Pr. Jean Pierre SALLES · Pr. Jean Pierre SALLES Rachitismes Endocrinologie, Obésité, Maladies...

Pr. Jean Pierre SALLES

Rachitismes

Endocrinologie, Obésité, Maladies Osseuses, Gynécologie et Génétique

INSERM UMR 1043

Hôpital des Enfants, CHU de Toulouse Filière OSCAR de Maladies Rares, ERN Bond

//upload.wikimedia.org/wikipedia/fr/d/d8/PRES_Universit%C3%A9_de_Toulouse_(logo).svg

Rickets Today — Children Still Need

Milk and Sunshine

N. Bishop, 1999

vitamine D

Calcium

phosphore

Anomalie de la

minéralisation

http://content.nejm.org.gate2.inist.fr/

Bouillon and Suda, BoneKey reports, 2014

Rachitismes

25(OH)D

PTH

1,25(OH)2D

FGF 23

VDR

Vitamine D (calciférol)

1,24,25(OH)3D 1,23,25(OH)

3D

FGF23

1-OHase

inactive inactive

24-OHase

Absorption, réabsorption du calcium

Résorption osseuse Ostéoblastes, RANKL

Autres effets

Rifampicine

Lactone

25-OHase

HR

VDDR1A

VDRR

VDDR1B HR

-

+ +

-

+

-

+

OHases

Rachitismes vitamino-résistants

Misra et al, Pediatrics, 2011

VITAMINO-RESISTANCE OU DEPENDANCE

25-OH D

rein

+

1,25(OH)2 D

PTH

Clonage de la 1-a hydroxylase

(Miller, 1997)

Exceptionnel

Traitement par calcitriol

Polymorphismes

1,25-OH D DBP

VDR RXR

1,25-OH D

DNA

Induction de

gènes

Clonage du VDR

Effets pléiotropes (alopécie)

Exceptionnel

Traitement par calcium IV

Polymorphismes

1-a hydroxylase

Vitamino-dépendance

Anomalie du VDR

Vitamino-résistance

Misra et al, Pediatrics, 2011

Nutritional Rickets

Rickets: delay in or failure of mineralization at the unfused growth plates

Nutritional: lack of supply of: vitamin D, calcium (or phosphorus)

The role of vitamin D is to assist in the maintenance of normocalcaemia and the prevention of hypophosphataemia

Despite the absence of vitamin D receptor, a diet rich in calcium and phosphorus

allows normal growth plate development and bone mineralization

In vitamin D deficiency intestinal absorption of calcium is about 10-15%

In vitamin D replete state it reachs 60-80 % by active transport

Low vitamin D or calcium intake

hallmarks

Increased PTH level (moderate)

Low phosphate level

Increased alkaline phosphatase +++

Decreased calciuria ++

From Arnaud et al, 1975

Matteo, 15 mois, courbure fémorale, trouble de

la marche

Calcium: 2.06 mmol/l,

Phosphate: 0.79 mmol/l,

Ph. Alc: 1500 UI/l

PTH: 350 ng/ml

25 OHD: 7 ng/ml

Quel diagnostic(s)?

Hyperparathyroïdie

hypoparathyroidie

Rachitisme carentiel

Rachitisme vitamino-résistant

Carence calcique

Quel diagnostic(s)?

Hyperparathyroïdie

hypoparathyroidie

Rachitisme carentiel

Rachitisme vitamino-résistant

Carence calcique

Low calcium intake

Low vitamin D intake

impaired calcium

absorption

Calcium

deficiency

Increased phosphate

excretion

hypocalcemia

Increased PTH secretion

Bone

hypophosphatemia

Decreased

growth plate apoptosis

Calcium/phosphate

release

kidney

Arch Ped, 2017

Low vitamin D intake

nmol/l µg/l

Toxic > 200 >80

Fully replete >70 >30

Insufficient

Low vitamin D intake

Angelina

Russian origin, adopted

6 years old: lower limbs deformity

Calcium: 2.4 mmol/l

Phosphate: 1.1 mmol/l

Urine calcium: < 0.01 mmol/mmol creat

Alkaline Phosphatase: 555 mUI/l

PTH: 65 ng/l

25 OH : 12 µg/l

FGF 23: normal range

Hypophosphatemic rickets ?

Vitamin D deficiency ?

