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Il SurreneIl Surrene

Adrenal Gland

Adrenal glands are located on the top of both kidneys.Each gland consists of a medulla, the center of the gland,

encased by a cortex.

(20%)

(80%)

Corteccia surrenaleorigine mesodermica

– zona glomerulosa aldosterone– zona fasciculata cortisolo– zona reticularis androgeni

Midollare del surreneorigine ectodermica

(cresta neurale)– catecolammine

(1) glucocorticoidi (cortisolo e corticosterone)- metabolismo glucidico e proteico -

(2) steroidi sessuali (androgeni ed estrogeni)- determinazione e mantenimento dei caratteri sessuali secondari -

(3) mineralcorticoidi (aldosterone)- omeostasi del Na+ e del K+ e controllo del volume dei fluidi extracellulari -

La corticale del surrene

Cortisol (the naturally-occurring glucocorticoid) levels are regulated by a hypothalamus-pituitary-adrenal hormone axis.Corticotropin releasing hormone (CRH) controls adrenocortioctropic hormone (ACTH) release from the pituitary.ACTH is a trophic hormone that stimulates:

-synthesis and secretion of cortisol and -growth of the adrenal gland.

When cortisol levels increase, CRH and ACTH secretion/release are reduced.

Adrenal Gland Steroids

Elementi di Fisiologia – A.A. 2004-2005

Adrenal Cortex: Steroid Hormone Production

Figure 23-2: Synthesis pathways of steroid hormones

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Fattori che influenzano la secrezione di ACTH

• Pulsatilità• Bioritmo giornaliero• Feedback retroattivi• Stress ed altri fattori corticali e

ipotalamici

Ritmo circadiano della secrezione di cortisolo• Ondata principale notturna (prima del risveglio): viene secreto il 50% del cortisolo giornaliero totale

• 7-13 scariche (episodi secretori) nel corso della giornata

Ora del giorno

Cor

tisol

o (n

mol

i l- 1

)

Sonno

Mechanism of Action: Glucocorticoids

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Principali effetti metabolici di gluco- e mineral-corticoidi

- omeostasi idrosalina extra ed intra-cellulareGeneraliMineralcorticoidi

- omeostasi fluidi ed elettroliti- comportamento ed attività neuropsichiche

(cognitive, umorali,ecc)

Generali

- risposta linfociti B e T- ↑ mediatori umorali immunità

Immunologici

-↑ lipolisi, glicogenolisi,gluconeogenesi- utilizzazione periferica del glucosio

MetaboliciGlucocorticoidi

Cushing’s Syndrome

- Cushing's Syndrome is EITHER a disease caused by an excess of cortisol production, or a disorder resulting from excessive use of glucocorticoids

Disease-related excess production of cortisol (2 types):1) Excess ACTH Production: Ex. A pituitary tumor producing too much ACTH stimulates adrenal growth and increases cortisol(>70%); Also "ectopic" ACTH production (30%)2) Adrenal cortex tumours: Tumours can be benign (an adenoma), or malignant (a carcinoma). Usually found on only one side.

Disorders of the Adrenal Gland

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Ipercortisolismi: classificazione

XXXXXX

XXX

XXX

Patologia ipofisaria (80% adenoma) associata a iperplasia surrenalica diffusaiperplasia surrenalica micronodulareiperplasia surrenalica macronodulare

Produzione ectopica di ACTHProduzione ectopica di CRFSomministrazione esogena di ACTHPatologia surrenalica:

tumori surrenalici: adenoma singoloadenomi multiplicarcinoma

displasia nodulare primitiva (autoimmune)Somministrazione esogena di steroidiS. da pseudocushing (depressione, alcolismo)

ACTHindip

ACTH dip

Patologia

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Ipercortisolismo endogeno ACTH-dipendente ed ACTH-indipendente

XX X

X

ACTH-dipendente

ACTH-indipendente

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QUANDO SOSPETTARE UN IPERCORTISOLISMO

Ipertensione arteriosaSoggetti in apparente buona salutemancato controllo nonostante una politerapiaAssente familiarità

Diabete mellito e insulino-resistenza/sindrome metabolica

Rachialgie/osteoporosi

Soggetti giovaniAssenza di familiarità e fattori predisponenti

Necessità di una terapia aggressivaNecessità di frequenti cambi di terapia

Soggetti giovani

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QUANDO SOSPETTARE UN IPERCORTISOLISMODisturbi dell’umore

Cambiamento della conformazione corporea

mancato controllo nonostante una politerapia

Alterazioni del ciclo mestrualeComparsa di irsutismo/acneRiduzione della libido/potenza sessuale

