View
224
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Rysunki i schematy pochodzą z: •Chemia medyczna, G.L. Patrick, WNT •Medicinal Chemistry, The role of organic chemistry in drug research, C.R. Ganelin , Academic Press Weinstock L., Mulvey D., Tull R. Synthesis of the beta-adrenergic blocking agent timolol from optically active precursors. J. Org. Chem., 41 (19), pp 3121–3124 Odwołanie do wykładu z STL lub PTL
Receptory adrenergiczne – związane są z białkiem G
•Siedem helis transbłonowych,
•Trzy helisy (TM 3, 5 i 6) są
włączone w miejsce wiążące dla
b-adrenoreceptorów
Ważne reszty wiążące w helisach 3,5,6:
•Jedna reszta kwasu asparginowego (Asp113)
•Jedna reszta fenyloalaniny (Phe 290)
•Dwie reszty seryny (Ser 207 i 204)
Wiązania wodorowe
Wiązanie jonowe
Siły van der Waalsa
Grupy wiążące katecholamin:
•Grupa alkoholowa – ważna ale nie niezbędna (dopamina też wykazuje aktywność)
•Enancjomer R katecholamin aktywniejszy niż S
•Grupy fenolowe – (lub inne mające możliwość tworzenia wiązań wodorowych) są
niezbędne dla działania agonistycznego
•Grupa aminowa (pierwszo lub drugorzędowa) protonowana, konieczna
•Obecność i rodzaj podstawnika alkilowego przy atomie azotu wpływa na
selektywność (a i b receptory)
Adrenalina – ma takie samo powinowactwo do receptorów a i b
Selektywność
Izoprenalina - silny b –stymulator b.słaba aktywność a–agonistyczna
Noradrenalina – ma większe powinowactwo do a-adrenoreceptorów
H
•Struktura wiodąca – izoprenalina (agonista , ale selektywny w stosunku do b-receptorów)
Zastąpienie grup fenolowych, ważnych dla działania agonistycznego, chlorowcem
•Dichloroizoprenalina –częściowy agonista selektywny w stosunku do b-receptorów
Zastąpienie chlorowca dodatkowym pierścieniem aromatycznym
Pronetalol –częściowy agonista selektywny w stosunku do b-receptorów
Wydłużenie łańcucha bocznego plus (nieplanowana) zmiana jego położenia
Propranolol –czysty antagonista selektywny w stosunku do b-receptorów (20x aktywniejszy)
Ugrupowanie eterowe –O-CH2-
Zamiana na izosteryczne -CH=CH- lub –S-CH2- daje związek nieaktywny.
Zamiana na –NH-CH2- powoduje osłabienie aktywności.
Wniosek: prawdopodobnie ugrupowanie eterowe tworzy wiązanie wodorowe z receptorem.
Antagoniści zarówno receptorów b1 jak i b2
Problemy u pacjentów astmatycznych- może wywoływać ataki astmy poprzez antagonizowanie receptorów b2 w mięśniach gładkich oskrzeli
Selektywni antagoniści receptorów b1 (nie blokują ani naczyniowych ani oskrzelowych b2 receptorów), bardziej polarne od I generacji – mniejsze reakcje niepożądane ze strony OUN.
Praktolol -pierwszy kardioselektywny b-bloker (wycofany)
Powiększenie podstawnika (wprowadzenie grup aryloalkilowych przy atomie azotu) – dodatkowe wiązania wodorowe.
Ksamoterol –grupa fenolowa w pierścieniu – częściowy selektywny agonista b1. Pobudza akcję serca w czasie spoczynku a działa jako bloker w czasie wysiłku. Stosowany w łagodnym zawale .
Grupy zaangażowane w dodatkowe wiązanie wodorowe
Izomery aryloksypropylamin o konfiguracji S na atomie węgla związanym z grupą alkoholową - wielokrotnie (np. 60-80 razy) aktywniejsze, niż izomery R.
Dla katecholamin – aktywny izomer R !
Synteza przeważnie prowadzona najprostszą (najtańszą) metodą daje mieszaninę izomerów R i S.
W niektórych przypadkach przeprowadza się rozdział enancjomerów.
Opracowane są metody syntezy chiralnej.
?
1. Minimalizowanie liczby etapów (im więcej etapów tym niższa całkowita wydajność procesu).
2. Stosowanie syntezy zbieżnej zamiast liniowej
10 etapów przy wydajności 80% każdego w syntezie liniowej daje wydajność całego procesu =10,7%
Jeżeli uda się opracować alternatywną drogę syntezy zbieżnej wydajność rośnie do 26 -33% w zależności od substratu (L i R)
3. Minimalizacja liczby operacji
Najlepiej, jeżeli produkty pośrednie nie muszą być wyodrębniane i oczyszczane!
