TUMORES ENDÓCRINOS DO PÂNCREAS - cbcsp.org.br · Diabetes 5 (PD) Hipoglicemia 1 (E) Seq üela...

405Werner –Morrison

Gama 2Vipoma

>5010ColelitíaseEsteatorréia

DeltaSomatostatinoma

70-9010-15DiabetesDermatite

AlfaGlucagonoma

50-6030Zollinger-Ellison

GGastrinoma

108Tríade WhippleBetaInsulinoma

Malignos%

NEM 1%

SíndromeCélulaTumor

TUMORES ENDÓCRINOS DO PÂNCREAS

TUMORES ENDÓCRINOS DO PÂNCREAS

• Insulinoma 59

• Gastrinoma 8

• Glucagonoma 2

• Somatostatinoma 1

• Vipoma 1

SCVBP - FMUSP

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas

GASTRINOMAGASTRINOMA

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas

GASTRINOMASGASTRINOMAS

� Esporádicos 66%• Pâncreas 60 - 80% malignos• do gastrinoma Cabeça do pâncreas

DuodenoJunção cístico- hepática

� NEM - 1 20 - 30%• Pequenos• Múltiplos

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas

Síndrome de Zollinger EllissonSituações clínicas

Síndrome de Zollinger EllissonSituações clínicas

• Úlcera duodenal– com hipercloridria + Esofagite refluxo– resistente ao tratamento com IBP– com diarréia crônica– com hiperparatiroidismo– com hipergastrinemia– com meta hepática sem adenocarcinoma

• Úlceras PO recidivantes• Familiares com NEM 1 ou SZE

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas

GASTRINOMADIAGNÓSTICO

GASTRINOMADIAGNÓSTICO

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

� Clínico– Úlceras pépticas graves– Diarréia - Esteatorréia

� Laboratorial– Gastrinemia > 150 pg/100 ml– Estímulo de secretina

» > 100 pg/100 ml» SBA > 15 mEq/h (5 mEq/h)

� Imagem

GASTRINOMALOCALIZAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA

GASTRINOMALOCALIZAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA

95%70-95%Ecoendoscopia

-90 – 100%IASS *

-90%Octreoscan + USE

-80-100%Octreoscan

88 % (Metas)83%RNM

35%50 %Tomografia

92%20 – 30%Ultrasonografia

EspecificidadeSensibilidade

* Injeção arterial seletiva de secretinaMeko e Norton 1995Zimmer et al. 2000

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas

GASTRINOMAINJEÇÃO ARTERIAL DE SECRETINA

GASTRINOMAINJEÇÃO ARTERIAL DE SECRETINA

0

2000

4000

6000

8000

10000

Pré 20 40 60

Gas

trin

a n

a ve

ia h

epát

ica

(pg

/ml)

AGDAHAMSAE

Tempo (seg)Meko JB e Norton JA,1995

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas

SÍNDROME DE ZOLLINGER ELLISONTRATAMENTO

SÍNDROME DE ZOLLINGER ELLISONTRATAMENTO

• Correção da hipercloridria�Inibidores da bomba de protons - IBP

�Octreotida

• Ressecção do tumor�Pancreatectomia corpo-caudal�Enucleação ZE esporádico

�Tumores extra-pancreáticos�ZE com NEM 1 – raramente indicada

• Paratireoidectomia no hiperparatireoidismo

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas

GASTRINOMASobrevivênciaGASTRINOMASobrevivência

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

0 5 1 0 1 5 2 0

E s p o rá d ic o

N E M

ANOS

%

Melvin WS et al Surgery 114:1183,1993

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas

GLUCAGONOMAGLUCAGONOMA

• Células alfa do pâncreas

• Raros (1/20 – 30 milhões)

• Ambos os sexos

• Idade média 55 anos (18 - 85)

• Grande dimensão (10 – 30 cm)

• Corpo e cauda do pâncreas

• Maligno em 70 – 90%

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas

• Diabete mélitus ou intolerância a glicose (glucagon)• Dermatite - Eritema necrolítico migratório (ENM)• Glossite, vulvovaginite, queilite, distrofia ungueal• Emagrecimento sem anorexia• Anemia• Manifestações tromboembólicas• Manifestações neurológicas (escotomas, atrofia