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acneassottigliamento dei capelli

facies lunare

aumento dei peli terminaliincremento ponderaleobesità centripeta

strie rubre

ipogonadismo

ecchimosi

Lenta guarigione delle ferite

cute sottile

ipotrofia muscolare

iperpigmentazione

infarcimento fossesopraclavicolari

gibbo di bufaloguance rosse

ipertensione

CUSHING’S SYNDROME

Adrenal Insufficiency (Addison’s disease, 1:100,000)Primary Adrenal Insufficiency:

-most common cause is autoimmune-mediated destruction of the adrenal glands (>80%)-secondary to tuberculosis, chronic fungal infections, infection by cytomegalovirus (CMV), metastasis to the glands by cancer cells (~20%)

Secondary Adrenal Insufficiency:-Addison’s Disease caused by inadequate secretion of ACTH by the pituitary gland;-may arise due to the prolonged or improper use of glucocorticoidhormones

Disorders of the Adrenal Gland

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Cause di insufficienza surrenalicaprimaria e secondaria

A lenta insorgenza -IINSUFFICIENZA SURRENALICA PRIMARIA

a) Adrenalite autoimmune:- isolata- sindromi polighiandolari autoimmuni tipo I

b) TBCc) Adrenoleucodistrofiad) Infezioni fungine sistemiche (istoplasmosi,criptococcosi, blastomicosi)e) AIDS (infezioni opportunistiche, sarcoma di Kaposi)f) Metastasi da carcinoma (mammella, polmone, reni), linfomag) Deficit isolato di glucocorticoidi (spesso familiare)

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Cause di insufficienza surrenalicaprimaria e secondaria

A lenta insorgenza -II

INSUFFICIENZA SURRENALICA SECONDARIAa) Tumori ipofisari primitivi o metastaticib) Craniofaringiomac) Ipofisite linfociticad) Istiocitosi Xe) Sella vuota primaria o secondariaf) Tumori ipotalamicig) Terapia a lungo termine con glucocorticoidi

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Cause di insufficienza surrenalicaprimaria e secondaria

Ad insorgenza acutaINSUFFICIENZA SURRENALICA PRIMARIA:

a) Emorragia, necrosi, trombosi surrenaliche in corso di infezioni meningococciche o altri tipi di sepsi, di coagulopatie, di terapia anticoagulante, di patologie autoimmuni (Sindrome Antifosfolipidi)

INSUFFICIENZA SURRENALICA SECONDARIA:• Necrosi ipofisaria post-partum (Sindrome di Sheehan)• Necrosi o emorragia di un adenoma ipofisario• Trauma cranico, lesioni del peduncolo ipofisario• Microchirurgia ipofisaria per m.di Cushing (transitoria)

Laboratorio

• Cortisolo ore 8 e 18• ACTH ore 8 e 18• Cortisolo libero urinario• Test al desametazone• Test all’ACTH• Test al CRH • Test ITT

Basal Hormonal TestsBasal Hormonal Tests

•• Plasma cortisol (single or multiple):Plasma cortisol (single or multiple):– low sensitivity, thus, often non-diagnostic:

endogenous levels variable due to pulsatile secretion

•• 24 hour urinary free cortisol:24 hour urinary free cortisol:– often non-diagnostic: lack of sensitivity at low levels,

i.e. low cortisol excretion may be normal

– errors in 24 hour urine collections

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Valutazione del ritmo circadiano di ACTH e cortisolo (prelievo ore 8 e ore 18)

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Valutazione dell’escrezione del cortisolo liberourinario

Spiegare la modalità per una corretta raccolta delle urine delle 24 ore:In un bidone per raccolta urine 24 ore disponibile in farmacia, buttare via le prime urine del mattino e raccogliere le altre nel bidone fino e comprese le prime del mattino successivo avendo cura di svegliarsi alla stessa ora del giorno precedente.

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Dexamethasone

• Synthetic steroid – not measured by routine laboratory testing.

• Dexamethasone (Dex) administration shuts off CRH

• This shuts off ACTH• This lowers plasma cortisol • If not suppressed = problem

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Test di soppressione con desametasone 1 mg

Assunzione di 1 mg desametasone alle ore 23.00 della notte precedente il mattino prestabilito per il prelievo. Sottoporsi al prelievo entro le ore 9, a digiuno.