4. Unikanie (minimalizacja) zagrożeń chemicznych, takich jak:
• Niestabilność chemiczna- temperatura rozkładu reagentów narzuca temperaturę w jakiej możemy prowadzić operacje
• Toksyczność – nie stosuje się związków o LD50<100 mg/kg
• Łatwopalność – narzuca szczególne rozwiązania techniczne, np. uziemianie aparatury
• Wybuchowość - testy wybuchowości pyłu, „test młotka”.
• Zagrożenia wynikające z przebiegu reakcji (np..egzotermiczna reakcja w roztworze o dużym stężeniu).
• Problemy ekologiczne – konieczny recykling związków chemicznych (głównie rozpuszczalników). Ma to wpływ na wybór rozpuszczalników i katalizatorów.
• Jest to odkryta w 1850 r. przez Williamsona ogólna metoda otrzymywania eterów poprzez alkilowanie alkoholanów halogenkami, siarczanami lub tosylanami alkilowymi.
•Fenole są bardziej reaktywne niż alkohole -reakcja z nimi biegnie nawet w wodzie w obecności tak słabej zasady, jak węglan potasu.
•Reakcje otrzymania eterów alifatycznych wymagają bezwodnych warunków i silnych zasad. Alkoholany alifatyczne przygotowuje się używając, np. wodorku sodu lub tlenku srebra.
•Reakcja Williamsona biegnie wg mechanizmu SN2, przy czym alkoholan pełni rolę odczynnika nukleofilowego.
OH O
(84%)
+ (CH3O)2SO2NaOH CH3
woda, 80oC
2-naftolsiarczan dimetylu
eter metylowo-2-naftylowy(nerolina)
Rysunki: http://ucdavis.edu/
1. Epoksydy ze względu na naprężenia pierścienia, łatwo podlegają reakcji substytucji nukleofilowej (są elektrofilami), opcjonalnie z aktywacją poprzez protonowanie.
2. Otwieranie pierścienia może zachodzić według mechanizmu SN1 lub SN2 w zależności od charakteru samego epoksydu i warunków reakcji.
http://ucdavis.edu/
3. Jeżeli epoksyd jest asymetryczny, struktura produktu zależy od tego który z mechanizmów dominuje.
4. W środowisku zasadowym bardziej prawdopodobny jest mechanizm SN2
3. Przykład: Reakcja alkohol – epoksyd.
Nukleofil – anion alkoksydowy (brak protonowania tlenu przed otwarciem pierścienia). Atak na słabiej osłonięty węgiel.
bardziej odsłonięty atom węgla
• Brak protonowania, reakcja w środowisku niewodnym (np. toluen), zasada, prawdopodobny mechanizm SN2
• Atak nukleofilowy na bardziej odsłonięty węgiel 1-(1-naftoksy)-2,3-epoksypropanu (węgiel 3 ), najbardziej prawdopodobny produkt - 1-(2-metyloetyloamino-3-(1-naftoksy)-propan-2-ol
Substrat – S-glicerol zabezpieczony w formie acetonidu.
Tworzenie acetonidów (cyklicznych acetali ) – najczęściej stosowana metoda protekcji syn-dioli. Tworzenie acetodiów w reakcji z acetonem jest reakcją katalizowaną protonami.
http://www.neochemist.com/mechanisms/mechanism-of-acetonide-formation-i-using-acetone-as-reagent/
Powstaje mieszanina racemiczna, z której izomer S jest izolowany poprzez selektywną reakcję enzymatyczną (utlenianie izomeru R )
Odbezpieczanie gup hydroksylowych (deprotekcja) możliwe jest poprzez hydrolizę acetonidu
http://abacus.bates.edu/~jkoviach/218/ps/Th3.13.pdf
Acetonid glicerolu o konfiguracji S
Cyklizacja diolu np. HBr/kwas octowy; metoksylan sodowy
Hydroliza acetonidu – odbezpieczenie grup OH
Synthesis of the beta-adrenergic blocking agent timolol from optically active precursors J.Org. Chem. 41 (19), pp 3121–3124
Wada – wysoka cena (R)- aldehydu glicerynowego Niska wydajność
(S)-1-(tert-butyloamino)-3-[(4-morfolin-4-yl-1,2,5-tiadiazol-3-ylo)oksy]propan-2-ol
Synthesis of the beta-adrenergic blocking agent timolol from optically active precursors J.Org. Chem. 41 (19), pp 3121–3124
Bu
Bu
Bu
Recommended