kuliah antivirus akhir 2008.ppt

VIRUS &

TERAPI ANTIVIRUS

azalia arif - fkui

2

Viruses

• Obligate intracellular parasites• Consist of a core genome in a protein shell and some

are surrounded by a lipoprotein• lack a cell wall and cell membrane• do not carry out metabolic processes• Replication depends on the host cell machinery

3

4

Siklus hidup virus pada sel host

• adsorpsi virus ke sel (pengikatan, attachment)& penetrasi virus ke sel

• uncoating (dekapsidasi)• transkripsi tahap awal, translasi tahap

awal• replikasi genom virus• transkripsi tahap akhir• assembly virus dan • pelepasan virus

5

Sites of Drug Action

6

Adsorpsi virus penetrasi uncoating

Sintesis protein tahap awal

Sintesis asam nukleat

Sintesis protein tahap akhir

Assembly

Pelepasan virus

Dihambat oleh γ-globulin (nonspesifik)

Dihambat oleh amantadin (influenza A)

Dihambat oleh fomivirsen (CMV)

Dihambat oleh metimazol (variola); protease inhibitor

Dihambat oleh rifampin (vaccinia)

Analog purin/pirimidin;

Reverse transcriptase

inhibitor

Gambar Siklus hidup & Tempat kerja utama obat pada replikasi virus.

7

VIRUS DNA

Virus DNA

Sintesis DNA viral

Sintesis mRNA viral

Sintesis protein

Enzim dan protein viral

Assembly virion

Pelepasan virus baru

DNA polimerase

Diblok oleh asiklovir,dll

8

VIRUS DNA• DNA polimerase virus di hambat oleh

asiklovir, vidarabin, foskarnet, gansiklovir

• Virus DNA : virus herpes (herpes, chicken pox), adenovirus (konjungtivitis, sariawan), hepadnavirus (hepatitits B), etc

9

VIRUS RNA

Virus RNAUncoating

RNA viral

RNA viral mRNA viral

Sintesis enzim dan protein viral

Assembly virion

Pelepasan virus baru

Diblok oleh amantadin

RNA polimerase Diblok oleh ribavirin

Diblok oleh oseltamivir dan zanamivir

10

VIRUS RNA• Proses uncoating di hambat oleh

Amantadin• Konversi dari RNA viral menjadi mRNA (oleh RNA polimerase viral) dihambat oleh Ribavirin• Pelepasan virus baru di hambat oleh

oseltamivir dan zanamivir• Virus RNA adalah : retrovirus (HIV),

orthomyxovirus (influenza), picorna virus (poliomielitis, meningitis), dll

11

Klasifikasi antivirus

1. Antinonretrovirus : - Antivirus untuk herpes - Antivirus untuk influenza - Antivirus untuk HBV dan HCV

2. Antiretrovirus : - Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) - Nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NtRTI)- Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)- Protease inhibitor (PI)- Viral entry inhibitor

12

Antivirus

Anti-nonretrovirus Antiretrovirus

AsiklovirGansiklovirFoscarnet

AmantadinOseltamivir

Antivirus untuk herpes

Lamivudin Interferon

Antivirus untuk

influenza

Antivirus untuk HBV

& HCV

NRTI NtRTI NNRTI PI

Zidovudin, Didanosin

Nevirapin Efavirenz

Tenofovir SaquinavirRitonavir

Viral entryinhibitor

EnfuvirtidBisiklam

Klasifikasi Antivirus

13

Klasifikasi antivirus• Untuk infeksi sal.pernafasan : amantadin, ribavirin, oseltamivir, zanamivir• Untuk virus herpes dan

cytomegalovirus (CMV) : asiklovir, sidovir, famsiklovir,

gansiklovir, foskarnet, vidarabin• Untuk hepatitis B & C• Untuk infeksi HIV

14

Antivirus untuk infeksi trakt. respiratorius (1)

Amantadin & Rimantadin- mek. kerja : menghambat proses uncoating virus- indikasi : terbatas untuk virus influenza A- terapi harus diberikan sedini mungkin (< 28 jam setelah onset infeksi)- ES : gastrointestinal ringan, SSP gelisah, sulit konsentrasi, insomnia, hilang nafsu makan

15

Amantadin & Rimantadin

- Efek neurotoksik amantadin, jika diberikan bersama dgn antihistamin & obat antikoliner /psikotropik, terutama pada usia lanjut.

