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La patogenesi della fibrosiretroperitoneale idiopatica
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La patogenesi della fibrosi retroperitoneale idiopatica
Augusto VaglioDipartimento di Clinica Medica, Nefrologia e Scienze della Prevenzione
Università degli Studi di Parma
“Retroperitoneal fibrosis is a disease that can occur at any age, with a peak incidence in patients 40 to 60 years of age. The characteristic finding is a periaortic fibrous mass that often surrounds the ureters, leading to ureteral obstruction. The pathogenesis of the disease remains unknown, although
Fibrosi retroperitoneale: definizione
The pathogenesis of the disease remains unknown, although there is a high correlation with atherosclerotic disease of the aorta”.
Gilkeson GS, Allen NB. Rheum Dis Clin North Am 1996
Idiopatica (75%) Secondaria (25%)
• Farmaci (eg, ergotamina, metildopa)
• Neoplasie (eg, linfomi, sarcomi, carcinomi del tratto GI, mammella, prostata)
• Infezioni (eg, TB, actinomicosi)
• forma idiopatica “pura”
• Associata a malattie sistemiche autoimmuni (LES, artrite reumatoide)
Fibrosi retroperitoneale: forme primitive e seconda rie
• Infezioni (eg, TB, actinomicosi)
• Radioterapia
• Chirurgia (eg, colectomia, isterectomia, linfoadenectomia)
• Altre (eg, malattia di Erdheim-Chester, amiloidosi, traumi)
Vaglio A, Palmisano A, Corradi D, et al. Rheum Dis Clin North Am 2007
Palmisano A, Vaglio A. Best Pract Res Clin Rheumatol in press
Fibrosi retroperitoneale idiopatica: aspetto TAC
Fibrosi retroperitoneale idiopatica e periaortite c ronica
Vaglio A, Salvarani C, Buzio C. Lancet 2006
Parums DV. Histopathology 1990
L’ipotesi di Parums e MitchinsonLa PC è secondaria all’aterosclerosi avanzata
Reazione infiammatoria locale a ceroide ed LDL-ossidate?
Anticorpi circolanti contro ceroide ed LDL-ox sono più frequenti nei pazienti che nei controlli (Arch Pathol Lab Med 1990)
Periaortite cronica: ipotesi eziopatogenetiche
IgG sono riscontrate in prossimità del ceroide extracellulare (Atherosclerosis 1986)
Macrofagi carichi di ceroide sono riscontrabili nei linfonodi loco-regionali (Atherosclerosis1982)
Vaglio A, Salvarani C, Buzio C. Lancet 2006
Periaortite cronica: ipotesi eziopatogenetiche
Malattia infiammatoria localizzata a livello periaortico secondaria ad una reazione all’aterosclerosi avanzata
vs
Manifestazione di una malattia sistemica di origine autoimmune
Le principali alterazioni istopatologiche interessano sia la parete aortica che il circostante retroperitoneo e sono caratterizzate da un infiltrato infiammatorio cronico (linfociti, plasmacellule e macrofagi) e da marcata fibrosi.
Parete aortica
intima
Periaortite cronica: aspetti istopatologici
media
avventizia
Vaglio A, et al. Am J Med 2003
Retroperitoneo
Periaortite cronica: aspetti istopatologici
gentile concessione del Dr. D. Corradi, Università di Parma
Periaortite cronica: aspetti istopatologici
Retroperitoneo
Corradi D, et al. Kidney Int 2007
Infiltrato nodulare/perivascolare Infiltrato diffuso
CD3 CD20 CD3 CD20
Periaortite cronica: aspetti istopatologici
Corradi D, et al. Kidney Int 2007
CD4 CD8 CD4 CD8
vimentina
Periaortite cronica: aspetti istopatologici
actina muscolo-liscio
Corradi D, et al. Kidney Int 2007
Collagene tipo I
Periaortite cronica: aspetti istopatologici
Corradi D, et al. Kidney Int 2007
Gli indici aspecifici di flogosi (VES, proteina C-reattiva, alfa-2 globuline) sono elevati nell’80-90% dei pazienti con periaortite cronica all’esordio di malattia
Indici di ritenzione azotata
Anemia (insufficienza renale, malattia infiammatoria cronica)
Periaortite cronica: parametri laboratoristici
(in alcuni casi) eosinofilia, leucocitosi, ipergammaglobulinemia
Auto-anticorpi: ANA (fino al 50% dei casi); anti-tireoglobulina ed anti-tireoperossidasi (fino al 25-30%); anti-muscolo liscio; fattore reumatoide; ANCA
Glomerulonefriti ANCA+
Periaortite cronica: associazione con patologie aut oimmuni
Vaglio A, et al. J Intern Med 2002
Artriti infiammatorie
Periaortite cronica: associazione con patologie aut oimmuni
Vaglio A, Palmisano A, Ferretti S, et al. Rheumatology (Oxford) 2008
Periaortite cronica: associazione con altre patolog ie autoimmuni
Altre patologie autoimmuni
Vaglio A, Salvarani C, Buzio C. Lancet 2006
Ipotesi di un’aortite primitiva
Infiammazione avventiziale con coinvolgimento dei vasa vasorum come primum movens della malattia
Estensione nel retroperitoneo circostante e conseguente reazione fibrosante
Estensione centripeta con assottigliamento
Periaortite cronica: una vasculite dei grossi vasi?
Estensione centripeta con assottigliamento della tonaca media, dilatazione aneurismatica e sviluppo di aterosclerosi
Vaglio A, Salvarani C, Buzio C. Lancet 2006
18F-Fluorodeoxyglucose(FDG)- positron emission tomogra phy (PET)
Studio caso-controllo: 7 pazienti all’esordio di malattia e 14 controlli sottoposti a whole-body PET scan per sospetta neoplasia
Tutti i pazienti (vs nessun controllo) mostravano uptake di FDG patologico
Periaortite cronica: una vasculite dei grossi vasi?
mostravano uptake di FDG patologico a livello dell’aorta addominale.