óptica)• Diarréia, constipação, dor abdominal

GLUCAGONOMAGLUCAGONOMA

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas

GLUCAGONOMAGLUCAGONOMA

Tomografia computatorizada

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas

GLUCAGONOMAGLUCAGONOMA

TRATAMENTO

• Cirúrgico – Raramente bem sucedido– Tamanho do tumor e metástases– Ressecção parcial e hiperglucagononemia

• Quimioterapia– Estreptozotocina (+ 5 FU resposta)– Dacarbazina

• Outros– Octreotide– Aminoácidos– α-interferon

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas

VIPOMAVIPOMA

• Incidência: 1/10 milhões• Sexo feminino (idade média 50 anos)• Extrapancreáticos

– Crianças– Evolução benigna

• Pancreáticos– Corpo e cauda– Malignos (40%) – Metástases (30%)

• NEM 1 (5%)

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas

SÍNDROME DE VERNER MORRISONVIPOMA

SÍNDROME DE VERNER MORRISONVIPOMA

• Diarréia aquosa profusa• Hipopotassemia• Acloridria• Polipeptídeo vasoativo (VIP)• Tumores de ilhotas • Tumores da crista neural

– Neuroblastoma– Ganglioneuroma

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas

VIPOMATRATAMENTO

VIPOMATRATAMENTO

• Distúrbios metabólicos• Cirurgia é a única possibilidade de cura• Ressecção versus enucleação

– Multicentricidade– Determinação de malignidade

• Controle da síndrome hormonal– Operações citorredutoras– Octreotida

• Quimioterapia – STZ ; 5 FU

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas

• Mais raro dos tumores endócrinos • Produtor de somatostatina• Células delta – ilhotas de Langerhans• Únicos – cabeça do pâncreas • Duodeno e papila de Vater• Mais de 50% malignos. NEM 1 rara.• Homens = Mulheres. 55 anos (25 – 85)

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endócrinos do pâncreas

SOMATOSTATINOMASOMATOSTATINOMA

INSULINOMAINSULINOMAINSULINOMA

��4 casos por milhão/ano4 casos por milhão/ano–– Neoplasia endNeoplasia endóócrina funcional mais comumcrina funcional mais comum

EsporEsporáádico e solitdico e solitááriorio–– 7% associado com MEN17% associado com MEN1 GumbsGumbs etet al. 2002al. 2002

��Maioria benigno e pequenoMaioria benigno e pequeno–– < 2 cm< 2 cm

��Maligno: 5 a 10%Maligno: 5 a 10%–– invasão localinvasão local

–– metmetáástasesstases KomminothKomminoth etet al. 2004al. 2004

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

ClassificaClassificaçção WHO 2004 ão WHO 2004 ��TEBDTEBD--PBPB

–– tumor endtumor endóócrino bem diferenciado de comportamento benignocrino bem diferenciado de comportamento benigno

��TEBDTEBD--PIPI–– tumor endtumor endóócrino bem diferenciado de comportamento incertocrino bem diferenciado de comportamento incerto

��CEBDCEBD–– carcinoma endcarcinoma endóócrino bem diferenciadocrino bem diferenciado

��CEMCEM–– carcinoma endcarcinoma endóócrino crino metastmetastááticotico

Komminoth et al. 2004 In: DeLellis RA et al. World Heath Organization Classification ofTumour: Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs.

INSULINOMAHistopatologiaINSULINOMAINSULINOMA

HistopatologiaHistopatologia

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

BENIGNOS 55 93,2

MALIGNOS 4 6,7

TOTAL 59

INSULINOMAINSULINOMAINSULINOMA

n %

SCVBP - FMUSP

NEM 5

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

SIMPLES 46 (83,6%)

MÚLTIPLOS 9 (16,4%)