Inibizione del cortisolo = normaleNo inibizione = Cushing

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Dynamic TestsDynamic Tests

•• Dynamic tests of adrenocortical integrity (assesses Dynamic tests of adrenocortical integrity (assesses only adrenal gland responsiveness):only adrenal gland responsiveness):– ACTH stimulation test:

•• Dynamic tests of HPA axis integrity (assesses the Dynamic tests of HPA axis integrity (assesses the responsiveness of the hypothalamus, pituitary and responsiveness of the hypothalamus, pituitary and adrenal glands):adrenal glands):- ITT test

– Corticotropin-releasing hormone test (CRH)

ACTH TestACTH Test•• Methodology:Methodology:

– administer supraphysiologic dose synthetic ACTH, IV or IM:• 125 ug if <2 years• 250 ug if >2 years

– measure cortisol concentrations before and either 30 or 60 minutes after ACTH administration

•• Advantages: simple, fast and inexpensive:Advantages: simple, fast and inexpensive:• perform any time of day, outpatient- 30 or 60 minutes

•• peak peak cortisolcortisol >18ug/dl at 30 minutes is a normal >18ug/dl at 30 minutes is a normal responseresponse

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Insulin Tolerance Test (ITT)Insulin Tolerance Test (ITT)

•• Hypoglycemia: potent stress stimulus for ACTH releaseHypoglycemia: potent stress stimulus for ACTH release•• Methodology:Methodology:

– intravenous insulin 0.05 U/kg after an overnight fast– plasma cortisol and glucose levels before and at 30, 45, 60

and 90 minutes•• Criteria for normal response:Criteria for normal response:

– with serum glucose <40 mg/dl, plasma cortisol should rise to >18-20 ug/dl at 60 to 90 minutes post-insulin.

CorticotropinCorticotropin--Releasing Hormone Releasing Hormone (CRH) Test(CRH) Test

•• CRH stimulates release of ACTH and, hence, cortisolCRH stimulates release of ACTH and, hence, cortisol•• 1100 (adrenal) vs. 2(adrenal) vs. 200 (pituitary) vs. 3(pituitary) vs. 300 (hypothalamic):(hypothalamic):

– 10: basal ACTH is high and ↑ with CRH but not cortisol;– 20: basal ACTH is low and does not respond to CRH;– 30: basal ACTH is low and shows an exaggerated response to

CRH

•• Methodology:Methodology:– administer CRH 1 ug/kg intravenously– measure plasma ACTH and cortisol levels periodically for 90

to 180 minutes post-CRH.

• Utile anche per Cushing da ACTH ectopico

Mineralocorticoids (e.g. aldosterone)-enhance renal tubular retention of Na+, HCO3 and water and increase excretion of K+

: this increases serum Na and decreases serum K: increased blood volume and pressure

Mineralocorticoids

Removal of the adrenal glands leads to death within just a few days due to:

-the concentration of potassium in extracelluar fluid becomes dramatically elevated; -urinary excretion of sodium is high and concentrations of sodium in extracellular fluid decreases significantly; -volume of extracellular fluid and blood plummet; -the heart begins to function poorly, cardiac output declines and shock ensues

Control over aldosterone secretion is multifactorial:

-The two most significant regulators of aldosterone secretion are:

• Concentrations of K+ in extracellular fluid: Small increases in blood levels of potassium strongly stimulate aldosterone secretion.

• Angiotensin II: Activation of the renin-angiotensin system as a result of decreased renal blood flow (usually due to decreased vascular volume) results in release of angiotensin II, which stimulates aldosterone secretion

Control of Aldosterone Secretion

Physiology of Aldosterone

• Synthesis and Release controlled by Na+

and K+ in plasma via Angiotensin II

• Primary stimuli are: Na+ and K+ in plasma

• Primary Effects are to [Na+ ]P & [K+]P– (H2O follows Na+ )

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Regulation of Aldosterone Secretion

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Hypertension HeadacheWeakness/ FatigueParesthesiasMuscle CrampsPolyuria/ PolydipsiaArrhythmias

HypokalemiaNo Other Cause For Hypertension Or HypokalemiaMetabolic AlkalosisHyperaldosteronismHyporeninemia

Signs, Symptoms, and Laboratory Datain Primary Hyperaldosteronism

Laboratorio

• Aldosterone plasmatico in clino e in ortostatismo (aumento di 4-5 volte)

• Aldosterone urinario• Ionemia• Ionuria• PRA in clino e in ortostatismo

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Aldosterone-Producing Adenoma

Serum Potassium And Aldosterone /Plasma ReninActivity Ratio Should Be Determined To Evaluate For

Primary Aldosteronism

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Aldosterone/PRA Ratio• Normals And Patients With Essential

Hypertension < 20

• Primary Aldosteronism > 30

• > 90% Sensitivity And Specificity