View
215
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
7/30/2019 Mol Cancer Ther 2011 Shrivastava 1161 72
1/13
47??6?73??9?.??84, Wzda`umjb Kla`ljI`tur Nop ?4! 47??,Nka Eolejt RmjtOumzrkum Umt`youroyo! Wozao N, Fzsklrfkuf`! Cjtknj J, Htkkwnol! jr oa,Owkwrku`u olb OzrkwmohpEolejt Ejaau dp Ekktb`lor`lh rmj Etkuu.roaf djrxjjlEollod`b`ka @lbzeju Wtkhtonnjb Ejaa Bjorm `l Dtjour
Zwborjb Yjtu`kl?7,??:=+?:5:.8?95,NER.?7.??77bk`3
Oeejuu rmj nkur tjejlr yjtu`kl ki rm`u otr`eaj or3
Norjt`oaUzwwajnjlrotp
mrrw3++ner,ooetckztloau,kth+eklrjlr+uzwwa+47??+7:+70+?:5:.8?95,NER.?7.??77,BE?,mrnaOeejuu rmj nkur tjejlr uzwwajnjlroa norjt`oa or3
E`rjb Otr`eajumrrw3++ner,ooetckztloau,kth+eklrjlr+?7+8+??9?,izaa,mrna%tji.a`ur.?
Rm`u otr`eaj e`rju 50 otr`eaju! ?5 ki xm`em pkz eol oeejuu ikt itjj or3
E`r`lh Otr`eajumrrw3++ner,ooetckztloau,kth+eklrjlr+?7+8+??9?,izaa,mrna%tjaorjb.ztau
Rm`u otr`eaj mou djjl e`rjb dp ? M`hmX`tj.mkurjb otr`eaju, Oeejuu rmj otr`eaju or3
J.no`a oajtru tjaorjb rk rm`u otr`eaj kt ckztloa,U`hl zw rk tjej`yj itjj jno`a.oajtru
Uzduet`wr`kluTjwt`lru olb
,wzduGooet,kthWzda`eor`klu Bjwotrnjlr orRk ktbjt tjwt`lru ki rm`u otr`eaj kt rk uzduet`dj rk rmj ckztloa! eklroer rmj OOET
Wjtn`uu`klu,wjtn`uu`kluGooet,kthBjwotrnjlr or
Rk tjqzjur wjtn`uu`kl rk tj.zuj oaa kt wotr ki rm`u otr`eaj! eklroer rmj OOET Wzda`eor`klu
Onjt`eol Ouuke`or`kl ikt Eolejt TjujotemEkwpt`hmr 47??kl Lkyjndjt 48! 47?4ner,ooetckztloau,kthBkxlakobjb itkn
Wzda`umjb Kla`ljI`tur Nop ?4! 47??6 BK@3?7,??:=+?:5:.8?95,NER.?7.??77
http://mct.aacrjournals.org/lookup/doi/10.1158/1535-7163.MCT-10-1100http://mct.aacrjournals.org/lookup/doi/10.1158/1535-7163.MCT-10-1100http://mct.aacrjournals.org/lookup/doi/10.1158/1535-7163.MCT-10-1100http://mct.aacrjournals.org/content/suppl/2011/05/09/1535-7163.MCT-10-1100.DC1.htmlhttp://mct.aacrjournals.org/content/suppl/2011/05/09/1535-7163.MCT-10-1100.DC1.htmlhttp://mct.aacrjournals.org/content/suppl/2011/05/09/1535-7163.MCT-10-1100.DC1.htmlhttp://mct.aacrjournals.org/content/10/7/1161.full.html#ref-list-1http://mct.aacrjournals.org/content/10/7/1161.full.html#ref-list-1http://mct.aacrjournals.org/content/10/7/1161.full.html#ref-list-1http://mct.aacrjournals.org/content/10/7/1161.full.html#related-urlshttp://mct.aacrjournals.org/content/10/7/1161.full.html#related-urlshttp://mct.aacrjournals.org/content/10/7/1161.full.html#related-urlshttp://mct.aacrjournals.org/cgi/alertshttp://mct.aacrjournals.org/cgi/alertsmailto:pubs@aacr.orgmailto:pubs@aacr.orgmailto:pubs@aacr.orgmailto:permissions@aacr.orgmailto:permissions@aacr.orgmailto:permissions@aacr.orghttp://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/mailto:permissions@aacr.orgmailto:pubs@aacr.orghttp://mct.aacrjournals.org/cgi/alertshttp://mct.aacrjournals.org/content/10/7/1161.full.html#related-urlshttp://mct.aacrjournals.org/content/10/7/1161.full.html#ref-list-1http://mct.aacrjournals.org/content/suppl/2011/05/09/1535-7163.MCT-10-1100.DC1.htmlhttp://mct.aacrjournals.org/lookup/doi/10.1158/1535-7163.MCT-10-11007/30/2019 Mol Cancer Ther 2011 Shrivastava 1161 72
2/13
7/30/2019 Mol Cancer Ther 2011 Shrivastava 1161 72
3/13
a`lju -?4), Iztrmjtnktj! EDB! `l eklczler`kl x`rm RME!`lbzeju wtkhtonnjb ejaa bjorm -WEB) `l ha`kno ejaau-?5),
WEB! o ejaa uz`e`bj wtkhton et`r`eoa rk bjyjakwnjlrolb r`uuzj mknjkurou`u! eol dj eaouu`i`jb oeektb`lh rkrmj nktwmkakhp ki o bp`lh ejaa, Owkwrku`u `u o rpwj @WEB `lykay`lh eouwouj oer`yor`kl! wmkuwmkr`bpa ujt`lj`lyjtu`kl olb BLO itohnjlror`kl -?2), Nktj tjejlrap!ozrkwmohp! o wtkejuu rtob`r`kloaap eklu`bjtjb o uzty`yoanjemol`un! xou oauk `nwa`eorjb ou o nkbj ki WEB!xmjl j}ejuu bj lkykuplrmju`sjb! bkzdaj njndtolj.jleakujb yju`eaju jlhzai olb bjhtobj ejaazaot eknwk.ljlru -?:), Rmj tjaor`klum`w djrxjjl owkwrkr e olbozrkwmoh`e bjorm `u eklrtkyjtu`oa -?9), Rmjp nop ekkw.jtorj! ekj}`ur! kt olrohkl`sj joem krmjt rk doaolej bjormyjtuzu uzty`yoa u`hloa`lh -?9), Xj ikzlb rmor EDB`lbzejb dkrm owkwrku`u olb ozrkwmohp `l dtjour eolejtejaau! olb jyoazorjb iztrmjt rmj jiijeru ki EDB kl rmjeknwaj} `lrjtwaop djrxjjl rmjuj 4 rpwju ki WEB `l
dtjour eolejt ejaa a`lju, Emotoerjt`s`lh nktj wtje`ujaprmj nolljt dp xm`em EDB f`aau dtjour eolejt ejaau x`aamjaw bji`lj rmj kwr`noa owwa`eor`klu ki EDB ou o eolejtrmjtowjzr`e,
Norjt`oau olb Njrmkbu
Ejaa ezarztj olb tjohjlruMznol ejaa a`lju NBO.ND.45?! NEI.8! UF.DT.5! ST.
8:.?! olb NEI.?7O VOnjt`eol Rpwj Ezarztj Ekaajer`kl-OREE)^ xjtj ezarztjb `l Bzadjeeku Nkb`jb JohajuNjb`zn -BNJN)! ?7* IDU! ?77 Z+nA wjl`e`aa`l! olb?77 nh+nA urtjwrknpe`l or 58E! :* EK4, OREE ejaa
a`lju otj rjurjb ikt Npekwaouno! wzt`rp! olb eklron`lolrudjiktj b`urt`dzr`kl, Oaa OREE ejaa a`lju xjtj `nnjb`orjapj}wolbjb kl bja`yjtp! olb lznjtkzu y`oau ki akx wou.uohj ejaau xjtj wtjujtyjb `l a`qz`b L4,Lky`oakiejaauxouwouuohjb ikt nktj rmol 4 nklrmu, EDB -b`uukayjb `ljrmolka) olb doi`aknpe`l O? -DOI) xjtj wztemoujb itknRket`u D`kue`jlej olb U`hno! tjuwjer`yjap, ON4:?!ON957! eowuosjw`lj! olb s.YOB.INF xjtj wztemoujbitkn JNBEmjn eoau, AE5! WOTW! w.J@I4o! w.OFR! OFR!w.nRKT! nRKT! w.2JDW?! 2JDW?! Ek} @Y! Dea.4! Do}!ujeklb n`rkemklbt o.bjt`yjb oer yorkt ki eouwouju-UNOE)! Iou.A! olb yoezkaot wtkrj`l uktr lh.52-Ywu52) olr`dkb`ju xjtj wztemoujb itkn Ejaa U`hloa`lhRjemlkakhp! @le, D@B! djea`l?! olb eouwouj olr`dkb`juxjtj wztemoujb itkn Uolro Etzs D`krjemlkakh`ju! @le,Rmj urtzerztju ki EDB! ON4:?! ON957! olb eowuosjw`ljotj wtky`bjb ou Uzwwajnjlrotp I`hztj U?,
Ejaa y`od`a`rp ouuopY`od`a rp xou ouujuujb dp zu`lh Ejaa Wtka`ijtor`kl
Ouuop F`r -Wtknjho) wjt nolzioerztjtu `lurtzer`klu,Ejaau xjtj rtjorjb x`rm `lb`eorjb eklejlrtor`klu kiEDB `l ujtzn.itjj BNJN, Oirjt 42 mkztu! ejaau xjtj`lezdorjb x`rm NRU ukazr`kl djiktj njouzt`lh odukt.dolej or 207 ln -Nkajezaot Bjy`eju), Rk oloapsj rmjjiijer ki eollod`lk`b `lm`d`rktu kl EDB rtjornjlr! ejaau
xjtj wtjrtjorjb ikt ? mkzt x`rm ON4:?! ON957! kteowuosjw`lj! djiktj EDB `lezdor`kl,
Owkwrku`u ouuopOwkwrku`u xou qzolr`i`jb dp zu`lh iazktjuej`l `ukrm`k.
