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Mark William LopesEpilepsia: uma abordagem clínica e científica.
Transtorno neurológico crônico que atinge 0,5 – 1% da população;
Caracterizada por crises súbitas e espontâneas associadas à descarga anormal, excessiva e transitória de células nervosas;
O sítio de descarga e sua extensão são fatores determinantes da sintomatologia clínica apresentada;
Varia desde a perda da consciência por poucos segundos até crises generalizadas prolongadas.
Transtorno neurológico crônico que atinge 0,5 – 1% da população;
Caracterizada por crises súbitas e espontâneas associadas à descarga anormal, excessiva e transitória de células nervosas;
O sítio de descarga e sua extensão são fatores determinantes da sintomatologia clínica apresentada;
Varia desde a perda da consciência por poucos segundos até crises generalizadas prolongadas.
Epilepsia
Doença crônica caracterizada por ataques epilépticos recorrentes. As crises epilépticas são decorrentes de descargas neuronais síncronas, excessivas e anormais que iniciam no hipocampo com propagação para o córtex cerebral.
Doença crônica caracterizada por ataques epilépticos recorrentes. As crises epilépticas são decorrentes de descargas neuronais síncronas, excessivas e anormais que iniciam no hipocampo com propagação para o córtex cerebral.
A incidência de epilepsia pode variar de acordo com a idade, sexo, raça, tipo de síndrome epiléptica e condição sócio-econômica.
A incidência de epilepsia pode variar de acordo com a idade, sexo, raça, tipo de síndrome epiléptica e condição sócio-econômica.
Duas crises em intervalo de 24 horas: EPILEPSIA
Duas crises em intervalo de 24 horas: EPILEPSIA
Epilepsia
Causas
Insulto precipitante inicial
Após um período variável, em geral anos, surgem crises recorrentes as quais podem tornar-se intratáveis pelos medicamentos disponíveis.
Após um período variável, em geral anos, surgem crises recorrentes as quais podem tornar-se intratáveis pelos medicamentos disponíveis.
Insulto neurológico (ex. traumatismo crânio-encefálico, meningite).
Crise epiléptica prolongada associada ou não a febre.
Insulto precipitante inicial (IPI) pode ter sido:
20 a 30% não obtém controle satisfatório.
70 a 80% dos casos intratáveis farmacologicamante estão associados a epilepsia do lobo temporal.
A epilepsia do lobo temporal (ELT) é a forma mais comum de epilepsia focal na população adulta, sendo responsável por 40% de todos os casos de epilepsia nesta população.
A epilepsia do lobo temporal (ELT) é a forma mais comum de epilepsia focal na população adulta, sendo responsável por 40% de todos os casos de epilepsia nesta população.
Epilepsia
Classificação das Crises EpilépticasClassificação das Crises Epilépticas
Crises ParciaisSimples (sem amnésia temporária)Complexa (com amnésia temporária)
Crises GeneralizadasConvulsivas (tônicas, clônicas e tônico-clônicas)Não convulsivas(do tipo ausência e mioclônicas)
Status epilepticus (estado de mal epiléptico)Convulsões generalizadas seguindo-se umas às outras, sem recuperação da consciência (pelo menos 30 min)
Epilepsia
1- CRISES PARCIAIS – mantém a consciência
A) Simples – sem amnésia temporária
B) Complexas – com amnésia temporária
Classificação
Crises parciais simples
Crises parciais complexas
• 2- GENERALIZADAS – perda de consciência
Tônica-clônica / Tônica
Atônica
Ausência
Mioclônica
Classificação
Crises generalizadas
Não convulsivasAUSÊNCIA Convulsivas
Convulsivas
Crises generalizadas
Definição: crise suficientemente prolongada ou repetitiva para causar uma condição fixa e duradoura
Status convulsivo
-20-30 min de crises convulsivas contínuas-Pelo menos três convulsões em uma hora-Crise convulsiva com mais de 5 min de duração
Estado de Mal Epiléptico
Estado de Mal Epiléptico
Mas quanto dura uma crise convulsiva?
Um a dois minutos
Mas a partir de quando teremos um dano neuronal?
Intervalos de 30 min, segundo dados epidemiológicos mostram maior mortalidade
Outros autores advogam 20 min para definição de Status epilepticus
Crises com atividade tônico-clônica maior que 5 min devem ser tratadas com SE.
Estado de Mal Epiléptico
-Epilepsia e risco de morte;
-Epilepsia e escola;
-Epilepsia e esportes;
-Epilepsia e adolescência;
-Epilepsia e trânsito;
-Epilepsia e trabalho.
