Лекция 16Химия пиридина

Человеку свойственно стремиться к новизне.Плиний Старший

Взаимопревращения пятичленных гетероциклов – реакцияЮрьева. Синтез из 1,4-дикарбонильных соединений (Пааль-Кнорр), синтез пирролов по Кнорру. Синтез Ганча. РеакцияТрофимова. Синтез тиофенов на основе C-4 блоков. СинтезХинсберга.

Реакции электрофильного замещения в пиррольном кольцеиндола: нитрование, формилирование, галогенирование. Депротонирование индола, реакции с электрофилами. Реакцииметаллирования и переметаллирования. Синтезфункциональных производных. Грамин и его использование всинтезе.

Синтез производных индола из фенилгидразина и кетонов(Фишер).

Э.Фишер (1852-1919)Нобелевская премия 1902 г.

за достижения в химии сахаров и пуринов

Синтез индолов по Фишеру

NH

NH2 O

HOAc

NH

NH2 O

HOAc

NH

N

NH

+

+

NHNH

H

H

NH2NH

HNH

NH2NH

NH3

NH

H

NH

NH

NH

H

H NH

NH

[3,3]

гидразон енгидразин

NH

NH2

MeO

NH

NH2

F

F

NH

NH2

NMe

O

O

O

F

FNH

MeO

NH

NH

NMe

+

только одно свободное орто-положение

+

+

Синтез индометацинаMeO

NH

NH2

O

CO2t-Bu

NH

MeO

Me

CO2t-Bu

MeO

NH

N

t-BuO2C

Cl COX

2. 210 °C

HCl

EtOH

N

MeO

Me

CO2H

O

Cl

NH

MeO

Me

CO2t-Bu

индометацин

+

1. основание

Синтез индолов по Рейссерту

N

H

O

H

O

H

Me

Me

OEt

HNO3

H2SO4

Me NO2O

CO2Et

AcOH

N

H

O

H

O

Me

Me

NO2

O

EtO CO2Et

CO2Et

CO2Et

Me NH

CO2Et

EtO

NO2

CO2Et

O

+

H2/Pt

Синтез индолов по Маделунгу

R1 CH2R2

NH

R3

O B-

O

OHN

NHO

t-BuOKHN

HN

R1

NH

R3

R2

200-400 C

R2,R3=H,Alk,Ar

300 oC

45%

Синтез индолов по ХеметсбергеруO

R

N3 CO2Me

MeONa

N3

O

OR

HN

O

OR

145 oC

N

O

OR

Реакционная способность бензотиофена

SLi

S

BuLi

S

HNO3

Ac2O

NO2

E HaI2 AlCl3

RCOCl

S

COR

SE

S

HaI

Бензофуран-малоароматичен

O

O

OH

HHaI

HaI

Me2NCHO

POCl3

O

BuLi

OLi

OHaI

OCHO

OE

O

HaI

E

HaI2+

Пиридины – слабые основания

Me Ph NH2 OMe Cl NO2

NH

N N

ΔpKa монозамещённых пиридинов в H2O

234

0.80.50.8

0.1-0.40.3

1.70.94.0

-1.9-0.31.4

-4.5-2.4-1.4

-7.8-4.4-3.6

pKa 11.2 pKa~9 pKa 5.5пиперидин обычный имин пиридин

положение

Электрофилы атакуют атом азота в пиридине

N

RX

N

SO3

N

BH3

N

NO2

N

RX

BF4N

FCF3SO3

X = I, SO3C6H4CH3

N

E+

N

E

Пиридин сильно дезактивирован. Ацилирование по Фриделю-Крафтсу не известно

N

NO2

N

HNO3

H2SO4

N N

R

O

RCOClAlCl3

N

H

N

AlX3

RCOCl

HNO3

AlCl3

H2SO4нетреакции

пиридиниевый ионстабильный

нетреакции

пиридиниевый комплексстабильный

4-Диметиламинопиридин – катализатор в реакции ацилирования

N

NMe2

N

NMe2

DMAP

O

O

O ROH

N

NMe2

O O

RO

N

NMe2

NH

EN

HE

NH

E

N

H E

N

H E

N

H E

N

EH

N

EH

N

EH

N

KNO3

N

KNO3

N ClCl

KNO3

H2SO4

N

NO

O

N

NO

O

Cl Cl

N

NO

O

H2SO4 / SO3 3-5 %

H2SO4 / SO3 65 %

95 %

Нитрование пиридинов протекает очень трудно (бензол 10-12)

Амино- и гидроксипиридины нитруются легко

N NH2

HNO3

N

OH

N NH2MeO

N NH2

NO2

HNO3

HNO3

H2SO4

N

OH

NO2

N NH2

NO2

MeO

N NH2

O2N

+

1 / 380%

38%

N-окись пиридина легче вступает в реакции электрофильного замещения

N

RCO3H

N

O

OPh

O NO2

PhCOO

N

ONO2

N

O

HNO3

H2SO4

N

ONO2

H OCOPh

N

O

O N O

NO2

N

ONO2

H OCOPhHNO2

N

O

H NO2

N

O

NO2

N

O

NO2

N

O

NO2

PX3

O PX3 N

NO2

N

NO2

O:PX3

Сульфирование пиридинов

N

N

SO3

N

SO3H

N

SO3H

SO3/HgSO470%

70%сульфируется только половина субстрата

Галогенирование пиридинов

N

AlCl3

N

N

AlCl3

Br2/SO3

Cl2

N

Br

N

AlCl3

Cl

N

Cl

30-35 %

90 %

N NH2

Br2

N

OH

Br2

N

Br2

N

Br

OH

Br

N NH2

Br

NOMe OMe

Br90%

Пиридиновая система весьма устойчива к окислению

N

Me

Me O3

N

OH

OH

SeO2

N

SeO2

Me

O

Me

O

N

ON

O

O Me

O H

+ +

Пиридин восстанавливается легче чем бензол

N NH

Na/EtOH

NH

NH

H2/PtO2

N Cl

N Cl

R2NH

NNu

Cl

N

Cl

RSHNaOH

N

SR

N NR2

N NuNu

В пиридиновой системе облегчено нуклеофильное замещение

N Cl N

Cl

N

Cl

N Cl

Me

N

Cl

Me

N

Cl

Me

Cl

NO2

Cl

NO2

Cl

NO2

2.76*108 9.12*104 7.43*109

1.28*1021 2.62*1013 4.23*1019

2.10*1010 5.64*105 7.05*1010

N

NO2

NH2MeO N

NO2

NH2NH

FH2NH2

F

N

NH2

NH2NH

F

ClCO2EtN

NHCO2Et

NH2NH

F

+

Ni ренея

флупиртин (анальгетик)

N

CO2HH2O2

N

CO2H

O

PCl3

N

COCl

Cl

H2O

N

CO2H

O PCl Cl

Cl

N

CO2H

OP

Cl

Cl

Cl N

CO2H

OP

Cl

ClCl

H

CF3H2N

CF3NH

CO2H

N

CO2H

Cl

N

CO2H

Cl

никотиновая кислота

нифлуминовая кислота (анальгетик)

N

Na NH2

N

H

NNa H

H- H2 N NH

Na

H2O

N NH2

N

(CH2)nNH2NaH

толуол, ΔN

(CH2)nNH-Na+

N N

(CH2)n

Hn = 3,4

N Nu N NuH

Реакция Чичибабина