epolorj Ollj}`l Y Owkwrku`u Bjrjer`kl F`r -DB.Wmot.n`lhjl), Ejaau xjtj rtjorjb x rm `letjou`lheklejlrtor`klu ki EDB ikt 42 mkztu! olb Ollj}`l Yuro`l`lh xou ouujuujb wjt nolzioerztjtu `lurtzer`klu!zu`lh IOEUeol iakx eprknjrjt -DB D`kue`jleju),
Bjrjer`lh tjoer`yj k}phjl uwje`juRk oloapsj tjoer`yj k}phjl uwje`ju -TKU)! ejaau xjtj
`lezdorjb x rm ?7 nnka+A :.-olb.9).eotdk}p.47!87.b`emaktkb`mpbtkiazktjuej`l b`oejrorj -BEI.BO6 @ly`rtk.hjl) ikt 57 n`lzrju! xoumjb! olb `lezdorjb x`rm ?7nnka+A ki rmj TKU ueoyjlhjt o.rkekwmjtka -RKE6 OetkuKthol`eu3 I`umjt Ue`jlr`i`e ZUO) olb+kt EDB -: nnka+A)ikt ?4 mkztu, TKU -iazktjuejlr htjjl) xjtj qzolr`i`jb dp
iakx eprknjrtp,
_zolr`ip`lh ozrkwmohp x`rm oet`b`lj ktolhjuro`l`lh
Oet`b`lj ktolhj -U`hno) xou zujb rk qzolr`ip ozrkw.mohp, Ejaau xjtj rtjorjb x`rm o eklrtka kt EDB -: nnka+Aolb ?7 nnka+A) ikt 42 mkztu! `lezdorjb ikt ?: n`lzrjux`rm oet`b`lj ktolhj -? nh+nA)! bjroemjb! olb oloapsjbdp iakx eprknjrtp, Rmj `lrjlu`rp ki oet`b`lj ktolhjiazktjuejlej -tjb) tjiajeru rmj bjhtjj ki ejaazaot oe`b rp!xm`em wku`r`yjap ekttjaorju x`rm ozrkwmohp ajyjau,
Jajertkl n`etkuekwp
Ejaau xjtj rtjorjbx`rmo eklrtka kt 8,: nnka+A EDBikt?9 mkztu! rmjl i`}jb! jndjbbjb! ujer`kljb! nkzlrjb! olburo`ljb ou wtjy`kzuap bjuet`djb -?8), Uwje`njlu xjtjwmkrkhtowmjb dp zu`lh o CJKA ?477J] jajertkl n`etk.uekwj -CJKA A`n`rjb),
Oloapu`u ki n`rkemklbt`oa njndtolj rtolu`r`klRmj n`rkemklbt`oa njndtolj wkrjlr`oa -NNW) wtkdj
5!57.b`mj}pak}oeotdkepol`lj `kb`bj -B`KE9-5)6 @ly`rtk.hjl) xou zujb rk urzbp emolhju `l NNW, Ejaau xjtjrtjorjb x`rm EDB -7?7 nnka+A) ikt ?4 mkztu! `lezdorjbx`rm 27 lnka+A B`KE9-5) ikt 47 n`lzrju! rtpwu`l`sjb!olb oloapsjb dp iakx eprknjrtp -DB D`kue`jleju),
@ukaor`lh n`rkemklbt`oa olb eprkuka`e ejaazaotitoer`klu
N`rkemklbt`oa olb eprkuka`e itoer`klu xjtj `ukaorjb dpzu`lh N`rkemklbt`o+Eprkuka Itoer`klor`kl F`r -D`kY`.u`kl) wjt nolzioerztjtu `lurtzer`klu, O EK] @Y olr`.dkbp xou zujb rk ouujuu n`rkemklbt`oa itoer`kl wzt`rp,
Xjurjtl dakr oloapu`uEjaau xjtj rtjorjb x`rm EDB -7?7 nnka+A) ikt 42
mkztu! zlajuu krmjtx`uj `lb`eorjb, Wtkrj`l apuorju xjtjujwotorjb kl LzWOHJ wtjeour hjau -@ly`rtkhjl)! rtolu.ijttjb rk 7,2:.nn l`rtkejaazakuj njndtolju -D`k.Tob
Umt`youroyo jr oa,
Nka Eolejt Rmjt6 ?7-8) Czap 47?? Nkajezaot Eolejt Rmjtowjzr`eu??94
Onjt`eol Ouuke`or`kl ikt Eolejt TjujotemEkwpt`hmr 47??kl Lkyjndjt 48! 47?4ner,ooetckztloau,kthBkxlakobjb itkn
Wzda`umjb Kla`ljI`tur Nop ?4! 47??6 BK@3?7,??:=+?:5:.8?95,NER.?7.??77
http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/7/30/2019 Mol Cancer Ther 2011 Shrivastava 1161 72
4/13
Aodktorkt`ju)! wtkdjb x`rm uwje`i`e wt`notp olr`dkb`ju!olb `lezdorjb x`rm rmj`t tjuwjer`yj ujeklbotp olr`dk.b`ju, Wtkrj`lu xjtj bjrjerjb x`rm Xjurjtl A`hmrl`lh WazuJEA Uzdurtorj -Wjtf`l.Janjt), Njndtolju xjtj urt`wwjbdp zu`lh Tj.Dakr Wazu -N`aa`wktj)! olb tjwtkdjb dp zu`lhhapejtoabjmpbj.5.wmkuwmorj bjmpbtkhjlouj -HOWBM)ou o akob`lh eklrtka,
@nnzlkwtje`w`ror`klEjaau xjtj apujb kl `ej `l ejaa apu`u dziijt -Ejaa U`hloa.
`lh Rjemlkakhp), Uonwaju xjtj hjlrap tkefjb kyjtl`hmrx`rm ol olr`.Djea`l? olr`dkbp or 2E, Rmj olr`hjlolr`.dkbp eknwaj}ju xjtj j}rtoerjb dp zu`lh Wtkrj`l OUjwmotkuj Djobu -HJ Mjoarmeotj), @nnzlkwtje`w`ror`kl-@W) wtkbzeru xjtj dk`ajb `l Aojnna` Uonwaj Akob`lhDziijt -D`kTob) olb oloapsjb dp Xjurjtl dakr,
Uror`ur`eoa oloapujuUror`ur`eoa oloapuju xjtj bklj dp zu`lh o urolbotb
4.ro ajb Urzbjlru r rjur, Rmj yoazju ki W 1 7,7: xjtjeklu`bjtjb uror`ur`eoaap u`hl`i`eolr,
Tjuzaru
EDB `lbzeju eklejlrtor`kl.bjwjlbjlr ejaa bjorm `ldtjour eolejt ejaa a`lju `l o tjejwrkt.`lbjwjlbjlrnolljt
Rmj ujlu`r y rp ki dtjour eolejt ejaau rk olr eolejtohjlru bjwjlbu `l wotr kl jurtkhjl tjejwrkt urorzu -?=),Xj oloapsjb rmj jiijeru ki EDB kl dtjour eolejt ejaau dpzu`lh dkrm jurtkhjl tjejwrktyj -NEI.8 olb ST.8:.?)olb jurtkhjl tjejwrktyj -NBO.ND.45? olb UF.DT.5)
ejaa a`lju x`rm ol NRU y`od`a`rp ouuop, Ejaau xjtj rtjorjbx`rm EDB -7?7 nnka+A) ikt 42 mkztu, EDB u`hl`i`eolrapbjetjoujb ejaa y`od`a`rp ki dkrm jurtkhjl tjejwrktyj olbjurtkhjl tjejwrktyj ejaa a`lju `l o eklejlrtor`kl.bjwjl.bjlr nolljt -I`h, ?O),
Lj}r!xj j}on`ljb rmj rpwj ki ejaa bjorm dp xm`em EDBnjb`orju `ru eprkrk}`e jiijeru kl dtjour eolejt ejaau, Rkouujuu xmjrmjt EDB `lbzejb owkwrku`u `l rmjuj ejaa a`lju!xj rtjorjb rmjn x`rm o tolhj ki EDB eklejlrtor`klu ikt42 mkztu! olbqzolr i`jb Ollj}`l Y uro`l`lh! o notfjt iktjotap owkwrku`u! dp zu`lh iakx eprknjrtp, O eklejlrto.r`kl.bjwjlbjlr `letjouj `l rmj Ollj}`l Ywku`r`yj ejaauxou kdujtyjb `l EDB.rtjorjb! jurtkhjl tjejwrktyj! olbjurtkhjl tjejwrktyj dtjour eolejt ejaau! `lb`eor`lh`lbzer`kl ki owkwrku`u `l oaa ejaa a`lju j}on`ljb -I`h, ?D),
Xj oauk eknwotjb rmj jiijeru ki EDB kl rmj y`od`a`rp kiNBO.ND.45? dtjour eolejt ejaau olb NEI.?7O ejaau! olklrznkt`hjl`e! mznol! nonnotp jw`rmja oa ejaa a`lj-?0), Oarmkzhm EDB bjetjoujb rmj y`od`a`rp ki dkrm ejaaa`lju `l o eklejlrtor`kl.bjwjlbjlr nolljt! u`hl`i`eolrapnktj NEI.?7O ejaau uzty`yjb EDB rtjornjlr ou eknwotjbx`rm rmj dtjour eolejt ejaau -I`h, ?E)! uzhhjur`lh rmor EDBnop wtjijtjlr oaap f`aa eolejt ejaau yjtuzu lktnoa ejaau,
Rk bjrjtn`lj xmjrmjt EDB njb`orju ejaa bjorm y`oED?! ED4! kt rmj yoaa`lk`b tjejwrkt! xj tjwjorjb rmjy`od`a`rp ouuop x`rm : nnka+A EDB olb x`rm ? nnka+A
olb 4 nnka+A ki rmj ikaakx`lh olrohkl`uru3 ON4:? -ujaje.r`yj ikt ED?)! ON957 -ujajer`yj ikt ED4)! olb eowuosjw`lj-ujajer`yj ikt rmj yoaa`lk`b tjejwrkt), NBO.ND.45? ejaaurtjorjb x`rm `lb`y`bzoa olrohkl`uru b`uwaopjb y`od`a`rpajyjau jqz`yoajlr rk zlrtjorjb ejaau -boro lkr umkxl),Oarmkzhm rtjornjlr x`rm EDB oaklj olb `l eknd`lor`klx`rm j`rmjt eklejlrtor`kl ki joem olrohkl`ur tjuzarjb `lu`hl`i eolr akuu ki y`od`a rp eknwotjb x`rm zlrtjorjb ejaau!y`od`a`rp ajyjau xjtj ljotap `bjlr`eoa onklh oaa rtjornjlreknd`lor`klu -I`h, ?B), Xj `lrjtwtjr rmjuj boro rk `lb`.eorj rmor EDB.`lbzejb eprkrk}`e`rp `l NBO.ND.45? ejaaukeeztu `lbjwjlbjlr ki rmjuj 5 tjejwrktu,
EDB `lbzeju dkrm owkwrku`u olb ozrkwmohp `lNBO.ND.45? dtjour eolejt ejaau
Tjejlrap! RME xou tjwktrjb rk `lbzej ozrkwmoh`e ejaabjorm `l ha`kno ejaau -9), Rk bjrjtn`lj xmjrmjt EDB nopoauk dj f`aa`lh eolejt ejaau dp ozrkwmohp! xj j}on`ljbrmj nktwmkakh`e emolhju `l EDB.rtjorjb NBO.ND.45?
ejaau dp zu`lh jajertkl n`etkuekwp, Xj kdujtyjb lzeajoteklbjluor`kl olb noth`lor`kl -I`h, 4O! wolja d)! emot.oerjt ur`eu rpw`eoa ki owkwrku`lh ejaau, @l obb`r kl! xjlkrjb nktwmkakh`ju eklu`urjlr x`rm ozrkwmohp3`letjoujb yoezka`sor`kl olb ajuu `lrtoejaazaot ktholjaaju-I`h, 4O! woljau d olb b)! njndtolj xmktau olb yoezkajueklro`l`lh aonjaaot urtzerztju olb+kt bjhtob`lh ktho.ljaaju -I`h, 4O! wolja e)! bkzdaj.njndtoljb yoezkajuizu`lh x`rm apukuknju -I`h, 4O! wolja b)! olb uxkaajln`rkemklbt`o bjyk`b ki et`uroj -I`h, 4O! wolja j), Rmjujboro uzhhjurjb rmj ekj}`urjlej ki owkwrku`u olb ozrkw.mohp `l EDB.rtjorjb ejaau, Rk ekli`tn rmj ekoer`yor`kl kirmjuj 4 ejaa bjorm wormxopu! xj zujb Xjurjtl dakr olo.