Epilepsia – pontos a serem considerados
• Objetivo do tratamento – não recorrência de crises convulsivas;
• Adesão ao tratamento;
• Utilização de medicamentos genéricos e similares.
•Fármacos de segunda geração;
•Fármacos de primeira geração;
Tratamento
Aumento da atividade sináptica inibitória;
Diminuição da atividade sináptica excitatória;
Controle da excitabilidade da membrana neuronal e da permeabilidade iônica.
Mecanismo de Ação das Drogas Antiepilépticas
-1 droga: controla 60 a 65% dos casos
-2 drogas: 15% de controle
-3 drogas: mais 5% dos casos
4 outros tratamentos
Epilepsia – tratamento das crises epilépticas
80% dos casos
FENITOÍNA
• Mecanismos celulares – Bloqueio uso dependente dos canais de sódio;
• Efeitos sobre a descarga – Inibe a propagação da descarga;
• Principais indicações – Todos exceto crises de ausência;
• Principais efeitos indesejáveis – Ataxia, vertigem, hipertrofia gengival, hirsutismo, anemia megaloblástica, malformação fetal, reações de hipersensibilidade.
Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos
CARBAMAZEPINA
• Mecanismos celulares – Bloqueio uso dependente dos canais de sódio;
• Efeitos sobre a descarga – Inibe a propagação da descarga;
• Principais indicações – Todos exceto crises de ausência, particularmente epilepsia de lobo temporal, também utilizada na neuralgia do trigêmeo;
• Principais efeitos indesejáveis – Ataxia, sedação, visão turva, retenção de água, reações de hipersensibilidade, leucopenia, insuficiência hepática (rara).
Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos
VALPROATO
• Mecanismos celulares – Incerto. Efeito fraco sobre a GABA transaminase e sobre os canais de sódio;
• Efeitos sobre a descarga – Desconhecido;
• Principais indicações – A maioria dos tipos, particularmente as crises de ausência;
• Principais efeitos indesejáveis – Em geral são menores do que com outros fármacos, náusea, queda de cabelos, aumento de peso, malformações fetais.
Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos
ETOSSUXIMIDA
• Mecanismos celulares – Inibição dos canais de cálcio do tipo T;
• Efeitos sobre a descarga – Inibe a descarga de “pontas e ondas” talâmica 3/s;
• Principais indicações – Nas crises de ausência. Pode exacerbar as convulsões tônico-clônicas;
• Principais efeitos indesejáveis – Náusea, anorexia, alterações do humor, cefaléia.
Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos
FENOBARBITAL
• Mecanismos celulares – Potencialização da ação do GABA. Inibição da excitação mediada por glutamato?;
• Efeitos sobre a descarga – Inibe o início da descarga;
• Principais indicações – Todos os tipos exceto crises de ausência;
• Principais efeitos indesejáveis – Sedação e depressão.
Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos
BENZODIAZEPÍNICOS – Clonazepam, clobazam, diazepam
• Mecanismos celulares – Potencialização da ação do GABA;
• Efeitos sobre a descarga – Inibe a propagação;
• Principais indicações – Todos os tipos. Diazepam usado por via I.V. Para controle do estado de mal epiléptico;
• Principais efeitos indesejáveis – Sedação e síndrome de abstinência.
Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos
Benzodiazepínicos
Diazepan (Valium): pode interromper o status rapidamente, mas não deve ser usado isoladamente
Por que?Sua ação é rápida e fugaz, portanto exige uma droga de ação longa para evitar recorrência
Grande erro na prática médica
Tratar as crises repetidas com doses repetidas, sem abordar a causa desencadeante e sem adminstração de drogas de longa duração
Estado de Mal Epiléptico
PREFERE-SE O USO DE UM ÚNICO FÁRMACO (quando possível), DEVIDO AO RISCO DE INTERAÇÕES.
• AGENTES MAIS RECENTES –
Vigabatrina, lamotrigina, felbamato, gabapentina, tiagabina, topiramato.
Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos
- Quando suspender a medicação ?
-Após 2 ou mais anos de tratamento; - Recidiva 20 a 40% dos casos;
- Risco para recidiva:
-exame neurológico anormal, deficiência mental; -Número de crises antes do tratamento; -Anormalidade do EEG.
Epilepsia - tratamento
Epilepsia – cirurgia
- Estimulação vagal
Epilepsia – outros tratamentos
As epilepsias são a segunda maior causa de incapacidade do funcionamento cerebral colocando a epilepsia como um problema de saúde relevante no país e no mundo, justificando claramente a necessidade de investimentos na capacitação de recursos tanto na área de assistência como também de pesquisa básica deste processo.