- Dosis :Amantadin : 200 mg/hari (2 x 100 mg kapsul).

Rimantadin : 300 mg/hari (2 x 150 mg tablet). Insufisiensi renal: Dosis amantadin di Rimantadin, klirens kreatinin ≤ 10 ml/menit

- sediaan : kapsul & tablet 100 mg, sirup 50mg/5 mL

16

Antivirus untuk infeksi traktus respiratorius (2)

Ribavirin♣ MK : menghambat sintesis mRNA viral

♣ Indikasi : - infeksi RSV (Respiratory Syncytial Virus)

berat pada anak - hepatitis B & C (kombinasi dengan interferon)

♣ KI : kehamilan

17

Ribavirin♣ Dosis : Peroral 800 – 1200 mg/hari : terapi

infeksi HCV (kapsul 200mg); Aerosol (larutan 20 mg/ml) : terapi infeksi RSV.

♣ ES Ribavirin :Aerosol: iritasi konjungtiva yang ringan, ruam, mengi (wheezing) yang bersifat sementara. Sistemik : transien anemia (reversibel),

hiperbilirubinemia

18

Antivirus untuk infeksi traktus Respiratorius (3)

Oseltamivir dan Zanamivir♦ MK : menghambat neuraminidase viral, yang berguna untuk penglepasan virus baru

♦ Indikasi : terapi dan pencegahan infeksi virus influenza A dan B

♦ ES : oseltamivir: mual, muntah, nyeri abdomen (hilang dlm wkt 1-2 hr),

sakit kepala; zanamivir: umumnya dapat ditoleransi dengan baik.

19

Oseltamivir dan Zanamivir ♦ Dosis :

Zanamivir per inhalasi: 20 mg/hari (2x5 mg, setiap 12 jam) selama 5 hari. Oseltamivir per oral: 150 mg/hari (2x75 mg kapsul, setiap 12 jam) selama 15 hari.

Terapi dengan zanamivir atau oseltamivir diberikan seawal mungkin, dalam waktu 48 jam, setelah onset gejala.

20

Antivirus untuk herpes dan CMV

• merupakan antimetabolit (analog purin & pirimidin) yang mengalami bioaktivasi melalui enzim kinase sel hospes atau virus untuk membentuk senyawa yang dapat menghambat DNA polimerase virus.

Asiklovir

Enzim kinase virus

Idoksuridin, Sitarabin,VidarabinZidovudin

Analog nukleotida

Hambatan terhadap DNA polimerase virus

Enzim kinase sel hospes

21

Antivirus untuk herpes dan CMV Asiklovir

• MK : merupakan analog 2’-deoksiguanosin, memiliki efek antivirus setelah dimetabolisme menjadi asiklovir trifosfat.

Asiklovir

Timidin kinase virus

Asiklovir monofosfat

Kinase selular

Asiklovir difosfat

Kinase selular

Asiklovir trifosfat

DNA polimerase virus

22

Asiklovir

♣ Mek. kerja : menghambat DNA polimerase viral♣ Indikasi : Herpes simplex virus (HSV)-1, HSV-2

(herpes genital), virus Varicella-zoster

♣ ES : iritasi GIT, iritasi kulit (topikal)♣ Dosis :

• Peroral (tablet 400mg, 800mg, kapsul 200mg, suspensi 200mg/5mL): Herpes genital 1000 mg/hari (5x200 mg/hari) Herpes zoster 4000 mg/hari (5x800 mg/hari)

• Topikal: krim ophthalmic 3% utk keratitis herpetik krim 5% untuk herpes labialis • Intravena: 30 mg/kgBB/hari Untuk herpes ensefalitis, HSV berat lainnya dan infeksi VZV