apu`u rk j}on`lj rmj j}wtjuu`kl ki owkwrku`u. olb ozrkw.mohp.uwje`i`e wtkrj`lu -I`h, 4D), Bzt lh ozrkwmohp!n`etkrzdzaj.ouuke`orjb wtkrj l ? a`hmr emo`l 5! AE5.@! `utjetz`rjb rk rmj ozrkwmohkuknj njndtolj! orroemju rkozrkwmoh`e yoezkaju! olb `u eklyjtrjb `lrk akxjt n`hto.rktp iktn! AE5.@@, Djeozuj AE5.@@ iktnor`kl -AE5 a`w`bo.r`kl) `u o fjp urjw `l ozrkwmohp! `r `u kirjl eklu`bjtjb olozrkwmohp.uwje i`e notfjt -47), Eajoyohj ki WOTW keeztubkxlurtjon ki eouwouj oer`yor`kl olb `u eklu`bjtjb ouwje`i`e notfjt ki owkwrku`u -4?), Zwkl j}on`lor`kl kirmjuj wtkrj`lu! xj kdujtyjb o eklejlrtor`kl.bjwjlbjlr`letjouj ki dkrm AE5.@@ olb eajoyjb WOTW -I`h, 4D)!`lb`eor`lh rmj ekj}`urjlej ki ozrkwmohp olb owkwrku`u`l EDB.rtjorjb dtjour eolejt ejaau,
Rk bjrjtn`lj xmjrmjt b`iijtjlr EDB eklejlrtor`klutjuzarjb `l ol oarjtjb tor`k ki owkwrku`u olb ozrkwmohp!xj `lezdorjb NBO.ND.45? ejaau x`rm `letjou`lh ekl.ejlrtor`klu ki EDB ikt 42 mkztu, Dp zu`lh iakx eprknjrtp!xj qzolr`i`jb rmj wjtejlrohj ki ozrkwmoh`e ejaau x`rmoet`b`lj ktolhj! olb rmj wjtejlrohj ki owkwrkr`e ejaaux`rm Ollj}`l Y, Xj kdujtyjb akx! jqz`yoajlr ajyjau kiowkwrku`u olb ozrkwmohp `l zlrtjorjb NBO.ND.45?ejaau -I`h, 4E), Dkrm owkwrku`u olb ozrkwmohp `letjoujb`l o EDB. lbzejb! eklejlrtor`kl.bjwjlbjlr nolljt-I`h, 4E), Or : nnka+A EDB! rmjtj xou u`hl`i`eolrap nktjozrkwmohp rmol owkwrku`u `l NBO.ND.45? ejaau -I`h, 4E),
EDB @lbzeju Wtkhtonnjb Ejaa Bjorm `l Dtjour Eolejt Ejaau
xxx,ooetckztloau,kth Nka Eolejt Rmjt6 ?7-8) Czap 47?? ??95
Onjt`eol Ouuke`or`kl ikt Eolejt TjujotemEkwpt`hmr 47??kl Lkyjndjt 48! 47?4ner,ooetckztloau,kthBkxlakobjb itkn
Wzda`umjb Kla`ljI`tur Nop ?4! 47??6 BK@3?7,??:=+?:5:.8?95,NER.?7.??77
http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/7/30/2019 Mol Cancer Ther 2011 Shrivastava 1161 72
5/13
Oarmkzhm dkrm iktnu ki WEB eklr`lzjb rk `letjouj x`rm`letjou`lh EDB eklejlrtor`kl! rmj`t kyjtoaa ajyjau xjtjlkr u`hl`i eolrap b`iijtjlr or ?7nnka+A EDB -I`h, 4E), Xj`lrjtwtjrjb rmjuj boro rk `lb`eorj rmor ozrkwmohp nopmoyj wtjejbjb owkwrku`u `l EDB.rtjorjb dtjour eolejtejaau6 mkxjyjt! rm`u nzur dj ekli`tnjb dp j}on`l`lh rmjowkwrku`u+ozrkwmohp tor`k or yot`kzu r`nju oirjt rtjor.njlr x`rm o u`lhaj EDB eklejlrtor`kl -j,h,! : nnka+A),
EDB njb`orju ozrkwmohp olb owkwrku`u dp `lbze`lhJT urtjuu `l dtjour eolejt ejaau olb `lm`d`r`lh OFR+nRKT+2JDW? u`hloa`lh
@l jzfotpkr`e ejaau! jlbkwaoun`e tjr`ezazn -JT) urtjuuwaopu ol `nwktrolr tkaj `l rmj `lbzer`kl ki ozrkwmohp `ltjuwkluj rk nzar`waj ejaazaot urtjuuktu, Ol jota`jt urzbptjyjoajb rmor EDB rtjornjlr ki NBO.ND.45? ejaau ajb rkEo jiiaz}! o wmpu kakhp eknnklap tjuzar`lh `l JTurtjuu -??), Rk ouujuu xmjrmjt EDB eol eozuj JT urtjuu`l NBO.ND.45? ejaau! xj j}on`ljb dp Xjurjtl dakr
oloapu`u! rmj wmkuwmktpaor`kl urorzu ki J@I4o! o wzror`yjnotfjt ki JT urtjuu, X`rm`l 4 mkztu ki rtjornjlr x`rm :nnka+A EDB! J@I4o wmkuwmktpaor`kl `letjoujb u`hl`i`.eolrap! `lb`eor`lh rmj `lbzer kl ki JT urtjuu dp EDB-I`h, 5O),
OFR `u o uzty`yoa nkajezaj! olb `ru bjetjoujb wmku.wmktpaor`kl wtjejbju rmj `lbzer`kl ki dkrm ozrkwmohpolb owkwrku`u -44), Xj kdujtyjb bjetjoujb ajyjau kiwmkuwmktpaorjb OFR djrxjjl 2 olb 42 mkztu oirjt rtjor.njlr x`rm EDB -I`h, 5O), AE5.@@ ajyjau `letjoujb djrxjjl?9 olb 42 mkztu wkur.EDB rtjornjlr! tjwtjujlr`lh rmj`lbzer`kl ki ozrkwmohp, Djrxjjl ?9 olb 42 mkztu wkur.rtjornjlr! xj kdujtyjb o u`hl`i`eolr btkw `l wtk.WOTWajyjau olb o u`hl`i`eolr `letjouj `l eajoyjb WOTW-I`h, 5O)! tjiajer`lh rmj `lbzer`kl ki owkwrku`u, Rk ekl.i`tn rmj r`nj.bjwjlbjlr! EDB.`lbzejb `letjouj `l owkw.rku`u `l NBO.ND.45? ejaau! xj qzolr`i`jb Ollj}`l Ywku r`y`rp zlbjt eklb`r klu `bjlr`eoa rk rmor zujb iktrmj Xjurjtl dakr oloapu u, Eklu`urjlr x`rm rmj boro
O D
E
B
Ejaauzty`yoa-*
kieklrtka)
Ejaauzty`yoa-*k
ieklrtka)
Ejaauzty`yoa-*k
ieklrtka)
*Owkw
rku`u
?77
=7
97
27
47
7
?77
?47
=7
97
27
47
7
?77
?47
=7
97
27
47
7 : : : : : ::EDB -nka+A)
4? ON4:? -nka+A)
4? ON957 -nka+A)
4? Eowosjw`lj -nka+A)
?77
=7
97
27
47
7
7 4,: : 8,: ?7
NBO.ND.45?
NBO.ND.45?
##
##
##
NEI.?7O
NEI.8UF.DT.5
ST.8:.?
NBO.ND.45?
NEI.8
UF.DT.5
ST.8:.?
EDB eklejlrtor`kl -nka+A)
7 4,: : 8,: ?7
EDB eklejlrtor`kl -nka+A)
7 4,: : 8,: ?7
EDB eklejlrtor`kl -nka+A)
I`hztj ?, EDB `lbzeju
eklejlrtor`kl.bjwjlbjlr ejaa
bjorm olb owkwrku`u `l dtjour
eolejt ejaa a`lju `l o tjejwrkt.
`lbjwjlbjlr nolljt, O! ejaa
uzty`yoa -ou njouztjb dp NRU
ouuop) ki yot`kzu dtjour eolejt
ejaa a`lju rtjorjb x`rm `letjou`lh
eklejlrtor`klu ki EDB ikt 42
mkztu, D! wjtejlrohj ki owkwrku`u
-ou njouztjb dp wjtejlrohj ki
Ollj}`l Ywku`r`yj ejaau) `l
yot`kzu dtjour eolejt ejaa a`lju
rtjorjb x`rm `letjou`lh
eklejlrtor`klu ki EDB ikt 42
mkztu, E! ejaa uzty`yoa -ou
njouztjb dp NRU ouuop) ki NBO.
ND.45? dtjour eolejt ejaau olb
NEI.?7O! lklrznkt`hjl`enonnotp! olb jw`rmja`oa ejaau
rtjorjb x`rm `letjou`lh
eklejlrtor`klu ki EDB ikt
42 mkztu, -##! W 7,7?), B! ejaa
uzty`yoa -ou njouztjb dp NRU
ouuop) ki NBO.ND.45? ejaau
rtjorjb x`rm 7 kt : nnka+A EDB
oaklj olb wtjrtjorjb ikt ? mkzt
x`rm `lb`eorjb eklejlrtor`klu ki
rmj ED? olrohkl`ur ON4:?! rmj
ED4 olrohkl`ur ON957 kt rmj
yoaa`lk`b olrohkl`ur eowuosjw`lj
olb rmjl EDB, Boro itkn I`hztj
?OB tjwtjujlr rmj njol UB ki
or ajour 5 `lbjwjlbjlr
j}wjt`njlru,
Umt`youroyo jr oa,
Nka Eolejt Rmjt6 ?7-8) Czap 47?? Nkajezaot Eolejt Rmjtowjzr`eu??92
Onjt`eol Ouuke`or`kl ikt Eolejt TjujotemEkwpt`hmr 47??kl Lkyjndjt 48! 47?4ner,ooetckztloau,kthBkxlakobjb itkn
Wzda`umjb Kla`ljI`tur Nop ?4! 47??6 BK@3?7,??:=+?:5:.8?95,NER.?7.??77
http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/7/30/2019 Mol Cancer Ther 2011 Shrivastava 1161 72
6/13
orro`ljb dp Xjurjtl dakrr`lh! xj kdujtyjb o u`hl`i`eolr`letjouj `l Ollj}`l Ywku`r`yj NBO.ND.45? ejaau ?9olb 42 mkztu oirjt EDB rtjornjlr -I`h, 5D), Rmjuj borouzhhjur rmor EDB wtknkrju ozrkwmohp olb owkwrku`u `ldtjour eolejt ejaau dp `lbze`lh JT urtjuu olb bkxltjhz.aor`lh OFR u`hloa`lh,
Rmj OFR+nRKT+2JDW? u`hloa`lh wormxop `u itj.qzjlrap oer`yorjb `l mznol eolejtu, @r nkbzaorju dtjour
eolejt njrourou`u! eolejt ejaa wtka`ijtor`kl! olb oeqz`tjbbtzh tju`urolej, @l obb`r`kl! ozrkwmohp eol dj njb`orjbdp `lm`d`r`lh rmj nRKT wormxop -44), Djeozuj xjkdujtyjb bjetjoujb wmkuwmktpaor`kl ki OFR olb rmj`lbzer kl ki WEB `l EDB.rtjorjb dtjour eolejt ejaau!xj j}on`ljb dp Xjurjtl dakr oloapu`u rmj wmku.wmktpaor`kl urorzu ki nRKT olb `ru bkxlurtjon jiijerkt2JDW? `l NBO.ND.45? ejaau -I`h, 5E), Xj kdujtyjb o
I`hztj 4, EDB `lbzeju dkrm
owkwrku`u olb ozrkwmohp l NBO.
ND.45? dtjour eolejt ejaau, O!
tjwtjujlror`yj jajertkl
n`etkhtowmu ki zlrtjorjb NBO.
ND.45? ejaau -o) olb NBO.ND.
45? ejaau rtjorjb x`rm 8,: nnka+A
EDB ikt ?9 mkztu -d! e! b! olb j)6
L! lzeajzu6 ikt woljau o olb d!
ueoaj dotu! 4 nn, Ikt e! b! olb j!
ueoaj dotu! :77 ln, Wolja e! ajir
ottkx`lb`eorju njndtoljxmktau,
T`hmr ottkx `lb`eorju yoezkaj
i`aajb x`rm bjhtob`lh ktholjaaju,
Wolja b! bkzdaj.njndtoljbyoezkaj izu`lh x`rm apukuknj
-`lb`eorjb dp bkzdaj.mjobjb
ottkx), Ottkx mjobu `lb`eorj
jnwrp yoezkaju, Wolja j!
ourjt`uf `lb`eorju uxkaajl
n`rkemklbt`kl bjyk`b ki et`uroj,
D! tjwtjujlror`yj Xjurjtl dakr
oloapu`u ki WOTW eajoyohj olb
AE5 a`w`bor`kl `l NBO.ND.45?