INSULINOMAS BENIGNOSINSULINOMAS BENIGNOSINSULINOMAS BENIGNOS

SCVBP - FMUSP

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

Únicos Múltiplos0

5

10

15

20

25

Únicos Múltiplos

Cabeça

Corpo

Cauda

Uncinado

21%

67%

35% 35%

SCVBP - FMUSP

LOCALIZAÇÃO DOS INSULINOMASLOCALIZALOCALIZAÇÇÃO DOS INSULINOMASÃO DOS INSULINOMAS

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

INSULINOMAQuadro clínicoINSULINOMA

Quadro clínico

�� TrTrííade de Whippleade de Whipple

–– Sinais de hipoglicemiaSinais de hipoglicemia

–– Glicemia < 50 Glicemia < 50 mgmg//dldl

–– Reversão com administraReversão com administraçção de glicoseão de glicose

�� ConvulsõesConvulsões

�� SeqSeqüüelas neurolelas neurolóógicasgicas

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

INSULINOMADiagnóstico

INSULINOMADiagnóstico

�� Jejum monitoradoJejum monitorado–– HipoglicemiaHipoglicemia–– HiperinsulinemiaHiperinsulinemia–– ElevaElevaçção de peptão de peptíídeo Cdeo C

�� InvestigaInvestigaçção por exames de imagemão por exames de imagem�� ArteriografiaArteriografia�� Dosagem Dosagem esplenoespleno--portalportal de insulinade insulina�� OctreoscanOctreoscan

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

INSULINOMADiagnóstico

INSULINOMADiagnóstico

85%85%< 1,7 < 1,7 ngng/ml/ml> 1,7 > 1,7 ngng/ml/ml< 1,7 < 1,7 ngng/ml/mlPeptPeptíídeodeo CC

100%100%< 10 < 10 µµU/mlU/ml> 5 > 5 µµU/mlU/ml< 5 < 5 µµU/mlU/mlInsulinemiaInsulinemia

99%99%> 40 mg/dl> 40 mg/dl< 40 mg/dl90-150 mg/dlGlicemiaGlicemia

SensibilidadeSensibilidadeHipoglicemiaHipoglicemia

factfactííciaciaInsulinomaInsulinomaNormalNormalExameExame

INSULINOMALOCALIZAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA

INSULINOMALOCALIZAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA

SensibilidadeSensibilidade

�� Ultrasonografia 52%Ultrasonografia 52%

�� TomografiaTomografia 44%44%

�� RNMRNM 57%57%

�� AngiografiaAngiografia 82%82%

�� EcoendoscopiaEcoendoscopia 77% 77% (2)(2)

�� Coleta sangue VP 94%Coleta sangue VP 94% (3)(3)

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

(1) Falconi M et al. 2003; (2) Proye C et al. 1998; (3) SCVBP-FMUSP

(1)

INSULINOMALOCALIZAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA

INSULINOMAINSULINOMALOCALIZALOCALIZAÇÇÃO PRÃO PRÉÉ--OPERATOPERATÓÓRIARIA

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

Ultrasonografia

INSULINOMALOCALIZAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA

INSULINOMAINSULINOMALOCALIZALOCALIZAÇÇÃO PRÃO PRÉÉ--OPERATOPERATÓÓRIARIA

Tomografia USE

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

INSULINOMAARTERIOGRAFIA SELETIVA

INSULINOMAINSULINOMAARTERIOGRAFIA SELETIVAARTERIOGRAFIA SELETIVA

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

INSULINOMADosagem de insulina esplenoportal

INSULINOMAINSULINOMADosagem de insulina Dosagem de insulina esplenoportalesplenoportal

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

INSULINOMANesidioblastose

INSULINOMAINSULINOMANesidioblastoseNesidioblastose

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

NESISIOBLASTOSEDosagem de insulina esplenoportal

NESISIOBLASTOSENESISIOBLASTOSEDosagem de insulina Dosagem de insulina esplenoportalesplenoportal

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

INSULINOMADIAGNÓSTICO POR IMAGEM

INSULINOMAINSULINOMADIAGNDIAGNÓÓSTICO POR IMAGEMSTICO POR IMAGEM

Octreoscan Arteriografia

Signore A et al (1) 85% 83%

Stipa V et al (2) 11/13 (84,7%)

16/16 (100%)