23

Antivirus untuk herpes dan CMV

Valasiklovir• dikonversi menjadi asiklovir• Indikasi : HSV, virus varicella-zoster, profilaksis penyakit yang disebabkan CMV

• Dosis : - herpes genitalia 1000mg/hari(2x500mg tablet)

- herpes zoster: s/d 3000 mg/hari (3 kali sehari 2 tablet @500 mg)• ES : = asiklovir

24

Antivirus untuk herpes dan CMV

Gansiklovir• Mek. kerja : hambat DNA polimerase, tahap akhir• Indikasi :retinitis CMV (ps AIDS:terapi&prevens)

• Dosis : terapi induksi: IV 10mg/kgBB/hari (tiap 12j) maintenance & prevensi : p.o 3000 mg/hari (3x/hr)

terapi lokal CMV retinitis: Implantasi intraokular (intravitreal) 4,5 mg

• sediaan : kapsul 250, 500mg, 500mg/vial, 4,5mg/implant

• ES : mielosupresi, pada hewan: karsiniogenik, embriotoksik

25

Antivirus untuk herpes dan CMV

Famsiklovir- dikonversi menjadi pensiklovir (btk aktif)- Indikasi :herpes genital berulang, VZV- Dosis :P.o 750mg – 1500mg/hari (3x/hari)- Sediaan : tablet 125mg, 250mg, 500mg

- ES : umumnya dapat ditoleransi dengan baik, dapat juga menyebabkan sakit kepala, diare dan mual. Urtikaria, ruam sering terjadi pada pasien usia lanjut. Pernah juga terdapat laporan halusinasi dan confusional state (kebingungan).

26

Antivirus untuk herpes dan CMV

Foscarnet- Mek. kerja : menghambat DNA dan RNA polimerase- Indikasi : retinitis CMV resisten Gansiklovir- Dosis : Induksi : IV 180 mg/kgBB/hari (3x/hari).

maintenance : IV 120mg/kgBB/hari (3x/hari). - Sediaan : hanya IV, 24mg/mL

- ES : Nefrotoksisitas dan hipokalsemia, simtomatik SSP (sakit kepala, tremor, iritabilitas, kejang dan halusinasi)

27

Antivirus untuk herpes dan CMV

Vidarabin- Mek kerja : menghambat DNA polimerase virus- Indikasi : keratokonjungtivitis oleh HSV, ensefalitis HSV- Cara pemberian : hanya IV dan topikal- penggunaanya saat ini telah digantikan oleh asiklovir

28

Antivirus untuk herpes dan CMV

Trifluridin- Mek. kerja : analog pirimidin, menghambat sintesis DNA virus- Indikasi : keratokonjungtivitis oleh HSV- Sediaan : tetes mata topikal (1%) atau krim ophthalmic

- ES: Rasa tidak nyaman saat penetesan obat dan edema palpebra. Jarang terjadi reaksi hipersensitivitas, iritasi, punctata superfisial dan keratopati epitel.

29

Antivirus untuk herpes dan CMV

Sidofovir- Mek. kerja : analog nukleotida,- Indikasi : retinitis CMV ps AIDS, infeksi HSV yang resisten asiklovir, herpes genitalia rekuren - Dosis dan sediaan : IV 5 mg/kgBB/minggu selama 2 minggu pertama, kmdn 5mg/kgBB/ 2 minggu, + hidrasi cukup + probenecid (cegah nefrotoksisitas) Topikal dalam bentuk gel atau krim 1%. - ES : Nefrotoksisik- KI : kehamilan (teratogenik pd studi hewan)

30

Antivirus untuk herpes dan CMV

FOMIVIRSEN - Indikasi : retinitis CMV pada pasien AIDS.- intraokular (intravitreal)

- ES : Iritis terjadi pada 25% pasien, yg dpt diatasi dgn kortikoster topikal. - ESO lain : vitritis, katarak dan peningkatan tekanan intraokular terjadi pada 15 – 20% pasien.