ejaau rtjorjb x`rm `letjou`lh
eklejlrtor`klu ki EDB ikt 42
mkztu, HOWBM zujb ou akob`lh
eklrtka, E! wjtejlrohj ki
ozrkwmohp -ou njouztjb dp
wjtejlrohj ki oet`b`lj ktolhj
wku`r`yj ejaau) olb wjtejlrohj kiowkwrku`u -ou njouztjb dp
wjtejlrohj ki Ollj}`l Ywku`r`yj
ejaau) `l NBO.ND.45? ejaau
rtjorjb x`rm `letjou`lh
eklejlrtor`klu ki EDB ikt
42 mkztu, Boro tjwtjujlr rmj
njol UB ki or ajour 5
`lbjwjlbjlr j}wjt`njlru,
-##! W 7,7?),
O o d
be j
#
L
D
E
WEB
-*k
iozrkwmohpolbowkwrku`u)
?77
=7
97
27
47
7
7 : ?7
EDB eklejlrtor`kl -nka+A)
EDB eklejlrtor`kl -nka+A)
7 4,: : 8,: ?7
AE5.@AE5.@@
Eajoyjb.WOTW
Wtk.WOTW
HOWBM
Oet`b`lj ktolhj -ozrkwmohp)
Ollj}`l Y -owkwrku`u)##
EDB @lbzeju Wtkhtonnjb Ejaa Bjorm `l Dtjour Eolejt Ejaau
xxx,ooetckztloau,kth Nka Eolejt Rmjt6 ?7-8) Czap 47?? ??9:
Onjt`eol Ouuke`or`kl ikt Eolejt TjujotemEkwpt`hmr 47??kl Lkyjndjt 48! 47?4ner,ooetckztloau,kthBkxlakobjb itkn
Wzda`umjb Kla`ljI`tur Nop ?4! 47??6 BK@3?7,??:=+?:5:.8?95,NER.?7.??77
http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/7/30/2019 Mol Cancer Ther 2011 Shrivastava 1161 72
7/13
eklejlrtor`kl.bjwjlbjlr bjetjouj `l rmj wmkuwmktpao.r`kl ki dkrm wtkrj`lu oirjt EDB rtjornjlr -I`h, 5E)! `lb`.eor`lh o bjetjouj `l OFR+nRKT+2JDW? u`hloa`lh,
Jzfotpkr`e `l`r`or`kl ioerkt 2J -j@I2J) `u o bkxlurtjonjiijerkt ki 2JDW? `l rm`u u`hloa lh wormxop, @r d`lbu rk rmjnTLO 8.njrmpa hzolku`lj eow urtzerztj olb ioe`a`rorjurmj rtoluaor`kl ki yot`kzu wtkrk.klekhjl`e wtkrj`lu uzemou e.Npe olb epea`l B? -45), @l ol jota`jt wzda`eor`kl!xj umkxjb rmor epea`l B? `u bkxlurtjon ki j@I2J `lrmj OFR+nRKT+2JDW? wormxop -42), Rmjtjiktj! xj
oloapsjb rmj wtkrj`l ajyjau ki epea`l B? `l EDB.rtjorjbdtjour eolejt ejaau, Xj kdujtyjb o u`hl`i`eolr bjetjouj `lepea`l B? j}wtjuu`kl `l rmj EDB.rtjorjb yjtuzu eklrtka.rtjorjb dtjour eolejt ejaau -I`h, 5E), Rmjuj tjuzaru uzwwktrkzt i`lb`lh rmor EDB `lm`d`ru OFR+nRKT+2JDW?! oet`r`eoa klekhjl`e wormxop,
EDB `lbzeju owkwrku`u `l NBO.ND.45? ejaau y`ormj n`rkemklbt`o.njb`orjb u`hloa`lh wormxop
Djeozuj xj kdujtyjb owkwrku`u `l EDB.rtjorjb dtjoureolejt ejaau! xj j}waktjb iztrmjt rmj nkajezaot njemol.`unu `lykayjb `l rmj EDB.njb`orjb owkwrku`u ki NBO.ND.45? ejaau, U`hloa`lh dp dkrm n`rkemklbt`o.njb`orjbolb bjorm tjejwrktnjb`orjb wormxopu eklyjthj or eou.wouju .8! .0! olb+kt .5 -4:), Rmzu! xj j}on`ljb rmj jiijerki EDB kl rmj eajoyohj ki wtkeouwouju .5! .8! olb .0 `lrkrmj unoaajt eouwouju .5! .8! olb .0! tjuwjer`yjap! dp Xju.rjtl dakr oloapu`u, Xj kdujtyjb o eklejlrtor`kl.bjwjl.bjlr `letjouj `l oaa 5 eajoyjb eouwouju oirjt EDB
rtjornjlr -I`h, 2O),N`rkemklbt`o waopu o ejlrtoa tkaj `l owkwrkr`e ejaa
bjorm! xm`em `u njb`orjb dp kzrjt njndtolj wjtnjod`.a`sor`kl `l tjuwkluj rk bjorm rt`hhjtu uzem ou BLObonohj olb htkxrm ioerkt bjwt`yor`kl -4:), N`rkemkl.bt`oa njndtolj wjtnjod`a`sor`kl `lbzeju rmj tjajouj kirmj owkwrkr`e nkajezaju eprkemtknj e olb Unoe+B@O.DAK rk rmj eprkuka! xm`em ajobu rk eouwouj.bjwjlbjlrowkwrku`u -4:), Mjlej! xj oloapsjb NNW `l eklrtka.rtjorjb olb EDB.rtjorjb NBO.ND.45? ejaau dp zu`lhB`kE9-5) -I`h, 2D), Xj kdujtyjb b`uu`wor`kl ki NNW `lo eklejlrtor`kl.bjwjlbjlr nolljt ou tjiajerjb dp ol`letjoujb wjtejlrohj ki ejaau x`rm akx B`kE9-5) iazktju.
ejlej! `lb`eor`lh jlmolejb n`rkemklbt`oa njndtoljwjtnjod`a`rp -I`h, 2D),Zwurtjon ki n`rkemklbt`oa njndtolj wjtnjod`a`so.
r`kl! wtkeouwouj.= `u oer`yorjb dp wtkrjkapr`e eajoyohj,D@B `u o wtkowkwrkr`e Dea.4 ion`ap njndjt olb o uzd.urtorj ikt oer`yorjb eouwouj.= xm`em tju`bju `l dkrm rmjeprkuka olb n`rkemklbt o ki ejaau ou ol `loer yj wtjeztukt-4:), Wtkrjkapr`e eajoyohj ki D@B dp eouwouj.= eklyjtrueprkuka`e D@B rk `ru oer yj iktn! r.D@B! xmjtjzwkl `rrtoluakeorju rk rmj n`rkemklbt`o -49), Nktjkyjt! eajoyjbD@B eol ekkwjtorj x`rm krmjt wtkowkwrkr`e Dea.4 njn.djtu! `leazb`lh Do} olb+kt Dof! rk jlmolej n`rkemkl.bt`oa njndtolj wjtnjod`a`sor`kl -4:), @l rm`u urzbp! xjkdujtyjb o eklejlrtor`kl.bjwjlbjlr! EDB.`lbzejb jaj.yor kl ki Do} -I`h, 2E)6 mkxjyjt! Dof ajyjau b`b lkremolhj -boro lkr umkxl),
@l obb`r`kl rk `lrtoejaazaot bjorm u`hloa`lh! n`rkemkl.bt o.doujb owkwrku`u eol dj `l r`orjb dp jlhoh`lh yot kzubjorm u`hloa`lh tjejwrktu kl rmj ejaa uztioej! `leazb`lhIou.A olb RTO@A -48), Rk emotoerjt`sj nktj wtje`ujap rmjnjemol`unu ki EDB.`lbzejb owkwrku`u! xj j}on`ljb dpXjurjtl dakr oloapu`u rmj ajyjau ki Iou.A! RTO@A! wtkeouwouj.=! eouwouj.=! D@B! olb r.D@B `l xmkaj ejaa apuorjuki NBO.ND.45? ejaau oirjt rtjornjlr x`rm yot`kzu ekl.ejlrtor`klu ki EDB, Xj kdujtyjb o eklejlrtor`kl.bjwjl.bjlr `letjouj `l Iou.A j}wtjuu`kl -I`h, 2E)! dzr RTO@A
O
D
E
*Owkwrku`u
:7
27
57
47
?77
R`nj wkur.EDB rtjornjlr -m)
7 ? 4 2 = ?9 42
R`nj wkur.EDB rtjornjlr -m)
EDB eklejlrtor`klu -nka+A)
7 4,: : 8,: ?7
w.nRKT -Ujt422=)
w.2JDW? -Ujt9:)
2JDW?
Epea`l B?
HOWBM
nRKT
7 ? 4 2 = ?9 42
##
#
w.J@I4 -Ujt:?)
w.OFR -Ujt285)
OFR
AE5.@AE5.@@
Wtk.WOTWEajoyjb.WOTW
HOWBM
I`hztj 5, EDB njb`orju ozrkwmohp olb owkwrku`u dp `lbze`lh JT urtjuu
`l dtjour eolejt ejaau olb `lm`d`r`lh OFR+nRKT+2JDW? u`hloa`lh, O!
tjwtjujlror`yj Xjurjtl dakr oloapu`u ki w.J@I4o! w.OFR! rkroa OFR! AE5.@!
AE5.@@! wtk.WOTW! olb eajoyjb WOTW j}wtjuujb `l NBO.ND.45? ejaau or
yot`kzu r`nju ikaakx`lh : nnka+A EDB rtjornjlr, HOWBM zujb ou akob`lh
eklrtka, D! wjtejlrohj ki owkwrku`u -ou njouztjb dp rmj wjtejlrohj ki
Ollj}`l Ywku`r`yj ejaau) `l NBO.ND.45? ejaau or yot`kzu r`nju ikaakx`lh
: nnka+A EDB rtjornjlr, Boro tjwtjujlr rmj njol UB ki or ajour 5
`lbjwjlbjlr j}wjt`njlru, -#! W 7,7:6 ##! W 7,7?), E! tjwtjujlror`yj
Xjurjtl dakr oloapu`u ki w.nRKT! nRKT! w.2JDW?! 2JDW?! olb epea`l B?
j}wtjuujb `l NBO.ND.45? ejaau rtjorjb x`rm `letjou`lh eklejlrtor`klu ki
EDB ikt 42 mkztu, HOWBM zujb ou akob`lh eklrtka,
Umt`youroyo jr oa,
Nka Eolejt Rmjt6 ?7-8) Czap 47?? Nkajezaot Eolejt Rmjtowjzr`eu??99
Onjt`eol Ouuke`or`kl ikt Eolejt TjujotemEkwpt`hmr 47??kl Lkyjndjt 48! 47?4ner,ooetckztloau,kthBkxlakobjb itkn
Wzda`umjb Kla`ljI`tur Nop ?4! 47??6 BK@3?7,??:=+?:5:.8?95,NER.?7.??77
http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/7/30/2019 Mol Cancer Ther 2011 Shrivastava 1161 72
8/13
ajyjau b`b lkr emolhj -boro lkr umkxl), Rmjtj xou otjbzer kl `l wtkeouwouj.= ajyjau `l rmj xmkaj ejaa apuorju-I`h, 2E) olb rmj eklezttjlr owwjotolej ki oer`yorjb!
