SIDA et Infection par le HIV-1 (illustrations du cours) Pascal Poignard CIML

SIDA et Infection par le HIV-1(illustrations du cours)

Pascal Poignard

CIML

Pan troglodytesPan troglodytes

Cercocebus Cercocebus atysatys

Cercopithecus Cercopithecus lhoestilhoesti

CercopithecusCercopithecusalbogularisalbogularis

Colobus guerezaColobus guereza

Chlorocebus aethiopsChlorocebus aethiops

• SIVs are found naturally in African primates where they are not known to be associated with any disease.• Importantly, a number of divergent lineages or types of SIV have been identified.The general rule seems to be

that each infected primate species has its own specific SIV.

SIVcol

SIVsun

SIVlhoest

SIVmnd

SIVsm

HIV-2/A

HIV-2/B

SIVsyk

SIVagmVER

SIVagmGRI

SIVagmTAN

HIV-1/M

HIV-1/N

SIVcpz

HIV-1/O

SIVcpz

0.1

x

x

x

x

x

Origine

HIV/AIDS: The Problem

• HIV/AIDS has become the worst epidemic in human history

• 45 MILLLIONS INFECTED, 25 MILLIONS in AFRICA

• At current rates (14000/ DAY, 1/6 SECONDS) 45 MILLIONS MORE PEOPLE will be infected with HIV between now and 2010

Total: 39,4 (35,9 – 44,3) millions

Europe occidentale et centrale610 000610 000

[480 000 – 760 000][480 000 – 760 000]

Afrique du Nord & Moyen-Orient

540 000540 000[230 000 – 1,5 million][230 000 – 1,5 million]

Afrique subsaharienne25,4 millions25,4 millions

[23,4 – 28,4 millions][23,4 – 28,4 millions]

Europe orientale & Asie centrale1,4 million 1,4 million

[920 000 – 2,1 millions][920 000 – 2,1 millions]

Asie du Sud & du Sud-Est

7,1 millions7,1 millions[4,4 – 10,6 millions][4,4 – 10,6 millions]

Océanie35 00035 000

[25 000 – 48 000][25 000 – 48 000]

Amérique du Nord1,0 million1,0 million

[540 000 – 1,6 million][540 000 – 1,6 million]

Caraïbes440 000440 000

[270 000 – 780 000][270 000 – 780 000]

Amérique latine1,7 million1,7 million

[1,3– 2,2 millions][1,3– 2,2 millions]

Asie de l’Est1,1 million1,1 million

[560 000 – 1,8 million][560 000 – 1,8 million]

Adultes et enfants vivant avec le VIHAdultes et enfants vivant avec le VIHEstimations à fin 2004Estimations à fin 2004

39,4 millions [35,9 – 44,3 millions]

4,9 millions [4,3 – 6,4 millions]

3,1 millions [2,8 – 3,5 millions]

Estimations mondiales à fin 2004Estimations mondiales à fin 2004Enfants et adultesEnfants et adultes

• Personnes vivant avec le VIH

• Nouveaux cas d’infection àà VIH en 2004

• Décès dus au SIDA en 2004

ONUSIDA

Nombre de personnes vivant Total 39,4 millions (35,9 – 44,3 millions)

avec le VIH en 2004 Adultes 37,2 millions (33,8 – 41,7 millions)

Femmes 17,6 millions (16,3 – 19,5 millions)

Enfants <15 ans 2,2 millions (2,0 – 2,6 millions)

Nouveaux cas d’infection à VIH en 2004 Total 4,9 millions (4,3 – 6,4 millions)

Adultes 4,3 millions (3,7 – 5,7 millions)

Enfants <15 ans 640 000 (570 000 – 750 000)

Décès dus au SIDA en 2004 Total 3,1 millions (2,8 – 3,5 millions)

Adultes 2,6 millions (2,3 – 2,9 millions)

Enfants <15 ans 510 000 (460 000 – 600 000)

Résumé mondial de l’épidémie de VIHet de SIDA, décembre 2004

Dans ce tableau, les fourchettes autour des estimations définissent les limites dans lesquelles se situent les chiffres mêmes, sur la base des meilleures informations disponibles.