31

Antivirus untuk hepatitis

Entekavir- Mek. Kerja : menghambat HBV polimerase- Indikasi : hepatitis B kronik- Dosis :po 0.5 mg/hari (perut kosong). Pada pasien yang gagal terapi dgn lamivudin,

dosis entekavir ditingkatkan 1,0 mg/hari

- ES : sakit kepala, infeksi saluran nafas atas, batuk, nasofaringitis, fatigue, pusing, nyeri abdomen atas dan mual.

32

Antivirus untuk hepatitis

Ribavirin- MK : menghambat sintesis mRNA viral- Indikasi : * infeksi RSV (Respiratory Syncytial

Virus) berat pada anak * hepatitis B & C (kombinasi dengan

interferon)- KI : kehamilan

33

Antivirus untuk hepatitis

Lamivudin- Indikasi : Infeksi HBV - Dosis : dewasa : po 100 mg/hari; anak : 1 mg/kgBB meningkat s/d 100 mg/hari

Lama terapi : pasien HBeAg (-) 1 thn pasien HBeAg (+) > 1 thn

- ES : umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Efek samping yang terjadi seperti fatigue, sakit kepala dan mual.

34

Antivirus untuk hepatitis Interferon

- merupakan sitokin yang memiliki efek antivirus, imunomodulator dan antiproliferatif, yang diproduksi tubuh sbg respon berbagai stimulus

- Ada 3 tipe utama interferon: alfa, beta, gamma Sediaan natural dan rekombinan yang paling banyak digunakan dalam klinis : interferon alfa

35

Interferons• Interferon Alfa1. Endogenous proteins 2. induce host cell enzymes that inhibit viral RNA

translation and cause degradation of viral mRNA and tRNA

3. Bind to membrane receptors on cell surface4. May also inhibit viral penetration, uncoating,

mRNA synthesis, translation, virion assembly and release

36

Interferons• Pegylated interferon Alfa• A linear or branced polyethylene gylcol

(PEG) moiety is attached to covalently to interferon

• Increased half-life and steady drug concentrations

• Less frequent dosing• Tx chronic hepatitis C in combination

with ribavirin

37

Interferon- Mek. kerja : menghambat penetrasi virus,

sintesis mRNA virus, translasi protein virus, maturasi viral dan pelepasan virus

- Indikasi : infeksi kronik HBV & HCV (kombinasi dengan ribavirin), sarkoma kaposi pada pasien AIDS

- ES : influenza-like syndrome, mielosupresi, fatigue, leukopenia dan depresi, anoreksia, rambut rontok, gangguan mood, iritabilitas.

38

Interferon- Dosis :• Infeksi HBV. dewasa : SK/IM, 5juta U/hari (1x/hr)

atau 10juta U (3x/minggu); anak : 6juta U/m2, 3x/minggu selama 4 – 6 bulan.

• Infeksi HCV. * Interferon α-2b monoth/ (3juta U SK/IM, 3x/minggu) * Pegylated-interferon alfa-2a 180 μg SK 1x/minggu,selama 48 minggu * Kombinasi Peg-interferon + ribavirin lebih efektif

• Pasien HIV: Interferon-α 3juta U3x/minggu efektif terapi trombositopenia pada ps HIV yang resistensi thd zidovudin.

39

Antivirus untuk infeksi HIVKlasifikasi : Transcryptase Inhibitors

- Nucleoside reverse transcryptase inhibitors (NRTI), al : zidovudin, lamivudin, zalsitabin, stavudin- Non-nucleoside reverse transcryptase inhibitors (NNRTI), al : nevirapin, efavirens

Protease inhibitors (PI)al : saquinavir, ritonavir, indinavir, nelvinavir, amprenavir

40

41

42

43

Antivirus untuk infeksi HIV Nucleoside RTI

• Reverse transcriptase (RT) mengubah RNA virus menjadi DNA proviral

• Bekerja pd tahap awal replikasi HIV, shg menghambat tjd infeksi akut sel yang rentan, tp hanya sedikit berefek pada sel yang telah terinfeksi HIV.