As epilepsias são a segunda maior causa de incapacidade do funcionamento cerebral colocando a epilepsia como um problema de saúde relevante no país e no mundo, justificando claramente a necessidade de investimentos na capacitação de recursos tanto na área de assistência como também de pesquisa básica deste processo.
Justificativa
EpilepsiaEpilepsia
Modelos animais para o estudo das epilepsias
A busca de medicamentos para o tratamento das epilepsias assim como o entendimento dos processos envolvidos na epileptogênese baseiam-se em grande parte nos modelos animais de epilepsia.
Estes modelos são bastante úteis no entendimento dos processos envolvidos na epileptogênese, sendo em muitos casos comparáveis a achados em humanos.
A busca de medicamentos para o tratamento das epilepsias assim como o entendimento dos processos envolvidos na epileptogênese baseiam-se em grande parte nos modelos animais de epilepsia.
Estes modelos são bastante úteis no entendimento dos processos envolvidos na epileptogênese, sendo em muitos casos comparáveis a achados em humanos.
Pilo 300mg/
kg I.P
45-180 dias1-3 dias 4-44 dias
Agudo CrônicoLatente
Status epilepticus
Normalização comportamental
Crises espontâneas recorrentes
Modelo da Pilocarpina
A indução da crise se dá pelo efeito agonista colinérgico e a sua manutenção se deve a mecanismos excitatórios do tipo glutamatérgicos.
A indução da crise se dá pelo efeito agonista colinérgico e a sua manutenção se deve a mecanismos excitatórios do tipo glutamatérgicos.
• Déficit na quantidade de GABA - (mediador químico inibitório);
• Excesso na quantidade de Glutamato - mediador químico excitatório);
• Alteração no balanço (GABA x Glutamato).
Bases neuroquímicas da epilepsia
O Glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC.
Entre as quatro subunidades, a subunidade GluR1 parece desempenhar um papel crítico na plasticidade sináptica, como na LTP (melhoria duradoura da transmissão do sinal entre dois neurônios e LTD).
Entre as quatro subunidades, a subunidade GluR1 parece desempenhar um papel crítico na plasticidade sináptica, como na LTP (melhoria duradoura da transmissão do sinal entre dois neurônios e LTD).
Neurotransmissão Glutamatérgica
P-S818LTP/ PKC
PKC /
AMPA receptor
Entre os alvos em que é bem evidente o papel da sinalização intracelular na modificação sináptica está o receptor glutamatérgico AMPA.
G
G
R1
R2P
Ser818
Ser831
Ser845
R1
R2P
Ser818
Ser831
Ser845P
P
R1
R2G
Ser818
Ser831
Ser845G
G
LTPLTD
PKC, CaMKII e O GNase
PP1 e OGT
PKA
e O G
Nase
Sinapse
MAPKs
A ativação de AKT/PKB pode proteger as células da apoptose, pela fosforilação e inibição de mediadores pró-apoptóticos como Bad, membros da família dos fatores de transcrição “forkhead” como FOXO e ativação de NFκB.
A ativação de AKT/PKB pode proteger as células da apoptose, pela fosforilação e inibição de mediadores pró-apoptóticos como Bad, membros da família dos fatores de transcrição “forkhead” como FOXO e ativação de NFκB.
PI3K/AKT
AKT
AKT
PN45
Pilo 300mg/
kg I.P45 dias1-3-12
h5 dias 12 dias
Agudo CrônicoLatente Latente
Tratamento com Pilocarpina
Para minimizar os efeitos colinérgicos e a mortalidade, será utilizada escopolamina (1 mg/kg, i.p.) 30 minutos antes da administração da pilocarpina, e diazepam (5 mg/kg, i.p.) 3 horas após o início da crise.
Para minimizar os efeitos colinérgicos e a mortalidade, será utilizada escopolamina (1 mg/kg, i.p.) 30 minutos antes da administração da pilocarpina, e diazepam (5 mg/kg, i.p.) 3 horas após o início da crise.
SDS
+
Preparação da amostra
120kDa
84kDa
52kDa
36kDa
30kDa
22kDa
120kDa
84kDa
52kDa
36kDa
30kDa
22kDa
Filme
Quimiluminescência
Anticorpo Secundário
Anticorpo Primário
Nitrocelulose
Proteína Alvo
Substrato
Peroxidase
nitrocelulose
gel
papel filtro
papel filtro
esponja
esponja -
+
Montagem para eletrotransferênciaSDS-PAGE (Gel 7,5-15%)
Membrana de nitrocelulose coradacom Ponceau
MW
Imunodetecção
Eletroforese e Western Blotting
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