Leptina Insulina GPL-1 Peptide YY (PYY) CCK (Colecistochinina) CART (cocaine -anphetamine-regulated-...

• Leptina• Insulina• GPL-1• Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)• CART (cocaine -anphetamine-regulated-

transcript)

• Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

• Leptina• Insulina• GPL-1• Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)• CART (cocaine -anphetamine-regulated-

transcript)

• Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

SEGNALI ANORESSIGENI SEGNALI ANORESSIGENI

• Leptina• Insulina• GPL-1• Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)• CART (cocaine -anphetamine-regulated-

transcript)

• Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

• Leptina• Insulina• GPL-1• Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)• CART (cocaine -anphetamine-regulated-

transcript)

• Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

SEGNALI ANORESSIGENI SEGNALI ANORESSIGENI

Leptina

• Citochina

• mRNA espresso a livello del tessuto adiposo e di altri tessuti

• Livelli circolanti associati all’entità della massa adiposa

• Livelli circolanti aumentano dopo il pasto e si riducono nel digiuno prolungato

Fattori che regolano la secrezione di leptina

• Stimolanti– Massa adiposa

– Dimensione adipociti

– Iperalimentazione

– Insulina

– Acidi grassi

– Glucocorticoidi

– TNF-IL1

• Stimolanti– Massa adiposa

– Dimensione adipociti

– Iperalimentazione

– Insulina

– Acidi grassi

– Glucocorticoidi

– TNF-IL1

• Inibenti– Digiuno

– Freddo

– Esercizio fisico intenso

– Androgeni

– Ipertono simpatico

– Catecolamine

– Ormone della crescita

• Inibenti– Digiuno

– Freddo

– Esercizio fisico intenso

– Androgeni

– Ipertono simpatico

– Catecolamine

– Ormone della crescita

Azioni della leptina

• Riduce l’introito di cibo

• Aumenta il dispendio energetico

• Regola l’attività tiroidea

• Facilita l’ematopoiesi

• Regola il sistema riproduttivo e immunologico

• Regola la formazione dell’osso

ARC(Nucleo Arcuato )

POMC cellsMSH

AgRP

NPY

Leptina

PVN(Nucleo

Paraventricolare )

ß-endorfine

MC3MC4

• Digiuno• Grelina• Steroidi (Test, Estr, Cort)• Ritmo circadiano

CB-1

LH - Ipotalamo laterale

CB-1

MCH

• Digiuno • EC• NPY

• CART• GLP1

VMH ARCARCNPY

AgRTCARTPOMC

IPOTALAMO

LEPTINA

SNS

Formazioneosso

Dispendio energetico

Introito calorico

??

?

-25

-20

-15

-10

-5

0

fisiologica leptina insulina leptina + insulina

Modificazioni del peso corporeo nelle 24 ore a seguito di i.c.v.

Air et al, 2002

Pes

o co

rpor

eo (

g)

*

**

*

Night Eating Syndrome

• Alterazione del ritmo circadiano della leptina

• Alterazione del ritmo circadiano della melatonina

• Aumento della produzione del cortisolo

• Bassi livelli di serotonina

• Alterazione del ritmo circadiano della leptina

• Alterazione del ritmo circadiano della melatonina

• Aumento della produzione del cortisolo

• Bassi livelli di serotonina

• Leptina• Insulina• GPL-1• Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)• CART (cocaine -anphetamine-regulated-

transcript)

• Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

• Leptina• Insulina• GPL-1• Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)• CART (cocaine -anphetamine-regulated-

transcript)

• Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

SEGNALI ANORESSIGENI SEGNALI ANORESSIGENI

ARC(Nucleo Arcuato )

POMC cellsMSH

AgRP

NPY

Leptina

PVN(Nucleo

Paraventricolare )

ß-endorfine

MC3MC4

• Digiuno• Grelina• Steroidi (Test, Estr, Cort)• Ritmo circadiano

CB-1

LH - Ipotalamo laterale

CB-1

MCH

• Digiuno • EC• NPY

• CART• GLP1

Livelli di GLP-1 nell’obesità e nell’anoressia

2,6

1,6 1,7

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Controlli Obese Anoressiche

Tomazik et al, 2002

GP

L-1

pm

ol/l

• Leptina• Insulina• GPL-1• Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)• CART (cocaine -anphetamine-regulated-

transcript)

• Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

• Leptina• Insulina• GPL-1• Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)• CART (cocaine -anphetamine-regulated-

transcript)

• Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

SEGNALI ANORESSIGENI SEGNALI ANORESSIGENI

Segnali periferici Segnali periferici afferenti afferenti al SNC al fine di al SNC al fine di regolare regolare il consumo di il consumo di cibocibo

Correlazione tra livelli plasmatici di Peptide YY Correlazione tra livelli plasmatici di Peptide YY (PYY) e Body-Mass Index. (PYY) e Body-Mass Index.

Batterham et al, 2003

Batterham et al, 2003

Caloric Intake by Obese and Lean Subjects after Infusion of Peptide YY3–36 (PYY) or

Saline.

Obese Lean

24-H

r C

alor

ic I

nta

ke

(Kca

l)

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

* **

Livelli plasmatici di grelina durante e dopo Livelli plasmatici di grelina durante e dopo infusione di Peptide YY3–36 (PYY). infusione di Peptide YY3–36 (PYY).