• Indikasi : infeksi HIV (HIV-1 dan HIV-2)• Untuk menjadi aktif, harus mengalami

fosforilasi oleh enz. sel hospes di sitoplasma.• Monoterapi atau kombinasi 2 macam obat,

namun lebih berguna jika NRTI merupakan komponen dari regimen 3 atau 4 macam obat

44

Antivirus untuk infeksi HIV Nucleoside RTI (1)

Zidovudin- Mek. kerja : inhibisi reverse transcryptase viral, sehingga menghentikan pembentukan rantai DNA viral- Indikasi : infeksi HIV- Dosis dan sediaan : p.o 600 mg/hari. Kaps 100mg, tab 300mg, syr 50mg/mL. - ES : anemia, neutropenia, sakit kepala, mual.

45

Antivirus untuk infeksi HIV Nucleoside RTI (2)

Lamivudin- MK : menghentikan pbtk rantai DNA viral- Indikasi : infeksi HIV dan Hepatitis B Virus- Dosis: p.o 300 mg/hari. Untuk terapi HIV, lamivudin dpt dikombinasikan dgn zidovudin. Atau zidovudin dan abacavir. - Sediaan: tablet 150,300mg,larutan 10 mg/mL Tab kombinasi : 150mg lamivudin + 300mg zidovudin- ES : Pernah dilaporkan asidosis laktat & hepatomegali dgn steatosis. ESO lain adalah sakit kepala dan mual.

46

Antivirus untuk infeksi HIV Nucleoside RTI (3)

Zalcitabin- Mek. kerja : menghentikan pbtk rantai DNA virus- Indikasi: Infeksi HIV, t.u yg tdk respons thd zidovudin, dlm kombinasi + anti-HIV lainnya (bukan didanosin). - Dosis: p.o 2.25 mg/hari (3X1tab 0,75mg)- ES : Neuropati perifer, stomatitis, ruam

dan pankreatitis

47

Antivirus untuk infeksi HIV Nucleoside RTI (4)

Stavudin- MK : menghentikan pbtk rantai DNA virus - Indikasi: Infeksi HIV, tu HIV tingkat lanjut, kombinasi dengan anti-HIV lainnya- Dosis : p.o 80mg/hari (2x1 kaps 40mg)

- ES: Neuropati perifer.Pernah dilaporkan asidosis laktat, pe enz. transaminase sementara. ESO lain: yg sering adalah sakit kepala, mual dan ruam.

48

Antivirus untuk infeksi HIV Nucleoside RTI (5)

Didanosin- Mek kerja : menghentikan pbtk rantai DNA virus- Indikasi : Infeksi HIV, tu HIV tingkat lanjut, kombinasi dgn anti-HIV lain.- Dosis : p.o 400 mg/hari (dosis tunggal /

terbagi) tablet dan kapsul salut enterik- ES : Diare, pankreatitis, neuropati perifer.

49

50

Antivirus untuk infeksi HIV Non-Nucleoside RTI (1)

- Mek. kerja: menghambat aktivitas enzim reverse transkriptase dgn berikatan ditempat

yang dekat tempat aktif enzim.- NNRTI tidak melalui fosforilasi untuk menjadi

bentuk aktif- NNRTI hanya aktif terhadap HIV-1- Semua senyawa NNRTI dimetabolisme oleh

sitokrom P450 sehingga cenderung berinteraksi dengan obat lain

51

Antivirus untuk infeksi HIV Non-Nucleoside RTI (2)

Nevirapin- Indikasi : Infeksi HIV-1, kombinasi anti-HIV lainnya, terutama NRTI. - Dosis : po 200 mg/hari selama 14 hari I kemudian 400 mg/hari (2x/hari)

- Sediaan : tablet 200 mg, suspensi 50mg/5mL

- ES: Ruam, demam, fatigue, sakit kepala, somnolens, mual & pe enz. hati.

52

Antivirus untuk infeksi HIV Non-Nucleoside RTI (3)

Efavirens- Indikasi : = Nevirapin- Dosis : po 600 mg/hari, 1x/hari (sebelum

tidur utk memperbaiki ES SSP) - Sediaan : tablet 600 mg

- ES : Sakit kepala, pusing, mimpi buruk, sulit berkonsentrasi dan ruam.