Calcium deficiency ?

0.6 0.44 0.34 0.24 0.6 0.01 Ca/cr

38 34 82 42 12 25 D

30 33 25 65 PTH

pg/ml

782 658 450 392 456 555 ALP

1.60 1.43 1.38 1.36 1.22 1.12 Ph

mmol

2.60 2.31 2.31 2.34 2.37 2.4 Ca mmol/l

8 y 7 y 6 6 y 6 m 6 y 3 m 5 y 9 m 5 y 6 m

Vitamin D

100 000 x 2

Calcium

500 mg/d

Vitamin D

100 000 / 3 mths

Calcium

500 mg/d

Puberty

GnRH analog

95 % 85 % Ph

reabs

S2

25-OH

liver

1-OH

kidney

Hepathic osteodystrophy

chronic liver disease: vitamin D deficiency +++

malabsorption of fat-soluble vitamins: deficient intestinal fat-soluble vitamins malnutrition, lack of sunlight,

poor 25-hydroxylation :end-stage +++

Consequences:

increased PTH +++ bone resorption low vitamin D binding protein, albumin +++ falsely low 25OHD level: low total, elevated free

PTH reflects calcium status +++

1-hydroxylase

PTH

Low

calcium

free free

bound

bound

vitD BP vitD BP

Vitamin D deficiency

Increased PTH level

Low phosphate level

Increased alkaline phosphatase ++

low calciuria ++

Hepathic osteodystrophy: how to treat ?

Hogler et al, JPGN 2012

25 OHD

PTH

Energic monthly IM injection of D2 or D3 vit D (100 000

U) (stoss therapy): poor 25 hydroxylation

Completed by alphacalcidol or calcitriol

Appropriate calcium and phosphate

Cholestatic liver disease

Alexion-ESPE-2012

skin

Adapted from Holick, J. Clin Invest, 2006

Chouhan et al, Br. J. Dermatol, 2012

Personal data: 53 patients, 28 %, with 25 OHD < 10 ng/ml and increased PTH

High prevalence of vitamin D deficiency with increased PTH in skin diseases

Photobiology of vitamin D

Alexion-ESPE-2012

11 years 16 years

Theophille

Epidermolysis bullosa

Progressive rickets

Fractures

Low BMD (- 2.5 SD)

25 OH D: 12 ng/ml

Phosphate: 1.1 mmol/l

obesity

Fracture risk, low BMD (Bishop et al, JBMR, 2010)

Increased needs

Low calcium intake

DeLucia et al. J Clin Endocrinol Metab, 2003

3 months calcium

Normal 25 OHD level, increased PTH increased 1,25 OHD level

Frequent in tropical countries Thacher et al, Ann Trop Paediatr, 2006

Inadequate dietary calcium (200 mg/day)

Recommended 1- 8 years: 700-1000 mg/day

Food-based interventions to improve calcium status Thacher et al, Bone, 2012

Calcium deficiency can lead to rickets in the same way as vitamin D deficiency

0.03 0.02 0.01 Ca/cr

18 29 20 25 D

239 PTH

pg/ml

244 ALP

1.9 1.88 1.94 Ph

mmol

2.23 2.27 2.39 Ca mmol/l

14y 13 y9m 13 y

Vitamin D

100 000

/3 mths

Vitamin D

100 000

/1 mth

Phosphate excess

Calcium deficiency

Calcium 1g/d

Parenteral nutrition

Secondary hyper-PTH

Phosphate excess

Calcium defficiency

Chronic pseudo occlusive disease

0.2 0.02 0.03 0.02 0.01 Ca/cr

48 9 10 18 29 20 25 D

341 433 472 239 PTH

pg/ml

550 736 656 244 ALP

1.60 1.43 1.7 1.9 1.88 1.94 Ph

mmol

2.21 2.12 2.14 2.23 2.27 2.39 Ca mmol/l

15 y 14 y 9 14 y 6 14 y 13 y 9 13 y

Vitamin D

100 000

3 mths

Vitamin D

100 000

mth

Vitamin D

100 000

15 days

Vitamin D

100 000

Intramuscular/3 months

25 OHD deficiency

Calcium deficiency

Calcium 1g/d

Repeated or intramuscular vitamin D administration may be necessary, plus

calcium +++

0.16 0.00

116 117 84

76 206 89

491 736 445

1.17 1.65 1.59

2.30 2.28 2.26

16 y 3 16 15 y 4

0.10 0.06

70

72

491

1.27

2.21

16 y 6

Phosphate excess

Calcium deficiency

calcium

deficiency

Control of DMO is necessary

- 1.5 - 3.4

?