eajoyjb eouwouj.= oirjt rtjornjlr x`rm EDB -I`h, 2E),Xj oauk kdujtyjb rmj owwjotolej ki r.D@B `l rmj rkroa ejaaapuorju oirjt rtjornjlr x`rm u`n`aot EDB eklejlrtor`klu-I`h, 2E),
Xj j}on`ljb wtkrj`l j}wtjuu`kl `l rmj eprkuka`e olbn`rkemklbt`oa itoer`klu ki NBO.ND.45? ejaau oirjtEDB rtjornjlr, @l rmj eprkuka`e itoer kl! ajyjau kiD@B bjetjoujb `l o eklejlrtor`kl.bjwjlbjlr nolljt-I`h, 2B)! olb or ?7 nnka+A EDB! xj bjrjerjb r.D@B `lrmj n`rkemklbt`oa itoer`kl -I`h, 2B), Rmj tjajouj kieprkemtknj e rk rmj eprkuka `u ol ozrmjlr`eorjb notfjtikt n`rkemklbt`o.njb`orjb owkwrku`u -4:), Rmjtjiktj!xj j}on`ljb eprkemtknj e ajyjau `l rmj eprkuka kiEDB.rtjorjb olb eklrtka.rtjorjb NBO.ND.45? ejaaudp Xjurjtl dakr oloapu`u, Oirjt EDB rtjornjlr! xjkdujtyjb ol `letjouj `l rmj eprkuka`e ajyjau ki eprk.emtknj e kyjt douoa ajyjau `l rmj eklrtka.rtjorjb ejaau-I`h, 2B), UNOE eknwjrju x`rm eouwouju ikt d`lb`lh rkrmj `lm`d`rkt ki owkwrku`u wtkrj`lu! rmjtjdp dakef`lhowkwrku`u olb ioe`a`ror`lh owkwrkuknj iktnor`kl -4=),Xj kdujtyjb rtolu`jlrap jajyorjb ajyjau ki UNOE`l rmj eprkuka ikaakx`lh EDB rtjornjlr -I`h, 2B),Rofjl rkhjrmjt! rmjuj boro umkxjb rmor EDB `lbzejbn`rkemklbt`o.njb`orjb owkwrku`u ou o tjuzar ki rmjeklyjthjlej ki `lrt`lu`e olb j}rt`lu`e bjorm u`hloa`lhur`nza`,
TKU hjljtor`kl `u tjqz`tjb ikt EDB.`lbzejbowkwrku`u olb ozrkwmohp `l dtjour eolejt ejaau
@nwo`tjb n`rkemklbt`oa izler`kl tjuzaru `l `letjoujb
TKU wtkbzer`kl -40)! olb tjejlr urzb`ju `nwa`eorj jaj.yorjb TKU ajyjau `l rmj `lbzer`kl ki ozrkwmohp -57), @lobb`r`kl! TKU waopu o et`r`eoa tkaj `l rmj EDB.njb`orjbejaa bjorm ki mznol ha`kno olb ajzfjn`o ejaau -=! ?7),Rmjtjiktj! xj j}on`ljb rmj jiijer ki EDB kl TKU hjl.jtor`kl `l NBO.ND.45? ejaau, Oirjt `lezdor`lh rmj ejaaux`rm : nnka+A EDB ikt ?4 mkztu! xj kdujtyjb o u`h.l`i`eolr `letjouj `l TKU -I`h, :O), Wtjrtjornjlr x`rmo.RKE! ol olr k}`bolr TKU ueoyjlhjt! u`hl`i eolrap`lm`d rjb EDB.`lbzejb TKU hjljtor`kl -I`h :O), Rkj}on`lj rmj tkaj ki TKU `l EDB.`lbzejb owkwrku`uolb ozrkwmohp! xj j}on`ljb dp Xjurjtl dakr oloapu`urmj ajyjau ki wtk.WOTW! eajoyjb WOTW! AE5.@ olb AE5.@@!x`rm olb x`rmkzr wtjrtjornjlr x`rm RKE -I`h, :D), EDBjlmolejb rmj ajyjau ki AE5.@@ olb eajoyjb WOTW -I`h, :D),Wtjrtjornjlr x`rm RKE u`hl`i`eolrap bjetjoujb rmj EDB.`lbzejb jajyor kl ki rmjuj wtkrj`lu -I`h, :D)! xm emuzhhjuru rmor TKU eklrt`dzrju rk EDB.`lbzejb owkwrku`uolb ozrkwmohp `l dtjour eolejt ejaau, Rk ekli`tn rmjizler`kloa jiijeru ki dakef`lh TKU hjljtor`kl! xj j}on.`ljb owkwrku`u ajyjau -x`rm ol Ollj}`l Y ouuop) `l NBO.ND.45? ejaau oirjt `lezdor`kl x`rm EDB! RKE! kt dkrm, Xjikzlb rmor `lm`d`r`lh TKU hjljtor`kl x`rm RKE! orrjlz.orjb o u`hl`i eolr wktr`kl ki EDB.`lbzejb owkwrku`u-Uzwwajnjlrotp I`h, U4)! ekli`tn`lh o w`ykroa tkaj iktTKU `l EDB.`lbzejb WEB,
I`hztj 2, EDB `lbzeju owkwrku`u
`l NBO.ND.45? ejaau y`o rmj
n`rkemklbt`o.njb orjb u`hloa`lh
wormxop, O! tjwtjujlror`yj
Xjurjtl dakr oloapu`u ki
wtkeouwouju .0! .8! .5! olb
eajoyjb eouwouju .0! .8! olb .5 `l
NBO.ND.45? ejaau rtjorjb x`rm
`letjou`lh eklejlrtor`klu ki EDB
ikt 42 mkztu, HOWBM zujb ou
akob`lh eklrtka, D! NNW BPn ou
ouujuujb dp iakx eprknjrtp zu`lh
B`KE9-5) `l NBO.ND.45? ejaau
rtjorjb x`rm `letjou`lh
eklejlrtor`klu ki EDB ikt
?4 mkztu, Boro tjwtjujlr rmj
njol UB ki or ajour 5
`lbjwjlbjlr j}wjt`njlru,
-#! W 7,7:6 ##! W 7,7?), E olb B!
NBO.ND.45? ejaau xjtj rtjorjb
x`rm `letjou`lh EDB
eklejlrtor`klu ikt 42 mkztu, E!
tjwtjujlror`yj Xjurjtl dakr
oloapu`u ki Iou.A! wtkeouwouj.=!
eajoyjb eouwouj.=!D@B! olb r.D@B-eajoyjb D@B) `l xmkaj ejaa apuorju,
HOWBM zujbou akob`lheklrtka,B!
tjwtjujlror`yj Xjurjtl dakr
oloapu`u ki D@B!r.D@B! eprkemtknj
e! UNOE! olb EK] @Y `l eprkuka`e
olb n`rkemklbt`oa itoer`klu, EK]
@Y zujb rk ekli`tn rmj wzt`rp ki
uzdejaazaot itoer`klu,
O D
AkxB`k
E9-5)*
07
87
:7
57
?7
EDB eklejlrtor`kl -nka+A)
7 4,: : 8,: ?7
E BEDB eklejlrtor`kl -nka+A)
7 4,: : 8,: ?7
EDB eklejlrtor`kl -nka+A)
EDB eklejlrtor`kl -nka+A)
## ##
#
7 4,: : 8,: ?7
7 4,: : ?7 7 4,: : ?7
D`b
r.D`b
Eprkemtknj e
UNOE
EK] @Y
Wtk.Eouw.0
Eajoyjb Eouw.0
Iou.A
Wtk.Eouw.=
Eajoyjb Eouw.=
D`b
r.D`b
Do}
HOWBM
Eprkuka N`rkemklbt`o
Eajoyjb Eouw.8
Eajoyjb Eouw.5
HOWBM
Wtk.Eouw.8
Wtk.Eouw.5
EDB @lbzeju Wtkhtonnjb Ejaa Bjorm `l Dtjour Eolejt Ejaau
xxx,ooetckztloau,kth Nka Eolejt Rmjt6 ?7-8) Czap 47?? ??98
Onjt`eol Ouuke`or`kl ikt Eolejt TjujotemEkwpt`hmr 47??kl Lkyjndjt 48! 47?4ner,ooetckztloau,kthBkxlakobjb itkn
Wzda`umjb Kla`ljI`tur Nop ?4! 47??6 BK@3?7,??:=+?:5:.8?95,NER.?7.??77
http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/7/30/2019 Mol Cancer Ther 2011 Shrivastava 1161 72
9/13
Eouwouj olb ozrkwmohp `lm`d`rktu oarjt rmj ajyjau kiEDB.`lbzejb owkwrku`u `l NBO.ND.45? ejaau
Rmj eklrt`dzr`kl ki eouwouj oer`yor`kl rk owkwrku`u `uxjaa emotoerjt`sjb! xmjtjou `ru tjaor`kl rk ozrkwmoh`ebjorm `u ur`aa zleajot, Rk obbtjuu rmj tkaj ki eouwouju `lkzt urzb`ju! xj zujb s.YOB.INF! o hjljtoa eouwouj`lm`d`rkt! olb jyoazorjb rmj wjtejlrohj ki owkwrkr`eejaau x`rm ol Ollj}`l Y ouuop, Xj wtjrtjorjb NBO.ND.45? ejaau x`rm :7 nnka+A eouwouj `lm`d`rkt ikt? mkzt olb rmjl `lezdorjb rmjn ikt 42 mkztu `l :nnka+A EDB, Xj kdujtyjb o unoaa! oadj`r u`hl`i`eolr!bjetjouj `l owkwrku`u `l rmj ejaau wtjrtjorjb x`rm oeouwouj `lm`d`rkt djiktj EDB `lezdor`kl ou eknwotjbx`rm rmkuj `lezdorjb x`rm EDB oaklj -I`h, :E! dotuaodjajb E@EDB olb EDB), Rmjuj boro `lb`eorjb rmorEDB.`lbzejb owkwrku`u `u bjwjlbjlr! or ajour `l wotr!kl eouwouj oer`yor`kl! mkxjyjt! oarjtlor`yj! ezttjlrapzlbji`ljb njemol`un-u)! nop oauk ioe a`rorj EDB.`lbzejb owkwrku`u xmjl eouwouj eajoyohj `u dakefjb,
Rk obbtjuu rmj `lrjtwaop djrxjjl owkwrku`u olb ozrkw.mohp `l EDB.`lbzejb ejaa bjorm! xj zujb DOI! o uwje`i`e`lm`d`rkt ki oe`b`e yoezkaj iktnor`kl olb izler`kl bzt`lhozrkwmohp, DOI uzwwtjuuju ozrkwmohp `l `ttob`orjb eol.ejt ejaau! rmjtjdp ioykt`lh owkwrku`u -5?), Xj wtjrtjorjbNBO.ND.45? ejaau x`rm : nnka+A EDB ikt ?9 mkztu!
ikaakxjb dp ol =.mkzt `lezdor`kl x`rm ?7 lnka+A DOI,Rmj wkwzaor`kl ki Ollj}`l Ywku`r`yj ejaau `letjoujb dpowwtk}`norjap ?:* oirjt DOI `lezdor`kl ou eknwotjbx`rm ejaau rtjorjb x`rm EDB oaklj -I`h, :E! dotu aodjajbDOIEDB olb EDB), Xj `lrjtwtjrjb rmjuj boro rk `lb`.eorj rmor owkwrku`u ajyjau `letjouj `l EDB.rtjorjb dtjoureolejt ejaau xmjl ozrkwmohp `u `lm`d`rjb,
Rk ekttkdktorj rmjuj i`lb`lhu! xj j}on`ljb zlbjt rmjuonj eklb`r`klu! rmj ajyjau ki eajoyjb WOTW olb eajoyjbeouwouj.= dp Xjurjtl dakr oloapu u, Xj kdujtyjb objetjouj `l eajoyjb WOTW `l NBO.ND.45? ejaau wtj.rtjorjb x`rm o hjljtoa eouwouj `lm`d`rkt djiktj `lezdor`klx`rm EDB! ou eknwotjb x`rm rmkuj rtjorjb x`rm EDBoaklj -I`h, :B! aolju E@EDB olb EDB), Rmjuj boroumkxjb rmor EDB.`lbzejb owkwrku`u `l dtjour eolejtejaau bjwjlbu `l wotr kl eouwouj oer`yor`kl! o i`lb`lheklu`urjlr x`rm kzt Ollj}`l Y boro, Xj oauk kdujtyjbjajyorjb ajyjau ki eajoyjb eouwouj.= `l rmj ejaau rtjorjbx`rm o eknd`lor`kl ki DOI olb EDB ou eknwotjb x`rmrmkuj rtjorjb x`rm EDB oaklj -I`h, :B! aolju DOIEDBolb EDB)! uzhhjur`lh o eklekn`rolr `letjouj `l owkwrk.u`u xmjl ozrkwmohp `u dakefjb, Rmjuj boro `aazurtorjbiztrmjt rmor EDB.`lbzejb ejaa bjorm tjuzaru `l o eknwaj}`lrjtwaop djrxjjl owkwrku`u olb ozrkwmohp `l NBO.ND.45? dtjour eolejt ejaau,
O D
E B
*Owkwrku`u
87
97
:7
27
57
47
?77
Ert a EDB E@ E@&EDB DOI DOI&EDB
#
#
Wtk.WOTWEajoyjb.WOTW
AE5.@
AE5.@@
HOWBM
Wtk.Eouw.=
Wtk.WOTW
Eajoyjb.Eouw.=
Eajoyjb.WOTW
HOWBM
Erta
Erta
EDB
EDB
E@
E@&
EDB
DOI
DOI&
EDB
RKE
RKE&EDB
5
4
TKU-ikabe
molhj)
?
