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Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?
IPF- wie weiter?
Martin Brutsche
Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?
Idiopathische Lungenfibrose
Ofev – 17.02.2015 - M. Brutsche
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Einteilung•Diffuse parenchymal lung diseases (DPLD)
• Idiopathic interstitial lung diseases (IILD)• Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF)
Klinik•Trockener Husten, Dyspnoe•Trommelschlegelfinger/Uhrglasnägel, Velcro-Rasseln, Zyanose•Im Verlauf Rechtsherzversagen
ATS/ERS IIP Guidelines,
2013, AJRCCM
Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?
Idiopathische Lungenfibrose
Ofev – 17.02.2015 - M. Brutsche
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Mechanismus•Progressive Vernarbung der Lunge, welche in Schüben abläuft•Untergeordnete Bedeutung von entzündlichen Phänomenen
Prognose•Mittleres Überleben 2-5 Jahre
Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?
Idiopathische Lungenfibrose
Ofev – 17.02.2015 - M. Brutsche
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Therapieoptionen•Keine zugelassene Therapie in der CH•ohne/negative Evidenz: Immunosuppression, Etanercept, Bosentan, IFNγ, OAK, NAC•PPIs, LOT bei Hypoxämie, APR•Lungentransplantation!•In der CH - Off label: Pirfenidone & Nintedanib
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Ofev – 17.02.2015 - M. Brutsche
Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?
Einschlusskriterien und Durchführung
Ofev – 17.02.2015 - M. Brutsche
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• 127 Zentren (87 in den USA - alle Kontinente ausser Afrika)
• 1:1 Randomisierung für Pirfenidon 3x3 Tbl à 267 mg per os oder Placebo für 52 Wochen
• Alter 40 – 80 Jahre• IPF-Diagnose bestätigt durch zentrales Komitee
• „definite IPF“• „possible IPF“ -> Bestätigung mit chirurgischer Biopsie
• DLCO 30-90%, FVC 50-90%, FEV1/FVC >0.8• 6-Minuten Gehtest >150 m
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Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?
Dyspnoe
Ofev – 17.02.2015 - M. Brutsche
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Kein Effekt auf die Dyspnoe (University of California – Shortness of Breath Questionnaire)
Fragebogen – wenig sensitiv und subjektiv Patienten in Studien fühlen sich generell besser
– Placebo-Effekt...
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Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?
Wirkmechanismus von Nintedanib
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• Mechanismus ist bekannt (im Gegensatz zum Wirkmechanismus von Pirfenidon)
• „Small molecule tyrosine kinase inhibitor“• Blockiert: platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) α and β,
fibroblast growth factor receptor (FGFR) 1- 3, und vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) 1-3
• Bindet kompetitiv an die ATP-bindende Tasche dieser Rezeptoren und somit das intrazelluläre Signal, welches für die Proliferation, die Migration und die Transformation von Fibroblasten wichtig ist.
• Zusätzlich blockiert Nintedanib Flt-3, Lck, Lyn und Src-Kinasen
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Einschlusskriterien und Durchführung
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• 205 Zentren in 24 Ländern (alle Kontinente ausser Afrika)
• 3:2 Randomisierung für 2x150 mg Nintedanib oder Placebo für 52 Wochen
• Alter >40 Jahre• IPF-Diagnose nach aktuellen Guidelines• IPF in den letzten 5 Jahren diagnostiziert• DLCO 30-79%, FVC ≥50%• Behandlung mit ≤15 mg Prednison möglich
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Wirksamkeit – Sekundäre Endpunkte
Ofev – 17.02.2015 - M. Brutsche
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Dyspnoe – SGRQINPULSIS-1: negativINPULSIS-2: positivZeit bis zur ersten ExazerbationINPULSIS-1: negativINPULSIS-2: positivMortalitätINPULSIS-1 uns -2: Trend12 Monate sind eine kurze Beobachtungszeit
Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?
Wirksamkeit – Sekundäre Endpunkte
Ofev – 17.02.2015 - M. Brutsche
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SGRQ – wenig sensitiv und subjektiv Patienten in Studien fühlen sich generell besser – Placebo-Effekt...
