗВИТИЕ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ТЕЧЕНИЯ ГРИППА. ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение No2 2013 2Noguchi S., Hijikata M., Hamanoet E. et al. MxA transcripts with distinct first exons and modulation of gene expression levels by single-nucleotide polymorphisms in human bronchial epithelial cells // Immunogenetics. – 2013. – Vol. 65, N 2. – P. 107–114.

ИЛ-17: фактор защиты или наоборот?

Фактор защиты, если это грипп А/H1N1 (сезонный)

Генотипы G/A гена IL-17А G-197A и His/Arg гена IL-17F His161Arg выступают как факторы защиты у детеи при сезонном гриппе.

Фактор возникновения заболевания и его тяжести, если это грипп А H1N1/p09.

При гриппе А H1N1/v генотипы G/A гена IL-17А G-197A и His/Arg гена IL-17F His161Arg ассоциированы с риском возникновения заболевания. Тяжелые формы пандемического гриппа сопровождаются частым выявлением аллели Arg и более редким – His гена IL-17F His161Arg по сравнению с нетяжелыми формами гриппа А H1N1/p09.

Н.А. Мироманова. Значение полиморфизма гена интерлейкина-17 в патогенезе гриппа у детей. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2013. №6 (94). С. 33-37.

Этиотропная терапия против вируса гриппа

• Ингибиторы нейраминидазы

• Ингибитор фузии/иммуномодулятор

• Ингибитор гемагглютинина

• Ингибитор вирусной эндонуклеазы

Препараты против вируса гриппа

Противовирусную терапию получали (сезон 2017/2018):

• 7% больных ТОРИ гриппозной этиологии

• 14,3% больных ГПЗ/ОРИ, вызванных вирусом гриппа.

Больные ТОРИ с диагнозом грипп

Проведена антивирусная терапия

89,3%

3,6%

Больные ГПЗ/ОРИ с диагнозом грипп

не проведена антивирусная терапия

85,1%

1,2%

14,3% 7%

Федеральное государственное бюджетное учреждение Научно-исследовательский институт ГРИППА им. А.А. Смородинцева Министерства здравоохранения Российской Федерации

Осельтамивир - ингибитор нейраминидазы - необходимый компонент подавления и уничтожения вируса, начиная с

первых часов заболевания

Осельтамивира фосфат является про-лекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) конкурентно и избирательно ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа типа А и В

Нейраминидаза - фермент, катализирующий процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме

По данным фенотипического и генетического анализа в текущем сезоне в России выявлено 6 штаммов вирусов гриппа А, резистентных к действию ингибиторов NA

По данным ВОЗ с сентября 2017 по февраль 2018 года:

проанализировано 5353 вирусов гриппа;

выявлено менее 1% штаммов с пониженной чувствительностью к ингибиторам нейраминидазы

1431 A(H1N1)pdm09: 14 штаммов с пониженной чувствительностью к действию ингибиторов NA

2202 A(H3N2): 8 штаммов с пониженной чувствительностью к действию ингибиторов NA

1720 вирусов гриппа В: 14 штаммов с резко пониженной чувствительностью к действию ингибиторов NA

Чувствительность циркулирующих штаммов к ингибиторам NA

Сроки назначения этиотропной терапии препаратами ингибиторами

нейраминидазы

• Наиболее эффективно в первые 36-48 часов, то есть, не позднее 2 дней от начала заболевания (ИМП)

В любые сроки • пациентам с прогрессирующим, тяжелым,

осложненным течением гриппа • пациентам из групп риска по осложненному

течению гриппа • В любые сроки и в любом триместре

беременности (осельтамивир)

Химиопрепараты, не зарегистрированные в РФ

• Новые ингибиторы нейраминидазы1: ланинамир (ингаляционная форма), перамивир (внутривенная форма) – вирусы гриппа А, в том числе A (H5N1), и В, в том числе устойчивые к осельтамивиру

• Ингибитор РНК-полимеразы – фавипиравир – пероральная форма (показал эффективность также при лихорадке Эбола и др. вирусных инфекциях)

• Ингибитор гемагглютинина – флудаза (ингаляционная форма)

• Подавление вирусной эндонуклеазы – балоксавир марбоксил (Xofluza®, Япония)2

1 Samson, et al. Antiviral Res 2013; 98:174 2 https://www.roche.ru/home/prjess-zjentr/news/news-2018-07-30.html

В авангарде. Персонифицированная терапия.