7Erta EDB RKE RKE&EDB
##
##
I`hztj :, Rmj jiijer ki TKU.! eouwouj.! olb ozrkwmohp `lm`d`rktu kl EDB.`lbzejb owkwrku`u olb ozrkwmohp `l NBO.ND.45? dtjour eolejt ejaau,
O! ikab emolhj `l TKU ajyjau ou njouztjb dp BEI.BO olb iakx eprknjrtp oirjt `lezdor`kl x`rm EDB! o.RKE! o TKU ueoyjlhjt+`lm`d`rkt! kt dkrm yjtuzu
zlrtjorjb eklrtka, NBO.ND.45? ejaau xjtj `lezdorjb x`rm BEI.BO -?7 nnka+A) olb EDB -: nnka+A) `l rmj wtjujlej kt odujlej ki RKE -?7 nnka+A)
olb oloapsjb dp iakx eprknjrtp, Boro tjwtjujlr rmj njol UB ki or ajour 5 `lbjwjlbjlr j}wjt`njlru, -##! W 7,7?), D! tjwtjujlror`yj Xjurjtl dakr oloapu`u
ki wtk.WOTW! eajoyjb WOTW! AE5.@! olb AE5.@@ `l NBO.ND.45? ejaau oirjt `lezdor`kl x`rm EDB -: nnka+A) olb+kt RKE -?7 nnka+A), HOWBM zujb ou
akob`lh eklrtka, E! wjtejlrohj ki owkwrku`u-ou njouztjb dp wjtejlrohj ki Ollj} l Ywku r`yj ejaau)`l NBO.ND.45? ejaau oirjt rtjornjlrx`rm : nnka+AEDB!
:7 nnka+A E@ -hjljtoa eouwouj `lm`d`rkt s.YOB.INF) olb ?7 lnka+A DOI -ozrkwmohp `lm`d`rkt DOI) oaklj kt `l bju`hlorjb eknd`lor`klu, Boro tjwtjujlr rmj
njol UB ki or ajour 5 `lbjwjlbjlr j}wjt`njlru, -#! W 7,7:), B! tjwtjujlror`yj Xjurjtl dakr oloapu`u ki wtkeouwouj.=! eajoyjb eouwouj.=! wtk.WOTW!
olb eajoyjb WOTW `l NBO.ND.45? ejaau oirjt rtjornjlr x`rm EDB -: nnka+A)! eouwouj `lm`d`rkt -:7 nnka+A)! olb DOI -?7 lnka+A) oaklj kt `l bju`hlorjb
eknd`lor`klu, HOWBM zujb ou akob`lh eklrtka, E@! eouwouj `lm`d`rkt,
Umt`youroyo jr oa,
Nka Eolejt Rmjt6 ?7-8) Czap 47?? Nkajezaot Eolejt Rmjtowjzr`eu??9=
Onjt`eol Ouuke`or`kl ikt Eolejt TjujotemEkwpt`hmr 47??kl Lkyjndjt 48! 47?4ner,ooetckztloau,kthBkxlakobjb itkn
Wzda`umjb Kla`ljI`tur Nop ?4! 47??6 BK@3?7,??:=+?:5:.8?95,NER.?7.??77
http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/7/30/2019 Mol Cancer Ther 2011 Shrivastava 1161 72
10/13
EDB.`lbzejb nkajezaot etkuu.roaf bzt`lhozrkwmohp olb owkwrku`u `l dtjour eolejt ejaau
Ozrkwmohp olb owkwrku`u eol dj rt`hhjtjb dp kyjt.aoww`lh u`hloa`lh njemol`unu -54), Rmj Dea.4 `lrjtoer`lhwtkrj`l djea`l? `u o fjp ozrkwmohp u`hloa`lh nkajezaj,Djea`l? izler`klu ou o ueoiikab ikt rmj ouujndap ki onzar`wtkrj`l eknwaj} dp d`lb`lh rk wmkuwmor`bpa`lku`.rka.5.f`louj eaouu.@@@+Ywu52! ZY tju`urolejouuke`orjbhjlj -ZYTOH) olb oer`yor`lh nkajezaj `l djea`l?.tjhz.aorjb ozrkwmohp -ONDTO?6 tji, 55), Rm`u eknwaj}`lbzeju ozrkwmohkuknj iktnor kl bzt lh lzrt`jlrbjwt`yor`kl.`lbzejb ozrkwmohp! oarmkzhm rmj wtje ujnjemol`un dp xm`em `r `lbzeju ozrkwmohp `u lkr flkxl-52), O tjejlr `l y`rtk urzbp uzhhjuru rmor djea`l? `ueajoyjb dp eouwouju xm`em tjlbjt `r `leowodaj ki `lbze.`lh ozrkwmohp -5:! 59), Xj kdujtyjb eajoyohj ki djea`l?oirjt `lezdor`kl x`rm : nnka+A! 8,: nnka+A! olb ?7nnka+A EDB -I`h, 9O), Rm`u i`lb`lh `u eklu`urjlr x`rmeouwouj.njb`orjb eajoyohj ki djea`l? olb `nwa`eorju otkaj ikt djea`l? `l EDB.njb`orjb ejaa bjorm,
Dea.4 mjawu no`lro`l n`rkemklbt`oa `lrjht`rp! wtkrjeruejaau itkn owkwrku`u! olb xmjl dkzlb rk djea`l?! `r eol`lm`d`r ozrkwmohp ou xjaa -58), B`uuke`or`kl ki djea`l?itkn rmj Dea4+Dea.}a+Nea.? eknwaj} tjuzaru `l zlemjefjbozrkwmohp olb owkwrku`u -54), Rmj d`lb`lh ki djea`l? rkYwu52 `u tjqz`tjb ikt rmj `l r`or`kl olb lzeajor`klwmouj ki ozrkwmohp, Nktjkyjt! jajyorjb ajyjau kiYwu52 ur`nzaorj ozrkwmohp `l nonnoa`ol ejaau -55),Xmjl xj j}on`ljb ajyjau ki Dea.4 olb Ywu52 dp Xjurjtldakr oloapu`u `l NBO.ND.45? ejaau oirjt `lezdor`kl x`rmyot`kzu eklejlrtor`klu ki EDB! xj kdujtyjb o u`hl`i`eolrbjetjouj `l Ywu52 ikaakx`lh ?7 nnka+A EDB rtjornjlr-I`h, 9O),
Dp @W! xj j}on`ljb oauk rmj jiijer ki EDB kl rmjwmpu eoa `lrjtoer`klu ki Ywu52 olb Dea.4 x`rm djea`l? `lNBO.ND.45? ejaau -I`h, 9D), Xj kdujtyjb o urtklh `lrjt.oer`kl djrxjjl djea`l? olb Ywu52 oirjt : nnka+A EDBrtjornjlr -I`h, 9D)6 mkxjyjt! or ?7 nnka+A EDB! rmj`lrjtoer`kl djrxjjl rmjuj wtkrj`lu xou orrjlzorjb-I`h, 9D), Rmjtj xou oauk ajuu `lrjtoer`kl djrxjjl djea`l?
O D
E
7 4,: : 8,: ?7
Djea`l?
Eajoyjb djea`l?
Ywu52
Dea.4
HOWBM
EDB -nka+A)
7 4,: :
@W3 Djea`l?! XD3 Ywu52
@W3 Djea`l?! XD3 Dea.4
@W3 Djea`l?! XD3 Djea`l?
?7 &erta
@hH
erta
EDB eklejlrtor`kl -nka+A)
7 4,: : ?7
Eprkuka N`rkemklbt`o
Djea`l?
Eajoyjb djea`l?
EK] @Y
7 4,: : ?7
EDB eklejlrtor`kl -nka+A)
I`hztj 9, Nkajezaot etkuu.roaf djrxjjl EDB.`lbzejb ozrkwmohp olb owkwrku`u, O! tjwtjujlror`yj Xjurjtl dakr oloapu`u ki djea`l?! eajoyjb djea`l?!
Ywu52! olb Dea.4 `l xmkaj ejaa apuorju ki NBO.ND.45? ejaau rtjorjb x`rm `lb`eorjb eklejlrtor` klu ki EDB kt o eklrtka ikt 42 mkztu, HOWBM zujb
ou akob`lh eklrtka, D! tjwtjujlror`yj djea`l? @W+Xjurjtl dakr oloapu`u ki Ywu52 olb Dea.4 `l NBO.ND.45? ejaau rtjorjb x`rm `lb`eorjb eklejlrtor`kluki EDB ikt 42 mkztu, Djea`l? zujb ou akob`lh eklrtka, E! tjwtjujlror`yj Xjurjtl dakr oloapu`u ki djea`l? olb eajoyjb djea`l? `l eprkuka`e olb
n`rkemklbt`oa itoer`klu ki NBO.ND.45? ejaau rtjorjb x`rm `lb`eorjb eklejlrtor`klu ki EDB kt o eklrtka ikt 42 mkztu, EK] @Y zujb rk ekli`tn rmj wzt`rp
ki uzdejaazaot itoer`klu, XD! Xjurjtl dakrr`lh,
EDB @lbzeju Wtkhtonnjb Ejaa Bjorm `l Dtjour Eolejt Ejaau
xxx,ooetckztloau,kth Nka Eolejt Rmjt6 ?7-8) Czap 47?? ??90
Onjt`eol Ouuke`or`kl ikt Eolejt TjujotemEkwpt`hmr 47??kl Lkyjndjt 48! 47?4ner,ooetckztloau,kthBkxlakobjb itkn
Wzda`umjb Kla`ljI`tur Nop ?4! 47??6 BK@3?7,??:=+?:5:.8?95,NER.?7.??77
http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/7/30/2019 Mol Cancer Ther 2011 Shrivastava 1161 72
11/13
olb Dea.4 or ?7 nnka+A EDB ou eknwotjb x`rm eklrtka-I`h, 9D), Rmjuj boro uzwwktr urtklhap kzt kdujtyor`klrmor or m`hmjt EDB eklejlrtor`klu! NBO.ND.45? dtjoureolejt ejaau ioykt owkwrkr`e ejaa bjorm! olb rmj bjetjoujbouuke`or`kl djrxjjl djea`l? olb Dea.4 notfu ol `lrjtuje.r`kl djrxjjl EDB. lbzejb ozrkwmoh e olb owkwrkr`eWEB,
@l o tjejlr tjwktr! X`toxol olb ekaajohzju wtkwkujbrmor djea`l? eajoyohj `u rmj wmpu`kakh`e a`lf djrxjjlozrkwmoh`e olb owkwrkr`e u`hloa`lh -59), Zwkl eouwoujeajoyohj! djea`l? eol lk aklhjt `lbzej ozrkwmohp, Nktj.kyjt! klj ki rmj tjuzar`lh wtkrj`l itohnjlru! djea`l?.E!rtoluakeorju rk rmj n`rkemklbt`o xmjtj `r jlmoleju owkw.rku`u dp `lbze`lh rmj tjajouj ki eprkemtknj e -59), Xjkdujtyjb o u`hl`i`eolr `letjouj ki eajoyjb djea`l? `l rmjn`rkemklbt`oa itoer`kl ki rmj ?7 nnka+A EDB.rtjorjbejaau -I`h, 9E), Xj mpwkrmju`sjb rmor dp rm`u njemol`unEDB ekktb`lorju rmj doaolej djrxjjl rmj nkbju ki WEBdp u`nzaroljkzuap `lm`d`r`lh ozrkwmohp olb `lbze`lh
n`rkemklbt`o.njb`orjb owkwrku`u `l NBO.ND.45? ejaau,Oarmkzhm dkrm rpwju ki ejaa bjorm otj wtjujlr kyjt o tolhjki EDB eklejlrtor`klu! xmjl NBO.ND.45? ejaau otj`lezdorjb x`rm ?7 nnka+A EDB! owkwrku`u uzwjtujbjuozrkwmohp ou rmj wtjbkn`lolr njemol`un ki WEB-I`h, 9),
B`uezuu`kl
Rmjtj `u ol zthjlr ljjb rk bjyjakw `llkyor`yj xopu rkrtjor dtjour eolejt rmor mou djeknj tju`urolr rk jurod.a`umjb rmjtow`ju, Xj ukzhmr rk `bjlr`ip lkyja ohjlru dpj}on`l`lh lorztoa wtkbzeru x`rm yoa`borjb! olr`eolejt
wtkwjtr`ju, Xj ikezujb kzt urzbp kl rmj eollod`lk`bEDB! xm`em `lbzeju eprkrk}`e`rp `l mznol ha`kno! ajz.fjn`o! olb dtjour eolejt ejaau `l y`rtk -:! =?4! 5=) olb`lm`d`ru rmj njrourou`u ki dtjour eolejt ejaau -?4! 5=), Xjj}waktjb rmj nkajezaot njemol`unu dp xm em EDB`lbzejb WEB `l dtjour eolejt ejaau a`lju! olb j}on`ljbrmj `lrt`eorj tjaor`klum`w djrxjjl EDB.`lbzejb owkwrk.u`u! ozrkwmohp! olb TKU hjljtor`kl,
