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Immediate orchidectomy Deferred orchidectomy on symptomatic progression
. Median age : 76 years old
. 197 pts included, between 1988-1992
. 67% T3-T4 stage / 20% N+
R
Traitement immédiat ou différé ? Fonction du risque … 3’
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Tumoral Biology
New predictive markers (and surrogate) ?
. Human glandular Kallikrein 2 = Hk2
Haese, J Urol 2005
. PSA free
Morote, Eur Urol 2000
. TGFb1, IL6…
If PSA < 10 ng/ml PSA does not predict recurrence after RP Freedland,Cancer
2004
Genetic predisposition : BRAC1.. (HR:3,3) Ford, Lancet 1994
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Scher H. J Clin Oncol 2005;23(32):8253-8261
AR activation castrated pts
Tran C, Science. 2009;324(5928):787-90
New antiandrogen
Abiraterone
Action mechanism
Attard G et al, J Clin Oncol, 2008;28:4563
Biologic effect
Efficacy Before chemotherapy
Response PSA : 24/33 (73%)
After chemotherapy Response PSA : 24/47 (51%)
Reid G AH et al, ASCO, 2009;246s
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LE CONCEPT D’AUTONOMIE DES CELLULES TUMORALES AUX SIGNAUX DE CROISSANCE
• DANS LE CANCER DE LA PROSTATE
Les cellules du cancer de la prostate ont besoin des ANDROGENES et de
L’ACTIVATION DE LA VOIE DE SIGNALISATION DES
ANDROGENES pour proliférer et se développer.
Ref: Vis et Schröder. B J U International 2009; 104: 438-48 9
Lumière
Les mécanismes INTRACELLULAIRES de la
résistance à la castration
LE CONCEPT DE RESISTANCE A LA CASTRATION DU CANCER DE LA PROSTATE ET SES MECANISMES
Ref: Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10): 3251-3255
Surexpression des AR
ModificaDons des AR (mutaDons…)
AugmentaDon du co-‐régulateur GTF
AcDvaDon parallèle du complexe ligand/AR/co-‐régulateur AugmentaDon des enzymes de la BIOSYNTHESE des ANDROGENES
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Croissance Survie
Enz. de la biosynthèse des A
Précurseurs androgéniques
Evénements transcriptionnels dépendant des récepteurs aux Androgènes
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LES PROCHAINES ETAPES Blocage op*mal des Androgènes des compar*ments intra et extra tumoraux
D’après : Chen Y, et al. Lancet Oncol 2009; 10(10): 981-9 et Ricardo M. Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10) May 15, 2009, 3251-55
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Ext
ratu
mor
al Hypophyse
Testicules Glandes surrénales
Intra
tum
oral
Eléments de réponse aux androgènes
Croissance Survie
Maîtrise du blocage des androgènes du comparDment EXTRATUMORAL par les antagonistes de la GnRH/ agonistes de la LHRH et (simultanément et/ou successivement) l’inhibiDon de la biosynthèse des Androgènes par l’ACETATE d’ABIRATERONE (1 et 2)
Abiraterone 1 2
Prednisone Antagonistes GnRH Agonistes LHRH
Abiraterone
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Maîtrise du blocage des Androgènes du comparDment INTRATUMORAL par l’inhibiDon de de la biosynthèse des Androgènes intracellulaires par l’ACETATE d’ABIRATERONE (3)
MDV 3100
Et si nécessaire , dans un deuxième
temps, par L’INHIBITION DES AR (ex MDV 3100).
Etude de Phase III: AA-301
Etude de Phase III randomisée, en Double Aveugle contre Placebo chez les malades avec un Cancer de la Prostate Métastatique Résistant à la Castration et après Echec d’un Traitement à Base de Docedaxel
• AA 1000mg /j - PO • Prednisone 5mg x2 /j- PO Bras 1
• Placebo 4 comp/j – PO • Prednisone 5mg x2 /j - PO Bras 2
Critère d’évaluation principal: Survie Globale
RANDOMISATION
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Survie globale Acétate d’Abiraterone+Prednisone: 14,8 mois (95% CI: 14,1-15,4)
Placebo+Prednisone: 10,9 mois (95% CI: 10,2-12,0)
Survie après 1 ligne de chimiothérapie: 15,4 mois abiraterone vs 11,5 mois placebo
Jours depuis randomisation
Su
rvie
(%
)
Abiraterone 797 728 631 475 204 25 0
Placebo 398 352 296 180 69 8 1
De Bono, présentation orale ESMO 2010
Bénéfice de survie par sous-groupe
Data on file
BPI; Brief Pain Inventory, ALK-P; alkaline phosphatase
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Etude de Phase III randomisée, en Double Aveugle contre Placebo chez les Malades AsymptomaAques ou Modérément SymptomaAques avec un Cancer de la Prostate
MétastaDque Résistant à la CastraDon
• AA 1000mg /j - PO • Prednisone 5mg x2 /j- PO Bras 1
• Placebo 4 comp/j – PO • Prednisone 5mg x2 /j - PO Bras 2
Critère d’évaluation principal composite: - Survie sans Progression Radiologique
- Survie Globale
RANDOMISATION
Etude de Phase III: AA-302
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MDV 3100 : . Chimio naif : 55% réponse (> 50% PSA) . Post chmio : 36%réponse . Présence CTC : impact pronostic
A t on d’autres traitements antihormonaux chez CPRC ?