• Недавние исследования показали, что карбоксилэстераза 1 (CES1) и карбоксилэстераза 2 (CES2) влияет на фармакокинетические и фармакодинамические свойства ряда препаратов. Гены CES1 и CES2 кодируют ферменты, которые являются основными факторами гидролиза фармакологических агентов, содержащих сложноэфирные или амидные связи [1].

• Понимание того, как CES1 и CES2 влияют действие лекарственного препарата, может позволит проводить персонализированную фармакологическую терапию.

Предполагается, что CES1 может способствовать уменьшению метаболизма осельтамивира и препятствует активации пролекарства, которое может привести

к изменению терапевтических свойств. Существует необходимость в крупных клинических фармакогетических исследованиях, оценивающих эффективность

терапии осельтамивиром и CES1 и ответ на лечение осельтамивиром.

Полиморфизм карбоксилэстеразы 1 ухудшает биоактивацию осельтамивира у человека

Выводы

• CES1 и CES2 – это фармакогенетические регуляторы метаболизма лекарственного препарата. • CES1 и CES2 могут влиять на терапевтическую

эффективность, в том числе, осельтамивира. • Использование карбоксилэстеразы (как дополнение к

терапии) может позволить оптимизировать лекарственную терапию в широком диапазоне классов лекарственных средств и снизить риск нежелательных явлений.

Осельтамивир Гемато-энцефалический барьер и побочные эффекты

терапии

«Активный метаболит осельтамивира – осельтамивира карбоксилат, практически не проходит через ГЭБ. Предполагается, что проходит через ГЭБ пролекарство с дальнейшим карбоксилированием в головном мозге. Прохождение осельтамивира через ГЭБ ограничивается белком P-gp и может привести к повышенному накоплению осельтамивира в головном мозге»

Arnaud G L’Huillier*, Kuntheavy Ing Lorenzini*, Pierre-Alex Crisinel, Michela C Rebsamen, Joel Fluss, Chris an M Kor , Remy P Barbe, Claire-Anne Siegrist, Pierre Dayer, Klara M Posfay-Barbe, Jules A Desmeules† & The H1N1 Pediatric Epidemiology Study Group of Geneva Pharmacogenomics (2011) 12(10), 1493–1501

Современные исследования показали, что не только прохождение ГЭБ барьера вызывает у получавших осельтамивир, нейропсихиатрические расстройства. Полиморфизм гена ABCB1 также влияет на данное нежелательное явление (НЯ)

Противовирусная терапия широкого спектра

Возраст детей Препараты Усредненный показатель

частоты предоставления

С рождения Препараты

интерферона-альфа (суппозитории, капли, гель, мазь,

спрей)

0,1, 0,8

С 1 месяца Анаферон 0,7 1,0

С 6 месяцев Эргоферон

С 1 года Осельтамивир 0,5 0,7

С 3-х лет Умифеновир

Кагоцел

0,2 0,5

С 4-х лет Меглумина

акридонацетат

1,0

С 5-и лет Занамивир

С 7-и лет Тилорон 0,7 1,0

С 7-и лет Имидазолилэтанамид

пентадиовой кислоты

Какой препарат выбрать? От чего зависит выбор препарата?

Препараты, разрешенные для лечения гриппа в РФ Препараты представлены в зависимости от возраста

1. Препараты с противовирусным действием

2. Опосредованно с противовирусным действием (интерфероносодержащие)

Схема назначения

Обозначение: *при легкой степени гриппа *при средней степени гриппа

* при тяжелой форме гриппа

стандарты

Слайд предоставлен профессором Савенковой М.С (адаптирован).