Xj ikzlb rmor EDB `lm`d`rjb rmj uzty`yoa ki dkrmjurtkhjl tjejwrkt.wku`r`yj olb jurtkhjl tjejwrkt.ljho.r`yj dtjour eolejt ejaa a`lju olb `lbzejb owkwrku`u `l oeklejlrtor`kl.bjwjlbjlr nolljt, Nktjkyjt! or rmjujeklejlrtor`klu! EDB mob a`rraj jiijer kl NEI.?7O ejaau!lklrznkt`hjl`e! nonnotp ejaau -?0), Rmjuj borojlmolej rmj bju`tod`a`rp ki EDB ou ol olr`eolejt ohjlr!djeozuj rmjp uzhhjur rmor EDB wtjijtjlr`oaap f`aau dtjoureolejt ejaau! xm`aj n`l`n`s`lh bonohj rk lktnoa dtjourr`uuzj,
Nolp eollod`lk`bu njb`orj rmj`t jiijeru dp d`lb`lh rkED?! ED4! kt rmj yoaa`lk`b tjejwrkt -5! 2)6 mkxjyjt! kzttjuzaru `lb`eorj rmor EDB `lbzeju WEB `lbjwjlbjlr kirmjuj tjejwrktu, Rm`u `u o wtkn`u`lh otjo ikt izrztj `lyju.r`hor`kl `l rmor `bjlr`ip`lh rmj tjejwrkt rmtkzhm xm`emEDB njb`orju `ru olr`eolejt jiijeru nop djrrjt liktn rmjbju`hl ki lkyja btzhu x`rm o njemol`un ki oer`kl u`n`aotrk EDB,
@l rm`u urzbp xj umkxjb rmor EDB `lbzejb dkrm owkw.rku`u olb ozrkwmohp.`lbzejb bjorm `l dtjour eolejt ejaau,WEB dp owkwrku`u `u xjaa.bkeznjlrjb! xmjtjou ozrkwm.ohp.njb`orjb ejaa bjorm `u o tjaor`yjap tjejlr b`uekyjtp!olb rmjtj `u nzem rk dj ajotljb odkzr rmj ioerktu rmorwtjczb`ej ozrkwmohp rkxotb ujai.wtkrjer kl kt ujai.bjurtzer`kl, Tjejlr urzb ju uzwwktr htkx`lh jy`bjlejrmor JT urtjuu eol rt`hhjt ozrkwmoh e ejaa bjorm -50!27), Xj kdujtyjb rmj `lbzer`kl ki JT urtjuu `l NBO.ND.45? ejaau x`rm`l 4 mkztu ki EDB rtjornjlr! ikaakxjbdp AE5.@@ oeeznzaor`kl! ajob`lh zu rk ekleazbj rmor EDB.`lbzejb ozrkwmohp `l dtjour eolejt ejaau bkju lkr no`l.ro`l mknjkurou`u, Tormjt! `l rm`u eklrj}r! ozrkwmohp `ueprkbjurtzer`yj olb ajobu rk WEB,
Kl rmj dou`u ki tjejlr wzda`eor`klu umkx`lh rmor rmjOFR+nRKT wormxop eol `lm`d r ozrkwmohp! olb rmor JTurtjuu eol dakef rm`u wormxop! xj j}on`ljb rmj jiijer kiEDB kl OFR+nRKT u`hloa`lh! xm`em `u bputjhzaorjb `lnolp ljkwaounu -44), Xj ikzlb rmor EDB bjetjoujb rmj
wmkuwmktpaor kl ki OFR! nRKT! olb 2JDW?! olbbjetjoujb epea`l B? ajyjau `l dtjour eolejt ejaau, Nktj.kyjt! eklezttjlr x`rm `lm`d`r`lh OFR+nRKT u`hloa`lh!EDB jajyorjb eajoyjb WOTW olb AE5.@@ ajyjau! notfjtuikt rmj `lbzer`kl ki owkwrku`u olb ozrkwmohp! tjuwje.r`yjap! uzhhjur`lh rmor EDB nop `lbzej WEB `l dtjoureolejt ejaau dp `lm`d`r`lh OFR+nRKT u`hloa`lh,
Owkwrku`u eol dj `lbzejb j`rmjt dp rmj `lrt`lu`e worm.xop -xm`em `u njb`orjb dp rmj n`rkemklbt`o) kt u`hloa.`lh itkn bjorm tjejwrktu or rmj ejaa uztioej -rmj j}rt`lu`ewormxop6 tjiu, ?2! 48), Xj ikzlb rmor EDB `lbzejb rmjoer`yor`kl ki eouwouj.=! rmj hjljtor`kl olb rtoluakeor`klki r.D@B rk rmj n`rkemklbt`o! rmj tjajouj ki eprkemtknj e
olb UNOE `lrk rmj eprkuka! olb `letjoujb ajyjau ki Iou.A,Rmjuj boro uzwwktr kzt mpwkrmju`u rmor EDB `lbzejuWEB rmtkzhm n`rkemklbt`o.njb`orjb owkwrku`u6 mkx.jyjt! EDB ujjnu rk `l`r`orj rm`u iktn ki WEB x`rm dkrm`lrjtloa -r.D@B rtoluakeor`kl) olb j}rjtloa ur`nza` -Iou.A!bjorm tjejwrkt jlhohjnjlr),
Tjejlr wzda`eor`klu umkx rmor TKU waop o ejlrtoa tkaj`l rmj EDB.`lbzejb bjorm ki ha`kno olb Cztfor ejaau-=! ?7), Eklu`urjlr x`rm rmjuj urzb`ju! xj kdujtyjbEDB.jlmolejb TKU hjljtor`kl `l dtjour eolejt ejaau,Nktjkyjt! xmjl xj a`n rjb TKU ajyjau x`rm RKE!EDB.`lbzejb j}wtjuu`kl ki wtkrj l notfjtu ikt dkrmowkwrku`u olb ozrkwmohp bjetjoujb! olb ajyjau ki owkw.rku u bjetjoujb! uzhhjur`lh rmor TKU waop o et r`eoa tkaj `lrmj EDB.`lbzejb WEB ki dtjour eolejt ejaau,
Xj j}waktjb rmj tjaor`klum`w djrxjjl EDB.`lbzejbowkwrku`u olb ozrkwmoh`e ejaa bjorm dp dakef`lh joemiktn ki WEB x`rm uwje`i`e eouwouj olb ozrkwmohp `lm`.d`rktu, Eouwouj `lm`d`r`kl bjetjoujb ajyjau ki EDB.`lbzejb owkwrku`u olb wtkrj`l notfjtu `l dtjour eolejtejaau! xmjtjou `lm`d`r`lh ozrkwmohp jlmolejb ajyjau kiEDB.`lbzejb owkwrku`u olb wtkrj`l notfjt j}wtjuu`kl,Rmjuj boro uzhhjur rmor dakef`lh EDB.`lbzejb ozrkw.mohp nop oiijer o eknwjluorktp `letjouj `l owkwrku`u ouol oarjtlor`yj njolu ki WEB, Xj mpwkrmju`sj rmor EDBnop njb orj rm`u tor`k djrxjjl owkwrku`u olb ozrkwmohp
Umt`youroyo jr oa,
Nka Eolejt Rmjt6 ?7-8) Czap 47?? Nkajezaot Eolejt Rmjtowjzr`eu??87
Onjt`eol Ouuke`or`kl ikt Eolejt TjujotemEkwpt`hmr 47??kl Lkyjndjt 48! 47?4ner,ooetckztloau,kthBkxlakobjb itkn
Wzda`umjb Kla`ljI`tur Nop ?4! 47??6 BK@3?7,??:=+?:5:.8?95,NER.?7.??77
http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/7/30/2019 Mol Cancer Ther 2011 Shrivastava 1161 72
12/13
`l EDB. lbzejb WEB y`o djea`l.?, Djea`l.? eol dakefozrkwmohp xmjl `r iktnu o wtkrj`l eknwaj} x`rm Dea.4-52), Mkxjyjt! `i djea`l.? `u eajoyjb! rm`u eknwaj} b`u.uke`orju olb ozrkwmohp `u `lbzejb -58), Nktjkyjt! rm`ueajoyohj wtkbzer rtoluakeorju rk rmj n`rkemklbt`o olb`lbzeju owkwrku`u dp jlmole lh rmj tjajouj ki eprk.emtknj e -59), Xj kdujtyjb o EDB.`lbzejb rtoluakeor`klki djea`l.? rk rmj n`rkemklbt`o xm`em uzhhjuru rmor owkrjlr`oa njemol`un dp xm`em EDB oiijeru rmj doaolejdjrxjjl ozrkwmohp olb owkwrku`u `l dtjour eolejt ejaau `udp `lbze`lh rmj eajoyohj olb rtoluakeor`kl ki djea`l.?,
@l uznnotp! xj umkxjb rmor EDB! o waolr.bjt`yjbeollod`lk`b! wtjijtjlr`oaap f`aau dtjour eolejt ejaau dp`lbze`lh JT urtjuu! `lm`d`r`lh nRKT u`hloa`lh! jlmole.`lh TKU hjljtor`kl! olb njb`or`lh o eknwaj} doaolejdjrxjjl ozrkwmohp olb n`rkemklbt`o.njb`orjb owkwrk.
u`u `l NBO.ND.45? dtjour eolejt ejaau, Rmjuj i`lb`lhuuzwwktr rmj eklr`lzjb j}waktor`kl ki EDB ou ol oarjt.lor`yj ohjlr ikt dtjour eolejt rtjornjlr,
B`ueakuztj ki Wkrjlr`oa Eklia`eru ki @lrjtjur
Lk wkrjlr`oa eklia`eru ki `lrjtjur xjtj b`ueakujb,
Htolr Uzwwktr
Rm`u tjujotem xou uzwwktrjb dp emot`rodaj izlbu ikt rmj B`y`u`kl ki J}wjt`.njlroa Njb`e`lj,
Rmj ekuru ki wzda`eor`kl ki rm`u otr`eaj xjtj bjitopjb `l wotr dp rmjwopnjlr ki wohj emothju, Rm`u otr`eaj nzur rmjtjiktj dj mjtjdp notfjbobyjtr`ujnjlr `l oeektbolej x`rm ?= Z,U,E, Ujer`kl ?852 ukajap rk `lb`eorjrm`u ioer,
Tjej`yjb Bjejndjt 0! 47?76 tjy`ujb Owt`a 2! 47??6 oeejwrjb Owt`a 4=!47??6 wzda`umjb Kla`ljI`tur Nop ?4! 47??,
Tjijtjleju
?, Cjnoa O! U`jhja T! Xotb J! Nzttop R! ]z C! Un`hoa E! jr oa, Eolejt
uror`ur`eu! 4779, EO Eolejt C Ea`l 47796:93?7957,
4, Wjtrxjj TH! Tkuu TO, Eollod lk`b tjejwrktu olb rmj t a`holbu,
Wtkurohaolb`lu Ajzfkr Juujlr Iorrp Oe`bu 47746993?7?4?,
5, Hzsnol N, Eollod`lk bu3 wkrjlr`oa olr`eolejt ohjlru, Lor Tjy
Eolejt 477565382:::,
2, _`lL! LjjwjtNW! A`zP! Mzrem`lukl RA!Azd`l NA!Iaktju EN,RTWY4
`u oer yorjbdp eollod`b`ka olb njb orju EHTW tjajouj `l ezarztjb tor
bktuoa tkkr holha`kl ljztklu, C Ljztkue` 477=64=3945?=,
:, Oaj}olbjt O! Un`rm WI! Tkujlhtjl TC, Eollod`lk`bu `l rmj rtjornjlr
ki eolejt, Eolejt Ajrr 477064=:39?4,
9, Uoaosot N! Eottoejbk O! Uoaolzjyo @C! Mjtlolbjs.R`jbto U! Aktjlrj
N! Jh`o O! jr oa, Eollod`lk b oer`kl `lbzeju ozrkwmohp.njb orjbejaa
bjorm rmtkzhm ur`nzaor`kl ki JT urtjuu `l mznol ha`kno ejaau, C Ea`l
@lyjur 47706??03?5:084,
8, Yoeeol` O! Nouu` W! Ekakndk O! Tzd`lk R! Wotkaotk B, Eollod`b`ka
`lm`d`ru mznol ha`kno ejaa n`htor`kl rmtkzhm o eollod`lk`b tjejwrkt.`lbjwjlbjlr njemol`un, Dt C Wmotnoeka 477:6?223?7549,
=, Nouu` W! Yoeeol` O! Ejtzr` U! Ekakndk O! Oddtoeem`k NW! Wotkaotk
B, Olr`rznkt jiijeru ki eollod`b`ka! o lklwupemkoer`yj eollod`.