Batterham et al, 2003

ARC(Nucleo Arcuato )

POMC cellsMSH

AgRP

NPY

Leptina

PVN(Nucleo

Paraventricolare )

ß-endorfine

MC3MC4

• Digiuno• Ritmo circadiano• Steroidi (Test, Estr, Cort)• Grelina

CB-1

LH - Ipotalamo laterale

CB-1

MCH

• Digiuno • EC• NPY

• CART• GLP1

PYY

• Leptina• Insulina• GPL-1• Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)• CART (cocaine -anphetamine-regulated-

transcript)

• Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

• Leptina• Insulina• GPL-1• Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)• CART (cocaine -anphetamine-regulated-

transcript)

• Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

SEGNALI ANORESSIGENI SEGNALI ANORESSIGENI

Colecistochinina (CCK)

• Prodotta dall’intestino tenue, su stimolo AA e lipidico

• Attiva i segnali di sazietà (inibisce la produzione di -endorfine?)

• Riduce la motilità gastrica• Attiva la contrazione della colecisti• Attiva la secrezione pancreatica• Aumenta la motilità del colon• Favorisce la memoria (del cibo?)

CCKCCKBULIMIA

MEMORIASAZIETA’

Motilità colon

Contrazione colecisti HCl

motilità gastrica

Secrezione pancreas

AA+lipidi++

++

++++

++

++

--++

--

• Leptina• Insulina• GPL-1• Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)• CART (cocaine -anphetamine-regulated-

transcript)

• Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

• Leptina• Insulina• GPL-1• Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)• CART (cocaine -anphetamine-regulated-

transcript)

• Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

SEGNALI ANORESSIGENI SEGNALI ANORESSIGENI

CART (g)CART (g)0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

0 1 2

EFFETTO DI i.c.v. DI CART IN RATTI NON-DIGIUNI, DURANTE LA PRIMA ORA DOPO L’INIEZIONE

Nature, 393, 7 May 1998

* p < 0.05*

*

Con

sum

o d

i cib

o (g

ram

s)

0

100

200

300

400

500

ARC

(fisiol)

ARC

(leptina)

DMHARC

(pair-fed)

DMH DMH(fisiol) (leptina)(pair-fed)

Den

sità

(%

) co

nfro

nta

ta a

i con

trol

li

* p < 0.05

*

*

Nature, 393, 7 May 1998

LA LEPTINA INDUCE L’EXPRESSIONE DEL GENE DEL CART SIA NELL’ARC CHE NEL DMH

ARC(Nucleo Arcuato )

POMC cellsMSH

AgRP

NPY

Leptina

PVN(Nucleo

Paraventricolare )

ß-endorfine

MC3MC4

• Digiuno• Ritmo circadiano• Steroidi (Test, Estr, Cort)• Grelina

CB-1

LH - Ipotalamo laterale

CB-1

MCH

• Digiuno • EC• NPY

• CART• GLP1

PYY CCK

• Leptina• Insulina• GPL-1• Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)• CART (cocaine -anphetamine-regulated-

transcript)

• Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

• Leptina• Insulina• GPL-1• Peptide YY (PYY)• CCK (Colecistochinina)• CART (cocaine -anphetamine-regulated-

transcript)

• Pro-opiomelacortina (POMC)• -MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)

SEGNALI ANORESSIGENI SEGNALI ANORESSIGENI

ARC(Nucleo Arcuato )

POMC cellsMSH

AgRP

NPY

Leptina

PVN(Nucleo

Paraventricolare )

ß-endorfine

MC3MC4

CB-1

LH - Ipotalamo laterale

CB-1

MCH

• Digiuno • EC• NPY

• CART• GLP1• Digiuno

• Ritmo circadiano• Steroidi (Test, Estr, Cort)• GrelinaPYY CCK

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

Magri Obesi

* p < 0.05

*

Korner et al,1999

LIVELLI DI POMC-mRNA NEL MBH DI RATTI ZUCKER

PO

MC

mR

NA

(p

g/g

RN

A)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

LeanObese

-MSH -MSH

*

*

ng/

mg

pro

tein

POMC-DERIVED PEPTIDE LEVELS FROM HYPOPTHALAMUS OF LEAN AND OBESE ZUCKER RATS

* p < 0.05

Korner et al,1999

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

Control 1 hr 3 hrs

EFFECT OF i.c.v. LEPTIN INJECTION ON POMC GENE EXPRESSION IN HYPOPTHALAMUS OF LEAN ZUCKER RATS

* p < 0.05

*P

OM

C m

RN

A

Korner et al,1999

0

20

40

60

80

100

120

140

FED SALINE FASTEDSALINE

FASTEDINSULIN

Exp

ress

ion

(%

of

fed

)

CENTRAL ADMINISTRATION OF INSULIN INCREASES EXPRESSION OF POMC RELATIVE TO FASTING

Benoit et al, 2002

*

P < 0.01

MICE LACKING THE MC4-R ARE HYPERPHAGIC

Dai

ly F

ood

con

sum

pti

on(g

r./d

ay)

00

11

22

33

44

MC4-R+/+ MC4-R-/-MC4-R+/+ MC4-R-/-

55

66

C57BL/6C57BL/6 AyAy

** **

Cell, VOL 88, 131-141, 1997

DOMINANT AND RECESSIVE INHERITANCE OF MORBID OBESITY ASSOCIATED WITH MELANOCORTIN 4 RECEPTOR DEFICIENCY I. Sadaf Farooqi, Giles S.H. Yeo, Julia M. Keogh, Shiva Aminian, Susan A. Jebb, Gary Butler, Tim Cheetham, and Stephen O’Rahilly

J. Clin. Invest. 2000 106: 271-279.

ARC(Nucleo Arcuato )

POMC cellsMSH

AgRP

NPY

Leptina

PVN(Nucleo

Paraventricolare )

ß-endorfine

MC3MC4

• CART• GLP1

CB-1

LH - Ipotalamo laterale VMH - Ipotalamo Ventromediale

MC4

CRH

CB-1

MCH

• EC• NPY

CCK

LeptinaCCK-A

• Digiuno• Ritmo circadiano• Steroidi (Test, Estr, Cort)• GrelinaPYY