Рецепторы интерферона есть у каждого человека. В условиях ОРИ нарушается связывание интерферона с рецептором, что обосновывает целесообразность

коррекции (принцип «как ключ к замку»)

Метод двухмерной ЯМР- спектроскопии (двухмерный ЯМР-спектр молекулы ИФН-γ) показывает

изменение молекулы интерферона после взаимодействия с РА-антителом (анаферон)

плацебо

анаферон 114,42

152,96 *

100

120

140

160

(%)

ИФ

Н-γ

, м

еч

ен

но

го

I125, с

вя

за

вш

его

ся

со

св

ои

м

ре

це

пто

ро

м

Radioligand method: effect of anti-IFNγ

on binding of ligand (IFN-γ *I125) with

its receptor (Н Euroscreen S.A., 2009)

Радиолигандный метод показывает повышение эффективности связывания интерферона с рецептором на 40%.

*p<0,05

anti-IFNγ placebo

Анаферон детский статистика по исследованиям за период с 2001 по 2018 гг.

Количество исследований

Количество пациентов

Рандомизированные клинические исследования (РКИ), спонсированные ММХ

9 1307

Инициативные исследования

81 10707

Эффективность Анаферона детского была доказана при лечении и профилактике гриппа, ОРИ/ОРВИ верхних дыхательных путей, ветряной оспы, инфекционного мононуклеоза, а также при ОРИ с кишечным синдромом (ротавирусная, калицивирусная, коронавирусная инфекция) у детей

Данные об исследованиях опубликованы на сайте http://www.grls.rosminzdrav.ru (4 РКИ) и https://clinicaltrials.gov (3 РКИ)

Значимые различия на 2, 3, 4 дни - р< 0,001

Анаферон капли –

новая лекарственная форма для самых маленьких

Длительность лихорадочного периода при приеме Анаферона детского значимо

снижается

Отчет мультицентрового двойного слепого плацебоконтролируемого рандомизированного клинического исследования в параллельных

группах эффективности и безопасности анаферона детского при лечении гриппа и других ОРВИ у детей (IV фаза). Москва, 2010

Эргоферон: доказательная база на основе двойных слепых плацебо-контролируемых

исследований

*По данным https://clinicaltrials.gov РКИ – рандомизированное клиническое исследование

6 РКИ, зарегистрированных на CLINICALTRIALS.GOV*

01 РКИ эффективности

и безопасности Эргоферона у детей в сравнении с плацебо при ОРВИ

02 РКИ эффективности и безопасности Эргоферона у детей в сравнении с плацебо в лечении вирусных кишечных инфекций

03 РКИ эффективности и безопасности жидкой формы в лечении ОРВИ у детей в сравнении с плацебо

04 РКИ эффективности и безопасности жидкой формы в лечении ОРВИ у взрослых в сравнении с плацебо

05 РКИ эффективности и безопасности Эргоферона в лечении гриппа. Препарат сравнения – осельтамивир

06 Сравнительное РКИ эффективности и безопасности Эргоферона в сравнении с сельтамивиром в лечении гриппа

1Страны участники: Казахстан, Азербайджан, Армения, Грузия, Узбекистан, Киргизия, Монголия, Таджикистан

Препарат: Эргоферон

29,3%

Перспективы терапии

Генетический контроль реакции врожденного иммунитета на гриппозную инфекцию и функции генов позволяет разработать в перспективе системное лечение гриппа как с учетом фенотипических проявлений мутаций, так и, - с учетом наследственнои предрасположенности к тяжелому течению заболевания и/или развитию осложнений. Основываясь на данных анализа генетических полиморфизмов, можно прогнозировать заболевание и характер его течения.

Понимание генетических основ реализации тяжести и осложнений гриппа и ОРИ и персонифицированный подход к

фармакотерапии (с учетом фармакогенетики) позволит прогнозировать заболевание и существенно изменить основы

терапии. Реалиями сегодняшнего времени является индивидуализированный подход - рецепторы интерферона есть у

каждого человека!

Благодарю за внимание