(1) J Nucl Med 39:111,1995 (2) Chirurgie 121:667,1997

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

INSULINOMAReconhecimento intra-operatório

INSULINOMAINSULINOMAReconhecimento intraReconhecimento intra--operatoperatóóriorio

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

100%UltrasonografiaUltrasonografia

100%Palpação + USIOP

98%Palpação

46%46%VisualizaVisualizaççãoão

SensibilidadeMétodo

Falconi et al. 2002; Machado et al. 2001

INSULINOMAINSULINOMAINSULINOMA

Aspecto intraoperatórioAspecto intraoperatório

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

INSULINOMA BENIGNOTRATAMENTO CIRÚRGICO

INSULINOMA BENIGNOINSULINOMA BENIGNOTRATAMENTO CIRTRATAMENTO CIRÚÚRGICORGICO

SCVBP - FMUSP* Preservação do baço - 5

1Duodenpancreatectomia

7Pancreatectomia distal + enucleação

25Pancreatectomia distal *

22Enucleação

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

INSULINOMA BENIGNOTRATAMENTO CIRÚRGICO

INSULINOMA BENIGNOTRATAMENTO CIRÚRGICO

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

Enucleação

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

INSULINOMA

Pancreatectomia distal ampliada

INSULINOMAINSULINOMA

Pancreatectomia distal ampliada

INSULINOMA

Pancreatectomia distal com preservação do baço

INSULINOMAINSULINOMA

Pancreatectomia distal com preservaPancreatectomia distal com preservaçção do baão do baççoo

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

INSULINOMA MALIGNO

TRATAMENTO CIRÚRGICO

INSULINOMA MALIGNOINSULINOMA MALIGNO

TRATAMENTO CIRTRATAMENTO CIRÚÚRGICORGICO

Duodenopancreatectomia *Duodenopancreatectomia *

Pancreatectomia subtotal *Pancreatectomia subtotal *

Pancreatectomia subtotal + ressecPancreatectomia subtotal + ressecçção LNão LN

EnucleaEnucleaçção + ão + ooforectomiaooforectomia bilateral + bilateral +

ressecressecçção de metão de metáástases hepstases hepááticasticas

SCVBP - FMUSP*QE + 5-FU + STZ

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

BenignoBenignon = 55n = 55

DiabetesDiabetes 5 (PD)5 (PD)

Hipoglicemia 1 (E)Hipoglicemia 1 (E)

SeqSeqüüela neurolela neurolóógica 3gica 3

MalignoMalignon = 4n = 4

SobrevidaSobrevida

2 anos* 2 (DPT/PD)2 anos* 2 (DPT/PD)

3 anos** 13 anos** 1

Tardia 1 (25%)Tardia 1 (25%)

* Metástases hepáticas ** MEA 1

SCVBP - FMUSP

INSULINOMATRATAMENTO CIRÚRGICO

INSULINOMATRATAMENTO CIRÚRGICO

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

INSULINOMAINSULINOMABenigno Benigno vsvs. Maligno. Maligno

�� DifDifíícil predizer o comportamento biolcil predizer o comportamento biolóógico gico

baseado apenas no critbaseado apenas no critéério histopatolrio histopatolóógicogico

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

ClassificaClassificaçção WHO 2004ão WHO 2004

��TEBDTEBD--PBPB

��TEBDTEBD--PIPI

��CEBDCEBD

��CEMCEM

•Difícil prever comportamentobiológico e clínico dos insulinomas

� Depende reconhecimentode metástases

Komminoth et al. 2004 In: DeLellis RA et al. World Heath Organization Classification ofTumour: Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs.