Douleurs M.

Inférieurs

Déformations

M. Inférieurs

Convulsions

tétanie

Bourelets

métaphysaires

Chapelet

costal

Mallet et al, Arch Pediatr 2004

Rachitisme symptomatique de l’adolescent

Fréquence du « déficit » (prévalence ?)

Misra et al, Pediatrics, 2011 Vidailhet et al, Arch Ped 2012 ???

Misra et al, Pediatrics, 2011

Controversies

Vieth, Best Pract & Res Clin Endocrinol, 2011

Holick et al, J Clin Endocrinol Metab, 2012

Percent of elevated PTH level and osteomalacia under

30 ng/ml

Priemel et al, JBMR, 2012

Low vitamin D intake

nmol/l µg/l

Toxic > 200 >80

Fully replete >70 >28

Replete >50 >20

Insufficient

Rachitismes carentiels

37

ENFANT

FEMME

ENCEINTE

NOURRISSON

0 18 mois 5 ans 10 ans 15 ans

80 000 à100 000 UI au 7ème mois

+ parents compliants

Posologie vit D (sein/ lait vache)

Enfant à terme :

1 000 à 1 200 UI / jour

Prémat. ou hypotophe

ou peau pigmentée :

1 500 UI / jour

Posologie vit D (laits artificiels)

400 à 800 UI / jour

ou parents peu compliants

80 000 à 100 000 UI / 2 à 3 mois

80 000

à 100 000 UI / 3 mois

pendant la période de

faible ensoleillement

80 000

à 100 000 UI / 2-3 mois

pendant la période de

faible ensoleillement

Suivi

médical

régulier

ADOLESCENT

Vit D

100 000 UI

25 OH D < 30 ng/ml 25 OH D > 30 ng/ml

stop Vit D 100 000 UI/ 15 j x 4

25 OH D< 30 ng/ml

Vit D 100 000 UI / 7 j x 4

25 OHD< 30 ng/ml 25 OHD > 30 ng/ml

stop

?

Apport de calcium oral

500 mg/j < 5 ans

1000 mg/j > 5 ans

Protocole vitamine D

Mucoviscidose

25 OH D > 30 ng/ml

stop

Recommandations de supplémentation en vitamine D

S’assurer d’apports calciques suffisants ++

200 à 260 mg/jour jusqu’à un an (= apports en calcium du lait maternel),

Puis 500 mg après un an

Un rachitisme à calcium et phosphate élevés

Regardez les phosphatases alcalines !

R. Robison, 1932 Identifie le rôle des esters phosphoriques

(rachitisme à calcium et phosphore élevés)

J. C. Rathbun, 1948 activité basse de phosphatase alcaline, terme d’hypophosphatasie

Am J Dis Child, 1948

Rôle dans l’hydrolyse de substrats endogènes

pyrophophate inorganique (PPi)

pyridoxal phosphate (PLP)

Gène TNSALP, 1 p36.1-p34

12 exons, Zn2+ metallo-enzyme

Site actif 15 aa

200 mutations décrites

Récessives autosomiques ou dominantes négatives

Historique

Buchet et al, Meth Mol Biol, 2013

phosphatase alcaline non spécifique de tissu (os, foie, rein, cerveau) gène TNALP Isoformes par modifications post translationnelles (O-glycosylation) test spécifique immunoenzymatique pour la forme osseuse (Ostase)

TNSALP

Excrétion

urinaire

Inhibe la minéralisation

Vitamine B6

Physiopathologie

Minéralisation: PPi, Pi

Hydroxyapatite (os)

Déphosphorylation du pyridoxal phosphate (vit B6)

entrée dans le neurone

• Suspicion de pathologie osseuse majeure (écho du 3e tr.) :

•Éperons métaphysaires

•Défaut d’ossification (crâne)

•Cotes grêles ++

• Parents consanguins (1er degré) en bonne santé

•Diagnostic de mutation hétérozygote chez la mère

P.R136C (E. Mornet)