ONUSIDA

Environ 14 000 nouveaux cas d’infection à VIH par jour en 2004

• Plus de 95% des cas dans les pays à revenu faible et moyenPlus de 95% des cas dans les pays à revenu faible et moyen

• Près de 2 000 cas chez les enfants de moins de 15 ansPrès de 2 000 cas chez les enfants de moins de 15 ans

• Environ 12 000 cas chez l’adulte (15–49 ans), dont:Environ 12 000 cas chez l’adulte (15–49 ans), dont:

– près de 50% chez les femmesprès de 50% chez les femmes

– 50% environ chez les 15–24 ans50% environ chez les 15–24 ans

Predicted life expectancy changes due to AIDS in some African countries

Country Previous 2010

Angola 41.3 35.0Botswana 74.4 26.7

Lesotho 67.2 36.5Mozambique 42.5 27.1 Rwanda 54.7 38.7

South Africa 68.5 36.5Zambia 71.4 34.6

(av. age in years)

The HIV/AIDS Pandemic: HIV-1 group M subtypes

• Tremendous viral genetic variation has been found. Tremendous viral genetic variation has been found. • The majority of variants cluster in the HIV-1 group M “subtypes”.The majority of variants cluster in the HIV-1 group M “subtypes”.

A

J

G

H

C

D

F1

F2

K

B

env

0.1

Le HIV

EXPRESSION DU GENOME DU VIRUS HIV-1

15 protéines

• 6 protéines de structure MA, CA, NC, P6, gp120, gp41

• 6 protéines accessoires tat, vif, vpu, vpr, rev, nef

• 3 enzymes protéase, reverse transcriptase, intégrase

Structure

Average size: 145nm 4900 Gag proteins

Average size: 119-207 nm 3000-11000 Gag proteinsHIV-1 core: 1000-1500 CA

Structure

Morphologie des particules rétrovirales

Type A MMTV MLV ALV

MPMV BLV/HTLV HIV HFV

Cycle de réplication

Viral envelope

gp120

gp41

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HIV-1 entry

HIV entry

From Weiss C.D.

Cycle de réplication

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HIV: 9 ORF, 15 protéines

Bloque activité de APOBEC3G (enzyme cellulaire qui inhibe la réplication rétrovirale)

Transmission du HIV

• Virus fragile dans l’environnement

• Horizontale: par le sang, sexuelle

• Verticale: mère a enfant (transplacentaire, accouchement, allaitement)

• Virus libre / cellules infectées ?

• Met en jeu DC au point d'entrée? Réplication au niveau des ganglions locaux puis dissémination.

Evolution naturelle de l’infection par HIV

Progression from HIV infection to AIDS

• Time varies

- several months to >12 years

• Affected by

- inocula type and amount of virus

- strain and virulence of virus

- overall health of host

- other infections present

- anti-HIV therapy

- genetic disposition

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Réponse immune

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Réponse immune durant l’infection par le HIV-1

Echappement au système immunitaire

Anticorps

- Variabilité

- Structure des gp d’enveloppe

Cellules T CD8:-Mutations épitope T-Down régulation MHC classe I (Nef)

-Latence / réservoirs

-Effet sur la maturation des T CD8

Pathogenèse

Déplétion T CD4:

• Mécanisme direct

• Mécanisme indirect: augmentation de la susceptibilité à l’apoptose, diminution des fonctions thymiques, hyperactivation du système immunitaire

•amaigrissement•démence

Manifestations cliniques: Pathologies opportunistes

Hair leukoplakia (Latent EBV) CMV retinitis

Kaposi’s sarcoma (KSHV) Mycobacteria avium complex

Manifestations cliniques: Pathologies opportunistes

ELISA for HIV antibody

Microplate ELISA for HIV antibody: coloured wells indicate reactivity

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Diagnostic

Western Blot

HIV-1 Western Blot• Lane1: Positive Control

• Lane 2: Negative Control

• Sample A: Negative

• Sample B: Indeterminate

• Sample C: Positive

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Diagnostic

Vaccin du SIDA

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•Current vaccine candidates induce relatively strong HIV-specific CTL responsesCTL can protect from disease not from infection

• Neutralizing antibodies can protect from infection not from diseaseNo vaccine candidate able to induce neutralizing antibodies to date

HIV-specific CTL versus neutralizing antibodies: where do we stand?

neutralizing Abs:

•Polyclonal sera

•Human monoclonal antibodies: few available

viral challenge

PROTECTION?

What levels of neutralizing antibodies provide benefit against HIV challenge?

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Immunization with recombinant gp120: The Vaxgen phase III trial

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gp120