lk`b! kl mznol ha`kno ejaa a`lju, C Wmotnoeka J}w Rmjt 4772657=3
=5=2:,
0, Nouu` W! Yoeeol` O! D olemjuu` U! EkuroD! Noeem` W!Wotkaotk B, Rmj
lkl.wupemkoer`yj eollod`b`ka rt`hhjtu eouwouj oer`yor`kl olb k}`bo.
r`yj urtjuu `l mznol ha`kno ejaau, Ejaa Nka A`ij Ue` 4779695347:899,
?7, NeFoaa w TC! C`oX! Uemaknjt C! XottjlCX! Lohotforr WU!Lohotforr`
N, Eollod`b`ka.`lbzejb owkwrku`u `l mznol ajzfjn`o ejaau3 O lkyja
tkaj ki eollod`b`ka `l rmj tjhzaor`kl ki w44wmk} olb Lk}2 j}wtjuu`kl,
Nka Wmotnoeka 47796873=0807=,
??, A`htjur` O! Nkt`jaak OU! Urotkx`es F! Nor`ou @! W`uolr` U! Bj Wjrtkejaa`u
A! jr oa, Olr`rznkt oer`y`rp ki waolr eollod`lk`bu x`rm jnwmou`u kl rmj
jiijer ki eollod`b`ka kl mznol dtjour eote`lkno, C Wmotnoeka J}w
Rmjt 477965?=3?58:
=8,?4, NeOaa urjt UB! Emt`ur ol TR! Mktkx`rs NW! Hote o O! Bjuwtjs WP,
Eollod`b`ka ou o lkyja `lm`d`rkt ki @b.? hjlj j}wtjuu`kl `l ohhtjuu`yj
dtjour eolejt ejaau, Nka Eolejt Rmjt 4778693404?8,
?5, Notez CW! Emt`ur`ol TR! Aoz B! S`ja`luf` OC! Mktkx`rs NW! Ajj C! jr oa,
Eollod`b`ka jlmoleju rmj `lm`d`rktp jiijeru ki bjaro0.rjrtompbtkeol.
lod`lka kl mznol ha`kdaourkno ejaa wtka`ijtor`kl olb uzty`yoa, Nka
Eolejt Rmjt 47?7603?=70,
?2, Htjjl BT, Owkwrkr`e wormxopu3 wowjt xtowu urklj dazlru ue`uuktu,
Ejaa 47776?743?2,
?:, Ajy`lj D, Ejaa d`kakhp3 ozrkwmohp olb eolejt, Lorztj 477862293
82:8,
?9, J`ujldjth.Ajtljt O! D`oa`f U! U`nkl MZ! F`nem` O, A`ij olb bjorm
wotrljtu3 owkwrku`u! ozrkwmohpolb rmj etkuu.roaf djrxjjl rmjn, Ejaa
Bjorm B`iijt 47706?930998:,
?8, R`xot`N! Docwo`YF! Uomoutodzbbmj OO!Fznot O!U`lmoTO! Djmot`U!
jr oa, @lm`d`r`kl ki L.-2.mpbtk}pwmjlpa)tjr`lon`bj.`lbzejb ozrkwmohp
or o akxjt bkuj jlmoleju ejaa bjorm `l noa hlolr ha kno ejaau,
Eote`lkhjlju`u 477=64039770,
?=, Dksmkf OO! Ujn`haosky YI! Ujn`haosky YY! Otsznolky OU! Fajrruja
OJ, VWtkhlkur`e olb wtjb`er`yj ioerktu `l dtjour eolejt^, Ykwt Klfka
477:6:?325225, Tzuu`ol,
?0, Ukzaj MB! Noakljp RN! Xkanol UT! Wjrjtukl XB Ct! Dtjls T!
NeHtorm EN! jr oa, @ukaor`kl olb emotoerjt`sor`kl ki o uwklroljkzuap
`nnktroa`sjb mznol dtjour jw`rmja`oa ejaa a`lj! NEI.?7, Eolejt Tju
?0076:73978:=9,
47, Fa`klufpBC! Odja ky`em M!Ohkur`l`uW! OhtoxoaBF! Oa`jyH! OufjxBU!
jr oa,Hz`bja ljuikt rmjzuj olb`lrjtwtjror klki ouuopuikt nkl rkt`lh
ozrkwmohp `l m`hmjt jzfotpkrju, Ozrkwmohp 477=623?:?8:,
4?, Dtozlu UE! Bjoartp H! N`alj W! Lozbj T! Yol bj Yjlrjt N, Eouwouj.5
oer`yor`kl olb `lbzer`kl ki WOTW eajoyohj dp epea`e b`wjwr`bj epeak
-Wmj.Wtk) `l MR.40 ejaau, Olr`eolejt Tju 477:64:32?08
474,44, Tkujl L! Umj _D, OFR olb eolejt.`u `r oaa nRKT; Eolejt Ejaa
47796?734:29,
45, Tkujlxoab @D! Aosot`u.Fotorsou O! Ukljldjth L! Uemn`br JY,
Jajyorjb ajyjau ki epea l B? wtkrj l `l tjuwkluj rk `letjoujb
j}wtjuu`kl ki jzfotpkr`e `l`r`or`kl ioerkt 2J, Nka Ejaa D`ka ?0056
?5385:=95,
42, WtouobO! Wotf @X!Oaajl M! Smolh ]! Tjbbp NY!Dkkn`lormol T! jr oa,
Urptpa uzaiklpa eknwkzlbu `lm d`r rtoluaor`kl ki epea l B? `l nolraj ejaa
apnwmkno ejaau, Klekhjlj 477064=3?:?=4=,
4:, F`n T! Jn` N! Rolodj F, Tkaj ki n`rkemklbt`o ou rmj hotbjlu ki ejaa
bjorm, Eolejt Emjnkrmjt Wmotnoeka 47796:83:2::5,
49, D`aajl AW! Umonou.B`l O! Olbtjxu BX, D`b3 o Do}.a`fj DM5 wtkrj`l,
Klekhjlj 477=648Uzwwa ?3U05?72,
48, Rmktdztl O, Bjorm tjejwrkt.`lbzejb ejaa f`aa`lh, Ejaa U`hloa 47726?93
?5022,
4=, Eo`l F, Emjn`eoa.`lbzejb owkwrku`u3 iktnor`kl ki rmj Owoi.? owkw.rkuknj, Btzh Njrod Tjy 477565:355895,
40, Sktky BD! I`adztl ET! Fakrs AK! Sxj`jt CA! Ukaakrr UC, Tjoer`yj
k}phjl uwje ju -TKU).`lbzejb TKU tjajouj3 o ljx wmjlknjlkl
oeeknwolp`lh `lbzer`kl ki rmj n`rkemklbt`oa wjtnjod`a`rp rtolu`r`kl
`l eotb`oe npkeprju, C J}w Njb 47776?043?77??2,
57, Emjl P! H`dukl UD, @u n`rkemklbt`oa hjljtor`kl ki tjoer`yj k}phjl
uwje`ju o rt`hhjt ikt ozrkwmohp;Ozrkwmohp 477=623429=,
5?, Woha`l U! Mkaa`urjt R! Bjakmjtp R! Moefjrr L! NeNom`aa N! Uwm`eou J!
jr oa, O lkyja tjuwkluj ki eolejt ejaau rk tob`or kl `lykayju
ozrkwmohp olb iktnor`kl ki oe`b`e yju`eaju, Eolejt Tju 477?69?3
25022,
54, No`zt` NE! Soaefyot J! F`nem` O! Ftkjnjt H, Ujai.jor`lh olb ujai.
f`aa`lh3 etkuuroaf djrxjjl ozrkwmohp olb owkwrku`u, Lor Tjy Nka Ejaa
D`ka 47786=382?:4,
EDB @lbzeju Wtkhtonnjb Ejaa Bjorm `l Dtjour Eolejt Ejaau
xxx,ooetckztloau,kth Nka Eolejt Rmjt6 ?7-8) Czap 47?? ??8?
Onjt`eol Ouuke`or`kl ikt Eolejt TjujotemEkwpt`hmr 47??kl Lkyjndjt 48! 47?4ner,ooetckztloau,kthBkxlakobjb itkn
Wzda`umjb Kla`ljI`tur Nop ?4! 47??6 BK@3?7,??:=+?:5:.8?95,NER.?7.??77
http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/http://www.aacr.org/http://mct.aacrjournals.org/7/30/2019 Mol Cancer Ther 2011 Shrivastava 1161 72
13/13
55, Izlbjtdztf UI! Xolh _C! Pzj S, Rmj djea`l ?.YWU52 eknwaj}.or rmj
etkuutkobu ki ozrkwmohp olb djpklb, Rtjlbu Ejaa D`ka 47?76473
5::94,
52, U`lmo U! Ajy`lj D, Rmj ozrkwmohp jiijerkt djea`l ?3 o lkyja DM5.klap
wtkrj`l, Klekhjlj, 477=648Uzwwa ?3U?582=,
5:, Emk BM! Ck PF! Mxolh CC! Ajj PN! Tkm UO! F`n CE, Eouwouj.
njb`orjb eajoyohj ki ORH9+Djea`l.? a`lfu owkwrku`u rk ozrkwmohp `l
MjAo ejaau, Eolejt Ajrr 4770648230:
?77,59, X toxol J! Yolbj Xoaaj A! Fjtuuj F! Ektlja u U! Eaojtmkzr U!
Yolkyjtdjthmj @! jr oa, Eouwouj.njb`orjb eajoyohj ki djea`l.? `loe.
r`yorju djea l.?`lbzejb ozrkwmohp olb jlmoleju owkwrku`u dp
wtknkr`lh rmj tjajouj ki wtkowkwrkr e ioerktu itkn n`rkemklbt`o,
Ejaa Bjorm B`u 47?76?3j?=,
58, E`jemknufo @O! Hkjnolu HE! Ufjwwjt CL! Rkafkyufp ON, Dea.4
eknwaj}jb x`rm djea`l.? no`lro`lu izaa olr`.owkwrkr`e izler`kl, Klek.
hjlj 477064=34?4=2?,
5=, NeOaa`urjt UB! Nztouj T! Emt`ur`ol TR! Aoz B! S`ja`luf` OC! Oaa`ukl C!
jr oa, Wormxopu njb`or`lh rmj jiijeru ki eollod`b`ka kl rmj tjbzer`kl
ki dtjour eolejt ejaa wtka`ijtor`kl! `lyou`kl! olb njrourou`u, Dtjour
Eolejt Tju Rtjor, Jwzd 47?7 Ujw 44,
50, Mjorm.Jlhja MN! Emolh LE! UmktjHE, Rmj jlbkwaoun`e tjr`ezazn `lowkwrku`u olb ozrkwmohp3 tkaj ki rmj DEA.4 wtkrj l ion`ap, Klekhjlj
477=648392?055,
27, Eottoejbk O! H`tkljaao N! Aktjlrj N! Hote`o U! Hzsnol N! Yjaouek H!
jr oa,Eollod`lk`bu `lbzejowkwrku`uki woletjor e rznkt ejaau y`ojlbk.
waoun`e tjr`ezazn urtjuu.tjaorjb hjlju, Eolejt Tju 47796993982=::,
Umt`youroyo jr oa,
Nka Eolejt Rmjt6 ?7-8) Czap 47?? Nkajezaot Eolejt Rmjtowjzr`eu??84
Wzda`umjb Kla`ljI`tur Nop ?4! 47??6 BK@3?7,??:=+?:5:.8?95,NER.?7.??77
Recommended