INPULSIS-2INPULSIS-1
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Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?
Sicherheit
Ofev – 17.02.2015 - M. Brutsche
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• Gastrointestinale AE (3-4x häufiger als Placebo)• Diarrhöe, Nausea, Bauchschmerzen, Erbrechen,
Appetitlosigkeit und Gewichtsabnahme• Dosisreduktionen und vermehrte Behandlungsabbrüche
in Studien (5%)• Leberenzymerhöhungen (5%)
Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?
Pharmakokinetik & Spezialpopulationen
Ofev – 17.02.2015 - M. Brutsche
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Interaktionen•Aufgrund der fehlenden Therapieoptionen wäre selbst eine in Bezug auf Interaktionen (CYP3A, P-gp) „dirty drug“ akzeptabel
Einnahmemodalität•Nintedanib sollte mit Nahrung aufgenommen werden. Viele IPF-Patienten haben PPIs. Einnahme nüchtern verschlechtert die Aufnahme erheblich
Spezialpopulationen•Niereninsuffizienz: leichte und mittelschwere NI möglich•Leberinsuffizienz: für Child Pugh B+C wird die Behandlung nicht empfohlen
Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?
Lassen sich die Daten umsetzen? – Beispiele
Ofev – 17.02.2015 - M. Brutsche
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Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?
Herr G.U., 18.11.1942
26.04.23 Martin Brutsche
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Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?
26.04.23 Martin Brutsche
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PirfenidoneStart
SonnenbrandPause Pneumonie
Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?
Herr H. S., 8.12.1937
26.04.23 Martin Brutsche
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Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?
26.04.23 Martin Brutsche
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PirfenidoneStart
Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?
Herr S. A., 28.8.1942
26.04.23 Martin Brutsche
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Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?
26.04.23 Martin Brutsche
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FVC
PirfenidoneStart
Wechsel aufNintedanib
Site Initiation VisitGilead Sciences Inc.
Presented by:
Roland Reuling
22-OCT-2013
Presentation Version: 11 April 2013
Protocol Date: 20 March 2013
(Amendment 2)
GS-US-322-0207A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multi-Center Study to Assess the Efficacy and Safety of GS 6624 in Subjects with ‑Idiopathic Pulmonary Fibrosis (RAINIER)
Lysyl oxidase-like molecule [LOXL2]
• Extracellular matrix enzyme part of Lysyl oxidase protein family along with LOX, LOXL1, LOXL2, LOXL3 and LOXL4
• Promote covalent cross-linking of proteins such as Collagen I and elastin leading to remodeling of extracellular matrix
• Central role in development of pathologic stroma in oncologic and fibrotic diseases by activating and recruiting fibroblasts to the pathologic site
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Simtuzumab• Humanized monoclonal antibody with an
immunoglobulin IgG4 isotype directed against human LOXL2
• Derived from anti-human LOXL2 mouse monoclonal antibody, AB0023
• Binds to epitope on LOXL2• Simtuzumab - highly specific with no significant non-
specific binding observed against other purified protein targets
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Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?
Herausforderungen & Ausblick
Ofev – 17.02.2015 - M. Brutsche
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• Kombinationstherapie – Pirfenidone & Nintedanib?• Prädiktive Marker fürs Ansprechen auf die Therapien
• Patientenauswahl nach molekularen Kriterien• Weitere Medikamente – LOXL2-Antagonisten?• Indikationserweiterung?
Therapie der Lungenfibrosen – IPF – wie weiter?
Fazit
Ofev – 17.02.2015 - M. Brutsche
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• Die IPF ist eine progrediente Erkrankung, welche in 2-5 Jahren zum Tod führt
• Diagnosestellung = Herausforderung• Beurteilung durch ein ILD-Board ist sinnvoll• Zwei wirksame medikamentöse Therapien
• Pirfenidone (Esbriet®)• Nintedanib (Ofev®)
• Die Studienresultate lassen sich in der Klinik umsetzen (KSSG: 9 x Pirfenidone, 3x Nintedanib)
• Weiterhin ist Einschluss in Studien sinnvoll
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