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MDV3100 Prolonged Survival by a Median of 4.8 Months in the Phase 3 AFFIRM Trial
HR = 0.631 (0.529, 0.752) P < 0.0001 37% Reduction in Risk of Death
MDV3100: 18.4 months (95% CI: 17.3, NYR)
Placebo: 13.6 months (95% CI: 11.3, 15.8)
Surv
ival
(%)
100
80
60
MDV3100 800 775 701 627 400 211 72 7 0 Placebo 399 376 317 263 167 81 33 3 0
40
20
90
50
30
0
10
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Se rappeler des traitements simples et pas chers : Corticothérapie & action antitumorale
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Quelle place pour l’immunothérapie ?
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Etude TROPIC: phase III : cabazitaxel+prednisone vs mitoxantrone +prednisone chez des paAents progressant sous ou après docetaxel
De Bono et al. lancet oct 2010
Critère principal : survie globale Critères secondaires : SSP, RO, Tolérance
PaAents avec CPCRm Progression sous ou après traitement à base de docétaxel
*Oral prednisone/prednisolone : 10 mg /jour
146 Centres dans 26 pays Cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk + prednisone* (10 cycles max) (n=378)
Mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk + prednisone* (10 cycles max) (n=377)
R
StraAficaAon factors ECOG PS (0, 1 vs 2) maladie mesurable vs non-‐mesurable
PrémédicaAon PrémédicaAon dans le groupe cabazitaxel :
anAhistamine, steroïd, et antagonistes H2 par voie IV au moins 30 minutes avant perfusion de cabazitaxel
Prophylaxie anA éméAque quand nécessaire
Quelles nouvelles chimio-thérapies ciblées ?
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1ère étude avec une amélioration significative de la survie globale chez les patients avec un CPHRm progressant pendant ou après Docétaxel
MP CBZP
SG médiane (mois) 12.7 15.1 Hazard ratio 0.70
95% CI 0.59–0.83
P-value <.0001
FU médian: 13.7 mois
MTX+PRED CBZ+PRED
Prop
ortio
n su
rvie
glo
bale
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 6 12 18 24 30
377 378
300 321
188 231
67 90
11 28
1 4
N pts à risque MTX + PRED CBZ + PRED
30 % réduction relative du risque de décès
Time (mois)
De Bono et al. Lancet oct 2010
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. Ostéolyse et résorption osseuse médiées par RANK
(Receptor Activator of Nuclear Factor Kb)
Prostate & Os
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CYBERKNIFE
Benefit of comprehensive geriatric assessment on Qol Stuck; Lancet 1993
. Pts who are FIT : No serious comorbidity, functionnaly independant, no,malnutrition / can tolerate treatments . Pts who are VULNERABLE : Dependant, one comorbidity, geriatric
reversible problem by intervention, may benefit for standard tt . Pts who are FRAIL : One or two uncontrolled comorbidities conditions, or major malnutrition, geriatric intervention, adapted tt . Pts who are « TOO SICK » : poor health status, palliation
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Localised prostate cancers : . Identify indolent and agressive prostate tumors, to define appropriate cancer treatment options rather than chronological age? CRPC & Metastatic prostate cancers : . An unmet need exists for effective well tolerated treatment for patients with CRPC who experience progression after initial chemotherapy by docetaxel
EAU guidelines recommand « as a standard, an assessment of the patient’s life expectancy, overall health status and tumor characteristics is necessary before any treatment can be made »
Aleman, Urology 2003
CONCLUSIONS
Evaluation of health status in senior adult patients
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