Bases Moleculares dos Bases Moleculares dos InsulinomasInsulinomas MalignosMalignos

��AlteraAlteraçções Cromossômicasões Cromossômicas–– Perda: 3pq e 6qPerda: 3pq e 6q

–– Ganho: 17pq e 20qGanho: 17pq e 20q DeLellisDeLellis etet al. 2004al. 2004

��CarcinogêneseCarcinogênese–– Expressão aumentada de Expressão aumentada de cc--mycmyc e e TGFTGF--αα/EGF/EGF--RR

–– MutaMutaçção pontual em ão pontual em KK--rasras

–– Expressão aumentada de p53Expressão aumentada de p53 PavelicPavelic etet al. 1995; al. 1995; PavelicPavelic

–– �� Progressão do fenProgressão do fenóótipo benigno para malignotipo benigno para malignoKaticKatic etet al. 1999al. 1999

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

�� 37 37 insulinomasinsulinomas esporesporáádicos (classificadicos (classificaçção WHO):ão WHO):–– 17 TEBD17 TEBD--PBPB

–– 13 TEBD13 TEBD--PIPI

–– 2 CEBD2 CEBD

–– 5 CEM5 CEM

�� dados cldados clíínicos :nicos :–– 16 homens / 17 mulheres16 homens / 17 mulheres

–– 42 anos (14 42 anos (14 -- 79 anos)79 anos)

�� dados laboratoriais :dados laboratoriais :–– Glicose: 2.2 Glicose: 2.2 ±± 0.8 mmol/L0.8 mmol/L

–– Insulina: 301.2 Insulina: 301.2 ±± 274.4 274.4 pmolpmol/L/L

Malignos ���� 14%

INSULINOMAINSULINOMABenigno Benigno vsvs. Maligno. Maligno

INSULINOMAINSULINOMABenigno Benigno vsvs. Maligno. Maligno

�� ClassificaClassificaçção ão histopatolhistopatolóógicagica (WHO 2004)(WHO 2004)

�� AnAnáálise expressão diferencial (lise expressão diferencial (MicroarrayMicroarray) )

�� PCR tempo realPCR tempo real

�� potencial potencial metastmetastááticotico dos dos insulinomasinsulinomas

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

AnAnáálise lise MicroarrayMicroarray

N

od

e1

No

de

2N

od

e1

No

de

2

�CodeLink bioarray: ~20.000 genes (GE Healthcare)

6 Benignos (TEBD-PB) vs. 4 Malignos (3 CEM e 1 CEBD)

���� 310 genes diferencialmente expressos : 182 Benignos128 Malignos

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

SERPINA1SERPINA1

0.1

1

10

100

1000

p<0.05

SERPIN

A1m

RNA

expre

ssio

n[log(A

U)]

WDET-BB WDET-UB WDEC MECWDET-BB WDET-UB WDEC MEC

B

0.1

1

10

100

1000

p<0.05

SERPIN

A1m

RNA

expre

ssio

n[log(A

U)]

WDET-BB WDET-UB WDEC MECWDET-BB WDET-UB WDEC MEC

B

•Gene inibidor da serpin peptidase codifica α-1-antitrypsina–Potencial invasivo em adenocarcinoma gástrico, pulmonar e

coloretal Tahara et al. 1984, Higashiyama et al. 1992, Karashima et al. 1990

–Degradação por metaloproteinase, produzindo fragmento carboxil-terminal�Aumento do crescimento

tumoral in vitroKataoka et al. 1999

SERPINA1 expressãoaumentada eminsulinomas de comportamento maligno

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

SERPINA1SERPINA1

~x 40

TEBD-PB CEBD

Coloração positiva : TEBD-PB: 3/17 TEBD-PI: 1/13CEBD: 2/2CEM: 4/5

14.3%

85.7%

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas

ConclusõesConclusões

�� O O anticorpoanticorpo alfaalfa--11--antitripsina (SERPINA1) antitripsina (SERPINA1) éé

largamente largamente dispondisponíívelvel emem serviserviççosos de de patologiapatologia,,

�� ApApóóss confirmaconfirmaççãoão dada expressãoexpressão aumentadaaumentada emem

lesõeslesões malignasmalignas, a , a ananááliselise imunohistoquimunohistoquíímica mica

apresentaapresenta aplicabilidadeaplicabilidade clclíínicanica–– IdentificaIdentificaççãoão de de pacientespacientes queque podempodem desenvolverdesenvolver doendoenççaa maismais

agressivaagressiva ..

Tumores endócrinos do pâncreasTumores endTumores endóócrinos do pâncreascrinos do pâncreas