Discussion d’IMG

•Décès H12 détresse respiratoire

•2ème grossesse pathologique (récurrence homozygote)

HYPOPHOSPHATASIE LETHALE

Période

anténatale

• Suspicion de pathologie

osseuse (écho du 3e tr.) :

•courbures des os longs

(humérus, fémur)

•cal osseux de la

diaphyse humérale

droite

• Parents consanguins

(1er degré)

HYPOPHOSPHATASIE FORME ANTENATALE

Période néonatale

• Naissance : – Terme 38 SA, Apgar 10

– SGA : PN 2930g, TN 46cm, PC 33.5cm

• Bilan sanguin : – Calcémie totale = 2.50 mmol/L

– PAL totales = 31 UI/L (N=205-571) soit un taux effondré, confirmé à 1 mois de vie

• Diagnostic génétique : Recherche de mutation du gène ALPL – Mutation C.896T > C (p.L299P) homozygote (E. Mornet)

– Transmission autosomique récessive

Complications

• A 10 semaines de vie : Crise hypercalcémique ̈ +++

• Déformations osseuses et leur retentissement (insuffisance respiratoire restrictive++)

• Risque fracturaire secondaire à la faible minéralisation osseuse

Ca totale = 3,14mmol/l => ↑ Phosph. = 1,89mmol/L => N PTH = 3pg/ml => ↓ 25OH vit. D = 78ng/ml => N 1-25OH2 vit. D = 11pg/ml => ↓ PAL totales = 38UI/L => ↓

Défaut de fixation

osseuse du calcium Prise en charge :

-Suppression des apports calciques -Perfusion de bisphosphonates

Complications osseuses

A 15 mois : HTIC (œdème papillaire) révélatrice d’une craniosténose (~30% des cas) craniosténose dite fonctionnelle

Chirurgie de craniosténose

Complications

• Insuffisance pondérale majeure

=> Nutrition entérale

• Retard statural multifactoriel et

petite taille à l’âge adulte

SNG

gastrostomie

Support nutritionnel vitamine B6 (pyridoxal) Contrôle des apports calciques :

objectif = ½ apports recommandés pour l’âge

Absence de traitement osseux spécifique Biphosphonates non recommandés car limitent l’ostéogénèse

Hypophosphatasia may lead to bone fragility : don’t miss it

Moulin et al, Eur J pediatr, 2008

Femoral fracture at 19 years

Lack of consolidation of femur fracture

Psychological impairement

Late evolution of infantile hypophosphatasia

Whyte, J Bone miner Res 2008

Formes symptomatiques de l’enfant :

Squelette : déformations

Retard de la marche

Retard staturo-pondéral

Chute prématurée des dents

lactéale

Fractures

Formes de l’adulte Fractures de stress répétées Prédisposition à la chondrocalcinose Chute prématurée des dents Douleurs chroniques Enthésopathies « Myopathie »

odontophosphatasie

Whyte et al, N Engl J Med, 2012

Whyte et al, N Engl J Med, 2012

55

D0

M6

hypophosphatasie infantile: traitement

Pas d’excès de calcium et vitamine D

Pas de bisphosphonates

Asfotase alfa

Before AA AA For Three Months

56

• improvement after 6 month, upon treatment with AA

• Relative rehabilitation

• consolidation

J Bone Miner Res, 2008

HPP « translation lag »

Preuve de concept chez

l’animal

Etude princeps humaine chez

l’enfant

(maladie ultra rare)

Phase III ENB 10 infantile

N Engl J Med, 2012

Validation HAS

2013-2016

2016

Phase III infantile/adulte

AMM ? 2016-2017

CONCLUSIONS

Faire une exploration complète (phosphocalcique et générale) si l’origine

carentielle n’est pas certaine

Réfléchir à la physiopathologie

Faire un traitement d’épreuve avec apport suffisant de vitamine D et de

calcium +++ (et phosphore)

Si insuffisant, réfléchir à une autre cause

Carence en vitamine D:

Il existe des recommandations pour le nourrisson (prématuré, allaité…), et

plus ou moins l’adolescent

Valeur cible: 30 ng/ml si on dose la vitamine D

Les sujets plus exposés: l’obèse, la peau

Quel risque en cas d’administration

« physiologique » de vitamine D: aucun