53

Antivirus untuk infeksi HIV Non-Nucleoside RTI (4)

Delavirdin- Dosis : po 1200 mg/hari (2 tablet 200 mg 3 X sehari). - ES : Ruam, peningkatan tes fungsi hati.

Pernah dilaporkan menyebabkan

neutropenia.

54

55

Antivirus untuk infeksi HIV Protease inhibitor (1)

Saquinavir- Mek. kerja : menghambat HIV protease- Indikasi : infeksi HIV (tipe 1 dan 2)- Dosis : po 3600mg/hari (6 soft gel capsule 200mg, 3x/hari) atau 1800mg/hari (3 hard gel capsules 200mg, 3x/hari), diberikan bersama dengan makanan. Kombinasi dengan RTI efek sinergistik- ES : Diare, mual, nyeri abdomen.

56

Antivirus untuk infeksi HIV Protease inhibitor (2)

Indinavir- Dosis : po 2400 mg/hari (2 kapsul 400 mg setiap 8 jam, dimakan dalam

keadaan perut kosong, + hidrasi (min 1.5 L air/hari). - ES : Mual, pe bilirubin, batu ginjal.

Ritonavir- Dosis : po 1200 mg/hari (6 kapsul 100 mg, 2X/hari bersama dengan makanan). - ES : Mual, muntah, diare.

57

58

59

60

61

62

Antivirus untuk Avian Influenza

• Etiologi : AI H5N1 genotipe z• Penularan : hewan manusia

manusia manusia ?• Penanganan :

- Prevensi : vaksinasi ? Antivirus profilaktik?- Terapi Antivirus : oseltamivir (tamiflu)- Koordinasi antar instansi

63

64

Senyawa Mekanisme kerja Spektrum antivirus

Yang telah disetujui1 Kemungkinan2

Asiklovir Dimetabolisme menjadi asiklovir trifosfat, yang menghambat DNA polimerase virus.

Herpes simplex, varicella-zoster, sitomegalovirus

Epstein-Barr, herpes B (herpes simiac)

Valasiklovir Sama dengan asiklovir Herpes simplex, varicella-zoster, sitomegalovirus

Gansiklovir Dimetabolisme menjadi gansiklovir trifosfat, yang menghambat DNA polimerase virus

Sitomegalovirus Herpes simplex, varicella zoster, Epstein-Barr, human herpesvirus 8, herpes B

Pensiklovir Dimetabolisme menjadi pensiklovir trifosfat yang menghambat DNA polimerase virus

Herpes simpleks

Famsiklovir Sama dengan pensiklovir Herpes simpleks, varicella zoster

Hepatitis B

Foscarnet Menghambat DNA polimerase virus dan reverse transcriptase pada tempat ikatan pirofosfat

Sitomegalovirus, herpes simpleks dan varicella zoster yang resisten terhadap asiklovir

Human herpesvirus 8, HIV-1

Tabel Beberapa contoh antivirus : mekanisme kerja dan spektrum antivirusnya

65

Ribavirin Mengganggu mRNA virus Demam Lassa, hantavirus, Respiratory Synctytial Virus (RSV), hepatitis C (pada kasus kronik dalam kombinasi dengan interferon alfa)

Parainfluenza, influenza A dan B, cacar air, hantavirus

Lamivudin Hambatan DNA polimerase dan reverse transcriptase virus

Hepatitis B (kronik), HIV-1

Amantadin Hambatan kanal ion protein M2 dan modulasi pH intrasel

Influenza A

Rimantadin Hambatan kanal ion protein M2 dan modulasi pH intrasel

Influenza A

Interferon alfa

Induksi enzim seluler yang mengganggu sintesis protein virus

Hepatitis B dan C, human herpesvirus 8, papillomavirus

Hepatitis D

NRTI Menghentikan perpanjangan rantai DNA virus, dengan cara bergabung pada ujung 3’ rantai DNA virus

HIV (dan retrovirus lain)

NNRTI Menghambat HIV-1 reverse transriptase melalui interaksi dengan allosteric pocket site.

HIV-1