3/7 (43%) pazienti vs 0% controlli (p= 0.03) mostravano anche un uptake patologico a livello dell’aorta toracica e di alcuni suoi rami maggiori
Salvarani C, Pipitone N, Vaglio A, et al. Arthritis Rheum 2005
Periaortite cronica: una vasculite dei grossi vasi?
Coinvolgimento dell’aorta toracica e dei suoi ramiA B
C
D
Coinvolgimento vasi toracici
SI NO p value
N. pazienti 14 27 n.s.
Età, mediana (range)- anni 61 (43-75) 54 (32-82) n.s.
Sesso F, n (%) 8 (57.1%) 6 (22.2%) 0.03
Tipo di CP (IRF/IAAA) 2/11 1/25 n.s.
VES, mediana (range)- mm/h 91 (51-112) 73 (47-100) n.s.
PCR, median (range)- mg/L 28.5 (11.1-45) 27 (14,1-85,7) n.s.
Positività ANA, n (%) 4/14 (28.6%) 6/21(28.6%) n.s.
No. (tasso) di recidive 8 (57.1%) 7 (25.9%) 0.04
E
GF
con interessamento toracico
senza interessamento toracico
p = 0.29
Vaglio A, et al. American College of Rheumatology Meeting 2008 (Abstract 634, S400)
Associazione con HLA-DRB1*03
Periaortite cronica: fattori immunogenetici
Martorana D, Vaglio A, et al. Arthritis Rheum 2006
Gli AFA sono stati rilevati nel siero del 58% dei pazienti con sclerosi sistemica. In vitro, gli AFA inducono unfenotipo fibroblastico proadesivo e proinfiammatorio (Chizzolini C, et al. Arthritis Rheum ‘02) e stimolano ifibroblasti a produrre chemochine profibrotiche (CCL2, CXCL8, CXCL10) (Fineschi S, et al. Arthritis Rheum ‘08)
AFA nella periaortite cronica
7/23 (30%) dei pazienti sono AFA-positivi
Le IgG purificate sono attivamente internalizzate dai fibroblasti retroperitoneali, a differenza delle IgG dei pazienti AFA-negativi e dei soggetti normal.
Periaortite cronica: anticorpi anti-fibroblasti (AF A)
Paziente AFA-/controllo sano
Paziente AFA+
5 min 15 min 30 min
Periaortite cronica: plasmacellule IgG4+
L’infiltrazione da parte di plasmacellule IgG4+ e/o elevatilivelli di IgG4 sieriche caratterizzano patologie sclerosantiquali la pancreatite e la colangite sclerosante, la sialoadenitecronica, che in alcuni casi si associano alla periaortitecronica.
Le biopsie retroperitoneali di PC mostrano nell’80-90% deicasi infiltrazione di plasmacellule IgG4+.
Le biopsie di pareti aortiche in pazienti con IAAA mostranoanch’esse infiltrazione di plasmacellule IgG4+.
Corradi D, et al. Kidney Int 2007
Corradi D, et al. Kidney Int 2007; Sakata N, Am J Surg Pathol 2008
L’infiltrazione di plasmacellule IgG4+ nelle pancreato-colangiti sclerosanti è espressione di un milieu infiammatoriodominato da una risposta Th2, con aumentata espressionedi IL4, IL5, IL10, IL13 e TGF-beta. Queste citochine possonostimolare la risposta autoanticorpale, la proliferazione el’infiltrazione eosinofila e la reazione fibrosante.
Zen Y, Hepatology 2007
Periaortite cronica: evidenze di autoimmunità
Vaglio A, et al. Autoimmun Rev 2006
Biopsia retroperitoneale Biopsia mediastinica Evoluzione TC delle lesioni retroperitoneale e mediastinica
• CMV (Yonemitsu Y, et al. Lab Invest 1996)
• Chlamydia pneumoniae (Takemoto M, et al. Int J Cardiol 2005)
• M. Tuberculosis (Molloy CB, et al. Rheumatology 2005; Greco P, et al. Clin Infect Dis 2005)
Periaortite cronica: triggers infettivi
Greco P, Vaglio A, et al. Clin Infect Dis 2005
Periaortite cronica: fattori ambientali
Uibu T, et al. Lancet 2004
Periaortite cronica: schema patogenetico
aterosclerosi
fattori genetici (HLA)
meccanismi autoimmuni (AFA)
infiltrazione plasmacellulare
IgG4+
periaortite cronica
fattori ambientali (fumo, asbesto)
triggers infettivi (virus, TB)
IgG4+
iperproduzione di citochine
proinfiammatorie e profibrotiche
Clinica Medica e Nefrologia, Università di Parma
Alessandra Palmisano
Lucio Manenti
Nicoletta Ronda
Carlo Buzio
Genetica, Università di Parma
Davide Martorana
Tauro Maria Neri
Urologia, Università di Parma
Stefania Ferretti
Pietro Cortellini
Reumatologia, Ospedale di Reggio Emilia
Carlo Salvarani
Medicina Nucleare, Ospedale di Reggio Emilia
Annibale Versari
ringraziamenti
Anatomia Patologica, Università di Parma
Domenico Corradi
Roberta Maestri
Radiologia, Università di Parma
Rocco Cobelli
Radiologia, Istituto Figlie di S. Camillo, Cremona
Francesco Ferrozzi
Annibale Versari
Immunologia, Università di Milano
Elena Raschi
Pier Luigi Meroni
Nefrologia, Policlinico, Milano
Gabriella Moroni
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